GRANORED 1 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Granored 1 mg comprimate filmate
Granored 2 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 1 mg, sub formă de clorhidrat de granisetron.
Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 2 mg, sub formă de clorhidrat de granisetron.
Excipienţi:
Fiecare comprimat filmat a 1 mg conţine lactoză monohidrat 30 mg.
Fiecare comprimat filmat a 2 mg conţine lactoză monohidrat 60 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Granore d 1 mg: comprimate filmate, biconvexe, de formă triunghiulară, de culoare albă sau aproape
albă, marcate pe una din feţe cu „G1” şi plane pe cealaltă faţă.
Granored 2 mg: comprimate filmate, biconvexe, de formă triunghiulară, de culoare galben deschis
până la galben, marcate pe una din feţe cu „104” şi cu logo pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Granored este indicat la adulți pentru prevenția și tratamentul stării de greaţa şi vărsăturilor acute
asociate chimioterapiei şi radioterapiei.
Granored este indicat la adulți pentru prevenirea stării de greaţă și vărsăturilor întarziate asociate
chimioterapiei și radioterapiei
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
1 mg de două ori pe zi sau 2 mg o dată pe zi timp de până la o săptămâna după radioterapie sau
chimioterapie. Prima doză de Granored trebuie administrată cu 1 oră înainte de iniţierea terapiei.
Dexametazona a fost utilizată concomitent în doze de până la 20 mg o dată pe zi, administrate pe cale
orală.
Copii și adolescent i
Siguranța și eficacitatea granisetron comprimate la copii şi adolescenţi nu au fost înca stabilite. Nu
există date disponibile.
2
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici şi cu insuficienţă renală:
Nu sunt necesare precauţii speciale pr ivind utilizarea la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Până în prezent, nu există dovezi privind incidenţa crescută a evenimentelor adverse la pacienţii cu
tulburări hepatice. Av ând în vedere cinetica sa, deşi nu este necesară ajustarea dozei, granisetron
trebuie utilizat cu un anumit grad de precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă.
4.3 Contraind icaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece granisetron poate reduce motilitatea intestinală, pacienţii cu semne de ocluzie intestinală
subacută tr ebuie supravegheaţi după administrarea medicamentului.
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5-HT3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii cu aritmii cardiace preexistente stul burări de
conducere cardiacă, acestea pot avea consecinţe clinice. Ca urmare, este necesară precauţie la pacienţii
cu factori de risc cardiac, pacienţii cărora li se administrează chimioterapie cardiotoxică şi/sau
pacienţii cu tulburări electrolitice conco mitente (vezi pct. 4.5).
A fost raportată sensibilitatea încrucişată între antagoniştii receptorilor 5 -HT3 (de exemplu dolasetron,
ondansetron).
Medicamentul conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de l actază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Copii și adolescenți
Dovezile clinice sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea acestor comprimate la copii şi
adolescenţi.
4.5 Interacţiu ni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii trataţi concomitent cu medicamente de spre
care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT şi/sau că sunt aritmogene, acestea poconsecinţe clinice
(vezi pct. 4.4).
Studiile efectuate la subiecţi sănătoşi nu au evidenţiat nicio interacţiune între granisetron şi
benzodiazepine (lorazepam), neurole ptice (haloperidol) sau medicamente antiulceroase (cimetidină).
În plus, nu au fost observate interacţiuni medicamentoase evidente între granisetron şi chimioterapii
emetogene.
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacțiunile la pacienții ane steziați.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
3
Sarcină
Datele provenite din utilizarea granisetron la gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat
efecte nocive directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). C a măsură de
precauţie, este de preferat să se evite utilizarea granisetron în timpul sarcinii .
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă granisetron sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Ca măsură de precauţie,
alăptarea trebuie întreruptă în timpul tra tamentului cu granisetron.
Fertilitatea
La sobolani, granisetron nu a produs niciun efect nociv asupra capacităţii de reproducere sau
fertilității.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Granisetron nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a folosi utilaje .
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente raportate reacții adverse la granisetron sunt cefaleea și constipația, care pot fi
tranzitorii. În cazul granisetron au fost raportate modificări ale ECG, incluzând prelungirea
intervalului QT (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În următorul tabel sunt enumerate reacţiile adverse provine din studii clinice şi din experienţa după
punerea pe piaţă a granisetron şi a altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3.
Categoriile de frecvenţă sunt după cum urmează:
Foarte frecvente: (≥ 1/10),
Frecvente: (≥ 1/100 şi <1/10),
Mai puţin frecvente : (≥ 1/1000 şi <1/100),
Rare: (≥ 1/10000 şi <1/1000),
Foarte rare: (≤1/10000).
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puțin frecvente Reacții de hipersensibilizare, de exemplu
anafilaxie, urticarie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Mai puțin frecvente Reacții extrapiramidale
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente Prelungirea intervalului QT
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Constipație
Frecvente Diaree
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Valori crescute ale transaminazelor hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puțin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
* Au apărut cu o frecvenţă similară la pacienţii cărora li s -a administrat terapie cu comparator
4
Descrierea anumitor reacţii adverse
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.9 Supradozaj
Nu există antidot specific pentru granisetron. În cazul supradozajului cu comprimatele, trebuie instituit
tratamentul simptomatic. A fost raportată administrarea unor doze de până la 38,5 mg granisetron sub
forma unei singure injecţii, cu simptome de cefalee uşoară , fără a fi observate alte tulburări .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: – A ntiemetice şi antivomitive , antagonişti ai serotoninei (5HT
3), codul
ATC: A04AA02.
Mecanisme neurologice, greaţa şi vărsăturile mediate de serotonină
Serotonina este principalul neurotrasmițător responsabil pentru emeză de după chimio -sau
radioterapie. Receptorii 5 -HT
3 sunt localizați in trei zone: terminațiile nervului de la nivelul tractului
gastrointestinal şi sistemul reticular activator ascendent, localizat e în area postrema şi nucleus tractus
solidarius ale centrului vomei din trunchiul cerebral. Sistemul reticular activator ascendent este
localizat la capătul caudal al ventriculului IV (area postrema). Acestei structuri îi lipseşte o barieră
hematoencefalică eficace şi va detecta agenţi emetici atât în circulaţia sistemică, cât şi în lichidul
cefalorahidian. Centrul vomei este localizat în structurile medulare ale trunchiului cerebral. Primeşte
semnale puternice de la nivelul sistemului reticular activator ascendent şi un semnal vagal şi simpatic
din intestin.
După expunerea la radiații sau la medicamente citotoxice, serotonina (5 -HT) este eliberată din celulele
enterocromafine in mucoasa intestinului subțire, care este adiacentă neuronilor aferenţi vagali la
nivelul cărora sunt localizați receptorii 5 -HT
3. Serotonina eliberată activează neuronii vagali prin
intermediul receptorilor 5 -HT
3, conducând în cele din urmă la un răspuns emetic sever mediat prin
intermediul sistemului reticular activator ascendent din area postrema .
Mecanism de acţiune
Granisetronul este un antiemetic puternic şi un antagonist cu selectivitate înaltă pentru receptorii 5 -
hidroxitriptaminei (5 -HT
3). St udiile de legare de radioligand au demonstrat că granisetron are afinitate
neglijabilă pentru alte tipuri de receptori, incluzând 5- HT şi situsurile de legare D
2 pentru dopamină.
Greața și vărsăturile induse de chimioterapie și radioterapie
S -a demonst rat că granisetron administrat oral previne greaţa şi vărsăturile asociate chimioterapiei la
adulţi.
Greața și vărsăturile postoperatorii
S -a demonstrat că granisetron administrat oral este eficace în prevenirea şi tratamentul stării de greaţă
şi vărsătu rilor postoperatorii la adulţi.
Proprietăți farmacologice ale granisetron
A fost raportată interacţiunea cu neurotropice şi alte substanţe active prin intermediul activităţii sale
asupra citocromului P450 ( vezi pct. 4.5).
5
Studiile in vitro au arătat că subfamilia 3A4 a citocromului P450 (implicată în metabolizarea unora
dintre cele mai importante narcotice) nu este modificată de granisetron. Deși s -a demonstrat că
ketoconazolul inhibă oxidarea ciclului aromatic al granisetron in vitro, aceasta acțiune nu este
considerată relevantă clinic.
Deşi în cazul antagoniştilor receptorilor 5- HT3 s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4),
acest efect are o asemenea frecvenţă de apariţie şi amploare încât este lipsit de semnificaţie clinică la
subiecţ ii sănătoşi. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atât a ECG, cât şi a tulburărilor
clinice la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc
intervalul QT (vezi pct 4.5).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Far macocinetica după administrarea orală este liniară până la de 2,5 ori doza recomandată la adulţi.
Este evident din programul extensiv de stabilire a dozei că eficacitatea antiemetică nu se corelează în
mod neechivoc cu dozele administrate şi nici cu concentraţia plasmatică a granisetron.
O creştere de patru ori a dozei profilactice iniţiale de granisetron nu a produs nicio diferenţă în ceea ce
priveşte atât proporţia de pacienţi care au răspuns la tratament, cât şi durata controlului simptomelor
Absorbţ ie
Absorbţia granisetron este rapidă şi completă, deşi biodisponibilitatea orală este redusă la aproximativ
60%, ca rezultat al metabolizării de prim pasaj. Biodisponibilitatea orală nu este, în general,
influenţată de alimente.
Distribuţie
Granisetron se distribuie în proporţie mare, cu un volum de distribuţie mediu de aproximativ 3 l/kg .
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 65%.
Metabolizare
Granisetron este metabolizat în principal la nivel hepatic prin oxidare urmată de con jugare. Compuşii
majori rezultaţi sunt 7- OH-granisetron şi conjugaţii sulfaţi şi glucuronici ai acestuia. Deşi au fost
observate proprietăţi antiemetice pentru 7- OH-granisetron şi indazolin N -demetil granisetron, este
puţin probabil ca aceştia să contribui e semnificativ la activitatea farmacologică a granisetron la om.
Studiile in vitro utilizând microzomi hepatici au arătat că principala cale de metabolizare a granisetron
este inhibată de ketoconazol, sugerând o metabolizare mediată de subfamilia 3A a cit ocromului P450
(vezi pct. 4.5).
Eliminare
Eliminarea se realizează predominant prin metabolizare hepatică . Excreţia urinară a granisetron
nemodificat este de aproximativ 12% din doza administrată , iar cea a metaboliţilor de aproximativ
47% din doza administrată. Restul se elimină în materiile fecale sub formă de metaboliţi. Timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică după administrarea orală şi intravenoasă este de aproximativ 9 ore,
cu o mare variabilitate interindividuală.
Farmacocinetica la grupe specia le de pacienţi
Insuficiența renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, studiile au arătat că după administrarea intravenoasă de doze
unice parametrii farmacocinetici sunt, în general, similari celor observaţi la subiecţii sănătoşi.
Insuficiența h epatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică secundară afectării hepatice de cauză neoplazică, clearance- ul
plasmatic total după administrarea unei doze intravenoase a fost de aproximativ două ori mai mic
6
comparativ cu cel al pacienţilor fără afectare hep atică. În pofida acestor modificări , nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Aceste comprimate nu sunt recomandate la copii.
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici, după administrarea intravenoasă a unei doze unice, par ametrii farmacocinetici
au fost în aceleaşi limite ca la pacienţii non- vârstnici.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea sigur anţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere şi genotoxicitatea. Studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om atunci când este utilizat în dozele recomandate pentru om. Cu toate acestea, at unci când este
administrat în doze mai mari şi timp îndelungat, riscul de carcinogenitate nu poate fi exclus .
Un studiu pe canale ionice cardiace umane clonate a arătat că granisetron poate afecta repolarizarea
cardiacă prin blocarea canalelor de potasiu HERG. S -a demonstrat că granisetron poate bloca atât
canalele de sodiu cât şi pe cele de potasiu, putând afecta atât depolarizarea cât şi repolarizarea prin
prelungirea intervalelor PR, QRS şi QT. Aceste date ajută la clarificarea mecanismelor moleculare
prin care apar unele modificări ale ECG (în special prelungirea intervalelor QT şi QRS) asociate cu
această clasă de medicamente. Cu toate acestea, nu apar modificări ale frecvenţei cardiace, tensiunii
arteriale şi ale traseului ECG. Dacă apar totuşi modif icări, acestea sunt, în general, lipsite de
semnificaţie clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină (E 460)
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Lactoză monohidrat
Hipromeloză (E 464)
Stearat de magneziu (E 572)
Film
HPMC 2910/ Hipromeloză 6 cP (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol/ PEG 6000
Polisorbat 80 (E 433)
Pentru Granored 2 mg: oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 a ni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
7
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blister din PVC -PVdC /Aluminiu
Mărimi de ambalaj: 5 sau 10 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories R omânia SRL
Str. Nicolae Caramfil nr. 71 -73, etaj 5, spaţiul 10, sect. 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3839/2011/01- 02
3840/2011/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octomb rie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Granored 1 mg comprimate filmate
Granored 2 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 1 mg, sub formă de clorhidrat de granisetron.
Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 2 mg, sub formă de clorhidrat de granisetron.
Excipienţi:
Fiecare comprimat filmat a 1 mg conţine lactoză monohidrat 30 mg.
Fiecare comprimat filmat a 2 mg conţine lactoză monohidrat 60 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Granore d 1 mg: comprimate filmate, biconvexe, de formă triunghiulară, de culoare albă sau aproape
albă, marcate pe una din feţe cu „G1” şi plane pe cealaltă faţă.
Granored 2 mg: comprimate filmate, biconvexe, de formă triunghiulară, de culoare galben deschis
până la galben, marcate pe una din feţe cu „104” şi cu logo pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Granored este indicat la adulți pentru prevenția și tratamentul stării de greaţa şi vărsăturilor acute
asociate chimioterapiei şi radioterapiei.
Granored este indicat la adulți pentru prevenirea stării de greaţă și vărsăturilor întarziate asociate
chimioterapiei și radioterapiei
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
1 mg de două ori pe zi sau 2 mg o dată pe zi timp de până la o săptămâna după radioterapie sau
chimioterapie. Prima doză de Granored trebuie administrată cu 1 oră înainte de iniţierea terapiei.
Dexametazona a fost utilizată concomitent în doze de până la 20 mg o dată pe zi, administrate pe cale
orală.
Copii și adolescent i
Siguranța și eficacitatea granisetron comprimate la copii şi adolescenţi nu au fost înca stabilite. Nu
există date disponibile.
2
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici şi cu insuficienţă renală:
Nu sunt necesare precauţii speciale pr ivind utilizarea la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Până în prezent, nu există dovezi privind incidenţa crescută a evenimentelor adverse la pacienţii cu
tulburări hepatice. Av ând în vedere cinetica sa, deşi nu este necesară ajustarea dozei, granisetron
trebuie utilizat cu un anumit grad de precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă.
4.3 Contraind icaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece granisetron poate reduce motilitatea intestinală, pacienţii cu semne de ocluzie intestinală
subacută tr ebuie supravegheaţi după administrarea medicamentului.
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5-HT3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii cu aritmii cardiace preexistente stul burări de
conducere cardiacă, acestea pot avea consecinţe clinice. Ca urmare, este necesară precauţie la pacienţii
cu factori de risc cardiac, pacienţii cărora li se administrează chimioterapie cardiotoxică şi/sau
pacienţii cu tulburări electrolitice conco mitente (vezi pct. 4.5).
A fost raportată sensibilitatea încrucişată între antagoniştii receptorilor 5 -HT3 (de exemplu dolasetron,
ondansetron).
Medicamentul conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de l actază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Copii și adolescenți
Dovezile clinice sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea acestor comprimate la copii şi
adolescenţi.
4.5 Interacţiu ni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii trataţi concomitent cu medicamente de spre
care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT şi/sau că sunt aritmogene, acestea poconsecinţe clinice
(vezi pct. 4.4).
Studiile efectuate la subiecţi sănătoşi nu au evidenţiat nicio interacţiune între granisetron şi
benzodiazepine (lorazepam), neurole ptice (haloperidol) sau medicamente antiulceroase (cimetidină).
În plus, nu au fost observate interacţiuni medicamentoase evidente între granisetron şi chimioterapii
emetogene.
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacțiunile la pacienții ane steziați.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
3
Sarcină
Datele provenite din utilizarea granisetron la gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat
efecte nocive directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). C a măsură de
precauţie, este de preferat să se evite utilizarea granisetron în timpul sarcinii .
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă granisetron sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Ca măsură de precauţie,
alăptarea trebuie întreruptă în timpul tra tamentului cu granisetron.
Fertilitatea
La sobolani, granisetron nu a produs niciun efect nociv asupra capacităţii de reproducere sau
fertilității.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Granisetron nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a folosi utilaje .
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente raportate reacții adverse la granisetron sunt cefaleea și constipația, care pot fi
tranzitorii. În cazul granisetron au fost raportate modificări ale ECG, incluzând prelungirea
intervalului QT (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În următorul tabel sunt enumerate reacţiile adverse provine din studii clinice şi din experienţa după
punerea pe piaţă a granisetron şi a altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3.
Categoriile de frecvenţă sunt după cum urmează:
Foarte frecvente: (≥ 1/10),
Frecvente: (≥ 1/100 şi <1/10),
Mai puţin frecvente : (≥ 1/1000 şi <1/100),
Rare: (≥ 1/10000 şi <1/1000),
Foarte rare: (≤1/10000).
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puțin frecvente Reacții de hipersensibilizare, de exemplu
anafilaxie, urticarie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Mai puțin frecvente Reacții extrapiramidale
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente Prelungirea intervalului QT
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Constipație
Frecvente Diaree
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Valori crescute ale transaminazelor hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puțin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
* Au apărut cu o frecvenţă similară la pacienţii cărora li s -a administrat terapie cu comparator
4
Descrierea anumitor reacţii adverse
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.9 Supradozaj
Nu există antidot specific pentru granisetron. În cazul supradozajului cu comprimatele, trebuie instituit
tratamentul simptomatic. A fost raportată administrarea unor doze de până la 38,5 mg granisetron sub
forma unei singure injecţii, cu simptome de cefalee uşoară , fără a fi observate alte tulburări .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: – A ntiemetice şi antivomitive , antagonişti ai serotoninei (5HT
3), codul
ATC: A04AA02.
Mecanisme neurologice, greaţa şi vărsăturile mediate de serotonină
Serotonina este principalul neurotrasmițător responsabil pentru emeză de după chimio -sau
radioterapie. Receptorii 5 -HT
3 sunt localizați in trei zone: terminațiile nervului de la nivelul tractului
gastrointestinal şi sistemul reticular activator ascendent, localizat e în area postrema şi nucleus tractus
solidarius ale centrului vomei din trunchiul cerebral. Sistemul reticular activator ascendent este
localizat la capătul caudal al ventriculului IV (area postrema). Acestei structuri îi lipseşte o barieră
hematoencefalică eficace şi va detecta agenţi emetici atât în circulaţia sistemică, cât şi în lichidul
cefalorahidian. Centrul vomei este localizat în structurile medulare ale trunchiului cerebral. Primeşte
semnale puternice de la nivelul sistemului reticular activator ascendent şi un semnal vagal şi simpatic
din intestin.
După expunerea la radiații sau la medicamente citotoxice, serotonina (5 -HT) este eliberată din celulele
enterocromafine in mucoasa intestinului subțire, care este adiacentă neuronilor aferenţi vagali la
nivelul cărora sunt localizați receptorii 5 -HT
3. Serotonina eliberată activează neuronii vagali prin
intermediul receptorilor 5 -HT
3, conducând în cele din urmă la un răspuns emetic sever mediat prin
intermediul sistemului reticular activator ascendent din area postrema .
Mecanism de acţiune
Granisetronul este un antiemetic puternic şi un antagonist cu selectivitate înaltă pentru receptorii 5 -
hidroxitriptaminei (5 -HT
3). St udiile de legare de radioligand au demonstrat că granisetron are afinitate
neglijabilă pentru alte tipuri de receptori, incluzând 5- HT şi situsurile de legare D
2 pentru dopamină.
Greața și vărsăturile induse de chimioterapie și radioterapie
S -a demonst rat că granisetron administrat oral previne greaţa şi vărsăturile asociate chimioterapiei la
adulţi.
Greața și vărsăturile postoperatorii
S -a demonstrat că granisetron administrat oral este eficace în prevenirea şi tratamentul stării de greaţă
şi vărsătu rilor postoperatorii la adulţi.
Proprietăți farmacologice ale granisetron
A fost raportată interacţiunea cu neurotropice şi alte substanţe active prin intermediul activităţii sale
asupra citocromului P450 ( vezi pct. 4.5).
5
Studiile in vitro au arătat că subfamilia 3A4 a citocromului P450 (implicată în metabolizarea unora
dintre cele mai importante narcotice) nu este modificată de granisetron. Deși s -a demonstrat că
ketoconazolul inhibă oxidarea ciclului aromatic al granisetron in vitro, aceasta acțiune nu este
considerată relevantă clinic.
Deşi în cazul antagoniştilor receptorilor 5- HT3 s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4),
acest efect are o asemenea frecvenţă de apariţie şi amploare încât este lipsit de semnificaţie clinică la
subiecţ ii sănătoşi. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atât a ECG, cât şi a tulburărilor
clinice la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc
intervalul QT (vezi pct 4.5).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Far macocinetica după administrarea orală este liniară până la de 2,5 ori doza recomandată la adulţi.
Este evident din programul extensiv de stabilire a dozei că eficacitatea antiemetică nu se corelează în
mod neechivoc cu dozele administrate şi nici cu concentraţia plasmatică a granisetron.
O creştere de patru ori a dozei profilactice iniţiale de granisetron nu a produs nicio diferenţă în ceea ce
priveşte atât proporţia de pacienţi care au răspuns la tratament, cât şi durata controlului simptomelor
Absorbţ ie
Absorbţia granisetron este rapidă şi completă, deşi biodisponibilitatea orală este redusă la aproximativ
60%, ca rezultat al metabolizării de prim pasaj. Biodisponibilitatea orală nu este, în general,
influenţată de alimente.
Distribuţie
Granisetron se distribuie în proporţie mare, cu un volum de distribuţie mediu de aproximativ 3 l/kg .
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 65%.
Metabolizare
Granisetron este metabolizat în principal la nivel hepatic prin oxidare urmată de con jugare. Compuşii
majori rezultaţi sunt 7- OH-granisetron şi conjugaţii sulfaţi şi glucuronici ai acestuia. Deşi au fost
observate proprietăţi antiemetice pentru 7- OH-granisetron şi indazolin N -demetil granisetron, este
puţin probabil ca aceştia să contribui e semnificativ la activitatea farmacologică a granisetron la om.
Studiile in vitro utilizând microzomi hepatici au arătat că principala cale de metabolizare a granisetron
este inhibată de ketoconazol, sugerând o metabolizare mediată de subfamilia 3A a cit ocromului P450
(vezi pct. 4.5).
Eliminare
Eliminarea se realizează predominant prin metabolizare hepatică . Excreţia urinară a granisetron
nemodificat este de aproximativ 12% din doza administrată , iar cea a metaboliţilor de aproximativ
47% din doza administrată. Restul se elimină în materiile fecale sub formă de metaboliţi. Timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică după administrarea orală şi intravenoasă este de aproximativ 9 ore,
cu o mare variabilitate interindividuală.
Farmacocinetica la grupe specia le de pacienţi
Insuficiența renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, studiile au arătat că după administrarea intravenoasă de doze
unice parametrii farmacocinetici sunt, în general, similari celor observaţi la subiecţii sănătoşi.
Insuficiența h epatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică secundară afectării hepatice de cauză neoplazică, clearance- ul
plasmatic total după administrarea unei doze intravenoase a fost de aproximativ două ori mai mic
6
comparativ cu cel al pacienţilor fără afectare hep atică. În pofida acestor modificări , nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Aceste comprimate nu sunt recomandate la copii.
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici, după administrarea intravenoasă a unei doze unice, par ametrii farmacocinetici
au fost în aceleaşi limite ca la pacienţii non- vârstnici.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea sigur anţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere şi genotoxicitatea. Studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om atunci când este utilizat în dozele recomandate pentru om. Cu toate acestea, at unci când este
administrat în doze mai mari şi timp îndelungat, riscul de carcinogenitate nu poate fi exclus .
Un studiu pe canale ionice cardiace umane clonate a arătat că granisetron poate afecta repolarizarea
cardiacă prin blocarea canalelor de potasiu HERG. S -a demonstrat că granisetron poate bloca atât
canalele de sodiu cât şi pe cele de potasiu, putând afecta atât depolarizarea cât şi repolarizarea prin
prelungirea intervalelor PR, QRS şi QT. Aceste date ajută la clarificarea mecanismelor moleculare
prin care apar unele modificări ale ECG (în special prelungirea intervalelor QT şi QRS) asociate cu
această clasă de medicamente. Cu toate acestea, nu apar modificări ale frecvenţei cardiace, tensiunii
arteriale şi ale traseului ECG. Dacă apar totuşi modif icări, acestea sunt, în general, lipsite de
semnificaţie clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină (E 460)
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Lactoză monohidrat
Hipromeloză (E 464)
Stearat de magneziu (E 572)
Film
HPMC 2910/ Hipromeloză 6 cP (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol/ PEG 6000
Polisorbat 80 (E 433)
Pentru Granored 2 mg: oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 a ni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
7
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blister din PVC -PVdC /Aluminiu
Mărimi de ambalaj: 5 sau 10 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories R omânia SRL
Str. Nicolae Caramfil nr. 71 -73, etaj 5, spaţiul 10, sect. 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3839/2011/01- 02
3840/2011/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octomb rie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
