INPLAVIA 25 mg
Substanta activa: EXEMESTANUMClasa ATC: L02BG06Forma farmaceutica: COMPR. FILM.
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu blist. unidoza PVC-PVDC/Al x 30 (30x1) compr. film.
Producator: SYNTHON BV - OLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Inplavia 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg.
Excipienţi:
Con ţine glucoză (monohid rat)0,4 mg
Pentru lista tuturor excipienţi lor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconve xe, de culoare galbenă, marcate cu ‘E9MT’ pe o faţă şi cu ‘25’
pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Inălavia este indicat în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv cu receptori estrogenici
prezenţi , în stadiu incipient , la femei aflate în perioada de postmenopauză, după 2-3 ani de tratament
iniţial adjuvant cu tamox ifen.
De asemenea, Inplavia este indicat în tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, la femeile în
postmenopauză fiziologică sau iatrogenă , la care boala a progresat după tratament ul antiestrogenic.
Eficacitatea exemestanului nu a fost demonstr ată la pacientele a căror tumoră este lipsită de receptori
estrogenici.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată de exemestan este un comprimat (25 mg) o dată pe zi, administrat pe cale orală, de
preferinţă după masă.
La pacien tele cu neoplasm mamar incipient, tratamentul cu exemestan trebuie să continue până la
completarea celor cinci ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de
exemestan ) sau mai devreme, dacă se produce recidiva tumorii .
La pacien tele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până când
devine evidentă regresia tumorii.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală (vezi
pct. 5.2).
2
Copii şi adolescenţi
Nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi .
4.3 Contraindicaţii
Exemestan ul este contraindicat la
- femeile aflate în perioada de premenopauză.
- gravide şi femei care alăpt ează.
- pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Inplavia nu trebuie administrat la femeile cu status endocrine de premenopauză. Ca urmare, ori de câte
ori este adecvat din pundt de vedere cli nic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin
măsurarea concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.
Inplavia trebuie folosit cu prudenţă la pacien ţii cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală.
Acest medicament n u trebuie administrat la pacien ţii cu malabsorbţie la glucoză -galactoză.
Exemestanul este un medicament cu efect puternic de reducere a concentraţiilor plasmatice de
estrogeni şi după administrarea sa s- au observant diminuarea densităţii minerale osoase şi creşterea
inc idenţei fracturilor (vezi pct. 5.1). În timpul tratamentului adjuvant cu exemestan, la femeile cu
osteoporoză sau cu risc de osteoporoză trebuie evaluată densitatea minerală osoasă prin
osteodensitometrie şi, dacă este necesar, se recomandă tratament adecvat.
Deşi nu există date care să demonstreze efectul exemestanului asupra diminuării densităţii minerale
osoase, la pacienţii cu risc trebuie iniţiat tratamentului osteoporozei . Pacienţii trata ţi cu exemestan
trebuie monitoriza ţi cu aten ţie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii in vitro arată că medicamentul este metabolizat pin intermediul citocromului P450 (CYP) 3A4
şi al aldocetoreductazelor (vezi pct 5.2) şi nu inhibă nicio altă izoenzimă CYP importantă. Într -un
studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 de către ketoconazol nu a influenţat
semnificativ farmacocinetica exemestanului.
Într -un studiu privind interacţiunea dintre rifampicină, un inductor potent al CYP450, administrată în
doze de 600 mg pe zi şi exemestan administrat în doză unică de 25 mg, ASC a exemestanului a fost
diminuată cu 54%, iar C
max cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestor rezultate nu a fost evaluată,
trebuie avută în vedere în vedere posibila diminuare a eficacit ăţii exemestanului în cazul administrării
concomitente cu rifampicină, medicamente anticonvulsivante ( de exemplu fenitoină şi carbamazepin ă)
şi preparate din plante care conţin Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscute ca inductori ai
CYP3A4.
Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin
intermediul CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind
administrarea concomitentă a exemestanului cu alte medicamente antineoplazice.
Exemestanul nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni, deoarece
acestea îi împiedică acţiunea farmacologică.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
3
Nu există date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan . Studiile la animale au dovedit
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om . Ca
urmare , Inplavia este contraindicat la gravide.
Alăptarea
Nu se ştie dacă exemestanul se elimin ă în laptele uman. Exemestanul nu trebuie administrat la femeile
care alăptează.
Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârsta fertilă
Medicul trebuie să discute necesitatea utilizării unor măsuri de contraceptive adecvate la femeile aflate
la vârsta fertilă, incluzând femeile cu status de perimenopauză sau care au intrat de curând la
postmenopauză, până când statusul de postmenopauză este stabilit deplin (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Au fost raportate somnolenţă, astenie şi ameţeli la utilizarea acestui medicament. Pacien ţii trebuie
avertizaţi cu privire la faptul că, dacă prezintă aceste manifestări, capacitatea fizică şi/sau mintală
necesare conduce rii vehicule lor sau folosi rii utilaje lor po t fi afectat e.
4.8 Reacţii adverse
Î n general, exemestanul a fost bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu doza standard de 25 mg
pe zi , iar reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată.
Frecvenţa de întrerupe re a tratamentului din cauza evenimentelor adverse în cadrul studiilor clinice a
fost de 7, 4% la pacientele cu neoplasm mamar incipient la care s-a administrat exemestan ca tratament
adjuvant , după un tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen.
La pacientele cu neoplasm mamar incipient cele mai frecvente reacţii adverse au fost bufeurile (22%),
artralgia (1 8%) şi oboseala (16%).
Frecvenţa de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 2,8% din totalul
pacientelor cu neoplasm mamar avansat. C ele mai frecvente reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi
greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale
privării de estrogeni (de exemplu, bufeurile).
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie
de frecvenţă.
Frecvenţa este denifită după cum urmează : foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).
Tabelul 1:
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: anorexie
Tulburări psihice
Foarte frecvente: insomnie
Frecvente: depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee
Frecvente: ameţeli, sindrom de tunel carpi an
Mai puţin frecvente: somnolenţă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: bufeuri
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: greaţă
Mai puţin frecvente: dureri abdominale, vărsături, constipaţie, dispepsie, diaree
4
Afecţiuni cutanate şi al e ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: transpiraţi e în exces
Frecvente: alopecie, erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului osos
Foarte frecvente: dureri articulare şi musculoscheletale (*)
Frecvente: osteopor oză, fracturi
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: oboseală
Frecvente: dureri, edem periferic
Mai puţin frecvente: astenie
(*) Incluzând: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul membrelor, osteora rtrită, dorsalgii,
artrită, mialgie şi redoare articulară.
Tulburări hematologice şi limfatice
La pacientele cu neoplasm mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La
aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, mai ales în condiţiile limfopeniei
preexistente, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; totuşi, valorile medii ale
limfocitelor la aceste paciente nu s- au modificat semnificativ de-a lungul timpului şi nu a fost
observată creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în
studii le efectuate la pacientele cu neoplasm mamar incipient.
Tulburări hepatobiliare
A fost observată creşterea valorilor parametrilor funcţiei hepatice , incluzând valori crescute ale
concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice , bilirubinei şi fosfataz ei alcalin e.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse şi a bolilor întâlnite în studiile efectuate
ala pacientele cu neoplasm mamar incipient, indiferent de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li
s -a administrat medicaţia din studiu, precum şi până la 30 de zile de la ultima administrare a
medicaţiei din studiu.
Evenimente adverse şi boli Exemestan
(N = 2249)
Tamoxifen
(N = 2279)
Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Oboseală 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Transpiraţie în exces 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Evenimente adverse
ginecologice
235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ameţeli 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Alte neoplasme primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Tulburări de vedere 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)
5
În studiul IES, frecvenţa evenimentelor cardiac e ischemice la grupele de tratament cu exemestan şi
tamoxifen a fost de 4,5% , respectiv de 4,2%. Nu a fost observată o diferenţă semnificativă pentru
vreun eveniment cardiovascula r individual , incluzând hipertensiune arterială (9,9% comparativ cu
8,4%), infarct miocardic (0,6% comparativ cu 0,2%) şi insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu
0,7%).
În studiul IE S, administrarea de exemestan a fost asociată cu o incidenţă mai mare a
hi percolesterolemi ei în compara ţie cu utilizarea de tamoxifen (3,7% comparativ cu 2,1%).
Într -un studiu separat, dublu- orb, randomizat, efectuat la femeile aflate în perioada de postme nopauză
cu neoplasm mamar incipient, cu risc scăzut , tratate cu exemestan (N=73) sau la care s-a administrat
placebo (N=73) timp de 24 luni, exemestan ul a f ost asociat cu o reducere medie cu 7- 9% a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale colesterolului HDL, comparativ cu o creştere cu 1% constatată în cazul
administrării de placebo. De asemenea, s-a constatat o reducere cu 5- 6% a valorilor concentraţiilor
plasmatice ale apolipoproteinei A1 la grupul tratat cu exemestan comparativ cu 0-2% la grupul la care
s -a administrat placebo. Efectul asupra celorlalţi parametri ai lipidelor analizaţi (colesterol ul total,
colesterol ul LDL, trigliceride le, apolipoproteina -B şi lipoprotein a-a) a fost foarte asemănător la cele
două grupe de studiu . Nu este clară semnificaţia clinică a acestor rezultate.
În studiul IES, a fost observat ulcerul gastric cu o frecvenţă mai mare la grupul de tratament cu
exemestan comparativ cu grupul de tratament cu tamoxifen (0,7% faţă de 90%) la o doză de 10- 25 mg. La
6
femeile cu neoplasm mamar, aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de 25 mg,
efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu 98%.
Exemestanul nu are activitate progestogenică sau estrogenică. Mai ales în cazul administrării de doze
mari a fost obs ervată o activitate androgenică slabă, determinată probabil de 17- hidro derivaţi. În
studii le cu doze zilnice repatate, exemestanul nu a avut efecte detectabile asupra biosintezei
suprarenale de cortizol sau aldosteron, măsurată înainte sau după testul de provocare cu ACTH,
demonstrând astfel selectivitatea sa specifică pentru aromatază, în comparaţie cu alte enzime implicate
în calea steroidogenă.
Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost
obser vată o uşoară creştere, independent ă de doză, a concentraţiilor plasmatice ale LH şi FSH chiar şi
în cazul administrării de doze mici; acest efect este totuşi previzibil pentru această clasă
farmacologică, fiind probabil rezultatul feedback -ului la nivel h ipofizar: reducerea concentraţiei
plasmatice a estrogenului stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile aflate în
perioada de postmenopauză.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar incipient
Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu- orb, efectuat la 4724 femei aflate în perioada de
postmenopauză şi cu receptori estrogenici pozitivi sau cu neoplasm mamar primar cu status endocrine
necunoscut, pacientele cu boală vindecată din punct de vedere clinic după 2-3 ani de tratament
adj uvant cu tamoxifen au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25
mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), până la completarea celor 5 ani de hormonoterapie
standard.
După o durată medie de tratament de aproximativ 30 de luni şi o perioadă medie de urmărire de
aproximativ 5 2 de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2-3 ani de
tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi statistic semnificativă a
supravieţu irii, faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Analizarea rezultatelor a arătat
că, în perioada studiului , exemestan ul a redus riscul recurenţei neoplasmului mamar cu 24%
comparativ cu grupul tratat cu tamoxifen (risc relativ 0,76; p=0,00015 ). Efectele benefice ale
exemestanului faţă de tamoxifen în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală a fost aparent
independentă de statusul ganglionar (adenopatie) sau de chimioterapia anterioară.
De asemenea, exemestan ul a redus semnificat iv riscul de neoplasm mamar contralateral (risc relativ
0,57, p=0, 04158).
În toate studiile populaţionale , s-a observant o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuir ii generale în
grupul de tratament cu exemestan ( 222 decese ) comparativ cu grupul tratat cu tamoxifen ( 262 decese)
cu un risc relativ de 0,85 la testul long -rank, p=0,07362, reprezentând o reducere cu 15% a riscului de
deces în favoarea exemestan ului. A f ost observată o reducere statistic semnificativă a riscului de deces
de 23% ( risc relative p entru supravieţuirea globală 0,77%; testul Wald chi square: p = 0,0069) pentru
exemestan în comparaţie cu tamoxifen ul, în condiţiile ajustării pentru factorii prognostici specificaţi
dinainte (de exemplu statusul RE , statusul ganglionar , chimioterapia ante rioară, utilizarea HRT şi a
bi fos fona ţilor ). Rezultate le principale de eficacitate la toate pacientele (populaţia în intenţie de
tratament) şi la cele cu receptori pentru estrogeni pozitivi, sunt sintetizate după cum urmează:
Populaţia
ţintă pentru
fina lizarea
studiului
Exemestan
Evenimente /N (%)
Tamoxifen
Evenimente /N
(%)
Risc relativ
( IÎ 95% )
Valoarea p*
Supravieţuire fără semne de boalăa
Toate
pacientele
354 /2352 (15,1%) 453 /2372(19,1%) 0,76 (0,
67-
0,88) 0,00015
7
Pacientele
RE+
289 /2023 (14,3%) 370 /2021(18,3%) 0,75 (0,65-
0,88)
0,00030
Neoplasm mamar contralateral
Toate
pacientele
20 /2352 (0, 9%) 35 /2372 (1, 5%) 0,57 (0,
33-
0,99) 0,04158
Pacientele
RE+
18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-
0,95)
0,03048
Supravieţuire fără semne de neoplasm mamarb
Toate
pacientele
289 /2352(12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,
65-
0,89) 0,00041
Pacientele
RE+
232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-
0,87)
0,00038
Supravieţuire fără apariţie a recurenţei la distanţăc
Toate
pacientele
248 /2352(10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-
0,98)
0,02621
Pacientele
RE+
194 /2023 (9,6%) 242 /2021(12,0%) 0,78 (0,65-
0,95)
0,01123
Supravieţuire generalăd
Toate
pacientele
222 /2352 (9,4%) 262 /2372(11,0%) 0,85 (0,71-
1,02)
0,07362
Pacientele
RE+
178 /2023 (8,8%) 211 /2021(10,4%) 0,84 (0,68-
1,02)
0,07569
* Testul log -rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni pozitivi;
a Supravieţuirea fără semne boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei local e sau la distanţă, a
neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză;
b Supravieţuirea fără semne de neoplasm mamar se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau
la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului mamar ;
c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;
d Supravieţuirea generală se defineşte ca apariţie a decesului de orice cauză.
Într -o a naliz ă suplimentară la subgrup ul de paciente cu receptor i de estrogen pozitiv i sau cu status
necunoscut, s -a arătat că riscul relativ cu privire la supravieţuir ea general ă neajustat ă a fost de 0,83
(testul log -rank : p =0,04250), reprezentând o reducere clinic şi statistic semnificativă cu 17% a
riscului de deces.
Rezultatele unui substudiu au arătat că femeile tratate cu exemestan după 2-3 ani de tratament cu
tamoxifen a u prezentat o reducere moderată a demineralizării osoase. În întregu l studiu, după 30 de
luni de tratament, incidenţa fracturilor a fost mai mare la grupul tratat cu exemestan comparativ cu
grupul tratat cu tamoxifen ( 4,5% respectiv, 3,3%, p=0,038).
Rezultatele unui substudiu privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de
tratament, s -a înregistrat diminuarea grosimii endometrului la 33 % dintre pacientele tratate cu
exemestan , spre deosebire de variaţia nesemnificiativă la p acientele tratate cu tamoxifen. Diminuarea
grosimii endometrului, raportată la începutul studiului, a revenit la valorile normale (< 5 mm) la 5 4%
dintre pacientele tratate cu exemestan.
Tratamentul neoplasm mamar avansat
Într-un studiu randomizat controlat în mod egal, administrarea de exemestan în doză zilnică de 25 mg
a determinat prelungirea semnificativ statistică a supravieţuirii, a timpului de progresie a tumorii şi a
timpului până la eşecul tratamentului, în comparaţie cu utilizarea terapiei hormonal e standard cu acetat
8
de megestrol la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat la care aceşti parametrii au
progresat după, sau în timpul tratamentului cu tamoxifen, administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca
terapie de primă linie pentru neoplasmul mamar avansat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a comprimate lor care conţin exemestan , exemestanul se absoarbe repede.
Procentul din doza administrată care se absoarbe din tractul gastro -intestinal este mare.
Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează a fi limitată de o metabolizare
marcată la nivelul primului pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o biodisponibilitate absolută
de 5% la şobolan şi câine. Concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml se obţine la 2 ore după
administrarea unei doz e uni ce de 25 mg. Administrarea concomitentă cu alimente creşte
biodisponibilitatea cu 40%.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este l iniară şi timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 24 ore. Legarea exemestanului de proteinele plasmatice se face în
proporţie de aproximativ 90%, independent de concentraţi a plasmatică a acestuia. Exemestanul şi
metaboliţii săi nu se leagă de hematii.
Exemestanul nu se acumulează într -un mod neaşteptat, după administrarea de doze repetate.
Metabolizare şi excreţie
Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupului metilen din poziţia 6 de către izoenzima
CYP3A4 şi/sau reducerea grupului 17 -ceto de către aldocetoreductază, urmată de conjugare.
Clearance- ul exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea
după administrarea orală.
Referitor la proprietatea de inhibare a aromatazei, metaboliţii sunt fie inactivi, fie mai puţin activi
decât exemestanul.
Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În
urină şi fecale s -au eliminat, în decurs de 1 săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de
exem estan marcat radioactiv cu C
14.
Grupe special e de pacienţi
Vârst ă
Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta
subiecţilor.
Insuficienţ ă renală
La pacien ţii cu insuficienţă renală severă ( Cl
cr<30 ml/min ), expunerea sistemică la exemestan a fost de
două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase.
Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se consideră necesară o ajustare a dozei.
Insuficienţ ă hepatică
La pacien ţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2 -3 ori mai
mare decât la voluntarele sănătoase.
Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se consideră necesară o ajustare a dozei.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate : r ezultatele s tudiilor de toxicitate, cu doze repetate administrate la şobolan şi la
câine, au fost atribuite , în general, activităţii farmacologice a exemestanului, de exemplu efecte asupra
org anelor aparatului reproductiv şi anexelor . Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi SNC)
au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind mult mai mari decât cele corespunzătoare
expunerii la om, deci puţin relevante pentru practica clinică.
Mutagenitate: exemestanul nu a prezentat efect genotoxic asupra bacteriilor (testul Ames), celulelor
9
de hamster chinez esc V79, hepatocitelor de şobolan sau în testul micronucleilor la şoarece. Deşi in
vitro exemestanul a prezentat efect clastogen asupra limfocitelor, el nu s -a dovedit clastoge n în două
studii efectuate in vivo .
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducer e: exemestanul a fost embriotoxic la şobolan şi iepure , la
valori ale expuneri lor sistemice similare cu cele obţinute la om în cazul administrării dozei de 25 mg
pezi. Nu au exi stat dovezi de teratogenitate.
Carcinogenitate : într -un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea efectuat la femelele de
şobolan nu a fost observată inducerea iatrogenă de tumori. În cazul şobolanilor masculi, studiul a fost
întrerupt în săpt ămâna 92, din cauza decesului precoce determinat de nefropatia cronic ă. Într -un studiu
cu durata de doi ani privind carcinogenicitatea efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei
neoplasmului hepatic la ambele sexe, la dozele intermediare şi mari de medicament (150 mg şi 450 mg
pe r kg şi pe zi). Aceste rezultate sunt considerate ca fiind legate de inducerea enzimelor microzomale
hepatice, efect observat la şoarece, dar nu şi în studiile clinice. De asemenea, la şoarecii de sex
masculin a fost observată creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament
(450 mg pe r kg şi pezi). Această modificare este considerată ca fiind legată de specie şi sex, având loc
la o doză de 63 de ori mai mare decât expunerea care are loc la om în cazul administrării de doze
terapeutice. Niciun ul dintre aceste efecte nu este considerat relevant clinic pentru tratamentul cu
exemestan administrat pacienţilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Manitol (E421)
Hip romeloză
Crospovidon ă
Poli sorbat 80
Cel uloză microcri stalină
Amidonglicolat de sodiu
Stearat de m agneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Carmelo ză sodică (E466)
Maltodextrin ă
Gluco ză m onohidrat
Dioxid de titan (E171)
Acid ste aric (E570)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC -PVDC /Aluminiu care con ţin 10, 15, 20, 30, 60, 90, 100 şi 120 comprimate
filmate sau cu blistere uni doză care conţin 30 (30x1) şi 100 (100x1) de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories Romania S.R.L.
Str. Nic olae Caramfil, Nr. 71 -73, Etaj 5, Spaţiul 10,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3837/2011/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/ A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2011
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Inplavia 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg.
Excipienţi:
Con ţine glucoză (monohid rat)0,4 mg
Pentru lista tuturor excipienţi lor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconve xe, de culoare galbenă, marcate cu ‘E9MT’ pe o faţă şi cu ‘25’
pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Inălavia este indicat în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv cu receptori estrogenici
prezenţi , în stadiu incipient , la femei aflate în perioada de postmenopauză, după 2-3 ani de tratament
iniţial adjuvant cu tamox ifen.
De asemenea, Inplavia este indicat în tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, la femeile în
postmenopauză fiziologică sau iatrogenă , la care boala a progresat după tratament ul antiestrogenic.
Eficacitatea exemestanului nu a fost demonstr ată la pacientele a căror tumoră este lipsită de receptori
estrogenici.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată de exemestan este un comprimat (25 mg) o dată pe zi, administrat pe cale orală, de
preferinţă după masă.
La pacien tele cu neoplasm mamar incipient, tratamentul cu exemestan trebuie să continue până la
completarea celor cinci ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de
exemestan ) sau mai devreme, dacă se produce recidiva tumorii .
La pacien tele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până când
devine evidentă regresia tumorii.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală (vezi
pct. 5.2).
2
Copii şi adolescenţi
Nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi .
4.3 Contraindicaţii
Exemestan ul este contraindicat la
- femeile aflate în perioada de premenopauză.
- gravide şi femei care alăpt ează.
- pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Inplavia nu trebuie administrat la femeile cu status endocrine de premenopauză. Ca urmare, ori de câte
ori este adecvat din pundt de vedere cli nic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin
măsurarea concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.
Inplavia trebuie folosit cu prudenţă la pacien ţii cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală.
Acest medicament n u trebuie administrat la pacien ţii cu malabsorbţie la glucoză -galactoză.
Exemestanul este un medicament cu efect puternic de reducere a concentraţiilor plasmatice de
estrogeni şi după administrarea sa s- au observant diminuarea densităţii minerale osoase şi creşterea
inc idenţei fracturilor (vezi pct. 5.1). În timpul tratamentului adjuvant cu exemestan, la femeile cu
osteoporoză sau cu risc de osteoporoză trebuie evaluată densitatea minerală osoasă prin
osteodensitometrie şi, dacă este necesar, se recomandă tratament adecvat.
Deşi nu există date care să demonstreze efectul exemestanului asupra diminuării densităţii minerale
osoase, la pacienţii cu risc trebuie iniţiat tratamentului osteoporozei . Pacienţii trata ţi cu exemestan
trebuie monitoriza ţi cu aten ţie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii in vitro arată că medicamentul este metabolizat pin intermediul citocromului P450 (CYP) 3A4
şi al aldocetoreductazelor (vezi pct 5.2) şi nu inhibă nicio altă izoenzimă CYP importantă. Într -un
studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 de către ketoconazol nu a influenţat
semnificativ farmacocinetica exemestanului.
Într -un studiu privind interacţiunea dintre rifampicină, un inductor potent al CYP450, administrată în
doze de 600 mg pe zi şi exemestan administrat în doză unică de 25 mg, ASC a exemestanului a fost
diminuată cu 54%, iar C
max cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestor rezultate nu a fost evaluată,
trebuie avută în vedere în vedere posibila diminuare a eficacit ăţii exemestanului în cazul administrării
concomitente cu rifampicină, medicamente anticonvulsivante ( de exemplu fenitoină şi carbamazepin ă)
şi preparate din plante care conţin Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscute ca inductori ai
CYP3A4.
Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin
intermediul CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind
administrarea concomitentă a exemestanului cu alte medicamente antineoplazice.
Exemestanul nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni, deoarece
acestea îi împiedică acţiunea farmacologică.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
3
Nu există date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan . Studiile la animale au dovedit
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om . Ca
urmare , Inplavia este contraindicat la gravide.
Alăptarea
Nu se ştie dacă exemestanul se elimin ă în laptele uman. Exemestanul nu trebuie administrat la femeile
care alăptează.
Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârsta fertilă
Medicul trebuie să discute necesitatea utilizării unor măsuri de contraceptive adecvate la femeile aflate
la vârsta fertilă, incluzând femeile cu status de perimenopauză sau care au intrat de curând la
postmenopauză, până când statusul de postmenopauză este stabilit deplin (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Au fost raportate somnolenţă, astenie şi ameţeli la utilizarea acestui medicament. Pacien ţii trebuie
avertizaţi cu privire la faptul că, dacă prezintă aceste manifestări, capacitatea fizică şi/sau mintală
necesare conduce rii vehicule lor sau folosi rii utilaje lor po t fi afectat e.
4.8 Reacţii adverse
Î n general, exemestanul a fost bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu doza standard de 25 mg
pe zi , iar reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată.
Frecvenţa de întrerupe re a tratamentului din cauza evenimentelor adverse în cadrul studiilor clinice a
fost de 7, 4% la pacientele cu neoplasm mamar incipient la care s-a administrat exemestan ca tratament
adjuvant , după un tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen.
La pacientele cu neoplasm mamar incipient cele mai frecvente reacţii adverse au fost bufeurile (22%),
artralgia (1 8%) şi oboseala (16%).
Frecvenţa de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 2,8% din totalul
pacientelor cu neoplasm mamar avansat. C ele mai frecvente reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi
greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale
privării de estrogeni (de exemplu, bufeurile).
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie
de frecvenţă.
Frecvenţa este denifită după cum urmează : foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).
Tabelul 1:
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: anorexie
Tulburări psihice
Foarte frecvente: insomnie
Frecvente: depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee
Frecvente: ameţeli, sindrom de tunel carpi an
Mai puţin frecvente: somnolenţă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: bufeuri
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: greaţă
Mai puţin frecvente: dureri abdominale, vărsături, constipaţie, dispepsie, diaree
4
Afecţiuni cutanate şi al e ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: transpiraţi e în exces
Frecvente: alopecie, erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului osos
Foarte frecvente: dureri articulare şi musculoscheletale (*)
Frecvente: osteopor oză, fracturi
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: oboseală
Frecvente: dureri, edem periferic
Mai puţin frecvente: astenie
(*) Incluzând: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul membrelor, osteora rtrită, dorsalgii,
artrită, mialgie şi redoare articulară.
Tulburări hematologice şi limfatice
La pacientele cu neoplasm mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La
aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, mai ales în condiţiile limfopeniei
preexistente, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; totuşi, valorile medii ale
limfocitelor la aceste paciente nu s- au modificat semnificativ de-a lungul timpului şi nu a fost
observată creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în
studii le efectuate la pacientele cu neoplasm mamar incipient.
Tulburări hepatobiliare
A fost observată creşterea valorilor parametrilor funcţiei hepatice , incluzând valori crescute ale
concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice , bilirubinei şi fosfataz ei alcalin e.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse şi a bolilor întâlnite în studiile efectuate
ala pacientele cu neoplasm mamar incipient, indiferent de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li
s -a administrat medicaţia din studiu, precum şi până la 30 de zile de la ultima administrare a
medicaţiei din studiu.
Evenimente adverse şi boli Exemestan
(N = 2249)
Tamoxifen
(N = 2279)
Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Oboseală 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Transpiraţie în exces 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Evenimente adverse
ginecologice
235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ameţeli 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Alte neoplasme primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Tulburări de vedere 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)
5
În studiul IES, frecvenţa evenimentelor cardiac e ischemice la grupele de tratament cu exemestan şi
tamoxifen a fost de 4,5% , respectiv de 4,2%. Nu a fost observată o diferenţă semnificativă pentru
vreun eveniment cardiovascula r individual , incluzând hipertensiune arterială (9,9% comparativ cu
8,4%), infarct miocardic (0,6% comparativ cu 0,2%) şi insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu
0,7%).
În studiul IE S, administrarea de exemestan a fost asociată cu o incidenţă mai mare a
hi percolesterolemi ei în compara ţie cu utilizarea de tamoxifen (3,7% comparativ cu 2,1%).
Într -un studiu separat, dublu- orb, randomizat, efectuat la femeile aflate în perioada de postme nopauză
cu neoplasm mamar incipient, cu risc scăzut , tratate cu exemestan (N=73) sau la care s-a administrat
placebo (N=73) timp de 24 luni, exemestan ul a f ost asociat cu o reducere medie cu 7- 9% a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale colesterolului HDL, comparativ cu o creştere cu 1% constatată în cazul
administrării de placebo. De asemenea, s-a constatat o reducere cu 5- 6% a valorilor concentraţiilor
plasmatice ale apolipoproteinei A1 la grupul tratat cu exemestan comparativ cu 0-2% la grupul la care
s -a administrat placebo. Efectul asupra celorlalţi parametri ai lipidelor analizaţi (colesterol ul total,
colesterol ul LDL, trigliceride le, apolipoproteina -B şi lipoprotein a-a) a fost foarte asemănător la cele
două grupe de studiu . Nu este clară semnificaţia clinică a acestor rezultate.
În studiul IES, a fost observat ulcerul gastric cu o frecvenţă mai mare la grupul de tratament cu
exemestan comparativ cu grupul de tratament cu tamoxifen (0,7% faţă de 90%) la o doză de 10- 25 mg. La
6
femeile cu neoplasm mamar, aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de 25 mg,
efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu 98%.
Exemestanul nu are activitate progestogenică sau estrogenică. Mai ales în cazul administrării de doze
mari a fost obs ervată o activitate androgenică slabă, determinată probabil de 17- hidro derivaţi. În
studii le cu doze zilnice repatate, exemestanul nu a avut efecte detectabile asupra biosintezei
suprarenale de cortizol sau aldosteron, măsurată înainte sau după testul de provocare cu ACTH,
demonstrând astfel selectivitatea sa specifică pentru aromatază, în comparaţie cu alte enzime implicate
în calea steroidogenă.
Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost
obser vată o uşoară creştere, independent ă de doză, a concentraţiilor plasmatice ale LH şi FSH chiar şi
în cazul administrării de doze mici; acest efect este totuşi previzibil pentru această clasă
farmacologică, fiind probabil rezultatul feedback -ului la nivel h ipofizar: reducerea concentraţiei
plasmatice a estrogenului stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile aflate în
perioada de postmenopauză.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar incipient
Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu- orb, efectuat la 4724 femei aflate în perioada de
postmenopauză şi cu receptori estrogenici pozitivi sau cu neoplasm mamar primar cu status endocrine
necunoscut, pacientele cu boală vindecată din punct de vedere clinic după 2-3 ani de tratament
adj uvant cu tamoxifen au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25
mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), până la completarea celor 5 ani de hormonoterapie
standard.
După o durată medie de tratament de aproximativ 30 de luni şi o perioadă medie de urmărire de
aproximativ 5 2 de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2-3 ani de
tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi statistic semnificativă a
supravieţu irii, faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Analizarea rezultatelor a arătat
că, în perioada studiului , exemestan ul a redus riscul recurenţei neoplasmului mamar cu 24%
comparativ cu grupul tratat cu tamoxifen (risc relativ 0,76; p=0,00015 ). Efectele benefice ale
exemestanului faţă de tamoxifen în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală a fost aparent
independentă de statusul ganglionar (adenopatie) sau de chimioterapia anterioară.
De asemenea, exemestan ul a redus semnificat iv riscul de neoplasm mamar contralateral (risc relativ
0,57, p=0, 04158).
În toate studiile populaţionale , s-a observant o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuir ii generale în
grupul de tratament cu exemestan ( 222 decese ) comparativ cu grupul tratat cu tamoxifen ( 262 decese)
cu un risc relativ de 0,85 la testul long -rank, p=0,07362, reprezentând o reducere cu 15% a riscului de
deces în favoarea exemestan ului. A f ost observată o reducere statistic semnificativă a riscului de deces
de 23% ( risc relative p entru supravieţuirea globală 0,77%; testul Wald chi square: p = 0,0069) pentru
exemestan în comparaţie cu tamoxifen ul, în condiţiile ajustării pentru factorii prognostici specificaţi
dinainte (de exemplu statusul RE , statusul ganglionar , chimioterapia ante rioară, utilizarea HRT şi a
bi fos fona ţilor ). Rezultate le principale de eficacitate la toate pacientele (populaţia în intenţie de
tratament) şi la cele cu receptori pentru estrogeni pozitivi, sunt sintetizate după cum urmează:
Populaţia
ţintă pentru
fina lizarea
studiului
Exemestan
Evenimente /N (%)
Tamoxifen
Evenimente /N
(%)
Risc relativ
( IÎ 95% )
Valoarea p*
Supravieţuire fără semne de boalăa
Toate
pacientele
354 /2352 (15,1%) 453 /2372(19,1%) 0,76 (0,
67-
0,88) 0,00015
7
Pacientele
RE+
289 /2023 (14,3%) 370 /2021(18,3%) 0,75 (0,65-
0,88)
0,00030
Neoplasm mamar contralateral
Toate
pacientele
20 /2352 (0, 9%) 35 /2372 (1, 5%) 0,57 (0,
33-
0,99) 0,04158
Pacientele
RE+
18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-
0,95)
0,03048
Supravieţuire fără semne de neoplasm mamarb
Toate
pacientele
289 /2352(12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,
65-
0,89) 0,00041
Pacientele
RE+
232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-
0,87)
0,00038
Supravieţuire fără apariţie a recurenţei la distanţăc
Toate
pacientele
248 /2352(10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-
0,98)
0,02621
Pacientele
RE+
194 /2023 (9,6%) 242 /2021(12,0%) 0,78 (0,65-
0,95)
0,01123
Supravieţuire generalăd
Toate
pacientele
222 /2352 (9,4%) 262 /2372(11,0%) 0,85 (0,71-
1,02)
0,07362
Pacientele
RE+
178 /2023 (8,8%) 211 /2021(10,4%) 0,84 (0,68-
1,02)
0,07569
* Testul log -rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni pozitivi;
a Supravieţuirea fără semne boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei local e sau la distanţă, a
neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză;
b Supravieţuirea fără semne de neoplasm mamar se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau
la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului mamar ;
c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;
d Supravieţuirea generală se defineşte ca apariţie a decesului de orice cauză.
Într -o a naliz ă suplimentară la subgrup ul de paciente cu receptor i de estrogen pozitiv i sau cu status
necunoscut, s -a arătat că riscul relativ cu privire la supravieţuir ea general ă neajustat ă a fost de 0,83
(testul log -rank : p =0,04250), reprezentând o reducere clinic şi statistic semnificativă cu 17% a
riscului de deces.
Rezultatele unui substudiu au arătat că femeile tratate cu exemestan după 2-3 ani de tratament cu
tamoxifen a u prezentat o reducere moderată a demineralizării osoase. În întregu l studiu, după 30 de
luni de tratament, incidenţa fracturilor a fost mai mare la grupul tratat cu exemestan comparativ cu
grupul tratat cu tamoxifen ( 4,5% respectiv, 3,3%, p=0,038).
Rezultatele unui substudiu privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de
tratament, s -a înregistrat diminuarea grosimii endometrului la 33 % dintre pacientele tratate cu
exemestan , spre deosebire de variaţia nesemnificiativă la p acientele tratate cu tamoxifen. Diminuarea
grosimii endometrului, raportată la începutul studiului, a revenit la valorile normale (< 5 mm) la 5 4%
dintre pacientele tratate cu exemestan.
Tratamentul neoplasm mamar avansat
Într-un studiu randomizat controlat în mod egal, administrarea de exemestan în doză zilnică de 25 mg
a determinat prelungirea semnificativ statistică a supravieţuirii, a timpului de progresie a tumorii şi a
timpului până la eşecul tratamentului, în comparaţie cu utilizarea terapiei hormonal e standard cu acetat
8
de megestrol la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat la care aceşti parametrii au
progresat după, sau în timpul tratamentului cu tamoxifen, administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca
terapie de primă linie pentru neoplasmul mamar avansat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a comprimate lor care conţin exemestan , exemestanul se absoarbe repede.
Procentul din doza administrată care se absoarbe din tractul gastro -intestinal este mare.
Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează a fi limitată de o metabolizare
marcată la nivelul primului pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o biodisponibilitate absolută
de 5% la şobolan şi câine. Concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml se obţine la 2 ore după
administrarea unei doz e uni ce de 25 mg. Administrarea concomitentă cu alimente creşte
biodisponibilitatea cu 40%.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este l iniară şi timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 24 ore. Legarea exemestanului de proteinele plasmatice se face în
proporţie de aproximativ 90%, independent de concentraţi a plasmatică a acestuia. Exemestanul şi
metaboliţii săi nu se leagă de hematii.
Exemestanul nu se acumulează într -un mod neaşteptat, după administrarea de doze repetate.
Metabolizare şi excreţie
Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupului metilen din poziţia 6 de către izoenzima
CYP3A4 şi/sau reducerea grupului 17 -ceto de către aldocetoreductază, urmată de conjugare.
Clearance- ul exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea
după administrarea orală.
Referitor la proprietatea de inhibare a aromatazei, metaboliţii sunt fie inactivi, fie mai puţin activi
decât exemestanul.
Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În
urină şi fecale s -au eliminat, în decurs de 1 săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de
exem estan marcat radioactiv cu C
14.
Grupe special e de pacienţi
Vârst ă
Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta
subiecţilor.
Insuficienţ ă renală
La pacien ţii cu insuficienţă renală severă ( Cl
cr<30 ml/min ), expunerea sistemică la exemestan a fost de
două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase.
Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se consideră necesară o ajustare a dozei.
Insuficienţ ă hepatică
La pacien ţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2 -3 ori mai
mare decât la voluntarele sănătoase.
Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se consideră necesară o ajustare a dozei.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate : r ezultatele s tudiilor de toxicitate, cu doze repetate administrate la şobolan şi la
câine, au fost atribuite , în general, activităţii farmacologice a exemestanului, de exemplu efecte asupra
org anelor aparatului reproductiv şi anexelor . Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi SNC)
au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind mult mai mari decât cele corespunzătoare
expunerii la om, deci puţin relevante pentru practica clinică.
Mutagenitate: exemestanul nu a prezentat efect genotoxic asupra bacteriilor (testul Ames), celulelor
9
de hamster chinez esc V79, hepatocitelor de şobolan sau în testul micronucleilor la şoarece. Deşi in
vitro exemestanul a prezentat efect clastogen asupra limfocitelor, el nu s -a dovedit clastoge n în două
studii efectuate in vivo .
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducer e: exemestanul a fost embriotoxic la şobolan şi iepure , la
valori ale expuneri lor sistemice similare cu cele obţinute la om în cazul administrării dozei de 25 mg
pezi. Nu au exi stat dovezi de teratogenitate.
Carcinogenitate : într -un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea efectuat la femelele de
şobolan nu a fost observată inducerea iatrogenă de tumori. În cazul şobolanilor masculi, studiul a fost
întrerupt în săpt ămâna 92, din cauza decesului precoce determinat de nefropatia cronic ă. Într -un studiu
cu durata de doi ani privind carcinogenicitatea efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei
neoplasmului hepatic la ambele sexe, la dozele intermediare şi mari de medicament (150 mg şi 450 mg
pe r kg şi pe zi). Aceste rezultate sunt considerate ca fiind legate de inducerea enzimelor microzomale
hepatice, efect observat la şoarece, dar nu şi în studiile clinice. De asemenea, la şoarecii de sex
masculin a fost observată creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament
(450 mg pe r kg şi pezi). Această modificare este considerată ca fiind legată de specie şi sex, având loc
la o doză de 63 de ori mai mare decât expunerea care are loc la om în cazul administrării de doze
terapeutice. Niciun ul dintre aceste efecte nu este considerat relevant clinic pentru tratamentul cu
exemestan administrat pacienţilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Manitol (E421)
Hip romeloză
Crospovidon ă
Poli sorbat 80
Cel uloză microcri stalină
Amidonglicolat de sodiu
Stearat de m agneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Carmelo ză sodică (E466)
Maltodextrin ă
Gluco ză m onohidrat
Dioxid de titan (E171)
Acid ste aric (E570)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC -PVDC /Aluminiu care con ţin 10, 15, 20, 30, 60, 90, 100 şi 120 comprimate
filmate sau cu blistere uni doză care conţin 30 (30x1) şi 100 (100x1) de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories Romania S.R.L.
Str. Nic olae Caramfil, Nr. 71 -73, Etaj 5, Spaţiul 10,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3837/2011/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/ A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2011
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
