HOLMEVIS 6 mg/6 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Holmevis 1 mg/1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Holmevis 2 mg/2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Holmevis 6 mg/6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O fiolă cu 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 1 mg (sub formă de
ibandronat sodic monohidrat 1,125 mg).
O fiolă cu 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 2 mg (sub formă de
ibandronat sodic monohidrat 2,25 mg).
Un flacon cu 6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 6 mg (sub formă de
ibandronat sodic monohidrat 6,75 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut
Sodiu (mai puţin de 1 mmol/doză).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acidul ibandronic este indicat la pacienţii adulţi pentru
- Prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau
intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase.
- Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori cu sau fără metastaze osoase.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu acid ibandronic trebuie iniţiat de medici cu experienţă în tratamentul cancerului.
Doze
2
Prevenţia evenimentelor osoase la pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase
La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, doza recomandată pentru prevenţia evenimentelor
osoase este de 6 mg, administrată intravenos la interval de 3-4 săptămâni. Această doză trebuie
administrată perfuzabil într-un interval de cel puţin 15 minute.
Administrarea perfuziei cu o durată mai scurtă (adică 15 min) trebuie utilizată numai la pacienţii cu
funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară. Nu există date disponibile pentru o durată de
administrare a perfuziei mai scurtă la pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 50 ml/min. Medicii
trebuie să consulte secţiunea Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) pentru recomandările
privind dozele şi modul de administrare la acest grup de pacienţi.
Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori
Înainte de tratamentul cu acid ibandronic, pacientul trebuie rehidratat adecvat cu soluţie de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%). Trebuie avute în vedere severitatea hipercalcemiei, precum şi tipul de tumoră.
În general, pacienţii cu metastaze osoase osteolitice necesită doze mai mici, comparativ cu pacienţii cu
hipercalcemie de tip umoral. La majoritatea pacienţilor cu hipercalcemie severă (calcemia corectată cu
albumină*≥ 3 mmol/l sau ≥ 12 mg/dl), doza unică adecvată este de 4 mg. La pacienţii cu
hipercalcemie moderată (calcemia corectată cu albumină* < 3 mmol/l sau < 12 mg/dl), doza eficace
este de 2 mg. Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 6 mg, dar această doză nu a adus
niciun beneficiu suplimentar în ceea ce priveşte eficacitatea.
*Reţineţi, calcemia corectată cu albumină este calculată după cum urmează:
Calcemia corectată
cu albumină (mmol/l) = calcemia (mmol/l) - [0,02 x albumină (g/l)] + 0,8
Sau
Calcemia corectată
cu albumină (mg/dl) = calcemia (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumină (g/dl)]
Pentru a converti calcemia corectată cu albumină din mmol/l în mg/dl, se înmulteşte
cu 4.
În majoritatea cazurilor, o calcemie crescută poate fi redusă la valorile normale în decurs de 7 zile.
Pentru dozele de 2 mg şi 4 mg, timpul median de recădere (reapariţia unei valori a calcemiei corectate
cu albumină peste 3 mmol/l) a fost de 18-19 zile. Pentru doza de 6 mg, timpul median de recădere a
fost de 26 zile.
La un număr mic de pacienţi (50 pacienţi) s-a administrat o a doua perfuzie pentru tratamentul
hipercalcemiei. În cazul hipercalcemiei recurente sau a eficacităţii insuficiente, trebuie luată în
considerare repetarea tratamentului.
Holmevis concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă, în decurs
de peste 2 ore.
Grupe speciale de pacienți
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥50 şi <80 ml/min).
La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase,
având
insuficienţă renală moderată (Cl
cr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min)
3
trebuie să fie respectate următoarele recomandări cu privire la doze și mod de administrare (vezi pct.
5.2):
Clearance-ul creatininei(ml/min) Doză Volumul
1și Timpul de perfuzare2
50≤ Clcr < 80 6 mg (6 ml de concentrat 100 ml în decurs de minim 15 minute
pentru soluție perfuzabilă)
30≤ Clcr < 50 4 mg (4 ml de concentrat 500 ml în decurs de minim 1 oră
pentru solu
ție perfuzabilă)
65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost
stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Conţinutul flaconului trebuie utilizat după cum urmează:
Prevenţia evenimentelor osoase – adăugat la 100 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la
100 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de cel puţin 15 minute. Vezi,
de asemenea, punctul de mai sus privind dozele la pacienţii cu insuficienţă renală.
Tratamentul hipercalcemiei indusă de tumori – adăugat la 500 ml soluţie izotonă de clorură de
sodiu sau la 500 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de 2 ore.
Medicament destinat pentru o singură utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule.
Holmevis concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă.
Este necesară prudenţă pentru a nu se administra Holmevis concentrat pentru soluţie perfuzabilă pe
cale intraarterială sau paravenoasă, deoarece acest lucru poate determina leziuni tisulare.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Hipocalcemie
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu tulburări ale metabolismului mineral osos
Înainte de începerea tratamentului cu Holmevis, hipocalcemia sau alte tulburări ale metabolismului
mineral osos trebuie tratate eficient.
La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din
dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
4
Atunci când Holmevis este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea medicală
şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau orice alte
reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi iniţiat
tratamentul adecvat.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar asociată, în general, cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (inclusiv
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu cancer, cărora li s-au administrat scheme de tratament care
au inclus, în principal, bifosfonaţi administraţi intravenos. La majoritatea pacienţilor s-au administrat,
de asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi. De asemenea, osteonecroza de maxilar a fost raportată la
pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi cu administrare orală.
Consulturile stomatologice şi tratamentele stomatologice preventive trebuie luate în considerare
înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu
cancer, chimioterapie, radioterapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite intervenţiile stomatologice invazive, dacă este
posibil. La pacienţii la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate amplifica această afecţiune. În cazul pacienţilor care necesită intervenţii
chirurgicale, nu există date disponibile pentru a sugera că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi
reduce riscul osteonecrozei de maxilar. Atitudinea clinicianului trebuie să orienteze conduita
terapeutică pentru fiecare pacient în funcţie de evaluarea individuală a raportului risc/beneficiu.
Osteonecroza canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza
canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali,
cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a
osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă
simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.
Fracturi atipice ale femurului
La pacienţii care au utilizat tratament de lungă durată cu bifosfonaţi pentru osteoporoză s-au raportat
cazuri de fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală. Aceste fracturi transversale sau
oblice scurte pot să apară oriunde de-a lungul femurului, de la nivel imediat inferior trohanterului mic
până deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar după un traumatism minim sau chiar în
absenţa unui traumatism şi unii pacienţi prezintă dureri la nivelul coapsei sau la nivel inghinal,
asociate adesea cu aspect imagistic de fracturi de stres, cu săptămâni sau luni anterior apariţiei fracturii
femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; prin urmare la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi şi
care prezintă o fractură femurală trebuie examinat şi femurul contralateral. De asemenea, a fost
raportată vindecarea insuficientă a acestor fracturi.
În timpul evaluării pacientului suspectat a avea o fractură atipică de femur, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, bazată pe evaluarea individuală a balanţei beneficii/riscuri.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi pacienţii trebuie sfătuiţi să semnaleze orice durere apărută la
nivelul abdomenului inferior, coapsei sau şoldului, şi pacientul care prezintă astfel de simptome
trebuie evaluat pentru decelarea unei fracturi femurale incomplete.
Funcţia renală
În cazul tratamentului pe termen lung cu acid ibandronic, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare
a funcţiei renale. Cu toate acestea, la pacienții tratați cu acid ibandronic, în funcţie de evaluarea clinică
individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magneziemia să
fie monitorizate (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, având în vedere că nu sunt disponibile date clinice, nu se
pot face recomandări privind dozele (vezi pct. 4.2).
5
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.
Pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi
Se recomandă precauţie la pacienţii care prezintă hipersensibilitate la alte medicamente care conţin
bifosfonaţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie
renală şi nu este metabolizat.
În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide se recomandă prudenţă,
deoarece ambele medicamente pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade
prelungite. De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a
hipomagneziemiei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La gravide, nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic. Studiile la şobolani au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este
cunoscut. De aceea, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. După administrarea intravenoasă, studiile
efcetuate la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid
ibandronic în lapte. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în perioada de alăptare.
Fertilitate
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile cu privire la toxicitatea
asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic
scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrare pe calea intravenoasă, acidul
ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate,
este de aşteptat ca Holmevis să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şoc anafilactic, fracturile atipice de
femur, osteonecroza de maxilar, iritaţia gastro-intestinală şi inflamaţia oculară (vezi paragraful
“Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).
Tratamentul hipercalcemiei indusă de tumori a fost asociat cel mai frecvent cu o creştere a
temperaturii corpului. A fost raportată, mai puţin frecvent, o scădere a concentraţiei plasmatice de
calciu sub limita normală (hipocalcemie). În cele mai multe cazuri nu a fost necesar un tratament
specific, simptomele diminuându-se după câteva ore/zile.
În cazul prevenţiei evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase,
tratamentul a fost asociat cel mai frecvent cu astenie, urmată de creşterea temperaturii corpului şi
cefalee.
6
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din studiile clinice pivot de fază III (Tratamentul
hipercalcemiei indusă de tumori: 311 de pacienţi trataţi cu acid ibandronic în doză de 2 mg sau 4 mg;
Prevenţia evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 152 de paciente
tratate cu acid ibandronic 6 mg) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe.
Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii:
Foarte frecvente (
(>1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100),
rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10 000),
cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii
Tabelul 1: Reacţii adverse raportate după administrarea intravenoasă a acidului ibandronic
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Infecţii şi
infestări Infecţie Cistită, vaginită,
candidoză orală
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate Neoplasm
cutanat benign
Tulburări
hematologice
şi limfatice Anemie,
discrazii
sanguine
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibi
litate
†,
bronchospa
sm
†,
angioedem
†, reacţie
anafilactică
/şoc
anafilactic
†
** Exacerbare a
astmului
bronșic
Tulburări
endocrine Tulburări
paratiroidien
e
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Hipocalcemi
e** Hipofosfatemie
Tulburări
psihice Tulburări ale
somnului,
anxietate,
labilitate
emoţională
Tulburări ale Cefalee, Tulburări
7
sistemului
nervos ameţeli,
disgeuzie
(modificări
ale gustului) vasculare
cerebrale,
leziuni ale
rădăcinilor
nervoase,
amnezie,
migrenă,
nevralgie,
hipertonie,
hiperestezie,
parestezii
circumorale,
parosmie
Tulburări
oculare Cataractă
Inflamaţie
oculară†**
Tulburări
acustice şi
vestibulare Surditate
Tulburări
cardiace Bloc de
ramură Ischemie
miocardică,
tulburări
cardiovasculare,
palpitaţii
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Faringită Edem pulmonar,
stridor
Tulburări
gastro-
intestinale Diaree,
dispepsie,vă
rsături,
dureri
gastro-
intestinale,
afecţiuni
dentare
Gastroenterită,
disfagie,
gastrită,
ulceraţii la
nivelul cavităţii
bucale, cheilită
Tulburări
hepatobiliare
Colelitiază
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Afecţiuni
cutanate,
echimoze Erupţii cutanate
tranzitorii,
alopecie Sindrom
Stevens-
Johnson
†,
eritem
polimorf
†,
dermatită
buloasă
†
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Osteoartrită,
mialgii,
artralgii,
tulburări
articulare,
dureri
osoase Fracturi
femurale
atipice
subtrohanter
iene şi
diafizare† Osteonecroză
de maxilar†**
Osteonecroză
a canalului
auditiv extern
(reacții
adverse
specifice
clasei
bifosfonaților)
8
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Retenţie urinară,
chist renal
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Durere pelvină
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Febră cu
valori mari,
afecţiune
asemănătoar
e
gripei**,
edeme
periferice,
astenie,
sete Hipotermie
Investigaţii
diagnostice Valori
crescute ale
gamaglutam
iltransferaze
i, valori
crescute ale
creatininei Fosfataza
alcalină
sanguină
crescută,
scădere
ponderală
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate Leziune, durere
la nivelul locului
de injectare
** Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
† Identificate în experienţa de după punerea pe piaţă.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Hipocalcemie
Excreţia renală scăzută de calciu este însoţită de scăderea fosfatemiei, care nu necesită măsuri
terapeutice. Calcemia poate să scadă până la valorile din hipocalcemie.
Afecţiune asemănătoare gripei
A apărut o afecţiune asemănătoare gripei care include febră, frisoane, dureri musculare şi/sau osoase.
În majoritatea cazurilor nu a fost necesar un tratament specific şi simptomele s-au diminuat după
câteva ore/zile.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienţii cu cancer, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru
osteoporoză. În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţia
locală (inclusiv osteomielită). Diagnosticul de cancer, chimioterapia, radioterapia, utilizarea de
corticosteroizi, igiena orală deficitară sunt, de asemenea, consideraţi factori de risc (vezi pct. 4.4).
Inflamaţie oculară
În timpul administrării de acid ibandronic au fost raportate manifestări caracterizate de inflamaţie
oculară cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât
în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
9
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu există experienţă în cazuri de intoxicaţie acută cu acid ibandronic concentrat
pentru soluţie perfuzabilă. Funcţia renală şi hepatică trebuie monitorizate, deoarece atât rinichii cât şi
ficatul au fost evidenţiate ca organe ţintă pentru toxicitate în studiile preclinice cu doze mari.
Hipocalcemia relevantă clinic trebuie corectată prin adminstrarea intravenoasă a gluconatului de
calciu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, medicamente care
afectează structura și mineralizarea osului,bifosfonaţi,
codul ATC: M05BA06
Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului.
Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa
minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul
exact nu este clar încă.
In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei
gonadelor, administrarea de retinoizi sau extracte tumorale sau inducerea de tumori. De asemenea,
inhibarea resorbţiei osoase endogene a fost documentată prin studii cinetice efectuate cu
45Ca şi prin
eliberarea de tetraciclină radioactivă incorporată anterior în os.
La doze care erau semnificativ mai mari decât dozele eficace farmacologic, acidul ibandronic nu a
avut niciun efect asupra mineralizării osoase.
Resorbţia osoasă determinată de afecţiunile maligne se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă,
care nu este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv
activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos
ale afecţiunii maligne.
Studii clinice în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori
Studiile clinice asupra hipercalcemiei de cauză malignă au demonstrat că efectul inhibitor al acidului
ibandronic asupra osteolizei induse de tumori, şi în mod specific asupra hipercalcemiei induse de
tumori, se caracterizează prin scăderea calcemiei şi creşterea excreţiei urinare de calciu.
La dozele recomandate pentru tratament, în studiile clinice pentru pacienţii cu valoarea iniţială a
calcemiei corectate cu albumină ≥ 3,0 mmol/l după rehidratare adecvată, au fost obţinute următoarele
10
rate de răspuns cu intervalele de încredere corespunzătoare.
Doza de acid
ibandronic % pacienți care au
răspuns la tratament Interval de
încredere 90%
2 mg 54 44-63
4 mg 76 62-86
6 mg 78 64-88
Pentru aceşti pacienţi şi aceste doze, timpul median până la atingerea valorilor normale ale calcemiei a
fost de 4 până la 7 zile. Timpul mediu până la recădere (revenirea la calcemia corectată cu albumină
de peste 3,0 mmol/l) a fost de 18 până la 26 zile.
Studii clinice în prevenţia evenimentelor osoase la pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase
La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor
dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase, şi un efect
dependent de doză asupra evenimentelor osoase.
La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase prin tratament cu
acid ibandronic 6 mg administrat intravenos a fost evaluată într-un studiu randomizat placebo-
controlat de fază III cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase
confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (158 paciente) sau acid
ibandronic 6 mg (154 paciente). Rezultatele acestui studiu sunt prezentate mai jos.
Criterii principale de evaluare a eficacității
Criteriul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost un
criteriu complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):
- radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente
- intervenţie chirurgicală ortopedică pentru tratamentul fracturilor
- fracturi vertebrale
- fracturi altele decât cele vertebrale.
Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente
apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial legate. De aceea, evenimente multiple au
fost luate în considerare o singură dată în scop de analiză. Datele din acest studiu demonstrează un
avantaj semnificativ pentru administrarea intravenoasă a dozei de acid ibandronic 6 mg, faţă de
placebo, în scăderea numărului EOA măsurate de RPMO, ajustată în funcţie de timp (p=0,004). De
asemenea, numărul EOA a fost semnificativ redus prin administrarea intravenoasă a dozei de acid
ibandronic 6 mg şi a existat o reducere cu 40% a riscului EOA faţă de placebo (risc relativ 0,6,
p=0,003).
Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2.
Tabelul 2 Rezultatele cu privire la eficacitate (Paciente cu Cancer de Sân cu Metastaze Osoase)
Toate evenimentele osoase asociate (EOA)
Placebo
n=158 Acid ibandronic
6 mg
n=154valoarea p
RPMO (per pacientă an) 1,48 1,19 p=0,004
Număr de evenimente (per
pacientă) 3,64 2,65 p=0,025
Risc relativ EOA - 0,60 p=0,003
Criterii secundare de evaluare a eficacității
S-a demonstrat o creştere semnificativă statistic a scorului durerii osoase pentru administrarea
intravenoasă a dozei de acid ibandronic 6 mg , comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost
11
marcată sub valoarea iniţială, în mod constant, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de
reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor. La pacientele tratate cu acid ibandronic, scăderea
indicilor calităţii vieţii a fost semnificativ mai mică, comparativ cu placebo. O prezentare sub formă de
tabel a acestor rezultate de eficacitate secundare este realizată în Tabelul 3.
Tabel 3 Rezultate Secundare de Eficacitate (Paciente cu Cancer de Sân cu Metastaze Osoase)
Placebo
n=158 Acid ibandronic 6
mg
n=154 valoarea p
Dureri osoase*0,21 -0,28 p<0,001
Utilizare de analgezice* 0,90 0,51 p=0,083
Calitatea Vieţii* -45,4 -10,3 p=0,004 * Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.
La pacientele tratate cu acid ibandronic, s-a înregistrat o scădere marcată a markerilor urinari ai
resorbţiei osoase (piridinolina şi deoxipiridinolina), care a fost semnificativă statistic, comparativ cu
placebo.
Siguranţa administrării acidului ibandronic sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră sau cu durata de
15 minute a fost comparată într-un studiu efectuat la 130 paciente cu cancer de sân metastazat. Nu a
fost observată nicio diferenţă privind indicatorii funcţiei renale. Profilul general al evenimentelor
adverse pentru acidul ibandronic după perfuzia cu durata de 15 minute a fost similar cu profilul de
siguranţă cunoscut pentru durate de administrare a perfuziei mai mari şi nu au fost identificate noi
aspecte privind siguranţa administrării asociate cu o durată a perfuziei de 15 minute.
O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu Cl
Cr
< 50 ml/min.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
Siguranţa şi eficacitatea Holmevis la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu
există date disponibile.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După o perfuzie cu durata de 2 ore cu doze de acid ibandronic de 2 mg, 4 mg şi 6 mg, parametrii
farmacocinetici sunt proporţionali cu doza.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în
urină. La om, volumul de distribuţie terminal aparent este de cel puţin 90 l şi cantitatea din doză care
ajunge la nivel osos este estimată a fi de 40-50% din doza circulantă. La om, legarea de proteinele
plasmatice este de aproximativ 87% la concentraţiile terapeutice şi astfel interacţiunile cu alte
medicamente determinate de substituiri sunt improbabile.
Metabolizare
La animal sau om, nu există dovezi că acidul ibandronic s-ar metaboliza.
Eliminare
Intervalul valorilor constatate ale timpului de înjumătăţire plasmatică aparent este larg şi dependent de
doză şi de sensibilitatea metodei de calcul, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este
cuprins, în general, între 10 – 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală,
concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în decurs de 3 şi
respectiv 8 ore. La pacienţii cu metastaze osoase, în cazul în care acidul ibandronic a fost administrat
intravenos o dată la 4 săptămâni timp de 48 săptămâni, nu s-a observat acumulare sistemică.
12
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile medii în intervalul 84-160 ml/min.
Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în perioada post-menopauză)
reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este în relaţie cu clearance-ul creatininei. Diferenţa între
clearance-ul aparent total şi cel renal este reprezentată de preluarea de la nivel osos.
Mecanismul de secreţie din cadrul căii de eliminare renală nu pare să includă sisteme de transport
cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu
inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți
Sex
La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.
Rasă
Nu există dovezi asupra diferenţelor inter-etnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea
ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există doar puţine date disponibile cu privire la pacienţii de
origine africană.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu diferite grade de insuficienţă renală, expunerea pacienţilor la acid ibandronic este
corelată cu clearance-ul creatininei (Cl
cr). La subiecţii cu insuficienţă renală severă (valoarea medie
estimată Cl
cr = 21,2 ml/min), ASC0-24 ore medie a dozei ajustate a crescut cu 110%, comparativ cu cea
observată la voluntarii sănătoşi. În studiul clinic farmacologic WP18551, după o singură doză de 6 mg
administrată intravenos (perfuzie cu durata de 15 minute), ASC
0-24 ore medie a crescut cu 14%,
respectiv cu 86%, la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (valoarea medie estimată Cl
cr=68,1 ml/min)
şi moderată (valoarea medie estimată Cl
cr=41,2 ml/min), comparativ cu voluntarii sănătoşi (valoarea
medie estimată Cl
cr=120 ml/min). Cmax medie nu a crescut la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi a
crescut cu 12% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl
cr ≥50 şi <80 ml/min). La pacientele cu cancer de sân şi
metastaze osoase tratate pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată
(Cl
cr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) este recomandată o ajustare
a dozei (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic.
Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este
metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluarea la nivel osos. De aceea, la pacienţii
cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece acidul ibandronic se
leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 87% la dozele terapeutice, hipoproteinemia
din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă clinic a
concentraţiilor plasmatice libere.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariantă, vârsta nu a fost identificată ca factor independent care sa influenţeze
parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor
care trebuie luat în considerare (vezi pct. Insuficienţa renală).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la pacienţi cu vârsta sub 18 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non-clinice, efectele toxice au fost observate doar la expuneri suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, ceea ce indică o relevanţă scăzută pentru utilizarea clinică. Ca şi în cazul
altor bifosfonaţi, rinichiul este principalul organ ţintă al toxicităţii sistemice.
13
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu au fost observate semne ale potenţialului carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat
activitate genotoxică a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament intravenos, pentru acidul ibandronic nu s-a
observat niciun efect teratogen sau de toxicitate directă asupra fetusului.
În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală,
efectele asupra fertilității au constat în creșterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1
mg/kg și zi și mai mari. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin
administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3
și 1mg/kg și zi și scade fertilitatea la masculi la doze de 1mg/kg și zi și la femele la doze de 1,2 mg/kg
și zi. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, reacţiile adverse la
acidul ibandronic au fost cele care se aşteptau de la această clasă de medicamente (bifosfonaţi).
Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, influenţare a parturiției naturale
(distocie), o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului pelvin) şi anomalii dentare la
generaţia F1 de şobolani.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid acetic glacial
Acetat de sodiu trihidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a evita incompatibilităţile potenţiale, Holmevis concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie
diluat doar cu soluţie izotonă de clorură de sodiu sau cu soluţie de glucoză 5%.
Informaţiile privind pH-ul şi osmolaritatea soluţiei parenterale reconstituită sunt prezentate mai jos:
pH 3,5-4,5
Osmolaritate 0,290 mmOsmol/l±5%
0,276-0,305 mOsmol/l
Holmevis nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni.
După diluare: 24 ore
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
După diluare: A se păstra la frigider (2C – 8C).
După diluare, stabilitatea fizică și chimică a fost demonstrată pentru 24 ore la 2°C - 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează
imediat, timpul de păstrare al medicamentului în uz şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă
responsabilitatea utilizatorului şi, de regulă, nu trebuie să depăşească 24 ore, la 2°C până la 8C.
14
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Holmevis 1 ml este disponibil în cutii care conţin 1 fiolă (fiolă din sticlă transparentă tip I având
capacitatea de 2 ml).
Holmevis 2 ml este disponibil în cutii care conţin 1 fiolă (fiolă din sticlă transparentă tip I având
capacitatea de 4 ml).
Holmevis 6 ml este disponibil în cutii care conţin 1, 5 sau 10 flacoane (flacon din sticlă transparentă
tip I având capacitatea de 9 ml).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC,
Keresztúri út 30-38, 1106-Budapesta,
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9837/2017/01
9838/2017/01
9839/2017/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației - Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Holmevis 1 mg/1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Holmevis 2 mg/2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Holmevis 6 mg/6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O fiolă cu 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 1 mg (sub formă de
ibandronat sodic monohidrat 1,125 mg).
O fiolă cu 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 2 mg (sub formă de
ibandronat sodic monohidrat 2,25 mg).
Un flacon cu 6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 6 mg (sub formă de
ibandronat sodic monohidrat 6,75 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut
Sodiu (mai puţin de 1 mmol/doză).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acidul ibandronic este indicat la pacienţii adulţi pentru
- Prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau
intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase.
- Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori cu sau fără metastaze osoase.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu acid ibandronic trebuie iniţiat de medici cu experienţă în tratamentul cancerului.
Doze
2
Prevenţia evenimentelor osoase la pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase
La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, doza recomandată pentru prevenţia evenimentelor
osoase este de 6 mg, administrată intravenos la interval de 3-4 săptămâni. Această doză trebuie
administrată perfuzabil într-un interval de cel puţin 15 minute.
Administrarea perfuziei cu o durată mai scurtă (adică 15 min) trebuie utilizată numai la pacienţii cu
funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară. Nu există date disponibile pentru o durată de
administrare a perfuziei mai scurtă la pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 50 ml/min. Medicii
trebuie să consulte secţiunea Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) pentru recomandările
privind dozele şi modul de administrare la acest grup de pacienţi.
Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori
Înainte de tratamentul cu acid ibandronic, pacientul trebuie rehidratat adecvat cu soluţie de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%). Trebuie avute în vedere severitatea hipercalcemiei, precum şi tipul de tumoră.
În general, pacienţii cu metastaze osoase osteolitice necesită doze mai mici, comparativ cu pacienţii cu
hipercalcemie de tip umoral. La majoritatea pacienţilor cu hipercalcemie severă (calcemia corectată cu
albumină*≥ 3 mmol/l sau ≥ 12 mg/dl), doza unică adecvată este de 4 mg. La pacienţii cu
hipercalcemie moderată (calcemia corectată cu albumină* < 3 mmol/l sau < 12 mg/dl), doza eficace
este de 2 mg. Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 6 mg, dar această doză nu a adus
niciun beneficiu suplimentar în ceea ce priveşte eficacitatea.
*Reţineţi, calcemia corectată cu albumină este calculată după cum urmează:
Calcemia corectată
cu albumină (mmol/l) = calcemia (mmol/l) - [0,02 x albumină (g/l)] + 0,8
Sau
Calcemia corectată
cu albumină (mg/dl) = calcemia (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumină (g/dl)]
Pentru a converti calcemia corectată cu albumină din mmol/l în mg/dl, se înmulteşte
cu 4.
În majoritatea cazurilor, o calcemie crescută poate fi redusă la valorile normale în decurs de 7 zile.
Pentru dozele de 2 mg şi 4 mg, timpul median de recădere (reapariţia unei valori a calcemiei corectate
cu albumină peste 3 mmol/l) a fost de 18-19 zile. Pentru doza de 6 mg, timpul median de recădere a
fost de 26 zile.
La un număr mic de pacienţi (50 pacienţi) s-a administrat o a doua perfuzie pentru tratamentul
hipercalcemiei. În cazul hipercalcemiei recurente sau a eficacităţii insuficiente, trebuie luată în
considerare repetarea tratamentului.
Holmevis concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă, în decurs
de peste 2 ore.
Grupe speciale de pacienți
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥50 şi <80 ml/min).
La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase,
având
insuficienţă renală moderată (Cl
cr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min)
3
trebuie să fie respectate următoarele recomandări cu privire la doze și mod de administrare (vezi pct.
5.2):
Clearance-ul creatininei(ml/min) Doză Volumul
1și Timpul de perfuzare2
50≤ Clcr < 80 6 mg (6 ml de concentrat 100 ml în decurs de minim 15 minute
pentru soluție perfuzabilă)
30≤ Clcr < 50 4 mg (4 ml de concentrat 500 ml în decurs de minim 1 oră
pentru solu
ție perfuzabilă)
65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost
stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Conţinutul flaconului trebuie utilizat după cum urmează:
Prevenţia evenimentelor osoase – adăugat la 100 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la
100 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de cel puţin 15 minute. Vezi,
de asemenea, punctul de mai sus privind dozele la pacienţii cu insuficienţă renală.
Tratamentul hipercalcemiei indusă de tumori – adăugat la 500 ml soluţie izotonă de clorură de
sodiu sau la 500 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de 2 ore.
Medicament destinat pentru o singură utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule.
Holmevis concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă.
Este necesară prudenţă pentru a nu se administra Holmevis concentrat pentru soluţie perfuzabilă pe
cale intraarterială sau paravenoasă, deoarece acest lucru poate determina leziuni tisulare.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Hipocalcemie
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu tulburări ale metabolismului mineral osos
Înainte de începerea tratamentului cu Holmevis, hipocalcemia sau alte tulburări ale metabolismului
mineral osos trebuie tratate eficient.
La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din
dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
4
Atunci când Holmevis este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea medicală
şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau orice alte
reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi iniţiat
tratamentul adecvat.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar asociată, în general, cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (inclusiv
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu cancer, cărora li s-au administrat scheme de tratament care
au inclus, în principal, bifosfonaţi administraţi intravenos. La majoritatea pacienţilor s-au administrat,
de asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi. De asemenea, osteonecroza de maxilar a fost raportată la
pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi cu administrare orală.
Consulturile stomatologice şi tratamentele stomatologice preventive trebuie luate în considerare
înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu
cancer, chimioterapie, radioterapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite intervenţiile stomatologice invazive, dacă este
posibil. La pacienţii la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate amplifica această afecţiune. În cazul pacienţilor care necesită intervenţii
chirurgicale, nu există date disponibile pentru a sugera că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi
reduce riscul osteonecrozei de maxilar. Atitudinea clinicianului trebuie să orienteze conduita
terapeutică pentru fiecare pacient în funcţie de evaluarea individuală a raportului risc/beneficiu.
Osteonecroza canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza
canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali,
cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a
osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă
simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.
Fracturi atipice ale femurului
La pacienţii care au utilizat tratament de lungă durată cu bifosfonaţi pentru osteoporoză s-au raportat
cazuri de fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală. Aceste fracturi transversale sau
oblice scurte pot să apară oriunde de-a lungul femurului, de la nivel imediat inferior trohanterului mic
până deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar după un traumatism minim sau chiar în
absenţa unui traumatism şi unii pacienţi prezintă dureri la nivelul coapsei sau la nivel inghinal,
asociate adesea cu aspect imagistic de fracturi de stres, cu săptămâni sau luni anterior apariţiei fracturii
femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; prin urmare la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi şi
care prezintă o fractură femurală trebuie examinat şi femurul contralateral. De asemenea, a fost
raportată vindecarea insuficientă a acestor fracturi.
În timpul evaluării pacientului suspectat a avea o fractură atipică de femur, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, bazată pe evaluarea individuală a balanţei beneficii/riscuri.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi pacienţii trebuie sfătuiţi să semnaleze orice durere apărută la
nivelul abdomenului inferior, coapsei sau şoldului, şi pacientul care prezintă astfel de simptome
trebuie evaluat pentru decelarea unei fracturi femurale incomplete.
Funcţia renală
În cazul tratamentului pe termen lung cu acid ibandronic, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare
a funcţiei renale. Cu toate acestea, la pacienții tratați cu acid ibandronic, în funcţie de evaluarea clinică
individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magneziemia să
fie monitorizate (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, având în vedere că nu sunt disponibile date clinice, nu se
pot face recomandări privind dozele (vezi pct. 4.2).
5
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.
Pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi
Se recomandă precauţie la pacienţii care prezintă hipersensibilitate la alte medicamente care conţin
bifosfonaţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie
renală şi nu este metabolizat.
În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide se recomandă prudenţă,
deoarece ambele medicamente pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade
prelungite. De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a
hipomagneziemiei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La gravide, nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic. Studiile la şobolani au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este
cunoscut. De aceea, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. După administrarea intravenoasă, studiile
efcetuate la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid
ibandronic în lapte. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în perioada de alăptare.
Fertilitate
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile cu privire la toxicitatea
asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic
scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrare pe calea intravenoasă, acidul
ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate,
este de aşteptat ca Holmevis să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şoc anafilactic, fracturile atipice de
femur, osteonecroza de maxilar, iritaţia gastro-intestinală şi inflamaţia oculară (vezi paragraful
“Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).
Tratamentul hipercalcemiei indusă de tumori a fost asociat cel mai frecvent cu o creştere a
temperaturii corpului. A fost raportată, mai puţin frecvent, o scădere a concentraţiei plasmatice de
calciu sub limita normală (hipocalcemie). În cele mai multe cazuri nu a fost necesar un tratament
specific, simptomele diminuându-se după câteva ore/zile.
În cazul prevenţiei evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase,
tratamentul a fost asociat cel mai frecvent cu astenie, urmată de creşterea temperaturii corpului şi
cefalee.
6
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din studiile clinice pivot de fază III (Tratamentul
hipercalcemiei indusă de tumori: 311 de pacienţi trataţi cu acid ibandronic în doză de 2 mg sau 4 mg;
Prevenţia evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 152 de paciente
tratate cu acid ibandronic 6 mg) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe.
Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii:
Foarte frecvente (
(>1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100),
rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10 000),
cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii
Tabelul 1: Reacţii adverse raportate după administrarea intravenoasă a acidului ibandronic
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Infecţii şi
infestări Infecţie Cistită, vaginită,
candidoză orală
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate Neoplasm
cutanat benign
Tulburări
hematologice
şi limfatice Anemie,
discrazii
sanguine
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibi
litate
†,
bronchospa
sm
†,
angioedem
†, reacţie
anafilactică
/şoc
anafilactic
†
** Exacerbare a
astmului
bronșic
Tulburări
endocrine Tulburări
paratiroidien
e
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Hipocalcemi
e** Hipofosfatemie
Tulburări
psihice Tulburări ale
somnului,
anxietate,
labilitate
emoţională
Tulburări ale Cefalee, Tulburări
7
sistemului
nervos ameţeli,
disgeuzie
(modificări
ale gustului) vasculare
cerebrale,
leziuni ale
rădăcinilor
nervoase,
amnezie,
migrenă,
nevralgie,
hipertonie,
hiperestezie,
parestezii
circumorale,
parosmie
Tulburări
oculare Cataractă
Inflamaţie
oculară†**
Tulburări
acustice şi
vestibulare Surditate
Tulburări
cardiace Bloc de
ramură Ischemie
miocardică,
tulburări
cardiovasculare,
palpitaţii
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Faringită Edem pulmonar,
stridor
Tulburări
gastro-
intestinale Diaree,
dispepsie,vă
rsături,
dureri
gastro-
intestinale,
afecţiuni
dentare
Gastroenterită,
disfagie,
gastrită,
ulceraţii la
nivelul cavităţii
bucale, cheilită
Tulburări
hepatobiliare
Colelitiază
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Afecţiuni
cutanate,
echimoze Erupţii cutanate
tranzitorii,
alopecie Sindrom
Stevens-
Johnson
†,
eritem
polimorf
†,
dermatită
buloasă
†
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Osteoartrită,
mialgii,
artralgii,
tulburări
articulare,
dureri
osoase Fracturi
femurale
atipice
subtrohanter
iene şi
diafizare† Osteonecroză
de maxilar†**
Osteonecroză
a canalului
auditiv extern
(reacții
adverse
specifice
clasei
bifosfonaților)
8
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Retenţie urinară,
chist renal
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Durere pelvină
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Febră cu
valori mari,
afecţiune
asemănătoar
e
gripei**,
edeme
periferice,
astenie,
sete Hipotermie
Investigaţii
diagnostice Valori
crescute ale
gamaglutam
iltransferaze
i, valori
crescute ale
creatininei Fosfataza
alcalină
sanguină
crescută,
scădere
ponderală
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate Leziune, durere
la nivelul locului
de injectare
** Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
† Identificate în experienţa de după punerea pe piaţă.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Hipocalcemie
Excreţia renală scăzută de calciu este însoţită de scăderea fosfatemiei, care nu necesită măsuri
terapeutice. Calcemia poate să scadă până la valorile din hipocalcemie.
Afecţiune asemănătoare gripei
A apărut o afecţiune asemănătoare gripei care include febră, frisoane, dureri musculare şi/sau osoase.
În majoritatea cazurilor nu a fost necesar un tratament specific şi simptomele s-au diminuat după
câteva ore/zile.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienţii cu cancer, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru
osteoporoză. În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţia
locală (inclusiv osteomielită). Diagnosticul de cancer, chimioterapia, radioterapia, utilizarea de
corticosteroizi, igiena orală deficitară sunt, de asemenea, consideraţi factori de risc (vezi pct. 4.4).
Inflamaţie oculară
În timpul administrării de acid ibandronic au fost raportate manifestări caracterizate de inflamaţie
oculară cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât
în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
9
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu există experienţă în cazuri de intoxicaţie acută cu acid ibandronic concentrat
pentru soluţie perfuzabilă. Funcţia renală şi hepatică trebuie monitorizate, deoarece atât rinichii cât şi
ficatul au fost evidenţiate ca organe ţintă pentru toxicitate în studiile preclinice cu doze mari.
Hipocalcemia relevantă clinic trebuie corectată prin adminstrarea intravenoasă a gluconatului de
calciu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, medicamente care
afectează structura și mineralizarea osului,bifosfonaţi,
codul ATC: M05BA06
Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului.
Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa
minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul
exact nu este clar încă.
In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei
gonadelor, administrarea de retinoizi sau extracte tumorale sau inducerea de tumori. De asemenea,
inhibarea resorbţiei osoase endogene a fost documentată prin studii cinetice efectuate cu
45Ca şi prin
eliberarea de tetraciclină radioactivă incorporată anterior în os.
La doze care erau semnificativ mai mari decât dozele eficace farmacologic, acidul ibandronic nu a
avut niciun efect asupra mineralizării osoase.
Resorbţia osoasă determinată de afecţiunile maligne se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă,
care nu este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv
activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos
ale afecţiunii maligne.
Studii clinice în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori
Studiile clinice asupra hipercalcemiei de cauză malignă au demonstrat că efectul inhibitor al acidului
ibandronic asupra osteolizei induse de tumori, şi în mod specific asupra hipercalcemiei induse de
tumori, se caracterizează prin scăderea calcemiei şi creşterea excreţiei urinare de calciu.
La dozele recomandate pentru tratament, în studiile clinice pentru pacienţii cu valoarea iniţială a
calcemiei corectate cu albumină ≥ 3,0 mmol/l după rehidratare adecvată, au fost obţinute următoarele
10
rate de răspuns cu intervalele de încredere corespunzătoare.
Doza de acid
ibandronic % pacienți care au
răspuns la tratament Interval de
încredere 90%
2 mg 54 44-63
4 mg 76 62-86
6 mg 78 64-88
Pentru aceşti pacienţi şi aceste doze, timpul median până la atingerea valorilor normale ale calcemiei a
fost de 4 până la 7 zile. Timpul mediu până la recădere (revenirea la calcemia corectată cu albumină
de peste 3,0 mmol/l) a fost de 18 până la 26 zile.
Studii clinice în prevenţia evenimentelor osoase la pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase
La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor
dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase, şi un efect
dependent de doză asupra evenimentelor osoase.
La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase prin tratament cu
acid ibandronic 6 mg administrat intravenos a fost evaluată într-un studiu randomizat placebo-
controlat de fază III cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase
confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (158 paciente) sau acid
ibandronic 6 mg (154 paciente). Rezultatele acestui studiu sunt prezentate mai jos.
Criterii principale de evaluare a eficacității
Criteriul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost un
criteriu complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):
- radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente
- intervenţie chirurgicală ortopedică pentru tratamentul fracturilor
- fracturi vertebrale
- fracturi altele decât cele vertebrale.
Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente
apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial legate. De aceea, evenimente multiple au
fost luate în considerare o singură dată în scop de analiză. Datele din acest studiu demonstrează un
avantaj semnificativ pentru administrarea intravenoasă a dozei de acid ibandronic 6 mg, faţă de
placebo, în scăderea numărului EOA măsurate de RPMO, ajustată în funcţie de timp (p=0,004). De
asemenea, numărul EOA a fost semnificativ redus prin administrarea intravenoasă a dozei de acid
ibandronic 6 mg şi a existat o reducere cu 40% a riscului EOA faţă de placebo (risc relativ 0,6,
p=0,003).
Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2.
Tabelul 2 Rezultatele cu privire la eficacitate (Paciente cu Cancer de Sân cu Metastaze Osoase)
Toate evenimentele osoase asociate (EOA)
Placebo
n=158 Acid ibandronic
6 mg
n=154valoarea p
RPMO (per pacientă an) 1,48 1,19 p=0,004
Număr de evenimente (per
pacientă) 3,64 2,65 p=0,025
Risc relativ EOA - 0,60 p=0,003
Criterii secundare de evaluare a eficacității
S-a demonstrat o creştere semnificativă statistic a scorului durerii osoase pentru administrarea
intravenoasă a dozei de acid ibandronic 6 mg , comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost
11
marcată sub valoarea iniţială, în mod constant, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de
reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor. La pacientele tratate cu acid ibandronic, scăderea
indicilor calităţii vieţii a fost semnificativ mai mică, comparativ cu placebo. O prezentare sub formă de
tabel a acestor rezultate de eficacitate secundare este realizată în Tabelul 3.
Tabel 3 Rezultate Secundare de Eficacitate (Paciente cu Cancer de Sân cu Metastaze Osoase)
Placebo
n=158 Acid ibandronic 6
mg
n=154 valoarea p
Dureri osoase*0,21 -0,28 p<0,001
Utilizare de analgezice* 0,90 0,51 p=0,083
Calitatea Vieţii* -45,4 -10,3 p=0,004 * Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.
La pacientele tratate cu acid ibandronic, s-a înregistrat o scădere marcată a markerilor urinari ai
resorbţiei osoase (piridinolina şi deoxipiridinolina), care a fost semnificativă statistic, comparativ cu
placebo.
Siguranţa administrării acidului ibandronic sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră sau cu durata de
15 minute a fost comparată într-un studiu efectuat la 130 paciente cu cancer de sân metastazat. Nu a
fost observată nicio diferenţă privind indicatorii funcţiei renale. Profilul general al evenimentelor
adverse pentru acidul ibandronic după perfuzia cu durata de 15 minute a fost similar cu profilul de
siguranţă cunoscut pentru durate de administrare a perfuziei mai mari şi nu au fost identificate noi
aspecte privind siguranţa administrării asociate cu o durată a perfuziei de 15 minute.
O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu Cl
Cr
< 50 ml/min.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
Siguranţa şi eficacitatea Holmevis la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu
există date disponibile.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După o perfuzie cu durata de 2 ore cu doze de acid ibandronic de 2 mg, 4 mg şi 6 mg, parametrii
farmacocinetici sunt proporţionali cu doza.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în
urină. La om, volumul de distribuţie terminal aparent este de cel puţin 90 l şi cantitatea din doză care
ajunge la nivel osos este estimată a fi de 40-50% din doza circulantă. La om, legarea de proteinele
plasmatice este de aproximativ 87% la concentraţiile terapeutice şi astfel interacţiunile cu alte
medicamente determinate de substituiri sunt improbabile.
Metabolizare
La animal sau om, nu există dovezi că acidul ibandronic s-ar metaboliza.
Eliminare
Intervalul valorilor constatate ale timpului de înjumătăţire plasmatică aparent este larg şi dependent de
doză şi de sensibilitatea metodei de calcul, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este
cuprins, în general, între 10 – 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală,
concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în decurs de 3 şi
respectiv 8 ore. La pacienţii cu metastaze osoase, în cazul în care acidul ibandronic a fost administrat
intravenos o dată la 4 săptămâni timp de 48 săptămâni, nu s-a observat acumulare sistemică.
12
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile medii în intervalul 84-160 ml/min.
Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în perioada post-menopauză)
reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este în relaţie cu clearance-ul creatininei. Diferenţa între
clearance-ul aparent total şi cel renal este reprezentată de preluarea de la nivel osos.
Mecanismul de secreţie din cadrul căii de eliminare renală nu pare să includă sisteme de transport
cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu
inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți
Sex
La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.
Rasă
Nu există dovezi asupra diferenţelor inter-etnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea
ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există doar puţine date disponibile cu privire la pacienţii de
origine africană.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu diferite grade de insuficienţă renală, expunerea pacienţilor la acid ibandronic este
corelată cu clearance-ul creatininei (Cl
cr). La subiecţii cu insuficienţă renală severă (valoarea medie
estimată Cl
cr = 21,2 ml/min), ASC0-24 ore medie a dozei ajustate a crescut cu 110%, comparativ cu cea
observată la voluntarii sănătoşi. În studiul clinic farmacologic WP18551, după o singură doză de 6 mg
administrată intravenos (perfuzie cu durata de 15 minute), ASC
0-24 ore medie a crescut cu 14%,
respectiv cu 86%, la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (valoarea medie estimată Cl
cr=68,1 ml/min)
şi moderată (valoarea medie estimată Cl
cr=41,2 ml/min), comparativ cu voluntarii sănătoşi (valoarea
medie estimată Cl
cr=120 ml/min). Cmax medie nu a crescut la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi a
crescut cu 12% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl
cr ≥50 şi <80 ml/min). La pacientele cu cancer de sân şi
metastaze osoase tratate pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată
(Cl
cr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) este recomandată o ajustare
a dozei (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic.
Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este
metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluarea la nivel osos. De aceea, la pacienţii
cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece acidul ibandronic se
leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 87% la dozele terapeutice, hipoproteinemia
din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă clinic a
concentraţiilor plasmatice libere.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariantă, vârsta nu a fost identificată ca factor independent care sa influenţeze
parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor
care trebuie luat în considerare (vezi pct. Insuficienţa renală).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la pacienţi cu vârsta sub 18 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non-clinice, efectele toxice au fost observate doar la expuneri suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, ceea ce indică o relevanţă scăzută pentru utilizarea clinică. Ca şi în cazul
altor bifosfonaţi, rinichiul este principalul organ ţintă al toxicităţii sistemice.
13
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu au fost observate semne ale potenţialului carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat
activitate genotoxică a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament intravenos, pentru acidul ibandronic nu s-a
observat niciun efect teratogen sau de toxicitate directă asupra fetusului.
În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală,
efectele asupra fertilității au constat în creșterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1
mg/kg și zi și mai mari. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin
administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3
și 1mg/kg și zi și scade fertilitatea la masculi la doze de 1mg/kg și zi și la femele la doze de 1,2 mg/kg
și zi. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, reacţiile adverse la
acidul ibandronic au fost cele care se aşteptau de la această clasă de medicamente (bifosfonaţi).
Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, influenţare a parturiției naturale
(distocie), o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului pelvin) şi anomalii dentare la
generaţia F1 de şobolani.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid acetic glacial
Acetat de sodiu trihidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a evita incompatibilităţile potenţiale, Holmevis concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie
diluat doar cu soluţie izotonă de clorură de sodiu sau cu soluţie de glucoză 5%.
Informaţiile privind pH-ul şi osmolaritatea soluţiei parenterale reconstituită sunt prezentate mai jos:
pH 3,5-4,5
Osmolaritate 0,290 mmOsmol/l±5%
0,276-0,305 mOsmol/l
Holmevis nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni.
După diluare: 24 ore
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
După diluare: A se păstra la frigider (2C – 8C).
După diluare, stabilitatea fizică și chimică a fost demonstrată pentru 24 ore la 2°C - 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează
imediat, timpul de păstrare al medicamentului în uz şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă
responsabilitatea utilizatorului şi, de regulă, nu trebuie să depăşească 24 ore, la 2°C până la 8C.
14
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Holmevis 1 ml este disponibil în cutii care conţin 1 fiolă (fiolă din sticlă transparentă tip I având
capacitatea de 2 ml).
Holmevis 2 ml este disponibil în cutii care conţin 1 fiolă (fiolă din sticlă transparentă tip I având
capacitatea de 4 ml).
Holmevis 6 ml este disponibil în cutii care conţin 1, 5 sau 10 flacoane (flacon din sticlă transparentă
tip I având capacitatea de 9 ml).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC,
Keresztúri út 30-38, 1106-Budapesta,
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9837/2017/01
9838/2017/01
9839/2017/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației - Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
