HOLMEVIS 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Holmevis 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 50 mg (sub formă de ibandronat de sodiu
monohidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut
Conţine lactoză monohidrat 0,90 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acidul ibandronic este indicat la adulţi pentru prevenţia afectării osoase (fracturi patologice,
complicaţii la nivel osos care necesită radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu cancer
de sân şi metastaze osoase.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Holmevis trebuie iniţiat numai de medici cu experienţă în tratamentul cancerului.
Doze
Doza recomandată este de un comprimat filmat de 50 mg pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu este necesară ajustarea dozelor (clearance-ul creatininei
≥50 ml/minut şi <80 ml/min).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei ≥30 ml/minut şi <50 ml/minut)
se recomandă ajustarea dozei la un comprimat filmat 50 mg la interval de 2 zile (vezi pct. 5.2).
2
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatiniei 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă
stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Mod de administrare
Administrare orală.
Holmevis comprimate trebuie utilizat după un post nocturn (de cel puţin 6 ore) şi înainte de prima
masă sau băutură a zilei. De asemenea, medicamentele şi suplimentele alimentare (inclusiv calciu)
trebuie evitate înainte de a administra comprimatele Holmevis. Postul trebuie continuat timp de cel
puţin încă 30 minute după administrarea comprimatului. Apa poate fi consumată oricând în timpul
tratamentului cu Holmevis (vezi pct. 4.5).
Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În cazul în care există suspiciuni privind
prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet (apă dură), se recomandă să se
utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale.
- Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu un pahar plin cu apă (180 până la 240 ml), timp în care
pacientul trebuie să stea în poziţie verticală, aşezat sau în ortostatism.
- În următoarele 60 minute după ce s-a administrat Holmevis, pacientul nu trebuie să se aşeze în
decubit dorsal.
- Pacientul nu trebuie să lase comprimatul să se dizolve în cavitatea bucală, să îl mestece sau să îl
sfărâme, din cauza posibilităţii de apariţie a ulceraţiilor orofaringiene.
- Apa este singura băutură cu care poate fi administrat Holmevis.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- Hipocalcemie
- Anomalii ale esofagului care împiedică golirea esofagiană cum ar fi strictura sau acalasia.
- Incapacitatea de a sta aşezat sau în ortostatism pentru cel puţin 60 minute.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu tulburări ale metabolismului osos și mineral
Înainte de inițierea tratamentului cu acid ibandronic, hipocalcemia sau alte tulburări ale
metabolismului osos și mineral trebuie tratate eficient. La toţi pacienţii este important aportul adecvat
de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se
administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.
Iritaţie gastro-intestinală
Administrarea orală a bifosfonaţilor poate provoca iritaţie locală la nivelul mucoasei tractului gastro-
intestinal superior. Din cauza acestor posibile efecte iritante şi a potenţialului de agravare a
simptomelor unei boli preexistente, administrarea acidului ibandronic trebuie să se facă cu precauţie la
pacienţii cu afecţiuni active la nivelul tractului gastro-intestinal superior (de exemplu esofagită Barret,
disfagie, alte tulburări esofagiene, gastrită, duodenită sau ulcer).
3
Au fost raportate cazuri rare de apariţie a unor reacţii adverse, uneori severe şi care au necesitat
spitalizare cum sunt esofagită, ulcer esofagian şi eroziune esofagiană, rareori asociată cu hemoragie
sau urmată de strictură sau perforaţie la pacienţi care au utilizat tratament oral cu bifosfonaţi. Riscul de
apariţie a unor reacţii esofagiene severe este mai mare la pacienţii care nu au respectat instrucţiunile cu
privire la schema terapeutică şi/sau care au continuat să utilizeze bifosfonaţi pe cale orală după apariţia
simptomelor sugestive de iritare esofagiană. Pacienţii trebuie să acorde mare atenţie şi să respecte
instrucţiunile cu privire la schema terapeutică (vezi pct. 4.2).
Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptome care sugerează o posibilă reacţie esofagiană
şi pacienţilor trebuie să li se recomande întreruperea administrării acidului ibandronic şi prezentarea la
medic dacă apar simptome ale iritaţiei esofagiene cum sunt disfagie, odinofagie, durere retrosternală
sau apariţia sau agravarea epigastralgiilor.
Deşi în cadrul studiilor clinice controlate nu s-a observat o creştere a riscului, după punerea pe piaţă,
în cazul utilizării bifosfonaţilor au fost raportate cazuri de ulcere gastrice şi duodenale, unele severe şi
complicate .
Acidul acetilsalicilic şi AINS
Având în vedere că acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și
bifosfonații sunt asociați cu iritaţie gastro-intestinală, este necesară prudenţă în cazul administrării
orale concomitente a acestora.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar asociată, în general, cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (inclusiv
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu cancer, care au utilizat scheme de tratament care au inclus,
în principal, bifosfonaţi administraţi intravenos. De asemenea, la majoritatea acestor pacienţi s-au
administrat chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de asemenea, la
pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi cu administrare orală.
Consulturile stomatologice şi tratamentele preventive stomatologice trebuie luate în considerare
înainte de inițierea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu
cancer, chimioterapie, radioterapie, administrare de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite intervenţiile stomatologice invazive, dacă este
posibil. La pacienţii la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate amplifica această afecţiune. În cazul pacienţilor care necesită intervenţii
chirurgicale, nu există date disponibile pentru a sugera că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi
reduce riscul osteonecrozei de maxilar. Atitudinea clinicianului trebuie să orienteze conduita
terapeutică pentru fiecare pacient, în funcţie de evaluarea individuală a raportului risc/beneficiu.
Osteonecroză a canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza
canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali,
cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a
osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă
simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.
Fracturi atipice ale femurului
La pacienţii care au utilizat tratament de lungă durată cu bifosfonaţi pentru osteoporoză s-au raportat
cazuri de fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală. Aceste fracturi transversale sau
oblice scurte pot să apară oriunde de-a lungul femurului, de la nivel imediat inferior trohanterului mic
până deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar după un traumatism minim sau chiar în
absenţa unui traumatism şi unii pacienţi prezintă dureri la nivelul coapsei sau la nivel inghinal
asociate adesea cu aspect imagistic de fracturi de stres, cu săptămâni sau luni anterior apariţiei fracturii
femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; prin urmare la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi şi
care prezintă o fractură femurală trebuie examinat şi femurul contralateral. De asemenea, a fost
raportată vindecarea insuficientă a acestor fracturi.
4
În timpul evaluării pacientului suspectat a avea o fractură atipică de femur, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, bazată pe evaluarea individuală a balanţei beneficii/riscuri.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi pacienţii trebuie sfătuiţi să semnaleze orice durere apărută la
nivelul abdomenului inferior, coapsei sau şoldului şi pacientul care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru decelarea unei fracturi femurale incomplete.
Funcţie renală
În cazul tratamentului pe termen lung cu acid ibandronic, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare
a funcţiei renale. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu Holmevis, în funcţie de evaluarea clinică
individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magneziemia să
fie monitorizate.
Probleme ereditare rare
Comprimatele de Holmevis conţin lactoză şi nu trebuie administrate la pacienţii cu afecţiuni ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză.
Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi
Se recomandă precauţie la pacienţii care prezintă hipersensibilitate la alți bifosfonaţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicament-alimente
Este posibil ca produsele care conţin calciu sau alţi cationi multivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu,
fier), inclusiv laptele şi alimentele, să interfere cu absorbţia de acid ibandronic. De aceea, în cazul
acestor produse, inclusiv alimentele, ingestia trebuie întârziată cu cel puţin 30 minute după
administrarea orală.
În cazul în care acidul ibandronic a fost administrat la 2 ore după o masă standard, biodisponibilitatea
a fost scăzută cu aproximativ 75%. De aceea, se recomandă ca administrarea comprimatelor să se facă
după un post nocturn (de cel puţin 6 ore) şi postul să continue cel puţin 30 minute după administrarea
dozei (vezi pct. 4.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie
renală şi nu este metabolizat.
Antagonişti ai receptorilor H2
sau alte medicamente care cresc pH-ul gastric
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la voluntarii sănătoşi de sex feminin în perioada post-
menopauză, ranitidina administrată intravenos a determinat creşterea biodisponibilităţii acidului
ibandronic cu aproximativ 20% (ceea ce se încadrează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii
acidului ibandronic), probabil ca rezultat al acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, în cazul
administrării acidului ibandronic concomitent cu antagonişti H2 sau cu alte medicamente care cresc
pH-ul gastric, nu este necesară ajustarea dozei.
Acidul acetilsalicilic şi AINS
Având în vedere că acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și
bifosfonații sunt asociați cu iritaţie gastro-intestinală, este necesară prudenţă în cazul administrării
orale concomitente a acestora (vezi pct. 4.4).
Aminoglicozide
În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide se recomandă prudenţă,
deoarece ambele medicamente pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade
5
prelungite. De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a
hipomagneziemiei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La gravide, nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic. Studiile la şobolani au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este
cunoscut. De aceea, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. După administrarea intravenoasă, studiile
efectuate la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid
ibandronic în lapte. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în perioada de alăptare.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile asupra funcției de
reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea.
În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade
fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate,
este de aşteptat ca Holmevis să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şoc anafilactic, fracturile atipice de
femur, osteonecroza de maxilar, iritaţia gastro-intestinală, inflamaţia oculară (vezi paragraful
“Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4). Tratamentul a fost asociat cel mai frecvent cu o
scădere a concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie), urmată de dispepsie.
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din 2 studii clinice pivot de fază III (Prevenţia
evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 286 de paciente tratate cu
acid ibandronic 50 mg administrat oral) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvență sunt definite conform următoarei convenţii: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente(≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥
1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabel 1 Reacţii adverse raportate după administrarea orală de acid ibandronic.
Aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvență
necunoscut
ă
Tulburări
hematologic
e şi limfatice Anemie
Tulburări
Reacţii de Exacerbare a
6
ale
sistemului
imunitar
hipersensibilitate†
, bronhospasm†,
angioedem†,
reacţie
anafilactică/şoc
anafilactic
†** astmului
bronşic
Tulburări
metabolice
şi de nutriţie Hipocalcemie*
*
Tulburări
ale
sistemului
nervos Parestezie,
disgeuzie
(modificări
ale gustului)
Tulburări
oculare Inflamaţie
oculară†**
Tulburări
gastro-
intestinale Esofagită,
dureri
abdominale,
dispepsie,
greaţă Hemoragie,
ulcer
duodenal,
gastrită,
disfagie,
xerostomie
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Prurit
Sindrom Stevens-
Johnson†, eritem
polimorf†,
dermatită
buloasă
†
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Fracturi atipice
subtrohanterien
e şi de diafiză
femurală
† Osteonecroză de
maxilar
†**,
Osteonecroză a
canalului auditiv
extern (reacții
adverse specifice
clasei
bifosfonaților)
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare Azotemie
(uremie)
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrar
e Astenie Dureri
toracice,
afecţiune
asemănătoar
e
gripei, stare
generală de
rău,
durere
Investigaţii
diagnostice Creşterea
valorilor
plasmatice
ale
hormonului
paratiroidian
** a se vedea mai jos informaţii suplimentare
† reacţie identificată după punerea pe piaţă
7
Descrierea anumitor reacţii adverse
Hipocalcemie
Scăderea excreţiei renale de calciu poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt
necesare măsuri terapeutice. Concentraţia plasmatică de calciu poate scădea până la valori
caracteristice hipocalcemiei.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienţii cu cancer, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru
osteoporoză. În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu o extracţie dentară şi/sau infecţia
locală (inclusiv osteomielită). Diagnosticul de cancer, chimioterapia, radioterapia, administrarea de
corticosteroizi, igiena orală deficitară sunt, de asemenea, consideraţi factori de risc (vezi pct. 4.4).
Inflamație oculară
În timpul administrării de acid ibandronic au fost raportate manifestări de inflamaţie oculară cum ar fi
uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în
care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la abordarea terapeutică a supradozajului cu acid
ibandronic. Cu toate acestea, supradozajul în cazul administrării orale poate determina evenimente la
nivelul tractului gastro-intestinal superior, cum sunt stare de disconfort gastric, epigastralgii, esofagită,
gastrită sau ulcer. Pentru a neutraliza efectul acidului ibandronic, trebuie administrate lapte sau
antiacide. Din cauza riscului de apariţie a iritaţiilor esofagiene, nu trebuie indusă emeza şi pacientul
trebuie să rămână în poziţie verticală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, medicamente care
afectează structura și mineralizarea osului, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA06
Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului.
Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa
minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul
precis nu este clar încă.
In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei
8
gonadelor, administrarea de retinoizi sau extracte tumorale sau inducerea de tumori. De asemenea,
inhibarea resorbţiei osoase endogene a fost documentată prin studii cinetice efectuate cu 45Ca şi prin
eliberarea de tetraciclină radioactivă incorporată anterior în os.
La doze care erau semnificativ mai mari decât dozele eficace farmacologic, acidul ibandronic nu a
avut niciun efect asupra mineralizării osoase.
Resorbţia osoasă determinată de afecţiunile maligne se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă,
care nu este echilibrată de formare osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv
activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos
ale afecţiunii maligne.
La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor
dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimat de markeri ai resorbţiei osoase şi un efect
dependent de doză asupra afectării osoase.
La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, prevenţia afectării osoase prin tratament cu acid
ibandronic 50 mg comprimate a fost evaluată în două studii randomizate, placebo controlate, de fază
III cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase confirmate radiologic
au fost randomizate pentru a li se administra placebo (277 paciente) sau 50 mg acid ibandronic (287
paciente). Rezultatele acestor studii sunt prezentate mai jos.
Criterii principale de evaluare a eficacității
Criteriul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost un
criteriu complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):
- radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente
- intervenţie chirurgicală ortopedică pentru tratamentul fracturilor
- fracturi vertebrale
- fracturi, altele decât cele la nivel vertebral.
Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente
apărute într-o perioadă de 12 săptămâni pot fi potenţial relaţionate. De aceea, evenimentele multiple au
fost luate în considerare o singură dată în scop de analiză. Datele cumulate din acest studiu
demonstrează un avantaj semnificativ pentru acidul ibandronic 50 mg administrat oral faţă de placebo
în scăderea numărului EOA, măsurate de RPMO (p=0,041). De asemenea, a existat o reducere cu 38%
a riscului EOA la pacientele tratate cu acid ibandronic, faţă de placebo (risc relativ 0,62, p=0,003).
Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate în tabelul 2.
Tabelul 2 Rezultatele cu privire la eficacitate (Paciente cu Cancer de Sân cu Metastaze Osoase)
Toate evenimentele osoase asociate (EOA)
Placebo
n=277 Acid ibandronic
50 mg
n=287 valoarea p
RPMO (per pacient an) 1,15 0,99 p=0,041
Risc relativ de EOA - 0,62 p=0,003
Criterii secundare de evaluare a eficacității
S-a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a scorului durerii osoase pentru tratamentul cu
acid ibandronic 50 mg, comparativ cu administrarea de placebo. Reducerea durerii a fost mult sub
valoarea iniţială pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea semnificativă a utilizării
analgezicelor, comparativ cu placebo. Scăderea indicilor Calităţii Vieţii şi statusul performanţei OMS
au fost semnificativ reduse la pacientele tratate cu acid ibandronic, comparativ cu administrarea de
placebo. Concentraţiile urinare ale markerului de resorbţie osoasă CTx (telopeptida C-terminală
eliberată de către colagenul de tip I) au fost semnificativ reduse în grupul de tratament cu acid
9
ibandronic, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Această reducere a concentraţiei
urinare a CTx s-a corelat în mod semnificativ cu criteriul principal de evaluare a eficacității
RPMO (Kendall-tau-b (p<0,001). O prezentare sub formă de tabel a acestor rezultate cu privire la
criteriile secundare de evaluare a eficacității este realizată în tabelul 3.
Tabel 3 Rezultate cu privire la criteriile secundare de evaluare a eficacității (Paciente cu Cancer
de Sân cu Metastaze Osoase)
Placebo
n=277 Acid ibandronic 50
mg
n=287 valoarea p
Dureri osoase*0,20 -0,10 p=0,001
Utilizare de analgezice* 0,85 0,60 p=0,019
Calitatea Vieţii* -26,8 -8,3 p=0,032
Scorul de performanţă OMS
*
0,54 0,33 p=0,008
CTx **urinar 10,95 -77,32 p=0,001 *Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare. ** Modificarea mediană de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și 5.2)
Siguranţa şi eficacitatea Holmevis la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu
există date disponibile.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia acidului ibandronic de la nivelul tractului gastro-intestinal
superior este rapidă. La administrarea în moment de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice
maxime observate au fost atinse în 0,5 până la 2 ore (timpul mediu 1 oră), iar biodisponibilitatea
absolută a fost de aproximativ 0,6 %. Rata de absorbţie este afectată în cazul administrării
concomitente cu alimente şi băuturi răcoritoare (altele decât apa). Biodisponibilitatea este redusă cu
aproximativ 90% la administrarea acidului ibandronic cu un mic dejun standard, comparativ cu
biodisponibilitatea la administrarea în repaus alimentar. În cazul administrării cu 30 minute înainte de
masă, reducerea biodisponibilităţii este de aproximativ 30%. În cazul administrării acidului ibandronic
cu 60 de minute înainte de masă, nu s-a înregistrat o reducere semnificativă a biodisponibilităţii.
În cazul administrării acidului ibandronic la 2 ore după o masă standard, biodisponibilitatea a fost
redusă cu aproximativ 75%. De aceea, se recomandă ca adminstrarea comprimatelor să se facă după
un post nocturn (minim 6 ore) şi postul trebuie continuat timp de cel puţin încă 30 minute după
administrarea dozei (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în
urină. La om, volumul de distribuţie terminal aparent este de cel puţin 90 l şi cantitatea din doză care
ajunge la nivel osos este estimată a fi de 40-50% din doza circulantă. La om, legarea de proteinele
plasmatice este de aproximativ 87% la concentraţiile terapeutice, şi, astfel interacţiunile cu alte
medicamente determinate de substituire sunt improbabile.
Metabolizare
La animal sau om, nu există dovezi că acidul ibandronic s-ar metaboliza.
Eliminare
Cantitatea de acid ibandronic absorbită este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la
40-50%), iar cantitatea rămasă este eliminată nemodificată la nivelul rinichiului. Cantitatea
neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.
10
Intervalul valorilor constatate ale timpului de înjumătăţire plasmatică aparent este larg şi dependent de
doză şi de sensibilitatea metodei de calcul, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este în
general cuprins între 10 – 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală,
concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în decurs de 3 şi
respectiv 8 ore.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile medii situate în intervalul 84-160
ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în perioada post-menopauză)
reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este în relaţie cu clearance-ul creatininei. Diferenţa între
clearance-ul total şi cel renal este reprezentată de preluarea de la nivel osos.
Mecanismul de secreţie din cadrul căii de eliminare renale nu pare să includă sisteme de transport
cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu
inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți
Sexul
La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.
Rasa
Nu există dovezi asupra diferenţelor interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea
ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există doar puţine date disponibile cu privire la pacienţii de
origine africană.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu diferite grade de insuficienţă renală, clearance-ul renal al acidului ibandronic este în
relaţie liniară cu clearance-ul creatininei (Cl
cr). Subiecţii cu insuficienţă renală severă (Clcr ≤ 30
ml/min) la care s-a administrat oral acid ibandronic 10 mg, zilnic timp de 21 zile, au avut concentraţii
plasmatice de 2-3 ori mai mari decât subiecţii cu funcţie renală normală (Cl
cr ≥80 ml/min). La subiecţii
cu insuficienţă renală severă, clearance-ul total al acidului ibandronic a scăzut la 44 ml/min, faţă de cei
cu funcţie renală normală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Cl
cr ≥30 şi < 50 ml/min) sau
insuficienţă renală severă (Cl
cr < 30 ml/min), se recomandă ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic.
Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este
metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluarea la nivel osos. De aceea, la pacienţii
cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece în cazul administrării de
doze terapeutice, acidul ibandronic se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 87%,
hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă
clinic a concentraţiilor plasmatice libere.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariantă, vârsta nu a fost identificată ca factor independent care să influnţeze
parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor
care trebuie luat în considerare (vezi pct. Insuficienţa renală).
Copii şi adolescenţi (vezi pct.4.2 și 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la pacienţi cu vârsta sub 18 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non-clinice, efectele toxice au fost observate doar la expuneri suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, ceea ce indică o relevanţă scăzută pentru utilizarea clinică. Similar altor
bifosfonaţi, rinichiul este principalul organ ţintă al toxicităţii sistemice.
11
Mutagenitate/carcinogenitate:
Nu au fost observate semne ale potenţialului carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat
activitate genotoxică a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:
La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament oral sau intravenos, pentru acidul ibandronic nu
s-a observat niciun efect teratogen sau toxicitate directă asupra fetusului. În studiile cu privire la
toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală,
efectele asupra fertilității au constat în creșterea pierderilor în perioada de preimplantare, la doze de 1
mg/kg și zi și mai mari. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la
şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi
la doze de 0,3 și 1mg/kg și zi și scade fertilitatea la masculi la doze de 1mg/kg și zi și la femele la doze
de 1,2 mg/kg și zi. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani,
reacţiile adverse la acid ibandronic au fost cele care se aşteptau de la această clasă de medicamente
(bifosfonaţi). Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, influenţarea parturiției
naturale (distocie), o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului pelvin) şi anomalii
dentare la generaţia F1 de şobolani.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Povidonă K 30
Celuloză microcristalină tip 102
Crospovidonă tip A
Amidon de porumb pregelatinizat 1500
Dibehenat de gliceril
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film:
Opadry OY-LS-28908 (Alb II):
Lactoză monohidrat
Macrogol 4000
Hipromeloză 3 cP
Hipromeloză 50 cP
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare în ceea ce privește temperatura.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PA-Al-PVC/Al cu 28, 30 sau 84 comprimate filmate.
12
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale. Eliberarea de produse farmaceutice în mediul înconjurător trebuie redusă la minimum.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC,
Keresztúri út 30-38, 1106-Budapesta,
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9840/2017/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2011.
Data reînnoirii autorizației: Martie 2017.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Holmevis 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 50 mg (sub formă de ibandronat de sodiu
monohidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut
Conţine lactoză monohidrat 0,90 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acidul ibandronic este indicat la adulţi pentru prevenţia afectării osoase (fracturi patologice,
complicaţii la nivel osos care necesită radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu cancer
de sân şi metastaze osoase.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Holmevis trebuie iniţiat numai de medici cu experienţă în tratamentul cancerului.
Doze
Doza recomandată este de un comprimat filmat de 50 mg pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu este necesară ajustarea dozelor (clearance-ul creatininei
≥50 ml/minut şi <80 ml/min).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei ≥30 ml/minut şi <50 ml/minut)
se recomandă ajustarea dozei la un comprimat filmat 50 mg la interval de 2 zile (vezi pct. 5.2).
2
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatiniei 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă
stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Mod de administrare
Administrare orală.
Holmevis comprimate trebuie utilizat după un post nocturn (de cel puţin 6 ore) şi înainte de prima
masă sau băutură a zilei. De asemenea, medicamentele şi suplimentele alimentare (inclusiv calciu)
trebuie evitate înainte de a administra comprimatele Holmevis. Postul trebuie continuat timp de cel
puţin încă 30 minute după administrarea comprimatului. Apa poate fi consumată oricând în timpul
tratamentului cu Holmevis (vezi pct. 4.5).
Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În cazul în care există suspiciuni privind
prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet (apă dură), se recomandă să se
utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale.
- Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu un pahar plin cu apă (180 până la 240 ml), timp în care
pacientul trebuie să stea în poziţie verticală, aşezat sau în ortostatism.
- În următoarele 60 minute după ce s-a administrat Holmevis, pacientul nu trebuie să se aşeze în
decubit dorsal.
- Pacientul nu trebuie să lase comprimatul să se dizolve în cavitatea bucală, să îl mestece sau să îl
sfărâme, din cauza posibilităţii de apariţie a ulceraţiilor orofaringiene.
- Apa este singura băutură cu care poate fi administrat Holmevis.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- Hipocalcemie
- Anomalii ale esofagului care împiedică golirea esofagiană cum ar fi strictura sau acalasia.
- Incapacitatea de a sta aşezat sau în ortostatism pentru cel puţin 60 minute.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu tulburări ale metabolismului osos și mineral
Înainte de inițierea tratamentului cu acid ibandronic, hipocalcemia sau alte tulburări ale
metabolismului osos și mineral trebuie tratate eficient. La toţi pacienţii este important aportul adecvat
de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se
administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.
Iritaţie gastro-intestinală
Administrarea orală a bifosfonaţilor poate provoca iritaţie locală la nivelul mucoasei tractului gastro-
intestinal superior. Din cauza acestor posibile efecte iritante şi a potenţialului de agravare a
simptomelor unei boli preexistente, administrarea acidului ibandronic trebuie să se facă cu precauţie la
pacienţii cu afecţiuni active la nivelul tractului gastro-intestinal superior (de exemplu esofagită Barret,
disfagie, alte tulburări esofagiene, gastrită, duodenită sau ulcer).
3
Au fost raportate cazuri rare de apariţie a unor reacţii adverse, uneori severe şi care au necesitat
spitalizare cum sunt esofagită, ulcer esofagian şi eroziune esofagiană, rareori asociată cu hemoragie
sau urmată de strictură sau perforaţie la pacienţi care au utilizat tratament oral cu bifosfonaţi. Riscul de
apariţie a unor reacţii esofagiene severe este mai mare la pacienţii care nu au respectat instrucţiunile cu
privire la schema terapeutică şi/sau care au continuat să utilizeze bifosfonaţi pe cale orală după apariţia
simptomelor sugestive de iritare esofagiană. Pacienţii trebuie să acorde mare atenţie şi să respecte
instrucţiunile cu privire la schema terapeutică (vezi pct. 4.2).
Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptome care sugerează o posibilă reacţie esofagiană
şi pacienţilor trebuie să li se recomande întreruperea administrării acidului ibandronic şi prezentarea la
medic dacă apar simptome ale iritaţiei esofagiene cum sunt disfagie, odinofagie, durere retrosternală
sau apariţia sau agravarea epigastralgiilor.
Deşi în cadrul studiilor clinice controlate nu s-a observat o creştere a riscului, după punerea pe piaţă,
în cazul utilizării bifosfonaţilor au fost raportate cazuri de ulcere gastrice şi duodenale, unele severe şi
complicate .
Acidul acetilsalicilic şi AINS
Având în vedere că acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și
bifosfonații sunt asociați cu iritaţie gastro-intestinală, este necesară prudenţă în cazul administrării
orale concomitente a acestora.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar asociată, în general, cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (inclusiv
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu cancer, care au utilizat scheme de tratament care au inclus,
în principal, bifosfonaţi administraţi intravenos. De asemenea, la majoritatea acestor pacienţi s-au
administrat chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de asemenea, la
pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi cu administrare orală.
Consulturile stomatologice şi tratamentele preventive stomatologice trebuie luate în considerare
înainte de inițierea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu
cancer, chimioterapie, radioterapie, administrare de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite intervenţiile stomatologice invazive, dacă este
posibil. La pacienţii la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate amplifica această afecţiune. În cazul pacienţilor care necesită intervenţii
chirurgicale, nu există date disponibile pentru a sugera că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi
reduce riscul osteonecrozei de maxilar. Atitudinea clinicianului trebuie să orienteze conduita
terapeutică pentru fiecare pacient, în funcţie de evaluarea individuală a raportului risc/beneficiu.
Osteonecroză a canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza
canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali,
cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a
osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă
simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.
Fracturi atipice ale femurului
La pacienţii care au utilizat tratament de lungă durată cu bifosfonaţi pentru osteoporoză s-au raportat
cazuri de fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală. Aceste fracturi transversale sau
oblice scurte pot să apară oriunde de-a lungul femurului, de la nivel imediat inferior trohanterului mic
până deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar după un traumatism minim sau chiar în
absenţa unui traumatism şi unii pacienţi prezintă dureri la nivelul coapsei sau la nivel inghinal
asociate adesea cu aspect imagistic de fracturi de stres, cu săptămâni sau luni anterior apariţiei fracturii
femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; prin urmare la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi şi
care prezintă o fractură femurală trebuie examinat şi femurul contralateral. De asemenea, a fost
raportată vindecarea insuficientă a acestor fracturi.
4
În timpul evaluării pacientului suspectat a avea o fractură atipică de femur, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, bazată pe evaluarea individuală a balanţei beneficii/riscuri.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi pacienţii trebuie sfătuiţi să semnaleze orice durere apărută la
nivelul abdomenului inferior, coapsei sau şoldului şi pacientul care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru decelarea unei fracturi femurale incomplete.
Funcţie renală
În cazul tratamentului pe termen lung cu acid ibandronic, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare
a funcţiei renale. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu Holmevis, în funcţie de evaluarea clinică
individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magneziemia să
fie monitorizate.
Probleme ereditare rare
Comprimatele de Holmevis conţin lactoză şi nu trebuie administrate la pacienţii cu afecţiuni ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză.
Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi
Se recomandă precauţie la pacienţii care prezintă hipersensibilitate la alți bifosfonaţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicament-alimente
Este posibil ca produsele care conţin calciu sau alţi cationi multivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu,
fier), inclusiv laptele şi alimentele, să interfere cu absorbţia de acid ibandronic. De aceea, în cazul
acestor produse, inclusiv alimentele, ingestia trebuie întârziată cu cel puţin 30 minute după
administrarea orală.
În cazul în care acidul ibandronic a fost administrat la 2 ore după o masă standard, biodisponibilitatea
a fost scăzută cu aproximativ 75%. De aceea, se recomandă ca administrarea comprimatelor să se facă
după un post nocturn (de cel puţin 6 ore) şi postul să continue cel puţin 30 minute după administrarea
dozei (vezi pct. 4.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie
renală şi nu este metabolizat.
Antagonişti ai receptorilor H2
sau alte medicamente care cresc pH-ul gastric
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la voluntarii sănătoşi de sex feminin în perioada post-
menopauză, ranitidina administrată intravenos a determinat creşterea biodisponibilităţii acidului
ibandronic cu aproximativ 20% (ceea ce se încadrează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii
acidului ibandronic), probabil ca rezultat al acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, în cazul
administrării acidului ibandronic concomitent cu antagonişti H2 sau cu alte medicamente care cresc
pH-ul gastric, nu este necesară ajustarea dozei.
Acidul acetilsalicilic şi AINS
Având în vedere că acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și
bifosfonații sunt asociați cu iritaţie gastro-intestinală, este necesară prudenţă în cazul administrării
orale concomitente a acestora (vezi pct. 4.4).
Aminoglicozide
În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide se recomandă prudenţă,
deoarece ambele medicamente pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade
5
prelungite. De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a
hipomagneziemiei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La gravide, nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic. Studiile la şobolani au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este
cunoscut. De aceea, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. După administrarea intravenoasă, studiile
efectuate la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid
ibandronic în lapte. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în perioada de alăptare.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile asupra funcției de
reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea.
În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade
fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate,
este de aşteptat ca Holmevis să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şoc anafilactic, fracturile atipice de
femur, osteonecroza de maxilar, iritaţia gastro-intestinală, inflamaţia oculară (vezi paragraful
“Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4). Tratamentul a fost asociat cel mai frecvent cu o
scădere a concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie), urmată de dispepsie.
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din 2 studii clinice pivot de fază III (Prevenţia
evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 286 de paciente tratate cu
acid ibandronic 50 mg administrat oral) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvență sunt definite conform următoarei convenţii: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente(≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥
1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabel 1 Reacţii adverse raportate după administrarea orală de acid ibandronic.
Aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvență
necunoscut
ă
Tulburări
hematologic
e şi limfatice Anemie
Tulburări
Reacţii de Exacerbare a
6
ale
sistemului
imunitar
hipersensibilitate†
, bronhospasm†,
angioedem†,
reacţie
anafilactică/şoc
anafilactic
†** astmului
bronşic
Tulburări
metabolice
şi de nutriţie Hipocalcemie*
*
Tulburări
ale
sistemului
nervos Parestezie,
disgeuzie
(modificări
ale gustului)
Tulburări
oculare Inflamaţie
oculară†**
Tulburări
gastro-
intestinale Esofagită,
dureri
abdominale,
dispepsie,
greaţă Hemoragie,
ulcer
duodenal,
gastrită,
disfagie,
xerostomie
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Prurit
Sindrom Stevens-
Johnson†, eritem
polimorf†,
dermatită
buloasă
†
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Fracturi atipice
subtrohanterien
e şi de diafiză
femurală
† Osteonecroză de
maxilar
†**,
Osteonecroză a
canalului auditiv
extern (reacții
adverse specifice
clasei
bifosfonaților)
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare Azotemie
(uremie)
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrar
e Astenie Dureri
toracice,
afecţiune
asemănătoar
e
gripei, stare
generală de
rău,
durere
Investigaţii
diagnostice Creşterea
valorilor
plasmatice
ale
hormonului
paratiroidian
** a se vedea mai jos informaţii suplimentare
† reacţie identificată după punerea pe piaţă
7
Descrierea anumitor reacţii adverse
Hipocalcemie
Scăderea excreţiei renale de calciu poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt
necesare măsuri terapeutice. Concentraţia plasmatică de calciu poate scădea până la valori
caracteristice hipocalcemiei.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienţii cu cancer, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru
osteoporoză. În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu o extracţie dentară şi/sau infecţia
locală (inclusiv osteomielită). Diagnosticul de cancer, chimioterapia, radioterapia, administrarea de
corticosteroizi, igiena orală deficitară sunt, de asemenea, consideraţi factori de risc (vezi pct. 4.4).
Inflamație oculară
În timpul administrării de acid ibandronic au fost raportate manifestări de inflamaţie oculară cum ar fi
uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în
care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la abordarea terapeutică a supradozajului cu acid
ibandronic. Cu toate acestea, supradozajul în cazul administrării orale poate determina evenimente la
nivelul tractului gastro-intestinal superior, cum sunt stare de disconfort gastric, epigastralgii, esofagită,
gastrită sau ulcer. Pentru a neutraliza efectul acidului ibandronic, trebuie administrate lapte sau
antiacide. Din cauza riscului de apariţie a iritaţiilor esofagiene, nu trebuie indusă emeza şi pacientul
trebuie să rămână în poziţie verticală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, medicamente care
afectează structura și mineralizarea osului, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA06
Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului.
Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa
minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul
precis nu este clar încă.
In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei
8
gonadelor, administrarea de retinoizi sau extracte tumorale sau inducerea de tumori. De asemenea,
inhibarea resorbţiei osoase endogene a fost documentată prin studii cinetice efectuate cu 45Ca şi prin
eliberarea de tetraciclină radioactivă incorporată anterior în os.
La doze care erau semnificativ mai mari decât dozele eficace farmacologic, acidul ibandronic nu a
avut niciun efect asupra mineralizării osoase.
Resorbţia osoasă determinată de afecţiunile maligne se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă,
care nu este echilibrată de formare osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv
activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos
ale afecţiunii maligne.
La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor
dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimat de markeri ai resorbţiei osoase şi un efect
dependent de doză asupra afectării osoase.
La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, prevenţia afectării osoase prin tratament cu acid
ibandronic 50 mg comprimate a fost evaluată în două studii randomizate, placebo controlate, de fază
III cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase confirmate radiologic
au fost randomizate pentru a li se administra placebo (277 paciente) sau 50 mg acid ibandronic (287
paciente). Rezultatele acestor studii sunt prezentate mai jos.
Criterii principale de evaluare a eficacității
Criteriul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost un
criteriu complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):
- radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente
- intervenţie chirurgicală ortopedică pentru tratamentul fracturilor
- fracturi vertebrale
- fracturi, altele decât cele la nivel vertebral.
Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente
apărute într-o perioadă de 12 săptămâni pot fi potenţial relaţionate. De aceea, evenimentele multiple au
fost luate în considerare o singură dată în scop de analiză. Datele cumulate din acest studiu
demonstrează un avantaj semnificativ pentru acidul ibandronic 50 mg administrat oral faţă de placebo
în scăderea numărului EOA, măsurate de RPMO (p=0,041). De asemenea, a existat o reducere cu 38%
a riscului EOA la pacientele tratate cu acid ibandronic, faţă de placebo (risc relativ 0,62, p=0,003).
Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate în tabelul 2.
Tabelul 2 Rezultatele cu privire la eficacitate (Paciente cu Cancer de Sân cu Metastaze Osoase)
Toate evenimentele osoase asociate (EOA)
Placebo
n=277 Acid ibandronic
50 mg
n=287 valoarea p
RPMO (per pacient an) 1,15 0,99 p=0,041
Risc relativ de EOA - 0,62 p=0,003
Criterii secundare de evaluare a eficacității
S-a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a scorului durerii osoase pentru tratamentul cu
acid ibandronic 50 mg, comparativ cu administrarea de placebo. Reducerea durerii a fost mult sub
valoarea iniţială pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea semnificativă a utilizării
analgezicelor, comparativ cu placebo. Scăderea indicilor Calităţii Vieţii şi statusul performanţei OMS
au fost semnificativ reduse la pacientele tratate cu acid ibandronic, comparativ cu administrarea de
placebo. Concentraţiile urinare ale markerului de resorbţie osoasă CTx (telopeptida C-terminală
eliberată de către colagenul de tip I) au fost semnificativ reduse în grupul de tratament cu acid
9
ibandronic, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Această reducere a concentraţiei
urinare a CTx s-a corelat în mod semnificativ cu criteriul principal de evaluare a eficacității
RPMO (Kendall-tau-b (p<0,001). O prezentare sub formă de tabel a acestor rezultate cu privire la
criteriile secundare de evaluare a eficacității este realizată în tabelul 3.
Tabel 3 Rezultate cu privire la criteriile secundare de evaluare a eficacității (Paciente cu Cancer
de Sân cu Metastaze Osoase)
Placebo
n=277 Acid ibandronic 50
mg
n=287 valoarea p
Dureri osoase*0,20 -0,10 p=0,001
Utilizare de analgezice* 0,85 0,60 p=0,019
Calitatea Vieţii* -26,8 -8,3 p=0,032
Scorul de performanţă OMS
*
0,54 0,33 p=0,008
CTx **urinar 10,95 -77,32 p=0,001 *Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare. ** Modificarea mediană de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și 5.2)
Siguranţa şi eficacitatea Holmevis la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu
există date disponibile.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia acidului ibandronic de la nivelul tractului gastro-intestinal
superior este rapidă. La administrarea în moment de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice
maxime observate au fost atinse în 0,5 până la 2 ore (timpul mediu 1 oră), iar biodisponibilitatea
absolută a fost de aproximativ 0,6 %. Rata de absorbţie este afectată în cazul administrării
concomitente cu alimente şi băuturi răcoritoare (altele decât apa). Biodisponibilitatea este redusă cu
aproximativ 90% la administrarea acidului ibandronic cu un mic dejun standard, comparativ cu
biodisponibilitatea la administrarea în repaus alimentar. În cazul administrării cu 30 minute înainte de
masă, reducerea biodisponibilităţii este de aproximativ 30%. În cazul administrării acidului ibandronic
cu 60 de minute înainte de masă, nu s-a înregistrat o reducere semnificativă a biodisponibilităţii.
În cazul administrării acidului ibandronic la 2 ore după o masă standard, biodisponibilitatea a fost
redusă cu aproximativ 75%. De aceea, se recomandă ca adminstrarea comprimatelor să se facă după
un post nocturn (minim 6 ore) şi postul trebuie continuat timp de cel puţin încă 30 minute după
administrarea dozei (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în
urină. La om, volumul de distribuţie terminal aparent este de cel puţin 90 l şi cantitatea din doză care
ajunge la nivel osos este estimată a fi de 40-50% din doza circulantă. La om, legarea de proteinele
plasmatice este de aproximativ 87% la concentraţiile terapeutice, şi, astfel interacţiunile cu alte
medicamente determinate de substituire sunt improbabile.
Metabolizare
La animal sau om, nu există dovezi că acidul ibandronic s-ar metaboliza.
Eliminare
Cantitatea de acid ibandronic absorbită este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la
40-50%), iar cantitatea rămasă este eliminată nemodificată la nivelul rinichiului. Cantitatea
neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.
10
Intervalul valorilor constatate ale timpului de înjumătăţire plasmatică aparent este larg şi dependent de
doză şi de sensibilitatea metodei de calcul, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este în
general cuprins între 10 – 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală,
concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în decurs de 3 şi
respectiv 8 ore.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile medii situate în intervalul 84-160
ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în perioada post-menopauză)
reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este în relaţie cu clearance-ul creatininei. Diferenţa între
clearance-ul total şi cel renal este reprezentată de preluarea de la nivel osos.
Mecanismul de secreţie din cadrul căii de eliminare renale nu pare să includă sisteme de transport
cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu
inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți
Sexul
La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.
Rasa
Nu există dovezi asupra diferenţelor interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea
ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există doar puţine date disponibile cu privire la pacienţii de
origine africană.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu diferite grade de insuficienţă renală, clearance-ul renal al acidului ibandronic este în
relaţie liniară cu clearance-ul creatininei (Cl
cr). Subiecţii cu insuficienţă renală severă (Clcr ≤ 30
ml/min) la care s-a administrat oral acid ibandronic 10 mg, zilnic timp de 21 zile, au avut concentraţii
plasmatice de 2-3 ori mai mari decât subiecţii cu funcţie renală normală (Cl
cr ≥80 ml/min). La subiecţii
cu insuficienţă renală severă, clearance-ul total al acidului ibandronic a scăzut la 44 ml/min, faţă de cei
cu funcţie renală normală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Cl
cr ≥30 şi < 50 ml/min) sau
insuficienţă renală severă (Cl
cr < 30 ml/min), se recomandă ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic.
Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este
metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluarea la nivel osos. De aceea, la pacienţii
cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece în cazul administrării de
doze terapeutice, acidul ibandronic se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 87%,
hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă
clinic a concentraţiilor plasmatice libere.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariantă, vârsta nu a fost identificată ca factor independent care să influnţeze
parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor
care trebuie luat în considerare (vezi pct. Insuficienţa renală).
Copii şi adolescenţi (vezi pct.4.2 și 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la pacienţi cu vârsta sub 18 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non-clinice, efectele toxice au fost observate doar la expuneri suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, ceea ce indică o relevanţă scăzută pentru utilizarea clinică. Similar altor
bifosfonaţi, rinichiul este principalul organ ţintă al toxicităţii sistemice.
11
Mutagenitate/carcinogenitate:
Nu au fost observate semne ale potenţialului carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat
activitate genotoxică a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:
La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament oral sau intravenos, pentru acidul ibandronic nu
s-a observat niciun efect teratogen sau toxicitate directă asupra fetusului. În studiile cu privire la
toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală,
efectele asupra fertilității au constat în creșterea pierderilor în perioada de preimplantare, la doze de 1
mg/kg și zi și mai mari. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la
şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi
la doze de 0,3 și 1mg/kg și zi și scade fertilitatea la masculi la doze de 1mg/kg și zi și la femele la doze
de 1,2 mg/kg și zi. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani,
reacţiile adverse la acid ibandronic au fost cele care se aşteptau de la această clasă de medicamente
(bifosfonaţi). Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, influenţarea parturiției
naturale (distocie), o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului pelvin) şi anomalii
dentare la generaţia F1 de şobolani.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Povidonă K 30
Celuloză microcristalină tip 102
Crospovidonă tip A
Amidon de porumb pregelatinizat 1500
Dibehenat de gliceril
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film:
Opadry OY-LS-28908 (Alb II):
Lactoză monohidrat
Macrogol 4000
Hipromeloză 3 cP
Hipromeloză 50 cP
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare în ceea ce privește temperatura.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PA-Al-PVC/Al cu 28, 30 sau 84 comprimate filmate.
12
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale. Eliberarea de produse farmaceutice în mediul înconjurător trebuie redusă la minimum.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC,
Keresztúri út 30-38, 1106-Budapesta,
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9840/2017/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2011.
Data reînnoirii autorizației: Martie 2017.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017.
