UROFLOW 1
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
UROFLOW 1 comprimate filmate 1 mg
UROFLOW 2 comprimate filmate 2 mg
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
[UROFLOW 1]
Fiecare comprimat filmat conţine hidrogenotartrat de tolterodină 1 mg.
[UROFLOW 2]
Fiecare comprimat filmat conţine hidrogenotartrat de tolterodină 2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
[UROFLOW 1]
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă.
[UROFLOW 2]
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al incontinenţei urinare cu senzaţie de micţiune imperioasă şi/sau al
frecvenţei urinare crescute cu senzaţie de micţiune imperioasă care pot să apară la pacienţii cu sindrom
de vezică hiperactivă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi (inclusiv vârstnici)
Doza recomandată este de 2 mg de două ori pe zi, cu excepţia pacienţilor cu insuficienţă hepatică sau
cu o insuficienţă renală severă (RFG ≤ 30 ml/min), la care doza recomandată este de 1 mg de două ori
pe zi (vezi pct. 4.4). În cazul unor reacţii adverse neplăcute, doza poate fi redusă de la 2 mg la 1 mg,
de două ori pe zi.
Efectul tratamentului trebuie reevaluat după 2-3 luni de tratament (vezi pct. 5.1).
2
Copii şi adolescenţi
Nu a fost demonstrată eficacitatea tolterodinei la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1). Ca urmare, nu se
recomandă utilizarea tolterodinei la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
Tolterodina este contraindicată la pacienţii cu:
retenţie urinară
glaucom cu unghi închis necontrolat terapeutic
miastenia gravis
hipersensibilitate cunoscută la tolterodină sau la excipienţi
colită ulcerativă severă
megacolon toxic
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tolterodina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu:
obstrucţie subvezicală semnificativă cu risc de retenţie urinară
tulburări obstructive gastrointestinale, de exemplu stenoză pilorică
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
boală hepatică (vezi pct. 4.2 şi 5.2)
neuropatie vegetativă
hernie hiatală
risc de motilitate gastrointestinală redusă.
S-a demonstrat că administrarea repetată de tolterodină cu eliberare imediată în doze totale de 4 mg
(doză terapeutică) şi 8 mg (supradozaj terapeutic) prelungeşte intervalului QTc (vezi pct. 5.1).
Relevanţa clinică a acestor observaţii este neclară şi va depinde de factorii de risc individuali şi
sensibilitatea fiecărui pacient. Tolteronida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc
pentru prelungirea intervalului QT, incluzând:
- prelungire dobândită sau congenitală, diagnosticată, a intervalului QT
- tulburări electolitice precum hipokaliemie, hipomagneziemie şi hipocalcemie
- bradicardie
- afecţiuni cardiace relevante preexistente (adică cardiomiopatie, ischemie miocardică, aritmie,
insuficienţă cardiacă congestivă)
- administrarea concomitentă de medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT, incluzând
antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidină, procainamidă) şi clasa III (de exemplu
amiodaronă, sotalol).
Acest lucru este valabil în special când se utilizează inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 5.1).
Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitat (vezi pct. 4.5,
“Interacţiuni”).
Similar tuturor tratamentelor pentru simptomele de incontinenţă urinară cu senzaţie de micţiune
imperioasă, înaintea iniţierii tratamentului trebuie excluse cauzele organice ale micţiunilor frecvente şi
imperioase.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se recomandă administrarea sistemică concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 precum
antibiotice macrolidice (de exemplu eritromicină şi claritromicină), medicamente antifungice (de
exemplu ketoconazol şi intraconazol) şi inhibitorii de protează, din cauza creşterii concentraţiilor
plasmatice de tolterodină la persoanele cu metabolizare redusă pe calea CYP2D6 şi a riscului
consecutiv de supradozaj (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă de medicamente având proprietăţi antimuscarinice poate determina un
efect terapeutic şi reacţii adverse mai intense. Invers, efectul terapeutic al tolterodinei poate fi redus
prin administrarea concomitentă de agonişti ai receptorilor colinergici muscarinici.
3
Efectele prokineticelor cum este metoclopramida şi cisaprida, pot fi reduse de către tolterodină.
Tratamentul concomitent cu fluoxetină (un inhibitor puternic al CYP2D6) nu determină interacţiuni
semnificative clinic, deoarece tolterodina şi metabolitul său dependent de CYP2D6, 5-hidroximetil
tolterodina, sunt echipotenţi.
Studiile privind interacţiunile medicamentoase nu au evidenţiat intercaţiuni cu warfarina sau
contraceptivele orale combinate (etinilestradiol/levonorgestrel).
Un studiu clinic a evidenţiat faptul că tolterodina nu este un inhibitor al metabolizării prin CYP2D6,
2C19, 2C9, 3A4 sau 1A2. Ca urmare, nu se aşteaptă o creştere a concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor care sunt metabolizate de către acest sistem de izoenzime în cazul administrării
concomitente a acestora cu tolterodină.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea tolterodinei la gravide.
Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial la om este necunoscut.
Ca urmare, tolteronida nu este recomandată în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu sunt disponibile date privind eliminarea de tolterodină în laptele uman. Tolterodina trebuie evitată
în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere faptul că acest medicament poate provoca tulburări de acomodare şi poate influenţa
timpul de reacţie, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Prin efectul său farmacologic, tolterodina poate induce efecte antimuscarinice uşoare până la
moderate, precum xerostomie, dispepsie şi uscăciune oculară.
Tabelul de mai jos prezintă datele obţinute din studii clinice cu tolterodină şi cele obţinute după
punerea pe piaţă. Cea mai frecventă reacţie adversă raportată a fost xerostomia care a apărut la 35%
dintre pacienţii trataţi cu Uroflow comprimate şi la 10% dintre cei pacienţii la care s-a administrat
placebo. Cefaleea a fost, de asemenea, raportată foarte frecvent şi a apărut la 10,1% dintre pacienţii
trataţi cu Uroflow comprimate şi la 7,4% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Reacţiile
adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare
(< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10)
Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100)
Cu
frecvenţă
necunoscută
(frecvenţa
nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Bronşită
Tulburări ale Hipersensibilitate Reacţii
4
sistemului
imunitar
(nespecificat) anafilactoide
Tulburări psihice
Nervozitate
Confuzie,
halucinaţii,
dezorientare
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Ameţeli,
somnolenţă,
parestezii
Afectarea memoriei
Tulburări oculare
Uscăciune oculară,
tulburări de vedere
incluzând tulburări
de acomodare
Tulburări acustice
şi vestibulare
Vertij
Tulburări
cardiace
Palpitaţii
Tahicardie,
insuficienţă cardiacă,
aritmie
Tulburări
vasculare
Eritem facial
tranzitor
Tulburări
gastrointestinale
Xerostomie Dispepsie,
constipaţie, durere
abdominală,
flatulenţă,
vărsături, diaree
Reflux
gastroesofagian
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Xerodermie Angioedem
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Disurie, retenţie
urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Fatigabilitate,
durere toracică,
edeme periferice
Investigaţii
diagnostice
Creştere ponderală
Au fost raportate cazuri de agravare a simptomelor de demenţă (de exemplu confuzie, dezorientare,
halucinaţii) după iniţierea tratamentului cu tolteronidă la pacienţii care utilizează inhibitori de
colinesterază pentru tratamentul demenţei.
Copii şi adolescenţi
În două studii pediatrice de fază III, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu durata de peste
12 săptămâni, în care au fost incluşi în total 710 pacienţi copii şi adolescenţi, proporţia pacienţilor cu
infecţii ale tractului urinar, diaree şi tulnurări de comportament a fost mai mare în rândul pacienţilor
trataţi cu tolterodină comparative cu cei la care s-a administrat placebo (infecţia tractului urinar:
tolterodină 6,8%, placebo 3,6%; diaree: tolterodină 3,3%, placebo 0,9%; tulburări de comportament:
tolterodină 1,6%, placebo 0,4%). (vezi pct. 5.1)
4.9 Supradozaj
Cea mai mare doză unică de hidrogenotartrat de tolterodină administrată la voluntari a fost de 12,8 mg.
Cele mai severe evenimente adverse observate au fost tulburările de acomodare şi dificultăţile la
urinare.
5
În caz de supradozaj cu tolteronidă se efectuează lavaj gastric şi se administrează cărbune activat.
Tratamentul simptomelor include următoarele:
- efecte anticolinergice centrale severe (de exemplu halucinaţii, excitaţie severă): se tratează cu
fizostigmină.
- convulsii şi excitaţie pronunţată: se tratează cu benzodiazepine.
- insuficienţă respiratorie: se tratează prin ventilaţie asistată
- tahicardie: se tratează cu beta-blocante
- retenţie urinară: se tratează prin sondaj vezical
- midriază: se tratează cu picături oftalmice cu pilocarpină şi/sau mutarea pacientului într-o
cameră întunecoasă.
La o doză zilnică de 8 mg tolterodină cu eliberare imediată (dublul dozei zilnice recomandate din
forma cu eliberare imediată şi triplul expunerii maxime la forma farmaceutică de capsule cu eliberare
prelungită) administrată timp de 4 zile s-a observat prelungirea intervalului QT. În caz de supradozaj
la tolterodină, trebuie adoptate măsurile standard de susţinere pentru abordarea terapeutică a
prelungirii intervalului QT.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte preparate urologice (incl. antispastice), codul ATC: G04BD07.
In vivo, tolterodina este un antagonist competitiv al receptorilor muscarinici cu selectivitate mai mare
pentru vezica urinară decât pentru receptorii de la nivelul glandelor salivare. Unul dintre metaboliţii
tolterodinei (derivatul 5-hidroximetil) prezintă un profil farmacologic similar cu cel al compusului
nemodificate. La metabolizatorii extensivi acest metabolit contribuie semnificativ la efectul terapeutic
(vezi pct. 5.2).
Este de aşteptat ca efectul tratamentului să apară în decurs de 4 săptămâni.
Efectul tratamentului cu Uroflow 2 mg de două ori pe zi, comparative cu placebo, după 4, respectiv
12 săptămâni (date cumulate). Modificarea absolută şi modificarea procentuală, faţă de valorile
iniţiale.
Parametri Studiu cu durata de 4 săptămâni Studiu cu durata de 1O săptămâni
Tolterodină
2 mg de
2 ori pe zi
Placebo
Semnificaţia
statistică faţă
de placebo
Tolterodină
2 mg de
2 ori pe zi
Placebo
Semnificaţia
statistică
faţă de
placebo
Numărul de
micţiuni n
24 ore
-1,S
E-14%)
nr=392
- 0,9
E-8%F
Nr=189
G
-2,O
E-20%)
nr=354
-1,4
E-12%)
nr=176
**
Numărul de
episoade de
incontinenţă
urinară în
24 ore
- 1,P
E-P8%F
nr=288
-1,M
E-26%)
Nr=151
Nespecificat
-1,S
E-47%)
nr=299
-1,N
E-32%)
nr=145
G
Volumul
mediu pe
N micţiune
(ml)
+2R
(+17%)
nr=385
+1O
(+U%)
N=18R
**G
+3R
(+22%)
nr=354
+1M
(+S%)
nr=176
**G
Numărul de
pacienţi
fără/cu
tulburări
16B
nr=394
TB
Nr=190 ** 19B
nr=356
15B
nr=177
Nesemnificat
iv
6
minime legate
de vezica
urinară
apărute după
tratament (%)
* = p 0,05; ** = p 0,01; *** = p 0,001
Efectul clinic al tolterodinei a fost studiat la pacienţi evaluaţi din punct de vedere urodinamic la
iniţierea tratamentului şi, în funcţie de rezultatele hemodinamice, pacineţii au fost repartizaţi în grupul
urodinamic pozitiv (urgenţă motorie) sau urodinamic negativ (urgenţă senzorială). În cadrul fiecărui
grup, pacienţii au fost repartizaţi randomizat să li se administreze fie tolteronidă, fie placebo. Studiul
nu a putut furniza dovezi convingătoare privind faptul că tolteronida are efecte superioare placebo la
pacienţii cu urgenţă senzorială.
Efectele clinice ale tolteronidei asupra intervalului QT au fost studiate pe trasee ECG obţinute de la
mai mult de 600 pacienţi trataţi, incluzând vârstnici şi pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare
preexistente. Modificările intervalului QT nu au diferit în mod semnificativ între grupul placebo şi
grupul de tratament.
Efectul tolteronidei asupra prelungirii intervalului QT a fost investigat într-ul alt studio la 48 voluntari
sănătoşi de sex feminine şi masculine cu vârsta cuprinsă între 18 şi 55 ani. Subiecţilor li s-au
administrat 2 mg şi 4 mg tolteronidă, de două ori pe zi, formulare cu eliberare imediată. Rezultatele
(corectat prin metoda Fridericia) la concentraţia plasmatică maximă (la 1 oră de la administrare) de
tolteronidă au evidenţiat creşteri ale intervalului QTc în medie cu 5,0 şi 11,8 msec pentru doze de
tolteronidă de 2 mg de două ori pe zi şi 4 mg de două ori pe zi, şi de 19,3 msec pentru moxifloxacină
(400 mg) care a fost utilizată ca şi comparator intern activ. Un model farmacocinetic/farmacodinamic
a estimat faptul că creşterile intervalului QTc la persoanele cu metabolizare redusă (cu deficit al
activităţii CYP2D6) trataţi cu tolterodină în doză de 2 mg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele
observate la metabolizatorii extensive la care s-au administrat doze de 4 mg de două ori pe zi. Pentru
ambele doze de tolteronidă, niciun subiect, indiferent de profilul metabolic, nu a depăşit durata de
500 msec pentru intervalul QTcF absolut sau 60 msec pentru modificarea faţă de valorea iniţială, care
sunt considerate praguri de îngrijorare deosebită. Doza de 4 mg de două ori pe zi corespunde unei
expuneri maxime (Cmax) de trei ori mai mare decât cea rezultată în urma administrării celei mai mari
doze terapeutice de Uroflow comprimate.
Copii şi adolescenţi
Nu a fost demonstrată eficacitatea la copii şi adolescenţi. Au fost efectuate două studii pediatrice de
fază III, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu durata de 12 săptămâni, în care s-a utilizat
tolterodină sub formă de capsule cu eliberare prelungită. Au fost incluşi în studiaţi 710 pacienţi copii
(486 trataţi cu tolterodină şi 224 pacienţi la care s-a administrat placebo) cu vârsta cuprinsă între 5 şi
10 ani, cu urinări frecvente şi incontinenţă urinară cu senzaţie de micţiune imperioasă. În niciunul
dintre studii nu s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri în ceea ce priveşte
modificările faţă de momentul iniţial al numărului total de episoade de incontinenţă/săptămână (vezi
pct. 4.8).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţi farmacocinetice specifice pentru această formă farmaceutică
Tolterodina se absoarbe rapid. Atât tolterodina, cât şi metabolitul său 5-hidroximetil, ating
concentraţiile plasmatice maxime la 1-3 ore după administrare. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
tolterodinei administrată sub formă de comprimate este de 2-3 ore la metabolizatorii cu activitate
enzimatică extensivă, şi de aproximativ 10 ore la cei cu activitate enzimatică redusă (cu deficit de
CYP2D6). Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse la 2 zile după administrarea
comprimatelor.
Alimentele nu influenţează expunerea la tolterodina liberă şi la metabolitul său activ 5-hidroximetil la
metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă, deşi concentraţiile de tolterodină cresc atunci când
7
medicamentul este administrat cu alimente. Nu este de aşteptat apariţia unor modificări semnificative
din punct de vedere clinic în cazul persoanelor cu cu activitate enzimatică redusă.
Absorbţie
După administrare orală, tolterodina este catalizată de către izoenzima CYP2D6 în timpul
metabolizării de prim pasaj hepatic, rezultând derivatul 5-hidroximetil, un metabolit important,
echipotent din punct de vedere farmacologic.
Biodisponibilitatea absolută a tolterodinei este de 17% la metabolizatorii cu activitate enzimatică
extensivă (majoritatea pacienţilor), respectiv 65% la persoanele cu activitate enzimatică redusă (cu
deficit de CYP2D6).
Distribuţie
Tolterodina şi metabolitul său 5-hidroximetil se leagă în principal de orosomucoid. Fracţiunile
nelegate însumnează 3,7%, respectiv 36%. Volumul de distribuţie al tolterodinei este de 113 litri.
Eliminare
După administrare orală, tolterodina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Calea
metabolică principală este mediată de către izoenzima CYP2D6 şi rezultă metabolitul 5-hidroximetil.
Metabolizarea ulterioară duce la formarea de metaboliţi 5-acid carboxilici şi metaboliţi N-dezalchilaţi
ai acidului 5-carboxilic, care reprezintă 51%, respectiv 29% din metaboliţii eliminaţi în urină. Un
subgrup din populaţie (aproximativ 7%) este lipsită de activitate CYP2D6. Dezalchilarea cu ajutorul
izoenzimei CYP3A4 la tolterodină N-dezalchilată, care nu participă la efectul clinic, reprezintă calea
de metabolizare în cazul acestor persoane (cu cu activitate enzimatică redusă). Restul populaţiei
reprezintă metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă. Clearance-ul sistemic al tolterodinei la
cei cu cu activitate enzimatică extensivă este de aproximativ 30 l/oră. La persoanele cu cu activitate
enzimatică redusă, clearance-ul redus determină creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
tolterodină (de aproximativ 7 ori) şi se observă concentraţii neglijabile ale metabolitului 5-
hidroximetil.
Metabolitul 5-hidroximetil este activ din punct de vedere farmacologic şi este echipotent cu
tolterodina. Din cauza diferenţelor dintre tolterodină şi metabolitul 5-hidroximetil în ceea ce priveşte
legarea de proteinele plasmatice, în cazul aceluiaşi regim de doze, expunerea (ASC) la tolterodina
nelegată la persoanele cu cu activitate enzimatică redusă este similară cu expunerea combinată la
tolterodină nelegată şi metabolitul 5-hidroximetil de la pacienţii cu activitate a CYP2D6. Siguranţa,
tolerabilitatea şi răspunsul clinic sunt similare, indiferent de fenotip.
Eliminarea radioactivităţii după administrarea de tolterodină marcată cu [14C] este de aproximativ 77%
în urină şi 17% în materiile fecale. Mai puţin de 1% dintr-o doză este recuperată sub formă de
substanţă nemodificată şi aproximativ 4% este eliminată sub formă de metabolit 5-hidroximetil.
Metabolitul carboxilat reprezintă 51%, iar metabolitul dezalchilat reprezintă 29% din cantitatea de
medicament recuperată în urină.
Pentru dozele cuprinse în intervalul terapeutic, farmacocinetica este liniară.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică s-a observat o expunere de 2 ori mai mare la tolterodina nelegată şi
metabolitul 5-hidroximetil (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală
Expunerea medie la tolterodina nelegată şi metabolitul său 5-hidroximetil este de două ori mai mare la
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul inulinei RFG ≤ 30 ml/min). La aceşti pacienţi,
concentraţiile plasmatice ale altor metaboliţi au fost marcat crescute (de până la de 12 ori). Relevanţa
clinică a expunerii crescute la aceşti metaboliţi este necunoscută. Nu există date privind insuficienţa
renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
8
Copii şi adolescenţi
Expunerea la componenta activă per mg doză este similară la adulţi şi adolescenţi. Expunerea medie la
componenta activă pe mg doză este de aproximativ două ori mai mare la copii cu vârsta cuprinsă între
5-10 ani comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.2 şi 5.1).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor de farmacologie privind evaluarea toxicităţii, genotoxicităţii, carcinogenităţii şi
siguranţei, nu s-au observat efecte relevante din punct de vedere clinic, cu excepţia celor legate de
efectul farmacologic al medicamentului.
Au fost efectuate studii privind efectele asupra funcţiei de reproducere la şoareci şi iepuri.
Tolterodina nu a prezentat niciun efect asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şoareci. La
concentraţii plasmatice (Cmax sau ASC) de 20 ori sau de 7 ori mai mari decât cele observate la pacienţii
trataţi, tolteronida a provocat embrioletalitate şi malformaţii.
La iepuri nu s-au observat malformaţii, însă studiile au fost efectuate utilizând expuneri plasmatice
(Cmax sau ASC) de 20 ori sau de 3 ori mai mari decât cele care erau aşteptate la pacienţii trataţi.
Tolterodina, ca şi metaboliţii săi activi la om, prelungeşte durata potenţialului de acţiune (repolarizare
90%) la nivelul fibrelor Purkinje la câini (la concentraţii de 14-75 ori mai mari decât cele terapeutice)
şi blochează fluxul de K+ la nivelul canalelor genelor hERG umane clonate (la concentraţii de 0,5 -
26,1 ori cele terapeutice). La câini, prelungirea intervalului QT a fost observată după aplicarea
tolterodinei şi a metaboliţilor săi de la om (la concentraţii de 3,1-61,0 ori mai mari decât cele
terapeutice). Relevanţa clinică a acestor date este necunoscută (vezi pct. 5.1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearilfumarat de sodiu
Film
[UROFLOW 1]
Hipromeloză 2910/5
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Talc
[UROFLOW 2]
Hipromeloză 2910/5
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
9
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister transparent din PVC-PVdC/Aluminiu
Mărimi de ambalaj: 28, 56 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3858/2011/01-02
3859/2011/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Octombrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
UROFLOW 1 comprimate filmate 1 mg
UROFLOW 2 comprimate filmate 2 mg
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
[UROFLOW 1]
Fiecare comprimat filmat conţine hidrogenotartrat de tolterodină 1 mg.
[UROFLOW 2]
Fiecare comprimat filmat conţine hidrogenotartrat de tolterodină 2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
[UROFLOW 1]
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă.
[UROFLOW 2]
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al incontinenţei urinare cu senzaţie de micţiune imperioasă şi/sau al
frecvenţei urinare crescute cu senzaţie de micţiune imperioasă care pot să apară la pacienţii cu sindrom
de vezică hiperactivă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi (inclusiv vârstnici)
Doza recomandată este de 2 mg de două ori pe zi, cu excepţia pacienţilor cu insuficienţă hepatică sau
cu o insuficienţă renală severă (RFG ≤ 30 ml/min), la care doza recomandată este de 1 mg de două ori
pe zi (vezi pct. 4.4). În cazul unor reacţii adverse neplăcute, doza poate fi redusă de la 2 mg la 1 mg,
de două ori pe zi.
Efectul tratamentului trebuie reevaluat după 2-3 luni de tratament (vezi pct. 5.1).
2
Copii şi adolescenţi
Nu a fost demonstrată eficacitatea tolterodinei la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1). Ca urmare, nu se
recomandă utilizarea tolterodinei la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
Tolterodina este contraindicată la pacienţii cu:
retenţie urinară
glaucom cu unghi închis necontrolat terapeutic
miastenia gravis
hipersensibilitate cunoscută la tolterodină sau la excipienţi
colită ulcerativă severă
megacolon toxic
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tolterodina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu:
obstrucţie subvezicală semnificativă cu risc de retenţie urinară
tulburări obstructive gastrointestinale, de exemplu stenoză pilorică
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
boală hepatică (vezi pct. 4.2 şi 5.2)
neuropatie vegetativă
hernie hiatală
risc de motilitate gastrointestinală redusă.
S-a demonstrat că administrarea repetată de tolterodină cu eliberare imediată în doze totale de 4 mg
(doză terapeutică) şi 8 mg (supradozaj terapeutic) prelungeşte intervalului QTc (vezi pct. 5.1).
Relevanţa clinică a acestor observaţii este neclară şi va depinde de factorii de risc individuali şi
sensibilitatea fiecărui pacient. Tolteronida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc
pentru prelungirea intervalului QT, incluzând:
- prelungire dobândită sau congenitală, diagnosticată, a intervalului QT
- tulburări electolitice precum hipokaliemie, hipomagneziemie şi hipocalcemie
- bradicardie
- afecţiuni cardiace relevante preexistente (adică cardiomiopatie, ischemie miocardică, aritmie,
insuficienţă cardiacă congestivă)
- administrarea concomitentă de medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT, incluzând
antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidină, procainamidă) şi clasa III (de exemplu
amiodaronă, sotalol).
Acest lucru este valabil în special când se utilizează inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 5.1).
Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitat (vezi pct. 4.5,
“Interacţiuni”).
Similar tuturor tratamentelor pentru simptomele de incontinenţă urinară cu senzaţie de micţiune
imperioasă, înaintea iniţierii tratamentului trebuie excluse cauzele organice ale micţiunilor frecvente şi
imperioase.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se recomandă administrarea sistemică concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 precum
antibiotice macrolidice (de exemplu eritromicină şi claritromicină), medicamente antifungice (de
exemplu ketoconazol şi intraconazol) şi inhibitorii de protează, din cauza creşterii concentraţiilor
plasmatice de tolterodină la persoanele cu metabolizare redusă pe calea CYP2D6 şi a riscului
consecutiv de supradozaj (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă de medicamente având proprietăţi antimuscarinice poate determina un
efect terapeutic şi reacţii adverse mai intense. Invers, efectul terapeutic al tolterodinei poate fi redus
prin administrarea concomitentă de agonişti ai receptorilor colinergici muscarinici.
3
Efectele prokineticelor cum este metoclopramida şi cisaprida, pot fi reduse de către tolterodină.
Tratamentul concomitent cu fluoxetină (un inhibitor puternic al CYP2D6) nu determină interacţiuni
semnificative clinic, deoarece tolterodina şi metabolitul său dependent de CYP2D6, 5-hidroximetil
tolterodina, sunt echipotenţi.
Studiile privind interacţiunile medicamentoase nu au evidenţiat intercaţiuni cu warfarina sau
contraceptivele orale combinate (etinilestradiol/levonorgestrel).
Un studiu clinic a evidenţiat faptul că tolterodina nu este un inhibitor al metabolizării prin CYP2D6,
2C19, 2C9, 3A4 sau 1A2. Ca urmare, nu se aşteaptă o creştere a concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor care sunt metabolizate de către acest sistem de izoenzime în cazul administrării
concomitente a acestora cu tolterodină.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea tolterodinei la gravide.
Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial la om este necunoscut.
Ca urmare, tolteronida nu este recomandată în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu sunt disponibile date privind eliminarea de tolterodină în laptele uman. Tolterodina trebuie evitată
în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere faptul că acest medicament poate provoca tulburări de acomodare şi poate influenţa
timpul de reacţie, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Prin efectul său farmacologic, tolterodina poate induce efecte antimuscarinice uşoare până la
moderate, precum xerostomie, dispepsie şi uscăciune oculară.
Tabelul de mai jos prezintă datele obţinute din studii clinice cu tolterodină şi cele obţinute după
punerea pe piaţă. Cea mai frecventă reacţie adversă raportată a fost xerostomia care a apărut la 35%
dintre pacienţii trataţi cu Uroflow comprimate şi la 10% dintre cei pacienţii la care s-a administrat
placebo. Cefaleea a fost, de asemenea, raportată foarte frecvent şi a apărut la 10,1% dintre pacienţii
trataţi cu Uroflow comprimate şi la 7,4% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Reacţiile
adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare
(< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10)
Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100)
Cu
frecvenţă
necunoscută
(frecvenţa
nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Bronşită
Tulburări ale Hipersensibilitate Reacţii
4
sistemului
imunitar
(nespecificat) anafilactoide
Tulburări psihice
Nervozitate
Confuzie,
halucinaţii,
dezorientare
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Ameţeli,
somnolenţă,
parestezii
Afectarea memoriei
Tulburări oculare
Uscăciune oculară,
tulburări de vedere
incluzând tulburări
de acomodare
Tulburări acustice
şi vestibulare
Vertij
Tulburări
cardiace
Palpitaţii
Tahicardie,
insuficienţă cardiacă,
aritmie
Tulburări
vasculare
Eritem facial
tranzitor
Tulburări
gastrointestinale
Xerostomie Dispepsie,
constipaţie, durere
abdominală,
flatulenţă,
vărsături, diaree
Reflux
gastroesofagian
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Xerodermie Angioedem
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Disurie, retenţie
urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Fatigabilitate,
durere toracică,
edeme periferice
Investigaţii
diagnostice
Creştere ponderală
Au fost raportate cazuri de agravare a simptomelor de demenţă (de exemplu confuzie, dezorientare,
halucinaţii) după iniţierea tratamentului cu tolteronidă la pacienţii care utilizează inhibitori de
colinesterază pentru tratamentul demenţei.
Copii şi adolescenţi
În două studii pediatrice de fază III, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu durata de peste
12 săptămâni, în care au fost incluşi în total 710 pacienţi copii şi adolescenţi, proporţia pacienţilor cu
infecţii ale tractului urinar, diaree şi tulnurări de comportament a fost mai mare în rândul pacienţilor
trataţi cu tolterodină comparative cu cei la care s-a administrat placebo (infecţia tractului urinar:
tolterodină 6,8%, placebo 3,6%; diaree: tolterodină 3,3%, placebo 0,9%; tulburări de comportament:
tolterodină 1,6%, placebo 0,4%). (vezi pct. 5.1)
4.9 Supradozaj
Cea mai mare doză unică de hidrogenotartrat de tolterodină administrată la voluntari a fost de 12,8 mg.
Cele mai severe evenimente adverse observate au fost tulburările de acomodare şi dificultăţile la
urinare.
5
În caz de supradozaj cu tolteronidă se efectuează lavaj gastric şi se administrează cărbune activat.
Tratamentul simptomelor include următoarele:
- efecte anticolinergice centrale severe (de exemplu halucinaţii, excitaţie severă): se tratează cu
fizostigmină.
- convulsii şi excitaţie pronunţată: se tratează cu benzodiazepine.
- insuficienţă respiratorie: se tratează prin ventilaţie asistată
- tahicardie: se tratează cu beta-blocante
- retenţie urinară: se tratează prin sondaj vezical
- midriază: se tratează cu picături oftalmice cu pilocarpină şi/sau mutarea pacientului într-o
cameră întunecoasă.
La o doză zilnică de 8 mg tolterodină cu eliberare imediată (dublul dozei zilnice recomandate din
forma cu eliberare imediată şi triplul expunerii maxime la forma farmaceutică de capsule cu eliberare
prelungită) administrată timp de 4 zile s-a observat prelungirea intervalului QT. În caz de supradozaj
la tolterodină, trebuie adoptate măsurile standard de susţinere pentru abordarea terapeutică a
prelungirii intervalului QT.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte preparate urologice (incl. antispastice), codul ATC: G04BD07.
In vivo, tolterodina este un antagonist competitiv al receptorilor muscarinici cu selectivitate mai mare
pentru vezica urinară decât pentru receptorii de la nivelul glandelor salivare. Unul dintre metaboliţii
tolterodinei (derivatul 5-hidroximetil) prezintă un profil farmacologic similar cu cel al compusului
nemodificate. La metabolizatorii extensivi acest metabolit contribuie semnificativ la efectul terapeutic
(vezi pct. 5.2).
Este de aşteptat ca efectul tratamentului să apară în decurs de 4 săptămâni.
Efectul tratamentului cu Uroflow 2 mg de două ori pe zi, comparative cu placebo, după 4, respectiv
12 săptămâni (date cumulate). Modificarea absolută şi modificarea procentuală, faţă de valorile
iniţiale.
Parametri Studiu cu durata de 4 săptămâni Studiu cu durata de 1O săptămâni
Tolterodină
2 mg de
2 ori pe zi
Placebo
Semnificaţia
statistică faţă
de placebo
Tolterodină
2 mg de
2 ori pe zi
Placebo
Semnificaţia
statistică
faţă de
placebo
Numărul de
micţiuni n
24 ore
-1,S
E-14%)
nr=392
- 0,9
E-8%F
Nr=189
G
-2,O
E-20%)
nr=354
-1,4
E-12%)
nr=176
**
Numărul de
episoade de
incontinenţă
urinară în
24 ore
- 1,P
E-P8%F
nr=288
-1,M
E-26%)
Nr=151
Nespecificat
-1,S
E-47%)
nr=299
-1,N
E-32%)
nr=145
G
Volumul
mediu pe
N micţiune
(ml)
+2R
(+17%)
nr=385
+1O
(+U%)
N=18R
**G
+3R
(+22%)
nr=354
+1M
(+S%)
nr=176
**G
Numărul de
pacienţi
fără/cu
tulburări
16B
nr=394
TB
Nr=190 ** 19B
nr=356
15B
nr=177
Nesemnificat
iv
6
minime legate
de vezica
urinară
apărute după
tratament (%)
* = p 0,05; ** = p 0,01; *** = p 0,001
Efectul clinic al tolterodinei a fost studiat la pacienţi evaluaţi din punct de vedere urodinamic la
iniţierea tratamentului şi, în funcţie de rezultatele hemodinamice, pacineţii au fost repartizaţi în grupul
urodinamic pozitiv (urgenţă motorie) sau urodinamic negativ (urgenţă senzorială). În cadrul fiecărui
grup, pacienţii au fost repartizaţi randomizat să li se administreze fie tolteronidă, fie placebo. Studiul
nu a putut furniza dovezi convingătoare privind faptul că tolteronida are efecte superioare placebo la
pacienţii cu urgenţă senzorială.
Efectele clinice ale tolteronidei asupra intervalului QT au fost studiate pe trasee ECG obţinute de la
mai mult de 600 pacienţi trataţi, incluzând vârstnici şi pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare
preexistente. Modificările intervalului QT nu au diferit în mod semnificativ între grupul placebo şi
grupul de tratament.
Efectul tolteronidei asupra prelungirii intervalului QT a fost investigat într-ul alt studio la 48 voluntari
sănătoşi de sex feminine şi masculine cu vârsta cuprinsă între 18 şi 55 ani. Subiecţilor li s-au
administrat 2 mg şi 4 mg tolteronidă, de două ori pe zi, formulare cu eliberare imediată. Rezultatele
(corectat prin metoda Fridericia) la concentraţia plasmatică maximă (la 1 oră de la administrare) de
tolteronidă au evidenţiat creşteri ale intervalului QTc în medie cu 5,0 şi 11,8 msec pentru doze de
tolteronidă de 2 mg de două ori pe zi şi 4 mg de două ori pe zi, şi de 19,3 msec pentru moxifloxacină
(400 mg) care a fost utilizată ca şi comparator intern activ. Un model farmacocinetic/farmacodinamic
a estimat faptul că creşterile intervalului QTc la persoanele cu metabolizare redusă (cu deficit al
activităţii CYP2D6) trataţi cu tolterodină în doză de 2 mg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele
observate la metabolizatorii extensive la care s-au administrat doze de 4 mg de două ori pe zi. Pentru
ambele doze de tolteronidă, niciun subiect, indiferent de profilul metabolic, nu a depăşit durata de
500 msec pentru intervalul QTcF absolut sau 60 msec pentru modificarea faţă de valorea iniţială, care
sunt considerate praguri de îngrijorare deosebită. Doza de 4 mg de două ori pe zi corespunde unei
expuneri maxime (Cmax) de trei ori mai mare decât cea rezultată în urma administrării celei mai mari
doze terapeutice de Uroflow comprimate.
Copii şi adolescenţi
Nu a fost demonstrată eficacitatea la copii şi adolescenţi. Au fost efectuate două studii pediatrice de
fază III, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu durata de 12 săptămâni, în care s-a utilizat
tolterodină sub formă de capsule cu eliberare prelungită. Au fost incluşi în studiaţi 710 pacienţi copii
(486 trataţi cu tolterodină şi 224 pacienţi la care s-a administrat placebo) cu vârsta cuprinsă între 5 şi
10 ani, cu urinări frecvente şi incontinenţă urinară cu senzaţie de micţiune imperioasă. În niciunul
dintre studii nu s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri în ceea ce priveşte
modificările faţă de momentul iniţial al numărului total de episoade de incontinenţă/săptămână (vezi
pct. 4.8).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţi farmacocinetice specifice pentru această formă farmaceutică
Tolterodina se absoarbe rapid. Atât tolterodina, cât şi metabolitul său 5-hidroximetil, ating
concentraţiile plasmatice maxime la 1-3 ore după administrare. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
tolterodinei administrată sub formă de comprimate este de 2-3 ore la metabolizatorii cu activitate
enzimatică extensivă, şi de aproximativ 10 ore la cei cu activitate enzimatică redusă (cu deficit de
CYP2D6). Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse la 2 zile după administrarea
comprimatelor.
Alimentele nu influenţează expunerea la tolterodina liberă şi la metabolitul său activ 5-hidroximetil la
metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă, deşi concentraţiile de tolterodină cresc atunci când
7
medicamentul este administrat cu alimente. Nu este de aşteptat apariţia unor modificări semnificative
din punct de vedere clinic în cazul persoanelor cu cu activitate enzimatică redusă.
Absorbţie
După administrare orală, tolterodina este catalizată de către izoenzima CYP2D6 în timpul
metabolizării de prim pasaj hepatic, rezultând derivatul 5-hidroximetil, un metabolit important,
echipotent din punct de vedere farmacologic.
Biodisponibilitatea absolută a tolterodinei este de 17% la metabolizatorii cu activitate enzimatică
extensivă (majoritatea pacienţilor), respectiv 65% la persoanele cu activitate enzimatică redusă (cu
deficit de CYP2D6).
Distribuţie
Tolterodina şi metabolitul său 5-hidroximetil se leagă în principal de orosomucoid. Fracţiunile
nelegate însumnează 3,7%, respectiv 36%. Volumul de distribuţie al tolterodinei este de 113 litri.
Eliminare
După administrare orală, tolterodina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Calea
metabolică principală este mediată de către izoenzima CYP2D6 şi rezultă metabolitul 5-hidroximetil.
Metabolizarea ulterioară duce la formarea de metaboliţi 5-acid carboxilici şi metaboliţi N-dezalchilaţi
ai acidului 5-carboxilic, care reprezintă 51%, respectiv 29% din metaboliţii eliminaţi în urină. Un
subgrup din populaţie (aproximativ 7%) este lipsită de activitate CYP2D6. Dezalchilarea cu ajutorul
izoenzimei CYP3A4 la tolterodină N-dezalchilată, care nu participă la efectul clinic, reprezintă calea
de metabolizare în cazul acestor persoane (cu cu activitate enzimatică redusă). Restul populaţiei
reprezintă metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă. Clearance-ul sistemic al tolterodinei la
cei cu cu activitate enzimatică extensivă este de aproximativ 30 l/oră. La persoanele cu cu activitate
enzimatică redusă, clearance-ul redus determină creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
tolterodină (de aproximativ 7 ori) şi se observă concentraţii neglijabile ale metabolitului 5-
hidroximetil.
Metabolitul 5-hidroximetil este activ din punct de vedere farmacologic şi este echipotent cu
tolterodina. Din cauza diferenţelor dintre tolterodină şi metabolitul 5-hidroximetil în ceea ce priveşte
legarea de proteinele plasmatice, în cazul aceluiaşi regim de doze, expunerea (ASC) la tolterodina
nelegată la persoanele cu cu activitate enzimatică redusă este similară cu expunerea combinată la
tolterodină nelegată şi metabolitul 5-hidroximetil de la pacienţii cu activitate a CYP2D6. Siguranţa,
tolerabilitatea şi răspunsul clinic sunt similare, indiferent de fenotip.
Eliminarea radioactivităţii după administrarea de tolterodină marcată cu [14C] este de aproximativ 77%
în urină şi 17% în materiile fecale. Mai puţin de 1% dintr-o doză este recuperată sub formă de
substanţă nemodificată şi aproximativ 4% este eliminată sub formă de metabolit 5-hidroximetil.
Metabolitul carboxilat reprezintă 51%, iar metabolitul dezalchilat reprezintă 29% din cantitatea de
medicament recuperată în urină.
Pentru dozele cuprinse în intervalul terapeutic, farmacocinetica este liniară.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică s-a observat o expunere de 2 ori mai mare la tolterodina nelegată şi
metabolitul 5-hidroximetil (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală
Expunerea medie la tolterodina nelegată şi metabolitul său 5-hidroximetil este de două ori mai mare la
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul inulinei RFG ≤ 30 ml/min). La aceşti pacienţi,
concentraţiile plasmatice ale altor metaboliţi au fost marcat crescute (de până la de 12 ori). Relevanţa
clinică a expunerii crescute la aceşti metaboliţi este necunoscută. Nu există date privind insuficienţa
renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
8
Copii şi adolescenţi
Expunerea la componenta activă per mg doză este similară la adulţi şi adolescenţi. Expunerea medie la
componenta activă pe mg doză este de aproximativ două ori mai mare la copii cu vârsta cuprinsă între
5-10 ani comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.2 şi 5.1).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor de farmacologie privind evaluarea toxicităţii, genotoxicităţii, carcinogenităţii şi
siguranţei, nu s-au observat efecte relevante din punct de vedere clinic, cu excepţia celor legate de
efectul farmacologic al medicamentului.
Au fost efectuate studii privind efectele asupra funcţiei de reproducere la şoareci şi iepuri.
Tolterodina nu a prezentat niciun efect asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şoareci. La
concentraţii plasmatice (Cmax sau ASC) de 20 ori sau de 7 ori mai mari decât cele observate la pacienţii
trataţi, tolteronida a provocat embrioletalitate şi malformaţii.
La iepuri nu s-au observat malformaţii, însă studiile au fost efectuate utilizând expuneri plasmatice
(Cmax sau ASC) de 20 ori sau de 3 ori mai mari decât cele care erau aşteptate la pacienţii trataţi.
Tolterodina, ca şi metaboliţii săi activi la om, prelungeşte durata potenţialului de acţiune (repolarizare
90%) la nivelul fibrelor Purkinje la câini (la concentraţii de 14-75 ori mai mari decât cele terapeutice)
şi blochează fluxul de K+ la nivelul canalelor genelor hERG umane clonate (la concentraţii de 0,5 -
26,1 ori cele terapeutice). La câini, prelungirea intervalului QT a fost observată după aplicarea
tolterodinei şi a metaboliţilor săi de la om (la concentraţii de 3,1-61,0 ori mai mari decât cele
terapeutice). Relevanţa clinică a acestor date este necunoscută (vezi pct. 5.1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearilfumarat de sodiu
Film
[UROFLOW 1]
Hipromeloză 2910/5
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Talc
[UROFLOW 2]
Hipromeloză 2910/5
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
9
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister transparent din PVC-PVdC/Aluminiu
Mărimi de ambalaj: 28, 56 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3858/2011/01-02
3859/2011/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Octombrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2011
