NATERAN 25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nateran 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg.
Excipienţi:
Contine 0,4 mg glucoză (monohidrat)
Pentru lista întreagă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimate filmate rotunde (cu diametru de aproximativ 6 mm), biconvexe, de culoare galbenă,
inscripţionate cu ‘E9MT’ pe o parte şi ‘25’ pe cealaltă parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Exemestaneul este indicat în tratamentul adjuvant al cancerului mamar invaziv cu receptori estrogenici
prezenţi, în stadiu incipient, la femei aflate în perioada de postmenopauză, după 2-3 ani de tratament
iniţial adjuvant cu tamoxifen.
De asemenea exemestanul este indicat în tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat, la femeile în
postmenopauză fiziologică sau iatrogenă, la care boala a progresat după tratamentul antiestrogenic.
Eficacitatea exemestanului nu a fost demonstrată la pacientele a căror tumoră este lipsită de receptori
estrogenici.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată de exemestan este un comprimat (25 mg) o dată pe zi, administrat pe cale orală, de
preferinţă după masă.
La pacientele cu cancer mamar incipient, tratamentul cu exemestan trebuie să continue până la
completarea celor cinci ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de
exemestan ) sau mai devreme, dacă se produce recidiva tumorii.
La pacientele cu cancer mamar avansat, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până când devine
evidentă regresia tumorii.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală (vezi
pct. 5.2).
2
Copii şi adolescenţi
Nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
Exemestanul este contraindicat la
- femeile aflate în perioada de premenopauză.
- gravide şi femei care alăptează.
- pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct.
6.1.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Exemestanul nu trebuie administrat la femeile cu status endocrine de premenopauză. Ca urmare, ori de
câte ori este adecvat din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin
măsurarea concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.
Exemestanul trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală.
Acest medicament nu trebuie administrat la pacienţii cu malabsorbţie la glucoză-galactoză.
Exemestanul este un medicament cu efect puternic de reducere a concentraţiilor plasmatice de
estrogeni şi după administrarea sa s-au observat diminuarea densităţii minerale osoase şi creşterea
incidenţei fracturilor (vezi pct. 5.1). În timpul tratamentului adjuvant cu exemestan, la femeile cu
osteoporoză sau cu risc de osteoporoză trebuie evaluată densitatea minerală osoasă prin
osteodensitometrie şi, dacă este necesar, se recomandă tratament adecvat.
Deşi nu există date care să demonstreze efectul exemestanului asupra diminuării densităţii minerale
osoase, la pacienţii cu risc trebuie iniţiat tratamentului osteoporozei. Pacienţii trataţi cu exemestan
trebuie monitorizaţi cu atenţie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii in vitro arată că medicamentul este metabolizat pin intermediul citocromului P450 (CYP) 3A4
şi al aldocetoreductazelor (vezi pct 5.2) şi nu inhibă nicio altă izoenzimă CYP importantă. Într-un
studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 de către ketoconazol nu a influenţat
semnificativ farmacocinetica exemestanului.
Într-un studiu privind interacţiunea dintre rifampicină, un inductor potent al CYP450, administrată în
doze de 600 mg pe zi şi exemestan administrat în doză unică de 25 mg, ASC a exemestanului a fost
diminuată cu 54%, iar C
max cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestor rezultate nu a fost evaluată,
trebuie avută în vedere în vedere posibila diminuare a eficacităţii exemestanului în cazul administrării
concomitente cu rifampicină, medicamente anticonvulsivante (de exemplu fenitoină şi carbamazepină)
şi preparate din plante care conţin Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscute ca inductori ai
CYP3A4.
Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin
intermediul CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind
administrarea concomitentă a exemestanului cu alte medicamente antineoplazice.
Exemestanul nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni, deoarece
acestea îi împiedică acţiunea farmacologică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
3
Nu există date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile la animale au dovedit
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om. Ca
urmare, Exemestan este contraindicat la gravide.
Alăptarea
Nu se ştie dacă exemestanul se elimină în laptele uman. Exemestanul nu trebuie administrat la femeile
care alăptează.
Fertilitatea
Medicul trebuie să discute necesitatea utilizării unor măsuri de contraceptive adecvate la femeile aflate
la vârsta fertilă, incluzând femeile cu status de perimenopauză sau care au intrat de curând la
postmenopauză, până când statusul de postmenopauză este stabilit deplin (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Au fost raportate somnolenţă, astenie şi ameţeli la utilizarea acestui medicament. Pacienţii trebuie
avertizaţi cu privire la faptul că, dacă prezintă aceste manifestări, capacitatea fizică şi/sau mintală
necesare conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor pot fi afectate.
4.8 Reacţii adverse
În general, exemestanul a fost bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu doza standard de 25 mg
pe zi, iar reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată.
Frecvenţa de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse în cadrul studiilor clinice a
fost de 7,4% la pacientele cu cancer mamar incipient la care s-a administrat exemestan ca tratament
adjuvant, după un tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen.
La pacientele cu cancer mamar incipient cele mai frecvente reacţii adverse au fost bufeurile (22%),
artralgia (18%) şi oboseala (16%).
Frecvenţa de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 2,8% din totalul
pacientelor cu cancer mamar avansat. Cele mai frecvente reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi
greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale
privării de estrogeni (de exemplu, bufeurile).
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie
de frecvenţă.
Frecvenţa este definită după cum urmează : foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).
Tabelul 1:
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: anorexie
Tulburări psihice
Foarte frecvente: insomnie
Frecvente: depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee
Frecvente: ameţeli, sindrom de tunel carpian
Mai puţin frecvente: somnolenţă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: bufeuri
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: greaţă
Mai puţin frecvente: dureri abdominale, vărsături, constipaţie, dispepsie, diaree
4
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: transpiraţie în exces
Frecvente: alopecie, erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului osos
Foarte frecvente: dureri articulare şi musculoscheletale (*)
Frecvente: osteoporoză, fracturi
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: oboseală
Frecvente: dureri, edem periferic
Mai puţin frecvente: astenie
(*) Incluzând: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul membrelor, artroză, dorsalgii, artrită,
mialgie şi redoare articulară.
Tulburări hematologice şi limfatice
La pacientele cu cancer mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La
aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, mai ales în condiţiile limfopeniei
preexistente, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; totuşi, valorile medii ale
limfocitelor la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ de-a lungul timpului şi nu a fost
observată creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în
studiile efectuate la pacientele cu cancer mamar incipient.
Tulburări hepatobiliare
A fost observată creşterea valorilor parametrilor funcţiei hepatice, incluzând valori crescute ale
concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, bilirubinei şi fosfatazei alcaline.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse şi a bolilor întâlnite în studiile efectuate
ala pacientele cu cancer mamar incipient, indiferent de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a
administrat medicaţia din studiu, precum şi până la 30 de zile de la ultima administrare a medicaţiei
din studiu.
Evenimente adverse şi boli Exemestan
(N = 2249) Tamoxifen
(N = 2279)
Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Oboseală 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Transpiraţie în exces 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Evenimente adverse
ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ameţeli 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Alte cancere primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Tulburări de vedere 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)
În studiul IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice la grupele de tratament cu exemestan şi
tamoxifen a fost de 4,5%, respectiv de 4,2%. Nu a fost observată o diferenţă semnificativă pentru
5
vreun eveniment cardiovascular individual, incluzând hipertensiune arterială (9,9% comparativ cu
8,4%), infarct miocardic (0,6% comparativ cu 0,2%) şi insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu
0,7%).
În studiul IES, administrarea de exemestan a fost asociată cu o incidenţă mai mare a
hipercolesterolemiei în comparaţie cu utilizarea de tamoxifen (3,7% comparativ cu 2,1%).
Într-un studiu separat, dublu-orb, randomizat, efectuat la femeile aflate în perioada de postmenopauză
cu cancer mamar incipient, cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau la care s-a administrat
placebo (N=73) timp de 24 luni, exemestanul a fost asociat cu o reducere medie cu 7-9% a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale colesterolului HDL, comparativ cu o creştere cu 1% constatată în cazul
administrării de placebo. De asemenea, s-a constatat o reducere cu 5-6% a valorilor concentraţiilor
plasmatice ale apolipoproteinei A1 la grupul tratat cu exemestan comparativ cu 0-2% la grupul la care
s-a administrat placebo. Efectul asupra celorlalţi parametri ai lipidelor analizaţi (colesterolul total,
colesterolul LDL, trigliceridele, apolipoproteina-B şi lipoproteina-a) a fost foarte asemănător la cele
două grupe de studiu. Nu este clară semnificaţia clinică a acestor rezultate.
În studiul IES, a fost observat ulcerul gastric cu o frecvenţă mai mare la grupul de tratament cu
exemestan comparativ cu grupul de tratament cu tamoxifen (0,7% faţă de <0,1%). Majoritatea
pacienţilor trataţi cu exemestan care au prezentat ulcer gastric erau trataţi concomitent cu medicamente
anti-inflamatoare non-steroidiene şi/sau aveau antecedente.
Reacţii adverse după punerea pe piaţă
Tulburări hepatobiliare: hepatită, hepatită colestatică.
Deoarece reacţiile sunt raportate în mod voluntar, de către un grup de populaţie de mărime
necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze frecvenţa acestora sau să se stabilească o
relaţie de cauzalitate la expunerea la medicament.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
4.9 Supradozaj
Au fost efectuate studii clinice cu doze unice de până la 800 mg exemestan la femei voluntare
sănătoase şi de până la 600 mg pe zi la femei aflate în perioada de postmenopauză cu cancer mamar
avansat iar aceste doze au fost bine tolerate.
Nu este cunoscută doza unică de exemestan care ar putea produce simptome ce pot pune viaţa în
pericol. La şobolan şi câine, mortalitatea a fost observată după administrarea orală a unei doze unice
echivalentă cu de 2000, respectiv de 4000 de ori doza recomandată la om, exprimată în mg/m². Nu
există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic. Se
recomandă terapie de susţinere generală a funcţiilor vitale, incluzând monitorizarea frecventă a
semnelor vitale şi supravegherea atentă a pacientului. În caz de supradozaj, efectele vor fi în
concordanţă cu reacţiile adverse cunoscute la exemestan (vezi pct 4.8).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, codul
ATC: L02BG06
Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul
endogen, androstendiona. La femeile aflate în perioada de postmenopauză, estrogenii sunt produşi în
principal în ţesuturile periferice prin conversia androgenilor în estrogeni sub acţiunea aromatazei.
Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei este o modalitate de tratament eficace şi selectiv al
6
cancerului mamar hormono-dependent la femeile aflate în perioada de postmenopauză. La această
grupă de paciente, exemestanul administrat oral a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale
estrogenilor, începând de la doza de 5 mg, cu o supresie maximă (>90%) la o doză de 10-25 mg. La
femeile cu cancer mamar, aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de 25 mg,
efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu 98%.
Exemestanul nu are activitate progestogenică sau estrogenică. Mai ales în cazul administrării de doze
mari a fost observată o activitate androgenică slabă, determinată probabil de 17-hidro derivaţi. În
studiile cu doze zilnice repetate, exemestanul nu a avut efecte detectabile asupra biosintezei
suprarenale de cortizol sau aldosteron, măsurată înainte sau după testul de provocare cu ACTH,
demonstrând astfel selectivitatea sa specifică pentru aromatază, în comparaţie cu alte enzime implicate
în calea steroidogenă.
Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost
observată o uşoară creştere, independentă de doză, a concentraţiilor plasmatice ale LH şi FSH chiar şi
în cazul administrării de doze mici; acest efect este totuşi previzibil pentru această clasă
farmacologică, fiind probabil rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar: reducerea concentraţiei
plasmatice a estrogenului stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile aflate în
perioada de postmenopauză.
Tratamentul adjuvant al cancerului mamar incipient
Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, efectuat la 4724 femei aflate în perioada de
postmenopauză şi cu receptori estrogenici pozitivi sau cu cancer mamar primar cu status endocrine
necunoscut, pacientele cu boală vindecată din punct de vedere clinic după 2-3 ani de tratament
adjuvant cu tamoxifen au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25
mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), până la completarea celor 5 ani de hormonoterapie
standard.
După o durată medie de tratament de aproximativ 30 de luni şi o perioadă medie de monitorizare de
aproximativ 52 de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2-3 ani de
tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi statistic semnificativă a
supravieţuirii, faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Analizarea rezultatelor a arătat
că, în perioada studiului, exemestanul a redus riscul recurenţei cancerului mamar cu 24% comparativ
cu grupul tratat cu tamoxifen (risc relativ 0,76; p=0,00015). Efectele benefice ale exemestanului faţă
de tamoxifen în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală a fost aparent independentă de
statusul ganglionar (adenopatie) sau de chimioterapia anterioară.
De asemenea, exemestanul a redus semnificativ riscul de cancer mamar contralateral (risc relativ 0,57,
p=0, 04158).
În toate studiile populaţionale, s-a observant o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale în
grupul de tratament cu exemestan (222 decese) comparativ cu grupul tratat cu tamoxifen (262 decese)
cu un risc relativ de 0,85 la testul long-rank, p=0,07362, reprezentând o reducere cu 15% a riscului de
deces în favoarea exemestanului. A fost observată o reducere statistic semnificativă a riscului de deces
de 23% (risc relative pentru supravieţuirea globală 0,77%; testul Wald chi square: p = 0,0069) pentru
exemestan în comparaţie cu tamoxifenul, în condiţiile ajustării pentru factorii prognostici specificaţi
dinainte (de exemplu statusul RE, statusul ganglionar, chimioterapia anterioară, utilizarea HRT şi a
bisfosfonaţilor). Rezultatele principale de eficacitate la toate pacientele (populaţia în intenţie de
tratament) şi la cele cu receptori pentru estrogeni pozitivi, sunt sintetizate după cum urmează:
Populaţia
ţintă pentru
finalizarea
studiului
Exemestan
Evenimente/N (%) Tamoxifen
Evenimente /N
(%) Risc relativ
(IÎ 95% ) Valoarea p*
Supravieţuire fără semne de boalăa
7
Toate
pacientele
354 /2352 (15,1%) 453 /2372(19,1%) 0,76 (0,67-
0,88) 0,00015
Pacientele
RE+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021(18,3%) 0,75 (0,65-
0,88) 0,00030
Cancer mamar contralateral
Toate
pacientele
20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-
0,99) 0,04158
Pacientele
RE+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-
0,95) 0,03048
Supravieţuire fără semne de cancer mamarb
Toate
pacientele
289 /2352(12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-
0,89) 0,00041
Pacientele
RE+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-
0,87) 0,00038
Supravieţuire fără apariţie a recurenţei la distanţăc
Toate
pacientele
248 /2352(10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-
0,98) 0,02621
Pacientele
RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021(12,0%) 0,78 (0,65-
0,95) 0,01123
Supravieţuire generalăd
Toate
pacientele
222 /2352 (9,4%) 262 /2372(11,0%) 0,85 (0,71-
1,02) 0,07362
Pacientele
RE+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021(10,4%) 0,84 (0,68-
1,02) 0,07569
* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni pozitivi;
a Supravieţuirea fără semne boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a
cancerului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză;
b Supravieţuirea fără semne de cancer mamar se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la
distanţă, a cancerului mamar contralateral sau a decesului din cauza cancerului mamar;
c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau a decesului din cauza cancerului mamar;
d Supravieţuirea generală se defineşte ca apariţie a decesului de orice cauză.
Într-o analiză suplimentară la subgrupul de paciente cu receptori de estrogen pozitivi sau cu status
necunoscut, s-a arătat că riscul relativ cu privire la supravieţuirea generală neajustată a fost de 0,83
(testul log-rank : p =0,04250), reprezentând o reducere clinic şi statistic semnificativă cu 17% a
riscului de deces.
Rezultatele unui substudiu au arătat că femeile tratate cu exemestan după 2-3 ani de tratament cu
tamoxifen au prezentat o reducere moderată a demineralizării osoase. În întregul studiu, după 30 de
luni de tratament, incidenţa fracturilor a fost mai mare la grupul tratat cu exemestan comparativ cu
grupul tratat cu tamoxifen (4,5% respectiv, 3,3%, p=0,038).
Rezultatele unui substudiu privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de
tratament, s-a înregistrat diminuarea grosimii endometrului la 33% dintre pacientele tratate cu
exemestan, spre deosebire de variaţia nesemnificiativă la pacientele tratate cu tamoxifen. Diminuarea
grosimii endometrului, raportată la începutul studiului, a revenit la valorile normale (< 5 mm) la 54%
dintre pacientele tratate cu exemestan.
Tratamentul cancer mamar avansat
8
Într-un studiu randomizat controlat în mod egal, administrarea de exemestan în doză zilnică de 25 mg
a determinat prelungirea semnificativ statistică a supravieţuirii, a timpului de progresie a tumorii şi a
timpului până la eşecul tratamentului, în comparaţie cu utilizarea terapiei hormonale standard cu acetat
de megestrol la femei în postmenopauză cu cancer mamar avansat la care aceşti parametri au progresat
după, sau în timpul tratamentului cu tamoxifen, administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de
primă linie pentru cancerul mamar avansat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a comprimatelor care conţin exemestan, exemestanul se absoarbe repede.
Procentul din doza administrată care se absoarbe din tractul gastro-intestinal este mare.
Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează a fi limitată de o metabolizare
marcată la nivelul primului pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o biodisponibilitate absolută
de 5% la şobolan şi câine. Concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml se obţine la 2 ore după
administrarea unei doze unice de 25 mg. Administrarea concomitentă cu alimente creşte
biodisponibilitatea cu 40%.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este liniară şi timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 24 ore. Legarea exemestanului de proteinele plasmatice se face în
proporţie de aproximativ 90%, independent de concentraţia plasmatică a acestuia. Exemestanul şi
metaboliţii săi nu se leagă de hematii.
Exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat, după administrarea de doze repetate.
Metabolizare şi excreţie
Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupului metilen din poziţia 6 de către izoenzima
CYP3A4 şi/sau reducerea grupului 17-ceto de către aldocetoreductază, urmată de conjugare.
Clearance-ul exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea
după administrarea orală.
Referitor la proprietatea de inhibare a aromatazei, metaboliţii sunt fie inactivi, fie mai puţin activi
decât exemestanul.
Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În
urină şi fecale s-au eliminat, în decurs de 1 săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de
exemestan marcat radioactiv cu C
14.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă
Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta
subiecţilor.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (Cl
cr<30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost de
două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase.
Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se consideră necesară o ajustare a dozei.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai
mare decât la voluntarele sănătoase.
Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se consideră necesară o ajustare a dozei.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate: rezultatele studiilor de toxicitate, cu doze repetate administrate la şobolan şi la
câine, au fost atribuite, în general, activităţii farmacologice a exemestanului, de exemplu efecte asupra
organelor aparatului reproductiv şi anexelor. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi SNC)
9
au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind mult mai mari decât cele corespunzătoare
expunerii la om, deci puţin relevante pentru practica clinică.
Mutagenitate: exemestanul nu a prezentat efect genotoxic asupra bacteriilor (testul Ames), celulelor
de hamster chinezesc V79, hepatocitelor de şobolan sau în testul micronucleilor la şoarece. Deşi in
vitro exemestanul a prezentat efect clastogen asupra limfocitelor, el nu s-a dovedit clastogen în două
studii efectuate in vivo.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere: exemestanul a fost embriotoxic la şobolan şi iepure, la
valori ale expunerilor sistemice similare cu cele obţinute la om în cazul administrării dozei de 25 mg
pezi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.
Carcinogenitate: într-un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea efectuat la femelele de
şobolan nu a fost observată inducerea iatrogenă de tumori. În cazul şobolanilor masculi, studiul a fost
întrerupt în săptămâna 92, din cauza decesului precoce determinat de nefropatia cronică. Într-un studiu
cu durata de doi ani privind carcinogenicitatea efectuat la şoarece, a fost observată creşterea incidenţei
cancerului hepatic la ambele sexe, la dozele intermediare şi mari de medicament (150 mg şi 450 mg
per kg şi pe zi). Aceste rezultate sunt considerate ca fiind legate de inducerea enzimelor microzomale
hepatice, efect observat la şoarece, dar nu şi în studiile clinice. De asemenea, la şoarecii de sex
masculin a fost observată creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament
(450 mg per kg şi pe zi). Această modificare este considerată ca fiind legată de specie şi sex, având loc
la o doză de 63 de ori mai mare decât expunerea care are loc la om în cazul administrării de doze
terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat relevant clinic pentru tratamentul cu
exemestan administrat pacienţilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Manitol (E 421)
Hipromeloză 3 cP
Crospovidona (tip B)
Polisorbat 80
Celuloză microcristalină PH 102
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film:
Carmeloză sodică
Maltodextrină
Glucoză monohidrat
Dioxid de titan (E 171)
Acid stearic
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
10
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PVdC/Al în cutie cu 30, 90, 100 comprimate filmate
Blister unidoza din PVC-PVdC/Al în cutie cu 30 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni special de utilizare
Orice medicament care nu vă mai foloseşte sau material rezidual trebuie aruncat în conformitate cu
cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Synthon BV
Microweg 22, 6545 CM Nijmegen
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8290/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nateran 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg.
Excipienţi:
Contine 0,4 mg glucoză (monohidrat)
Pentru lista întreagă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimate filmate rotunde (cu diametru de aproximativ 6 mm), biconvexe, de culoare galbenă,
inscripţionate cu ‘E9MT’ pe o parte şi ‘25’ pe cealaltă parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Exemestaneul este indicat în tratamentul adjuvant al cancerului mamar invaziv cu receptori estrogenici
prezenţi, în stadiu incipient, la femei aflate în perioada de postmenopauză, după 2-3 ani de tratament
iniţial adjuvant cu tamoxifen.
De asemenea exemestanul este indicat în tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat, la femeile în
postmenopauză fiziologică sau iatrogenă, la care boala a progresat după tratamentul antiestrogenic.
Eficacitatea exemestanului nu a fost demonstrată la pacientele a căror tumoră este lipsită de receptori
estrogenici.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată de exemestan este un comprimat (25 mg) o dată pe zi, administrat pe cale orală, de
preferinţă după masă.
La pacientele cu cancer mamar incipient, tratamentul cu exemestan trebuie să continue până la
completarea celor cinci ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de
exemestan ) sau mai devreme, dacă se produce recidiva tumorii.
La pacientele cu cancer mamar avansat, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până când devine
evidentă regresia tumorii.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală (vezi
pct. 5.2).
2
Copii şi adolescenţi
Nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
Exemestanul este contraindicat la
- femeile aflate în perioada de premenopauză.
- gravide şi femei care alăptează.
- pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct.
6.1.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Exemestanul nu trebuie administrat la femeile cu status endocrine de premenopauză. Ca urmare, ori de
câte ori este adecvat din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin
măsurarea concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.
Exemestanul trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală.
Acest medicament nu trebuie administrat la pacienţii cu malabsorbţie la glucoză-galactoză.
Exemestanul este un medicament cu efect puternic de reducere a concentraţiilor plasmatice de
estrogeni şi după administrarea sa s-au observat diminuarea densităţii minerale osoase şi creşterea
incidenţei fracturilor (vezi pct. 5.1). În timpul tratamentului adjuvant cu exemestan, la femeile cu
osteoporoză sau cu risc de osteoporoză trebuie evaluată densitatea minerală osoasă prin
osteodensitometrie şi, dacă este necesar, se recomandă tratament adecvat.
Deşi nu există date care să demonstreze efectul exemestanului asupra diminuării densităţii minerale
osoase, la pacienţii cu risc trebuie iniţiat tratamentului osteoporozei. Pacienţii trataţi cu exemestan
trebuie monitorizaţi cu atenţie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii in vitro arată că medicamentul este metabolizat pin intermediul citocromului P450 (CYP) 3A4
şi al aldocetoreductazelor (vezi pct 5.2) şi nu inhibă nicio altă izoenzimă CYP importantă. Într-un
studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 de către ketoconazol nu a influenţat
semnificativ farmacocinetica exemestanului.
Într-un studiu privind interacţiunea dintre rifampicină, un inductor potent al CYP450, administrată în
doze de 600 mg pe zi şi exemestan administrat în doză unică de 25 mg, ASC a exemestanului a fost
diminuată cu 54%, iar C
max cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestor rezultate nu a fost evaluată,
trebuie avută în vedere în vedere posibila diminuare a eficacităţii exemestanului în cazul administrării
concomitente cu rifampicină, medicamente anticonvulsivante (de exemplu fenitoină şi carbamazepină)
şi preparate din plante care conţin Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscute ca inductori ai
CYP3A4.
Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin
intermediul CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind
administrarea concomitentă a exemestanului cu alte medicamente antineoplazice.
Exemestanul nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni, deoarece
acestea îi împiedică acţiunea farmacologică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
3
Nu există date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile la animale au dovedit
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om. Ca
urmare, Exemestan este contraindicat la gravide.
Alăptarea
Nu se ştie dacă exemestanul se elimină în laptele uman. Exemestanul nu trebuie administrat la femeile
care alăptează.
Fertilitatea
Medicul trebuie să discute necesitatea utilizării unor măsuri de contraceptive adecvate la femeile aflate
la vârsta fertilă, incluzând femeile cu status de perimenopauză sau care au intrat de curând la
postmenopauză, până când statusul de postmenopauză este stabilit deplin (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Au fost raportate somnolenţă, astenie şi ameţeli la utilizarea acestui medicament. Pacienţii trebuie
avertizaţi cu privire la faptul că, dacă prezintă aceste manifestări, capacitatea fizică şi/sau mintală
necesare conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor pot fi afectate.
4.8 Reacţii adverse
În general, exemestanul a fost bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu doza standard de 25 mg
pe zi, iar reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată.
Frecvenţa de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse în cadrul studiilor clinice a
fost de 7,4% la pacientele cu cancer mamar incipient la care s-a administrat exemestan ca tratament
adjuvant, după un tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen.
La pacientele cu cancer mamar incipient cele mai frecvente reacţii adverse au fost bufeurile (22%),
artralgia (18%) şi oboseala (16%).
Frecvenţa de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 2,8% din totalul
pacientelor cu cancer mamar avansat. Cele mai frecvente reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi
greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale
privării de estrogeni (de exemplu, bufeurile).
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie
de frecvenţă.
Frecvenţa este definită după cum urmează : foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).
Tabelul 1:
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: anorexie
Tulburări psihice
Foarte frecvente: insomnie
Frecvente: depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee
Frecvente: ameţeli, sindrom de tunel carpian
Mai puţin frecvente: somnolenţă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: bufeuri
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: greaţă
Mai puţin frecvente: dureri abdominale, vărsături, constipaţie, dispepsie, diaree
4
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: transpiraţie în exces
Frecvente: alopecie, erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului osos
Foarte frecvente: dureri articulare şi musculoscheletale (*)
Frecvente: osteoporoză, fracturi
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: oboseală
Frecvente: dureri, edem periferic
Mai puţin frecvente: astenie
(*) Incluzând: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul membrelor, artroză, dorsalgii, artrită,
mialgie şi redoare articulară.
Tulburări hematologice şi limfatice
La pacientele cu cancer mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La
aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, mai ales în condiţiile limfopeniei
preexistente, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; totuşi, valorile medii ale
limfocitelor la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ de-a lungul timpului şi nu a fost
observată creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în
studiile efectuate la pacientele cu cancer mamar incipient.
Tulburări hepatobiliare
A fost observată creşterea valorilor parametrilor funcţiei hepatice, incluzând valori crescute ale
concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, bilirubinei şi fosfatazei alcaline.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse şi a bolilor întâlnite în studiile efectuate
ala pacientele cu cancer mamar incipient, indiferent de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a
administrat medicaţia din studiu, precum şi până la 30 de zile de la ultima administrare a medicaţiei
din studiu.
Evenimente adverse şi boli Exemestan
(N = 2249) Tamoxifen
(N = 2279)
Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Oboseală 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Transpiraţie în exces 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Evenimente adverse
ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ameţeli 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Alte cancere primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Tulburări de vedere 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)
În studiul IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice la grupele de tratament cu exemestan şi
tamoxifen a fost de 4,5%, respectiv de 4,2%. Nu a fost observată o diferenţă semnificativă pentru
5
vreun eveniment cardiovascular individual, incluzând hipertensiune arterială (9,9% comparativ cu
8,4%), infarct miocardic (0,6% comparativ cu 0,2%) şi insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu
0,7%).
În studiul IES, administrarea de exemestan a fost asociată cu o incidenţă mai mare a
hipercolesterolemiei în comparaţie cu utilizarea de tamoxifen (3,7% comparativ cu 2,1%).
Într-un studiu separat, dublu-orb, randomizat, efectuat la femeile aflate în perioada de postmenopauză
cu cancer mamar incipient, cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau la care s-a administrat
placebo (N=73) timp de 24 luni, exemestanul a fost asociat cu o reducere medie cu 7-9% a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale colesterolului HDL, comparativ cu o creştere cu 1% constatată în cazul
administrării de placebo. De asemenea, s-a constatat o reducere cu 5-6% a valorilor concentraţiilor
plasmatice ale apolipoproteinei A1 la grupul tratat cu exemestan comparativ cu 0-2% la grupul la care
s-a administrat placebo. Efectul asupra celorlalţi parametri ai lipidelor analizaţi (colesterolul total,
colesterolul LDL, trigliceridele, apolipoproteina-B şi lipoproteina-a) a fost foarte asemănător la cele
două grupe de studiu. Nu este clară semnificaţia clinică a acestor rezultate.
În studiul IES, a fost observat ulcerul gastric cu o frecvenţă mai mare la grupul de tratament cu
exemestan comparativ cu grupul de tratament cu tamoxifen (0,7% faţă de <0,1%). Majoritatea
pacienţilor trataţi cu exemestan care au prezentat ulcer gastric erau trataţi concomitent cu medicamente
anti-inflamatoare non-steroidiene şi/sau aveau antecedente.
Reacţii adverse după punerea pe piaţă
Tulburări hepatobiliare: hepatită, hepatită colestatică.
Deoarece reacţiile sunt raportate în mod voluntar, de către un grup de populaţie de mărime
necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze frecvenţa acestora sau să se stabilească o
relaţie de cauzalitate la expunerea la medicament.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
4.9 Supradozaj
Au fost efectuate studii clinice cu doze unice de până la 800 mg exemestan la femei voluntare
sănătoase şi de până la 600 mg pe zi la femei aflate în perioada de postmenopauză cu cancer mamar
avansat iar aceste doze au fost bine tolerate.
Nu este cunoscută doza unică de exemestan care ar putea produce simptome ce pot pune viaţa în
pericol. La şobolan şi câine, mortalitatea a fost observată după administrarea orală a unei doze unice
echivalentă cu de 2000, respectiv de 4000 de ori doza recomandată la om, exprimată în mg/m². Nu
există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic. Se
recomandă terapie de susţinere generală a funcţiilor vitale, incluzând monitorizarea frecventă a
semnelor vitale şi supravegherea atentă a pacientului. În caz de supradozaj, efectele vor fi în
concordanţă cu reacţiile adverse cunoscute la exemestan (vezi pct 4.8).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, codul
ATC: L02BG06
Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul
endogen, androstendiona. La femeile aflate în perioada de postmenopauză, estrogenii sunt produşi în
principal în ţesuturile periferice prin conversia androgenilor în estrogeni sub acţiunea aromatazei.
Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei este o modalitate de tratament eficace şi selectiv al
6
cancerului mamar hormono-dependent la femeile aflate în perioada de postmenopauză. La această
grupă de paciente, exemestanul administrat oral a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale
estrogenilor, începând de la doza de 5 mg, cu o supresie maximă (>90%) la o doză de 10-25 mg. La
femeile cu cancer mamar, aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de 25 mg,
efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu 98%.
Exemestanul nu are activitate progestogenică sau estrogenică. Mai ales în cazul administrării de doze
mari a fost observată o activitate androgenică slabă, determinată probabil de 17-hidro derivaţi. În
studiile cu doze zilnice repetate, exemestanul nu a avut efecte detectabile asupra biosintezei
suprarenale de cortizol sau aldosteron, măsurată înainte sau după testul de provocare cu ACTH,
demonstrând astfel selectivitatea sa specifică pentru aromatază, în comparaţie cu alte enzime implicate
în calea steroidogenă.
Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost
observată o uşoară creştere, independentă de doză, a concentraţiilor plasmatice ale LH şi FSH chiar şi
în cazul administrării de doze mici; acest efect este totuşi previzibil pentru această clasă
farmacologică, fiind probabil rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar: reducerea concentraţiei
plasmatice a estrogenului stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile aflate în
perioada de postmenopauză.
Tratamentul adjuvant al cancerului mamar incipient
Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, efectuat la 4724 femei aflate în perioada de
postmenopauză şi cu receptori estrogenici pozitivi sau cu cancer mamar primar cu status endocrine
necunoscut, pacientele cu boală vindecată din punct de vedere clinic după 2-3 ani de tratament
adjuvant cu tamoxifen au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25
mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), până la completarea celor 5 ani de hormonoterapie
standard.
După o durată medie de tratament de aproximativ 30 de luni şi o perioadă medie de monitorizare de
aproximativ 52 de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2-3 ani de
tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi statistic semnificativă a
supravieţuirii, faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Analizarea rezultatelor a arătat
că, în perioada studiului, exemestanul a redus riscul recurenţei cancerului mamar cu 24% comparativ
cu grupul tratat cu tamoxifen (risc relativ 0,76; p=0,00015). Efectele benefice ale exemestanului faţă
de tamoxifen în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală a fost aparent independentă de
statusul ganglionar (adenopatie) sau de chimioterapia anterioară.
De asemenea, exemestanul a redus semnificativ riscul de cancer mamar contralateral (risc relativ 0,57,
p=0, 04158).
În toate studiile populaţionale, s-a observant o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale în
grupul de tratament cu exemestan (222 decese) comparativ cu grupul tratat cu tamoxifen (262 decese)
cu un risc relativ de 0,85 la testul long-rank, p=0,07362, reprezentând o reducere cu 15% a riscului de
deces în favoarea exemestanului. A fost observată o reducere statistic semnificativă a riscului de deces
de 23% (risc relative pentru supravieţuirea globală 0,77%; testul Wald chi square: p = 0,0069) pentru
exemestan în comparaţie cu tamoxifenul, în condiţiile ajustării pentru factorii prognostici specificaţi
dinainte (de exemplu statusul RE, statusul ganglionar, chimioterapia anterioară, utilizarea HRT şi a
bisfosfonaţilor). Rezultatele principale de eficacitate la toate pacientele (populaţia în intenţie de
tratament) şi la cele cu receptori pentru estrogeni pozitivi, sunt sintetizate după cum urmează:
Populaţia
ţintă pentru
finalizarea
studiului
Exemestan
Evenimente/N (%) Tamoxifen
Evenimente /N
(%) Risc relativ
(IÎ 95% ) Valoarea p*
Supravieţuire fără semne de boalăa
7
Toate
pacientele
354 /2352 (15,1%) 453 /2372(19,1%) 0,76 (0,67-
0,88) 0,00015
Pacientele
RE+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021(18,3%) 0,75 (0,65-
0,88) 0,00030
Cancer mamar contralateral
Toate
pacientele
20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-
0,99) 0,04158
Pacientele
RE+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-
0,95) 0,03048
Supravieţuire fără semne de cancer mamarb
Toate
pacientele
289 /2352(12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-
0,89) 0,00041
Pacientele
RE+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-
0,87) 0,00038
Supravieţuire fără apariţie a recurenţei la distanţăc
Toate
pacientele
248 /2352(10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-
0,98) 0,02621
Pacientele
RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021(12,0%) 0,78 (0,65-
0,95) 0,01123
Supravieţuire generalăd
Toate
pacientele
222 /2352 (9,4%) 262 /2372(11,0%) 0,85 (0,71-
1,02) 0,07362
Pacientele
RE+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021(10,4%) 0,84 (0,68-
1,02) 0,07569
* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni pozitivi;
a Supravieţuirea fără semne boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a
cancerului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză;
b Supravieţuirea fără semne de cancer mamar se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la
distanţă, a cancerului mamar contralateral sau a decesului din cauza cancerului mamar;
c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau a decesului din cauza cancerului mamar;
d Supravieţuirea generală se defineşte ca apariţie a decesului de orice cauză.
Într-o analiză suplimentară la subgrupul de paciente cu receptori de estrogen pozitivi sau cu status
necunoscut, s-a arătat că riscul relativ cu privire la supravieţuirea generală neajustată a fost de 0,83
(testul log-rank : p =0,04250), reprezentând o reducere clinic şi statistic semnificativă cu 17% a
riscului de deces.
Rezultatele unui substudiu au arătat că femeile tratate cu exemestan după 2-3 ani de tratament cu
tamoxifen au prezentat o reducere moderată a demineralizării osoase. În întregul studiu, după 30 de
luni de tratament, incidenţa fracturilor a fost mai mare la grupul tratat cu exemestan comparativ cu
grupul tratat cu tamoxifen (4,5% respectiv, 3,3%, p=0,038).
Rezultatele unui substudiu privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de
tratament, s-a înregistrat diminuarea grosimii endometrului la 33% dintre pacientele tratate cu
exemestan, spre deosebire de variaţia nesemnificiativă la pacientele tratate cu tamoxifen. Diminuarea
grosimii endometrului, raportată la începutul studiului, a revenit la valorile normale (< 5 mm) la 54%
dintre pacientele tratate cu exemestan.
Tratamentul cancer mamar avansat
8
Într-un studiu randomizat controlat în mod egal, administrarea de exemestan în doză zilnică de 25 mg
a determinat prelungirea semnificativ statistică a supravieţuirii, a timpului de progresie a tumorii şi a
timpului până la eşecul tratamentului, în comparaţie cu utilizarea terapiei hormonale standard cu acetat
de megestrol la femei în postmenopauză cu cancer mamar avansat la care aceşti parametri au progresat
după, sau în timpul tratamentului cu tamoxifen, administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de
primă linie pentru cancerul mamar avansat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a comprimatelor care conţin exemestan, exemestanul se absoarbe repede.
Procentul din doza administrată care se absoarbe din tractul gastro-intestinal este mare.
Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează a fi limitată de o metabolizare
marcată la nivelul primului pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o biodisponibilitate absolută
de 5% la şobolan şi câine. Concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml se obţine la 2 ore după
administrarea unei doze unice de 25 mg. Administrarea concomitentă cu alimente creşte
biodisponibilitatea cu 40%.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este liniară şi timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 24 ore. Legarea exemestanului de proteinele plasmatice se face în
proporţie de aproximativ 90%, independent de concentraţia plasmatică a acestuia. Exemestanul şi
metaboliţii săi nu se leagă de hematii.
Exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat, după administrarea de doze repetate.
Metabolizare şi excreţie
Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupului metilen din poziţia 6 de către izoenzima
CYP3A4 şi/sau reducerea grupului 17-ceto de către aldocetoreductază, urmată de conjugare.
Clearance-ul exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea
după administrarea orală.
Referitor la proprietatea de inhibare a aromatazei, metaboliţii sunt fie inactivi, fie mai puţin activi
decât exemestanul.
Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În
urină şi fecale s-au eliminat, în decurs de 1 săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de
exemestan marcat radioactiv cu C
14.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă
Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta
subiecţilor.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (Cl
cr<30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost de
două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase.
Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se consideră necesară o ajustare a dozei.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai
mare decât la voluntarele sănătoase.
Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se consideră necesară o ajustare a dozei.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate: rezultatele studiilor de toxicitate, cu doze repetate administrate la şobolan şi la
câine, au fost atribuite, în general, activităţii farmacologice a exemestanului, de exemplu efecte asupra
organelor aparatului reproductiv şi anexelor. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi SNC)
9
au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind mult mai mari decât cele corespunzătoare
expunerii la om, deci puţin relevante pentru practica clinică.
Mutagenitate: exemestanul nu a prezentat efect genotoxic asupra bacteriilor (testul Ames), celulelor
de hamster chinezesc V79, hepatocitelor de şobolan sau în testul micronucleilor la şoarece. Deşi in
vitro exemestanul a prezentat efect clastogen asupra limfocitelor, el nu s-a dovedit clastogen în două
studii efectuate in vivo.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere: exemestanul a fost embriotoxic la şobolan şi iepure, la
valori ale expunerilor sistemice similare cu cele obţinute la om în cazul administrării dozei de 25 mg
pezi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.
Carcinogenitate: într-un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea efectuat la femelele de
şobolan nu a fost observată inducerea iatrogenă de tumori. În cazul şobolanilor masculi, studiul a fost
întrerupt în săptămâna 92, din cauza decesului precoce determinat de nefropatia cronică. Într-un studiu
cu durata de doi ani privind carcinogenicitatea efectuat la şoarece, a fost observată creşterea incidenţei
cancerului hepatic la ambele sexe, la dozele intermediare şi mari de medicament (150 mg şi 450 mg
per kg şi pe zi). Aceste rezultate sunt considerate ca fiind legate de inducerea enzimelor microzomale
hepatice, efect observat la şoarece, dar nu şi în studiile clinice. De asemenea, la şoarecii de sex
masculin a fost observată creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament
(450 mg per kg şi pe zi). Această modificare este considerată ca fiind legată de specie şi sex, având loc
la o doză de 63 de ori mai mare decât expunerea care are loc la om în cazul administrării de doze
terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat relevant clinic pentru tratamentul cu
exemestan administrat pacienţilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Manitol (E 421)
Hipromeloză 3 cP
Crospovidona (tip B)
Polisorbat 80
Celuloză microcristalină PH 102
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film:
Carmeloză sodică
Maltodextrină
Glucoză monohidrat
Dioxid de titan (E 171)
Acid stearic
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
10
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PVdC/Al în cutie cu 30, 90, 100 comprimate filmate
Blister unidoza din PVC-PVdC/Al în cutie cu 30 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni special de utilizare
Orice medicament care nu vă mai foloseşte sau material rezidual trebuie aruncat în conformitate cu
cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Synthon BV
Microweg 22, 6545 CM Nijmegen
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8290/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
