PERINDOPRIL/INDAPAMIDA MYLAN 2,5 mg/0,625 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg comprimate filmate
Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine perindopril 1,6975 mg, echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg şi
indapamidă 0,625 mg. Fiecare comprimat a 2,5 mg/0,625 mg conţine lactoză monohidrat 33,325 mg şi
lecitină (din soia) 0,036 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine perindopril 3,395 mg, echivalent cu perindopril arginină 5 mg şi
indapamidă 1,25 mg. Fiecare comprimat a 5 mg/1,25 mg conţine lactoză monohidrat 66,650 mg şi
lecitină (din soia) 0,036 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Perindopril/ Indapamidă Mylan 2,5 mg/ 0,625 mg sunt comprimate filmate sub formă de capsulă,
biconvexe, de culoare albă, marcate cu „P”, linie mediană şi „I” pe o faţă şi „M”, linie mediană şi „1”
pe cealaltă faţă.
Perindopril/ Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg sunt comprimate filmate sub formă de capsulă,
biconvexe, de culoare albă, marcate cu „PI” pe o faţă şi „M2” pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale
esenţiale.
Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale
esenţiale, la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător doar cu perindopril.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
2
Doza uzuală recomandată este de un comprimat Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg
zilnic, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înainte de masă.
Dacă tensiunea arterială nu este controlată cu Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg după o
lună de tratatament, doza poate fi dublată.
Doza uzuală recomandată este de un comprimat Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg zilnic,
administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înainte de masă.
Dacă este posibil, se recomandă stabilirea treptată a dozei pentru fiecare dintre componente. În cazul
în care din punct de vedere clinic este adecvat, poate fi luată în considerare trecerea directă de la
administrarea în monoterapie la tratamentul cu Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg .
Vârstnici (vezi pct.4.4)
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza uzuală de un comprimat Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5
mg/0,625 mg zilnic. Tratamentul cu Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg trebuie iniţiat după
evaluarea răspunsului la tratament al tensiunii arteriale şi funcţiei renale.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct.4.4)
Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30
ml/min).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-60 ml/min), se recomandă
iniţierea tratamentului cu dozele adecvate ale componentelor individuale, administrate concomitent.
Doza maximă de perindopril arginină trebuie să fie 2,5 mg zilnic.
La pacienţii cu clearance al creatininei mai mare de 60 ml/min, nu este necesară modificarea dozei.
Monitorizarea stării clinice a pacientului treuie să includă determinări frecvente ale creatininemiei şi
potasemiei.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct.4.3, 4.4 şi 5.2)
Tratamentul este contraindicat în insuficienţa hepatică severă.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg nu
trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece nu au fost stabilite eficacitatea şi tolerabilitatea
perindoprilului, utilizat în monoterapie sau în asociere, la aceste grupe de vârstă.
4.3 Contraindicaţii
Determinate de perindopril
Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA
Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA
Angioedem ereditar/idiopatic
Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
Determinate de indapamidă
Hipersensibilitate la indapamidă sau la oricare altă sulfonamidă
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min)
Encefalopatie hepatică
3
Insuficienţă hepatică severă
Hipopotasemie
Ca regulă generală, nu se recomandă utilizarea acestui medicament în asociere cu
medicamente non-antiaritmice care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5)
Alăptare (vezi pct.4.6).
Determinate de Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5
mg/1,25 mg
Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi
La pacienţi alergici la arahide sau soia (lecitină din soia)
Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg
Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg nu trebuie utilizat la:
Pacienţi trataţi prin dializă
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Comune perindoprilului şi indapamidei
[Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg comprimate filmate]
Pentru combinaţia cu doze mici Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg nu o fost observată
scăderea semnificativă a incidenţei reacţiilor adverse, comparativ cu administrarea celor mai mici doze
ale componentelor individuale administrate concomitent, cu excepţia hipopotasemiei (vezi pct. 4.8).
Creşterea frecvenţei reacţiilor idiosincrazice nu poate fi exclusă dacă pacientul este expus simultan la
două medicamente antihipertensive noi pentru el. Pentru micşorarea riscului, pacientul trebuie
monitorizat cu atenţie.
Litiu
Asocierea între litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este, de obicei, recomandată
(vezi pct. 4.5).
Determinate de perindopril
Neutropenie/agranulocitoză
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu deosebită precauţie la pacienţii cu boală
vasculară de colagen, care urmează terapie imunosupresoare, trataţi cu alopurinol sau procainamidă
sau în cazul unei combinaţii a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre-
existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la
tratamentul intensiv cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă
monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn
de infecţie (de exemplu dureri în gât, febră).
Hipersensibilitate/angioedem
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii
trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând perindopril. Acesta poate să
apară în orice moment în cursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat
administrarea perindoprilulului şi, înainte de externarea pacientului, trebuie instituită monitorizarea
adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În general, în cazurile în care edemul s-a limitat
4
la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis fără tratament, deşi antihistaminicele s-au dovedit utile
în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul care include edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau
laringelui, care poate determina obstrucţia căilor aeriene, trebuie instituită imediat terapia adecvată, ce
poate include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml) şi/sau măsuri
care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.
La pacienţii aparţinând rasei negre trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare a
angioedemului, comparativ cu celelalte rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot prezenta un
risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat anterior
angioedem facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C1 erau în limita valorilor normale.
Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie abdominală, ecografie sau
intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA
care prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol, la
pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care
urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată utilizarea acestora la pacienţii la care se
administrează imunoterapie cu venin. Totuşi, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al
ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a
administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei
Rar, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL) cu
dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare afereză.
Pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare
(de exemplu AN 69), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide.
La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei
alte clase de medicamente antihipertensive.
Diuretice care economisesc potasiul, săruri de potasiu
De obicei, nu se recomandă asocierea dintre perindopril şi diuretice care economisesc potasiul sau
săruri de potasiu (vezi pct.4.5).
Sarcină şi alăptare
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv, tratament care trebuie să aibă un profil de
siguranţă dovedit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai
ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi pct.4.3 şi
4.6).
Utilizarea perindoprilului nu este recomandată în timpul alăptării.
5
Determinate de indapamidă
Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor pot determina encefalopatie hepatică. Dacă apar aceste reacţii,
administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat.
Fotosensibilitate
În cazul administrării diureticelor tiazidice şi a diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare
tiazidelor au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul
tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea terapiei. Dacă se consideră
necesară reluarea administrării diureticelor, se recomandă protecţia zonelor expuse la soare sau la
radiaţiile ultraviolete artificiale UVA.
Precauţii pentru utilizare
Comune perindoprilului şi indapamidei
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
La anumiţi pacienţi hipertensivi, fără leziuni renale pre-existente diagnosticate şi la care investigaţiile
diagnostice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale arată insuficienţă renală funcţională, tratamentul
trebuie întrerupt şi poate fi reiniţiat fie cu doze mai mici, fie cu o singură substanţă activă.
La aceşti pacienţi, urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a potasemiei şi
creatininemiei, după două săptămâni de tratament şi ulterior la intervale de două luni, în timpul
perioadei de stabilitate terapeutică. Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală preexistentă, incluzând stenoza de arteră renală.
Medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră
renală pe rinichi unic funcţional.
Hipotensiune arterială şi depleţie electrolitică
În caz de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală) există risc
de hipotensiune arterială apărută brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele clinice de
depleţie de apă şi electroliţi, care pot să apară în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături.
La aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulată a concentraţiilor plasmatice ale
electroliţilor.
Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie
salină izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.
După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reiniţiat,
fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.
Potasemie
Combinaţia perindopril cu indapamidă nu previne apariţia hipopotasemiei, în special la pacienţii cu
diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror medicamente antihipertensive care
conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a potasemiei.
Excipienţi
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg nu
trebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.
6
Determinate de perindopril
Tuse
Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
Tusea este caracterizată prin persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui
simptom, trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Dacă este totuşi preferată administrarea de
inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luată în considerare continuarea
tratamentului.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, administrat în
monoterapie sau în asociere.
Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie
de apă şi electroliţi etc.)
La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial mică, în caz de stenoză de arteră renală, insuficienţă
cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită a fost observată stimularea în exces a sistemului
renină-angiotensină-aldosteron, în special în decursul depleţiei marcate de apă şi electroliţi (dietă
strictă fără sodiu sau tratament diuretic prelungit).
Ca urmare, blocarea acestui sistem cu inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate
determina, în special la prima administrare şi în decursul primelor două săptămâni de tratament, o
scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, arătând
o insuficienţă renală funcţională. Uneori, aceasta poate avea un debut acut, deşi rar, şi se poate instala
după o perioadă de timp variabilă.
În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.
Vârstnici
Funcţia renală şi potasemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza este ajustată ulterior
în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie de apă şi electroliţi, pentru
a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.
Pacienţi cu ateroscleroză diagnosticată
Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită
pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau cu insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va
fi iniţiat cu doze mici.
Hipertensiune arterială renovasculară
Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei pot fi benefici la pacienţii cu hipertensiune renovasculară, la care
urmează să se efectueze intervenţia chirurgicală de corectare sau atunci când această intervenţie
chirurgicală nu este posibilă.
Dacă tratamentul cu Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5
mg/1,25 mg este prescris la pacienţii cu stenoză de arteră renală diagnosticată sau suspectată, acest
tratament trebuie iniţiat în spital, cu doze mici, iar funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate,
deoarece unii pacienţi au dezvoltat insuficienţă renală funcţională, care a fost reversibilă la
întreruperea tratamentului.
Alte grupe speciale de pacienţi cu risc
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV) sau la cei cu diabet zaharat insulino-dependent
(cu tendinţă spontană la hiperpotasemie), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală şi cu
7
doze iniţiale mici. Tratamentul cu beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu
trebuie întrerupt: inhibitorul ECA trebuie adăugat schema terapeutică cu beta-blocant.
Pacienţi cu diabet zaharat
Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale
sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul poate fi mai puţin eficace
în reducerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil
din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
Chirurgie/anestezie
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de
anestezie, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii
arteriale.
Ca urmare, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu durată
lungă de acţiune, cum este perindoprilul, să fie întrerupt, dacă este posibil, cu o zi înainte de
intervenţia chirurgicală.
Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al
ventriculului stâng.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale
valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie
supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).
Hiperpotasemie
Creşteri ale potasemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând
perindopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperpotasemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală,
afectare a funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent
diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi trataţi cu alte
medicamente asociate cu creşteri ale potasemiei (de exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor de
potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special
de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasemiei.
Hiperpotasemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a
perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea
trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a potasemiei (vezi pct. 4.5).
Determinate de indapamidă
Echilibrul hidroelectrolitic
a) Natremie
Echilibrul hidroelectrolitic şi natremia trebuie determinate înaintea iniţierii tratamentului şi apoi la
intervale regulate. Orice tratament diuretic poate determina o scădere a concentraţiei plasmatice de
sodiu, care poate avea consecinţe grave. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi, iniţial,
8
asimptomatică şi, ca urmare, este esenţială determinarea periodică a acesteia. Testele trebuie efectuate
mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
b) Potasemie
Depleţia de potasiu cu hipopotasemie reprezintă un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al
diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor. Riscul apariţiei valorilor scăzute ale
concentraţiilor plasmatice ale potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc
crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi (indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie
multiplă), pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi pacienţii cu
insuficienţă cardiacă.
În aceste cazuri, hipopotasemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor
de ritm.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia
este congenitală sau iatrogenă. Hipopotasemia, ca şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant
pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.
În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a potasemiei. Prima determinare a
potasemiei trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului.
Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea
acestora, prin instituirea terapiei adecvate.
c) Calcemie
Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor pot reduce
excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea
marcată a calcemiei poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste
cazuri, tratamentul trebuie întrerupt, înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene.
Glicemie
Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special în cazul în care
concentraţia plasmatică a potasiului este mică.
Acid uric
Pacienţii cu hiperuricemie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.
Funcţia renală şi diureticele
Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor sunt pe deplin
eficace numai în cazurile în care funcţia renală este normală sau doar uşor modificată (valorile
creatininemiei mai mici de aproximativ 25 mg/l, adică 220 μmol/l pentru un adult).
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, conform
formulei Cockroft:
Clcr = (140 - vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei
unde:
- vârsta este exprimată în ani
- greutatea este exprimată în kg
- valoarea concentraţiei plasmatice a creatininei este exprimată în μmol/l
Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei, înmulţind
rezultatul cu 0,85.
Hipovolemia, cauzată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice, determină
o reducere a filtrării glomerulare. Acesta poate să determine o creştere a concentraţiilor plasmatice ale
9
ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la
pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava, totuşi, o afecţiune renală preexistentă.
Sportivi
Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina
pozitivarea testelor antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Comune perindoprilulul şi indapamidei
Asocieri nerecomandate
Litiu
În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au observat creşteri reversibile ale
concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Utilizarea concomitentă de diuretice
tiazidice poate determina o creştere suplimentară a concentraţiei plasmatice a litiului şi o creştere a
riscului de toxicitate a litiului asociat cu inhibitori ai ECA. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de
perindopril cu indapamidă în asociere cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie
monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
Baclofen
Potenţarea efectului de scădere a tensiunii arteriale. Monitorizarea tensiunii arteriale şi a funcţiei
renale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.
Antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic în doză mare)
Când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid
acetilsalicilic în dozele corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi
AINS neselective) poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a
inhibitorilor ECA cu AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, incluzând
posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute, şi la o creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu
afectare pre-existentă a funcţiei renale. Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în
special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare
monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
Antidepresive similare imipraminei (triciclice), neuroleptice
Creştere a efectului de scădere a tensiunii arteriale şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică
(efect aditiv).
Corticosteroizi, tetracosactidă
Reducere a efectului de scădere a tensiunii arteriale (retenţie hidrosalină determinată de
corticosteroizi).
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea altor antihipertensive concomitent cu combinaţia perindopril/indapamidă poate determina
un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale.
10
Determinate de perindopril
Asocieri nerecomandate
Diuretice care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în asociere),
potasiu (săruri)
Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Administrarea de diuretice care
economisesc potasiu, de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau
substituenţii de sare care conţin potasiu poate duce la creşteri semnificative ale concentraţiei
plasmatice a potasiului (potenţial letal). Dacă utilizarea concomitentă este recomandată datorită
hipopotasemiei diagnosticate, acestea trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a
potasemiei şi a ECG.
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide cu efect de scădere a glicemiei)
Raportate pentru captopril şi enalapril.
Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate creşte efectul de scădere a glicemiei
la pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu insulină sau sulfonamide antidiabetice. Apariţia episoadelor de
hipoglicemie este foarte rară (îmbunătăţire a toleranţei la glucoză cu scăderea consecutivă a
necesarului de insulină).
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
Alopurinol, medicamente citostatice sau imunosupresoare, corticosteroizi cu administrare sistemică
sau procainamidă
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina creşterea riscului de leucopenie.
Medicamente anestezice
Inhibitorii ECA pot creşte efectul de scădere a tensiunii arteriale al anumitor anestezice.
Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina o depleţie volemică şi un risc de
hipotensiune arterială, atunci când este iniţiat tratamentul cu perindopril.
Aur
Reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi hipotensiune
arterială) au fost raportate rar la pacienţii trataţi cu aur, administrat injectabil (aurotiomalat de sodiu)
care utilizează concomitent inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.
Determinate de indapamidă
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
Medicamente care determină torsada vârfurilor
Din cauza riscului de hipopotasemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie concomitent cu
medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA
(chinidină, hidrochinidină, disopiramidă), medicamentele antiaritmice din clasa III (amiodaronă,
dofetilidă, ibutilidă, bretiliu, sotalol), unele neuroleptice (clorpromazină, ciamemazină,
levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sultapridă, tiapridă),
butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă), alte substanţe active cum sunt
bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină,
sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol, terfenadină. Se recomandă prevenirea
hipopotasemiei şi corectarea acesteia, dacă este necesar, precum şi monitorizarea intervalului QT.
11
Medicamente cu efect de scădere a concentraţiei plasmatice a potasiului
Amfotericină B (administrare i.v.), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică),
tetracosactidă, laxative stimulante: risc crescut de hipopotasemie (efect aditiv). Se recomandă
monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea acesteia, dacă este necesar; prudenţă
deosebită în cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.
Glicozidice cardiace
Hipopotasemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace. Potasemia şi ECG-ul trebuie
monitorizate şi, dacă este necesar, se recomandă reevaluarea tratamentului.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
Metformin
Acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională, legată
de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu se recomandă administrarea de
metformin în cazul în care concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la
bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.
Substanţe de contrast iodate
În caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în
special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată
înainte de administrarea substanţei de contrast iodate.
Calciu (săruri)
Risc de creştere a calcemiei, determinat de scăderea eliminării renale a calciului.
Ciclosporină
Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a
ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Din cauza efectelor asupra sarcinii şi alăptării ale componentelor individuale din această combinaţie
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg nu este
recomandat pentru utilizare în primul trimestru de sarcină.
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg este
contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină.
Determinate de perindopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al
treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere mică a
acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este
considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive
alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este
confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază
terapia alternativă.
12
La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al
doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducere a funcţiei renale, oligohidramnios,
întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune
arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Determinate de indapamidă
Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce
volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie
feto-placentară şi întârziere a creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului naşterii, s-au
raportat cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi.
Alăptarea
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg este
contraindicat în timpul alăptării. Ţinând cont de importanţa tratamentului pentru mamă, trebuie să se
decidă dacă se întrerupe alăptarea sau se întrerupe administrarea de Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5
mg/0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg.
Deoarece nu sunt disponibile informaţii referitoare la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării,
acesta nu este recomandat şi sunt de preferat tratamente alternative, cu un profil de siguranţă pentru
utilizarea în timpul alăptării mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării nou-născuţilor sau
prematurilor.
Indapamida este eliminată în laptele uman. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care
au fost asociate, în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar suprimarea lactaţiei. Pot să apară
hipersensibilitate la medicamente derivate de sulfonamide, hipopotasemie şi icter nuclear.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Determinate de perindopril, indapamidă şi Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg
Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg
Niciuna dintre cele două substanţe active din compoziţia Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625
mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg nu influenţează abilitatea de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi pot să apară reacţii adverse individuale legate de tensiunea
arterială mică, în special la începutul tratamentului sau în cazul asocierii cu alte medicamente
antihipertensive.
Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă
pierderea de potasiu determinată de indapamidă. Două procente dintre pacienţii trataţi cu
13
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg au prezentat hipopotasemie (concentraţia plasmatică
a potasiului < 3,4 mmol/l). Patru procente dintre pacienţii trataţi cu Perindopril/Indapamidă Mylan 5
mg/1,25 mg au prezentat hipopotasemie (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l).
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului şi au fost clasificate după
frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare
• Trombocitopenie, leucopenie/neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie
hemolitică.
• Anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei în anumite circumstanţe (pacienţi cu transplant renal, pacienţi care
efectuează şedinţe de dializă)
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: tulburări ale dispoziţiei sau ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: parestezii, cefalee, astenie, ameţeli, vertij.
Foarte rare: confuzie.
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus.
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială sau hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.4).
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmii incluzând bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală şi
infarct miocardic, posibil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi
punctul. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tusea neproductivă a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei. Tusea se caracterizează prin persistenţă şi dispare la întreruperea
tratamentului. În prezenţa acestui simptom, trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă; dispnee.
Mai puţin frecvente: bronhospasm.
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, xerostomie, greaţă, vărsături, dureri epigastrice, anorexie, vărsături, dureri
abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită, fie citolitică, fie colestatică (vezi pct. 4.4).
14
Cu frecvenţă necunoscută: în caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei
hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, erupţii maculopapulare.
Mai puţin frecvente:
• Angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui,
urticarie (vezi pct. 4.4).
• Reacţii de hipersensibilitate, în special dermatologice, la persoanele cu predispoziţie la reacţii
alergice şi astmatiforme.
• Purpură.
• Există posibilitatea agravării lupusului eritematos diseminat acut pre-existent.
Foarte rare: eritem polimorf, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie.
Mai puţin frecvente: transpiraţii.
Investigaţii diagnostice
• Depleţie de potasiu, cu scădere marcată a concentraţiei plasmatice a potasiului, cu consecinţe
grave, la anumiţi pacienţi cu risc (vezi pct.4.4).
• Scădere a concentraţiei plasmatice a sodiului cu hipovolemie, determinând deshidratare şi
hipotensiune arterială ortostatică.
• Creştere a concentraţiei plasmatice a acidului uric şi creştere a glicemiei, în timpul
tratamentului.
• Creştere uşoară a uremiei şi creatininemiei, reversibilă la întreruperea tratamentului. Această
creştere este mai frecventă la pacienţii cu stenoză de arteră renală, hipertensiune arterială
tratată cu diuretice, insuficienţă renală.
• Creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului, în general tranzitorie.
Rare: hipercalcemie.
4.9 Supradozaj
Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu
greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate
progresa spre anurie (din cauza hipovolemiei). Poate să apară dezechilibru hidrosalin (hiponatremie,
hipopotasemie).
Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului (medicamentelor) ingerat
(ingerate) prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului
hidroelectrolitic, într-o unitate medicală specializată, până la revenirea la normal.
15
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în
clinostatism, cu capul sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă
în perfuzie intravenoasă sau se poate utiliza oricare altă metodă de expansiune volemică.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, în combinaţii, codul ATC: C09BA04.
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/ 0,625 mgPerindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg este o
combinaţie de sare perindopril arginină, un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi
indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale farmacologice derivă din cele ale fiecărei
componente luate separat, alături de cele datorate acţiunii sinergice aditive a celor două substanţe
active atunci când sunt combinate.
Mecanismul farmacologic de acţiune
Determinat de Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/ 0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/
1,25 mg
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mgPerindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg
determină o sinergie a efectelor antihipertensive ale celor două componente.
Determinat de perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care
transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează
secreţia de aldosteron la nivelul corticalei glandei suprarenale şi degradarea bradikininei, o substanţă
vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.
Consecinţele sunt:
reducerea secreţiei de aldosteron
creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back
negativ
scăderea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular de la
nivel muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în cazul
tratamentului cronic.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori mici sau normale
ale reninemiei.
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt
inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac:
prin efect vasodilatator asupra venelor, determinat probabil de modificări ale metabolismului
prostaglandinelor: scădere a presarcinii
prin scăderea rezistenţei periferice totale: scădere a postsarcinii.
16
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
o scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept
o scădere a rezistenţei periferice totale
o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac
o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.
Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.
Determinat de indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor
tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Indapamida creşte
excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului,
crescând astfel diureza şi având un efect antihipertensiv.
Caracteristicile acţiunii antihipertensive
Datorate Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mgPerindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25
mg
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg
Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg exercită un efect antihipertensiv dependent de doză, atât
asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Acest efect
antihipertensiv durează 24 de ore. Reducerea tensiunii arteriale este obţinută în mai puţin de o lună,
fără să apară tahifilaxie; oprirea tratamentului nu produce efect de rebound. În timpul studiilor clinice,
administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a determinat efecte antihipertensive sinergice
aditive, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecăreia dintre componente.
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg comprimate filmate
Efectul combinaţiei cu doze mici Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg asupra morbidităţii
şi mortalităţii cardiovasculare, nu a fost studiat.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie
efectul administrării combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul,
administrat în monoterapie.
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng
(IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu
perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg, fie
în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost
ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril terţ-
butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg,
o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril terţ-
butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu
20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu
perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la
toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (IÎ 95% (-
11,5;-5,0), p < 0,0001).
Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu doze mai mari de perindopril/indapamidă decât cele
aprobate pentru Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/ 0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5
mg/1,25 mg.
17
În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost
de -5,8 mmHg (IÎ 95% (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2,3 mmHg (IÎ
95% (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de tratament cu
perindopril/indapamidă.
Datorate perindoprilului
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă.
Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în
ortostatism.
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine
peste 24 ore.
Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de
aproximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este
menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor
principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o
reducere a hipertrofiei ventriculare stângi.
Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.
Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade riscul
de hipopotasemie, determinat de administrarea diureticului în monoterapie.
Datorate indapamidei
Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect
apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime. Acţiunea sa antihipertensivă este
proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea rezistenţei vasculare periferice
totale şi arteriolare.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp
ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute
dozele.
Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen
scurt, mediu şi lung:
nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol
nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi
hipertensiune arterială.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Determinate de Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/ 0,625 mgPerindopril/Indapamidă Mylan 5
mg/1,25 mg
18
Administrarea combinaţiei de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor farmacocinetice,
comparativ cu administrarea în monoterapie.
Determinate de perindopril
Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică este egal cu 1 oră.
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea,
sarea perindopril arginină trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de
proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4
zile. Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau renală. Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie
de gradul afectării renale (clearance-ul creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca
urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Determinate de indapamidă
Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv. La om, concentraţia plasmatică
maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a medicamentului. Legarea de
proteinele plasmatice este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 şi 24 de ore (cu o medie de 18
ore). Administrarea de doze repetate nu determină acumulare. Eliminarea se realizează, în principal,
prin urină (70% din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.
Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea de Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mgPerindopril/Indapamidă Mylan 5
mg/1,25 mg prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu administrarea fiecărei substanţe active în
parte. La şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate. Totuşi, administrarea combinaţiei
produce toxicitate gastro-intestinală la câine, iar la şobolan, efectul toxic asupra mamei pare să fie
crescut (comparativ cu administrarea de perindopril).
Totuşi, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.
Stdiile preclinice efectuate separat cu perindopril şi cu indapamidă nu au arătat potenţial genotoxic,
carcinogen sau teratogen.
19
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Maltodextrină
Povidonă (K 30)
Amidonglicolat de sodiu (Tip A)
Film (Opadry AMB alb OY-B-28920)
Lecitină (din soia) (E322)
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Talc (E553b)
Dioxid de titan (E171)
Gumă xantan (E415)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După prima deschidere a flaconului: 6 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaje (pentru punerea pe piaţă) constând în flacoane din PEÎD, de culoare albă, cu capac cu filet
de culoare albă din polipropilenă (PP) care conţin şi desicant. Mărimea ambalajului este de 30 de
comprimate.
Blistere laminate la rece fabricate din poliamidă-aluminiu-PEJD-desicant-PEÎD/ aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 10, 14, 30,60, 90 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics [UK] Ltd
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Marea Britanie
20
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4020/2011/01-02-03-04-05-06-07
4021/2011/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg comprimate filmate
Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine perindopril 1,6975 mg, echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg şi
indapamidă 0,625 mg. Fiecare comprimat a 2,5 mg/0,625 mg conţine lactoză monohidrat 33,325 mg şi
lecitină (din soia) 0,036 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine perindopril 3,395 mg, echivalent cu perindopril arginină 5 mg şi
indapamidă 1,25 mg. Fiecare comprimat a 5 mg/1,25 mg conţine lactoză monohidrat 66,650 mg şi
lecitină (din soia) 0,036 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Perindopril/ Indapamidă Mylan 2,5 mg/ 0,625 mg sunt comprimate filmate sub formă de capsulă,
biconvexe, de culoare albă, marcate cu „P”, linie mediană şi „I” pe o faţă şi „M”, linie mediană şi „1”
pe cealaltă faţă.
Perindopril/ Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg sunt comprimate filmate sub formă de capsulă,
biconvexe, de culoare albă, marcate cu „PI” pe o faţă şi „M2” pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale
esenţiale.
Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale
esenţiale, la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător doar cu perindopril.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
2
Doza uzuală recomandată este de un comprimat Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg
zilnic, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înainte de masă.
Dacă tensiunea arterială nu este controlată cu Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg după o
lună de tratatament, doza poate fi dublată.
Doza uzuală recomandată este de un comprimat Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg zilnic,
administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înainte de masă.
Dacă este posibil, se recomandă stabilirea treptată a dozei pentru fiecare dintre componente. În cazul
în care din punct de vedere clinic este adecvat, poate fi luată în considerare trecerea directă de la
administrarea în monoterapie la tratamentul cu Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg .
Vârstnici (vezi pct.4.4)
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza uzuală de un comprimat Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5
mg/0,625 mg zilnic. Tratamentul cu Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg trebuie iniţiat după
evaluarea răspunsului la tratament al tensiunii arteriale şi funcţiei renale.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct.4.4)
Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30
ml/min).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-60 ml/min), se recomandă
iniţierea tratamentului cu dozele adecvate ale componentelor individuale, administrate concomitent.
Doza maximă de perindopril arginină trebuie să fie 2,5 mg zilnic.
La pacienţii cu clearance al creatininei mai mare de 60 ml/min, nu este necesară modificarea dozei.
Monitorizarea stării clinice a pacientului treuie să includă determinări frecvente ale creatininemiei şi
potasemiei.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct.4.3, 4.4 şi 5.2)
Tratamentul este contraindicat în insuficienţa hepatică severă.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg nu
trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece nu au fost stabilite eficacitatea şi tolerabilitatea
perindoprilului, utilizat în monoterapie sau în asociere, la aceste grupe de vârstă.
4.3 Contraindicaţii
Determinate de perindopril
Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA
Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA
Angioedem ereditar/idiopatic
Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
Determinate de indapamidă
Hipersensibilitate la indapamidă sau la oricare altă sulfonamidă
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min)
Encefalopatie hepatică
3
Insuficienţă hepatică severă
Hipopotasemie
Ca regulă generală, nu se recomandă utilizarea acestui medicament în asociere cu
medicamente non-antiaritmice care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5)
Alăptare (vezi pct.4.6).
Determinate de Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5
mg/1,25 mg
Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi
La pacienţi alergici la arahide sau soia (lecitină din soia)
Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg
Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg nu trebuie utilizat la:
Pacienţi trataţi prin dializă
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Comune perindoprilului şi indapamidei
[Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg comprimate filmate]
Pentru combinaţia cu doze mici Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg nu o fost observată
scăderea semnificativă a incidenţei reacţiilor adverse, comparativ cu administrarea celor mai mici doze
ale componentelor individuale administrate concomitent, cu excepţia hipopotasemiei (vezi pct. 4.8).
Creşterea frecvenţei reacţiilor idiosincrazice nu poate fi exclusă dacă pacientul este expus simultan la
două medicamente antihipertensive noi pentru el. Pentru micşorarea riscului, pacientul trebuie
monitorizat cu atenţie.
Litiu
Asocierea între litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este, de obicei, recomandată
(vezi pct. 4.5).
Determinate de perindopril
Neutropenie/agranulocitoză
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu deosebită precauţie la pacienţii cu boală
vasculară de colagen, care urmează terapie imunosupresoare, trataţi cu alopurinol sau procainamidă
sau în cazul unei combinaţii a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre-
existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la
tratamentul intensiv cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă
monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn
de infecţie (de exemplu dureri în gât, febră).
Hipersensibilitate/angioedem
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii
trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând perindopril. Acesta poate să
apară în orice moment în cursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat
administrarea perindoprilulului şi, înainte de externarea pacientului, trebuie instituită monitorizarea
adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În general, în cazurile în care edemul s-a limitat
4
la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis fără tratament, deşi antihistaminicele s-au dovedit utile
în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul care include edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau
laringelui, care poate determina obstrucţia căilor aeriene, trebuie instituită imediat terapia adecvată, ce
poate include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml) şi/sau măsuri
care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.
La pacienţii aparţinând rasei negre trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare a
angioedemului, comparativ cu celelalte rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot prezenta un
risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat anterior
angioedem facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C1 erau în limita valorilor normale.
Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie abdominală, ecografie sau
intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA
care prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol, la
pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care
urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată utilizarea acestora la pacienţii la care se
administrează imunoterapie cu venin. Totuşi, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al
ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a
administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei
Rar, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL) cu
dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare afereză.
Pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare
(de exemplu AN 69), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide.
La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei
alte clase de medicamente antihipertensive.
Diuretice care economisesc potasiul, săruri de potasiu
De obicei, nu se recomandă asocierea dintre perindopril şi diuretice care economisesc potasiul sau
săruri de potasiu (vezi pct.4.5).
Sarcină şi alăptare
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv, tratament care trebuie să aibă un profil de
siguranţă dovedit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai
ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi pct.4.3 şi
4.6).
Utilizarea perindoprilului nu este recomandată în timpul alăptării.
5
Determinate de indapamidă
Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor pot determina encefalopatie hepatică. Dacă apar aceste reacţii,
administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat.
Fotosensibilitate
În cazul administrării diureticelor tiazidice şi a diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare
tiazidelor au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul
tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea terapiei. Dacă se consideră
necesară reluarea administrării diureticelor, se recomandă protecţia zonelor expuse la soare sau la
radiaţiile ultraviolete artificiale UVA.
Precauţii pentru utilizare
Comune perindoprilului şi indapamidei
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
La anumiţi pacienţi hipertensivi, fără leziuni renale pre-existente diagnosticate şi la care investigaţiile
diagnostice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale arată insuficienţă renală funcţională, tratamentul
trebuie întrerupt şi poate fi reiniţiat fie cu doze mai mici, fie cu o singură substanţă activă.
La aceşti pacienţi, urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a potasemiei şi
creatininemiei, după două săptămâni de tratament şi ulterior la intervale de două luni, în timpul
perioadei de stabilitate terapeutică. Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală preexistentă, incluzând stenoza de arteră renală.
Medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră
renală pe rinichi unic funcţional.
Hipotensiune arterială şi depleţie electrolitică
În caz de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală) există risc
de hipotensiune arterială apărută brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele clinice de
depleţie de apă şi electroliţi, care pot să apară în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături.
La aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulată a concentraţiilor plasmatice ale
electroliţilor.
Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie
salină izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.
După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reiniţiat,
fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.
Potasemie
Combinaţia perindopril cu indapamidă nu previne apariţia hipopotasemiei, în special la pacienţii cu
diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror medicamente antihipertensive care
conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a potasemiei.
Excipienţi
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg nu
trebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.
6
Determinate de perindopril
Tuse
Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
Tusea este caracterizată prin persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui
simptom, trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Dacă este totuşi preferată administrarea de
inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luată în considerare continuarea
tratamentului.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, administrat în
monoterapie sau în asociere.
Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie
de apă şi electroliţi etc.)
La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial mică, în caz de stenoză de arteră renală, insuficienţă
cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită a fost observată stimularea în exces a sistemului
renină-angiotensină-aldosteron, în special în decursul depleţiei marcate de apă şi electroliţi (dietă
strictă fără sodiu sau tratament diuretic prelungit).
Ca urmare, blocarea acestui sistem cu inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate
determina, în special la prima administrare şi în decursul primelor două săptămâni de tratament, o
scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, arătând
o insuficienţă renală funcţională. Uneori, aceasta poate avea un debut acut, deşi rar, şi se poate instala
după o perioadă de timp variabilă.
În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.
Vârstnici
Funcţia renală şi potasemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza este ajustată ulterior
în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie de apă şi electroliţi, pentru
a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.
Pacienţi cu ateroscleroză diagnosticată
Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită
pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau cu insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va
fi iniţiat cu doze mici.
Hipertensiune arterială renovasculară
Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei pot fi benefici la pacienţii cu hipertensiune renovasculară, la care
urmează să se efectueze intervenţia chirurgicală de corectare sau atunci când această intervenţie
chirurgicală nu este posibilă.
Dacă tratamentul cu Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5
mg/1,25 mg este prescris la pacienţii cu stenoză de arteră renală diagnosticată sau suspectată, acest
tratament trebuie iniţiat în spital, cu doze mici, iar funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate,
deoarece unii pacienţi au dezvoltat insuficienţă renală funcţională, care a fost reversibilă la
întreruperea tratamentului.
Alte grupe speciale de pacienţi cu risc
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV) sau la cei cu diabet zaharat insulino-dependent
(cu tendinţă spontană la hiperpotasemie), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală şi cu
7
doze iniţiale mici. Tratamentul cu beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu
trebuie întrerupt: inhibitorul ECA trebuie adăugat schema terapeutică cu beta-blocant.
Pacienţi cu diabet zaharat
Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale
sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul poate fi mai puţin eficace
în reducerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil
din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
Chirurgie/anestezie
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de
anestezie, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii
arteriale.
Ca urmare, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu durată
lungă de acţiune, cum este perindoprilul, să fie întrerupt, dacă este posibil, cu o zi înainte de
intervenţia chirurgicală.
Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al
ventriculului stâng.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale
valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie
supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).
Hiperpotasemie
Creşteri ale potasemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând
perindopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperpotasemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală,
afectare a funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent
diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi trataţi cu alte
medicamente asociate cu creşteri ale potasemiei (de exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor de
potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special
de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasemiei.
Hiperpotasemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a
perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea
trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a potasemiei (vezi pct. 4.5).
Determinate de indapamidă
Echilibrul hidroelectrolitic
a) Natremie
Echilibrul hidroelectrolitic şi natremia trebuie determinate înaintea iniţierii tratamentului şi apoi la
intervale regulate. Orice tratament diuretic poate determina o scădere a concentraţiei plasmatice de
sodiu, care poate avea consecinţe grave. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi, iniţial,
8
asimptomatică şi, ca urmare, este esenţială determinarea periodică a acesteia. Testele trebuie efectuate
mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
b) Potasemie
Depleţia de potasiu cu hipopotasemie reprezintă un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al
diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor. Riscul apariţiei valorilor scăzute ale
concentraţiilor plasmatice ale potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc
crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi (indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie
multiplă), pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi pacienţii cu
insuficienţă cardiacă.
În aceste cazuri, hipopotasemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor
de ritm.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia
este congenitală sau iatrogenă. Hipopotasemia, ca şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant
pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.
În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a potasemiei. Prima determinare a
potasemiei trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului.
Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea
acestora, prin instituirea terapiei adecvate.
c) Calcemie
Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor pot reduce
excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea
marcată a calcemiei poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste
cazuri, tratamentul trebuie întrerupt, înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene.
Glicemie
Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special în cazul în care
concentraţia plasmatică a potasiului este mică.
Acid uric
Pacienţii cu hiperuricemie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.
Funcţia renală şi diureticele
Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor sunt pe deplin
eficace numai în cazurile în care funcţia renală este normală sau doar uşor modificată (valorile
creatininemiei mai mici de aproximativ 25 mg/l, adică 220 μmol/l pentru un adult).
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, conform
formulei Cockroft:
Clcr = (140 - vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei
unde:
- vârsta este exprimată în ani
- greutatea este exprimată în kg
- valoarea concentraţiei plasmatice a creatininei este exprimată în μmol/l
Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei, înmulţind
rezultatul cu 0,85.
Hipovolemia, cauzată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice, determină
o reducere a filtrării glomerulare. Acesta poate să determine o creştere a concentraţiilor plasmatice ale
9
ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la
pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava, totuşi, o afecţiune renală preexistentă.
Sportivi
Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina
pozitivarea testelor antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Comune perindoprilulul şi indapamidei
Asocieri nerecomandate
Litiu
În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au observat creşteri reversibile ale
concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Utilizarea concomitentă de diuretice
tiazidice poate determina o creştere suplimentară a concentraţiei plasmatice a litiului şi o creştere a
riscului de toxicitate a litiului asociat cu inhibitori ai ECA. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de
perindopril cu indapamidă în asociere cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie
monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
Baclofen
Potenţarea efectului de scădere a tensiunii arteriale. Monitorizarea tensiunii arteriale şi a funcţiei
renale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.
Antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic în doză mare)
Când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid
acetilsalicilic în dozele corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi
AINS neselective) poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a
inhibitorilor ECA cu AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, incluzând
posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute, şi la o creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu
afectare pre-existentă a funcţiei renale. Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în
special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare
monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
Antidepresive similare imipraminei (triciclice), neuroleptice
Creştere a efectului de scădere a tensiunii arteriale şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică
(efect aditiv).
Corticosteroizi, tetracosactidă
Reducere a efectului de scădere a tensiunii arteriale (retenţie hidrosalină determinată de
corticosteroizi).
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea altor antihipertensive concomitent cu combinaţia perindopril/indapamidă poate determina
un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale.
10
Determinate de perindopril
Asocieri nerecomandate
Diuretice care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în asociere),
potasiu (săruri)
Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Administrarea de diuretice care
economisesc potasiu, de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau
substituenţii de sare care conţin potasiu poate duce la creşteri semnificative ale concentraţiei
plasmatice a potasiului (potenţial letal). Dacă utilizarea concomitentă este recomandată datorită
hipopotasemiei diagnosticate, acestea trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a
potasemiei şi a ECG.
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide cu efect de scădere a glicemiei)
Raportate pentru captopril şi enalapril.
Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate creşte efectul de scădere a glicemiei
la pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu insulină sau sulfonamide antidiabetice. Apariţia episoadelor de
hipoglicemie este foarte rară (îmbunătăţire a toleranţei la glucoză cu scăderea consecutivă a
necesarului de insulină).
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
Alopurinol, medicamente citostatice sau imunosupresoare, corticosteroizi cu administrare sistemică
sau procainamidă
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina creşterea riscului de leucopenie.
Medicamente anestezice
Inhibitorii ECA pot creşte efectul de scădere a tensiunii arteriale al anumitor anestezice.
Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina o depleţie volemică şi un risc de
hipotensiune arterială, atunci când este iniţiat tratamentul cu perindopril.
Aur
Reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi hipotensiune
arterială) au fost raportate rar la pacienţii trataţi cu aur, administrat injectabil (aurotiomalat de sodiu)
care utilizează concomitent inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.
Determinate de indapamidă
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
Medicamente care determină torsada vârfurilor
Din cauza riscului de hipopotasemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie concomitent cu
medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA
(chinidină, hidrochinidină, disopiramidă), medicamentele antiaritmice din clasa III (amiodaronă,
dofetilidă, ibutilidă, bretiliu, sotalol), unele neuroleptice (clorpromazină, ciamemazină,
levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sultapridă, tiapridă),
butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă), alte substanţe active cum sunt
bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină,
sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol, terfenadină. Se recomandă prevenirea
hipopotasemiei şi corectarea acesteia, dacă este necesar, precum şi monitorizarea intervalului QT.
11
Medicamente cu efect de scădere a concentraţiei plasmatice a potasiului
Amfotericină B (administrare i.v.), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică),
tetracosactidă, laxative stimulante: risc crescut de hipopotasemie (efect aditiv). Se recomandă
monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea acesteia, dacă este necesar; prudenţă
deosebită în cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.
Glicozidice cardiace
Hipopotasemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace. Potasemia şi ECG-ul trebuie
monitorizate şi, dacă este necesar, se recomandă reevaluarea tratamentului.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
Metformin
Acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională, legată
de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu se recomandă administrarea de
metformin în cazul în care concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la
bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.
Substanţe de contrast iodate
În caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în
special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată
înainte de administrarea substanţei de contrast iodate.
Calciu (săruri)
Risc de creştere a calcemiei, determinat de scăderea eliminării renale a calciului.
Ciclosporină
Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a
ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Din cauza efectelor asupra sarcinii şi alăptării ale componentelor individuale din această combinaţie
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg nu este
recomandat pentru utilizare în primul trimestru de sarcină.
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg este
contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină.
Determinate de perindopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al
treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere mică a
acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este
considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive
alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este
confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază
terapia alternativă.
12
La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al
doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducere a funcţiei renale, oligohidramnios,
întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune
arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Determinate de indapamidă
Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce
volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie
feto-placentară şi întârziere a creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului naşterii, s-au
raportat cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi.
Alăptarea
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg este
contraindicat în timpul alăptării. Ţinând cont de importanţa tratamentului pentru mamă, trebuie să se
decidă dacă se întrerupe alăptarea sau se întrerupe administrarea de Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5
mg/0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg.
Deoarece nu sunt disponibile informaţii referitoare la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării,
acesta nu este recomandat şi sunt de preferat tratamente alternative, cu un profil de siguranţă pentru
utilizarea în timpul alăptării mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării nou-născuţilor sau
prematurilor.
Indapamida este eliminată în laptele uman. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care
au fost asociate, în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar suprimarea lactaţiei. Pot să apară
hipersensibilitate la medicamente derivate de sulfonamide, hipopotasemie şi icter nuclear.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Determinate de perindopril, indapamidă şi Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg
Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg
Niciuna dintre cele două substanţe active din compoziţia Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625
mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg nu influenţează abilitatea de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi pot să apară reacţii adverse individuale legate de tensiunea
arterială mică, în special la începutul tratamentului sau în cazul asocierii cu alte medicamente
antihipertensive.
Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă
pierderea de potasiu determinată de indapamidă. Două procente dintre pacienţii trataţi cu
13
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg au prezentat hipopotasemie (concentraţia plasmatică
a potasiului < 3,4 mmol/l). Patru procente dintre pacienţii trataţi cu Perindopril/Indapamidă Mylan 5
mg/1,25 mg au prezentat hipopotasemie (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l).
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului şi au fost clasificate după
frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare
• Trombocitopenie, leucopenie/neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie
hemolitică.
• Anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei în anumite circumstanţe (pacienţi cu transplant renal, pacienţi care
efectuează şedinţe de dializă)
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: tulburări ale dispoziţiei sau ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: parestezii, cefalee, astenie, ameţeli, vertij.
Foarte rare: confuzie.
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus.
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială sau hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.4).
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmii incluzând bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală şi
infarct miocardic, posibil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi
punctul. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tusea neproductivă a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei. Tusea se caracterizează prin persistenţă şi dispare la întreruperea
tratamentului. În prezenţa acestui simptom, trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă; dispnee.
Mai puţin frecvente: bronhospasm.
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, xerostomie, greaţă, vărsături, dureri epigastrice, anorexie, vărsături, dureri
abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită, fie citolitică, fie colestatică (vezi pct. 4.4).
14
Cu frecvenţă necunoscută: în caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei
hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, erupţii maculopapulare.
Mai puţin frecvente:
• Angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui,
urticarie (vezi pct. 4.4).
• Reacţii de hipersensibilitate, în special dermatologice, la persoanele cu predispoziţie la reacţii
alergice şi astmatiforme.
• Purpură.
• Există posibilitatea agravării lupusului eritematos diseminat acut pre-existent.
Foarte rare: eritem polimorf, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie.
Mai puţin frecvente: transpiraţii.
Investigaţii diagnostice
• Depleţie de potasiu, cu scădere marcată a concentraţiei plasmatice a potasiului, cu consecinţe
grave, la anumiţi pacienţi cu risc (vezi pct.4.4).
• Scădere a concentraţiei plasmatice a sodiului cu hipovolemie, determinând deshidratare şi
hipotensiune arterială ortostatică.
• Creştere a concentraţiei plasmatice a acidului uric şi creştere a glicemiei, în timpul
tratamentului.
• Creştere uşoară a uremiei şi creatininemiei, reversibilă la întreruperea tratamentului. Această
creştere este mai frecventă la pacienţii cu stenoză de arteră renală, hipertensiune arterială
tratată cu diuretice, insuficienţă renală.
• Creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului, în general tranzitorie.
Rare: hipercalcemie.
4.9 Supradozaj
Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu
greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate
progresa spre anurie (din cauza hipovolemiei). Poate să apară dezechilibru hidrosalin (hiponatremie,
hipopotasemie).
Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului (medicamentelor) ingerat
(ingerate) prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului
hidroelectrolitic, într-o unitate medicală specializată, până la revenirea la normal.
15
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în
clinostatism, cu capul sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă
în perfuzie intravenoasă sau se poate utiliza oricare altă metodă de expansiune volemică.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, în combinaţii, codul ATC: C09BA04.
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/ 0,625 mgPerindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg este o
combinaţie de sare perindopril arginină, un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi
indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale farmacologice derivă din cele ale fiecărei
componente luate separat, alături de cele datorate acţiunii sinergice aditive a celor două substanţe
active atunci când sunt combinate.
Mecanismul farmacologic de acţiune
Determinat de Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/ 0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/
1,25 mg
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mgPerindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg
determină o sinergie a efectelor antihipertensive ale celor două componente.
Determinat de perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care
transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează
secreţia de aldosteron la nivelul corticalei glandei suprarenale şi degradarea bradikininei, o substanţă
vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.
Consecinţele sunt:
reducerea secreţiei de aldosteron
creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back
negativ
scăderea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular de la
nivel muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în cazul
tratamentului cronic.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori mici sau normale
ale reninemiei.
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt
inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac:
prin efect vasodilatator asupra venelor, determinat probabil de modificări ale metabolismului
prostaglandinelor: scădere a presarcinii
prin scăderea rezistenţei periferice totale: scădere a postsarcinii.
16
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
o scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept
o scădere a rezistenţei periferice totale
o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac
o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.
Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.
Determinat de indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor
tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Indapamida creşte
excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului,
crescând astfel diureza şi având un efect antihipertensiv.
Caracteristicile acţiunii antihipertensive
Datorate Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mgPerindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25
mg
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg
Perindopril/Indapamidă Mylan 5 mg/1,25 mg exercită un efect antihipertensiv dependent de doză, atât
asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Acest efect
antihipertensiv durează 24 de ore. Reducerea tensiunii arteriale este obţinută în mai puţin de o lună,
fără să apară tahifilaxie; oprirea tratamentului nu produce efect de rebound. În timpul studiilor clinice,
administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a determinat efecte antihipertensive sinergice
aditive, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecăreia dintre componente.
Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg comprimate filmate
Efectul combinaţiei cu doze mici Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mg asupra morbidităţii
şi mortalităţii cardiovasculare, nu a fost studiat.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie
efectul administrării combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul,
administrat în monoterapie.
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng
(IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu
perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg, fie
în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost
ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril terţ-
butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg,
o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril terţ-
butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu
20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu
perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la
toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (IÎ 95% (-
11,5;-5,0), p < 0,0001).
Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu doze mai mari de perindopril/indapamidă decât cele
aprobate pentru Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/ 0,625 mg Perindopril/Indapamidă Mylan 5
mg/1,25 mg.
17
În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost
de -5,8 mmHg (IÎ 95% (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2,3 mmHg (IÎ
95% (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de tratament cu
perindopril/indapamidă.
Datorate perindoprilului
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă.
Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în
ortostatism.
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine
peste 24 ore.
Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de
aproximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este
menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor
principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o
reducere a hipertrofiei ventriculare stângi.
Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.
Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade riscul
de hipopotasemie, determinat de administrarea diureticului în monoterapie.
Datorate indapamidei
Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect
apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime. Acţiunea sa antihipertensivă este
proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea rezistenţei vasculare periferice
totale şi arteriolare.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp
ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute
dozele.
Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen
scurt, mediu şi lung:
nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol
nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi
hipertensiune arterială.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Determinate de Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/ 0,625 mgPerindopril/Indapamidă Mylan 5
mg/1,25 mg
18
Administrarea combinaţiei de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor farmacocinetice,
comparativ cu administrarea în monoterapie.
Determinate de perindopril
Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică este egal cu 1 oră.
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea,
sarea perindopril arginină trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de
proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4
zile. Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau renală. Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie
de gradul afectării renale (clearance-ul creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca
urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Determinate de indapamidă
Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv. La om, concentraţia plasmatică
maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a medicamentului. Legarea de
proteinele plasmatice este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 şi 24 de ore (cu o medie de 18
ore). Administrarea de doze repetate nu determină acumulare. Eliminarea se realizează, în principal,
prin urină (70% din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.
Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea de Perindopril/Indapamidă Mylan 2,5 mg/0,625 mgPerindopril/Indapamidă Mylan 5
mg/1,25 mg prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu administrarea fiecărei substanţe active în
parte. La şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate. Totuşi, administrarea combinaţiei
produce toxicitate gastro-intestinală la câine, iar la şobolan, efectul toxic asupra mamei pare să fie
crescut (comparativ cu administrarea de perindopril).
Totuşi, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.
Stdiile preclinice efectuate separat cu perindopril şi cu indapamidă nu au arătat potenţial genotoxic,
carcinogen sau teratogen.
19
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Maltodextrină
Povidonă (K 30)
Amidonglicolat de sodiu (Tip A)
Film (Opadry AMB alb OY-B-28920)
Lecitină (din soia) (E322)
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Talc (E553b)
Dioxid de titan (E171)
Gumă xantan (E415)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După prima deschidere a flaconului: 6 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaje (pentru punerea pe piaţă) constând în flacoane din PEÎD, de culoare albă, cu capac cu filet
de culoare albă din polipropilenă (PP) care conţin şi desicant. Mărimea ambalajului este de 30 de
comprimate.
Blistere laminate la rece fabricate din poliamidă-aluminiu-PEJD-desicant-PEÎD/ aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 10, 14, 30,60, 90 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics [UK] Ltd
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Marea Britanie
20
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4020/2011/01-02-03-04-05-06-07
4021/2011/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2011
