DONEPEZIL TORRENT 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Donepezil Torrent 5 mg comprimate filmate
Donepezil Torrent 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg, echivalent cu donepezil 4,56 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 76,24 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 10 mg, echivalent cu donepezil9,12 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 152,48 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu un diametru de 7,0
mm, marcate cu „5” pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Donepezil Torrent 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoarea piersicii, cu un diametru de 8,6 mm,marcate cu
,,10” pe o faţă şi cu o linie medianăpe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Donepezil Torrent este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat
severe de demenţă Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi/Vârstnici
Tratamentul se iniţiază cu o doză de 5 mg pe zi (doză unică zilnică). Donepezil Torrent trebuie
administrat oral, seara, imediat înainte de culcare. Doza de 5 mg pe zi trebuie menţinută timp de cel
puţin o lună, pentru a se permite evaluarea răspunsului clinic iniţial la tratament şi atingerea
2
concentraţiilor plasmatice de clorhidrat de donepezil la starea de echilibru. După o lună de evaluare a
tratamentului cu doza de 5 mg pe zi, doza de clorhidrat de donepezil poate fi crescută la 10 mg pe zi
(doză unică zilnică). Doza maximă recomandată este de 10 mg pe zi. Administrarea unor doze mai
mari de 10 mg pe zi nu a fost investigată în studiile clinice.
Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticul şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu criteriile de
diagnostic acceptate (de exemplu DSM IV, ICD 10). Terapia cu clorhidrat dedonepezil trebuie iniţiată
numai dacă există un aparţinător care să monitorizeze regulat utilizarea medicamentului de către
pacient. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru
pacient. Ca urmare, beneficiul clinic al clorhidratului de donepezil trebuie reevaluat periodic.
Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când efectul terapeutic nu mai este
evident. Răspunsul individual la clorhidratul de donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului se observă o scădere progresivă a efectelor terapeutice ale Donepezil
Torrent.
Insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă renală se poate utiliza o schemă de tratament similară, deoarece
clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este influenţat de această boală.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, din cauza posibilităţii de creştere a
expunerii la donepezil (vezi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea
fiecărui pacient în parte. Nu există date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Donepezil Torrent nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţicu vârsta sub 18 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţi enumerați
la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea Donepezil Torrent la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte tipuri de demenţă sau alte
tipuri de tulburări ale memoriei (de exemplu declinul cognitiv legat de vârstă) nu a fost investigată.
Anestezie
Donepezil Torrent, fiind un inhibitor de colinesterază, este posibil să accentueze relaxarea musculară
de tip succinilcolinic în timpul anesteziei.
Tulburări cardiovasculare
Din cauza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta efecte vagotonice asupra
alurii ventriculare (de exemplu, bradicardie). Posibilitatea de apariţie a acestui efect poate avea
importanţă mai ales la pacienţii cu "boala nodului sinusal" sau alte tulburări de conducere cardiacă
supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular.
Au fost raportate sincope şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie luată în considerare
posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
Afecţiuni gastro-intestinale
Pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, cum sunt cei cu antecendente de ulcere gastro-
duodenale sau care urmează terapie concomitentă cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS), trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome. Totuşi, studiile clinice cu
Donepezil Torrent nu au arătat creşterea incidenţei ulcerelor gastro-duodenale sau hemoragiilor
gastro-intestinale, comparativ cu placebo.
Tulburări uro-genitale
3
Colinomimeticele pot determina retenţie urinară, deşi acest lucru nu s-a observat în studiile clinice
efectuate cu clorhidrat de donepezil.
Tulburări neurologice
Este posibil ca administrarea de colinomimetice să determine convulsii generalizate. Cu toate acestea,
convulsiile pot fi şi o manifestare a boliiAlzheimer.
Colinomimeticele pot prezenta potenţial de exacerbare sau de inducere a simptomelor extrapiramidale.
Sindromul Neuroleptic Malign (SNM)
SNM, o afecțiune care pune viața în pericol, caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară,
distonieneurovegetativă, modificare aconștienței și concentraţii plasmatice crescute de creatin
fosfokinază, a fost raportatcă apare foarte rar în asociere cu administrarea de donepezil, în special la
pacienții trataţiconcomitent cu antipsihotice. Alte semne pot include mioglobinurie (rabdomioliză) și
insuficiență renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semne și simptome caracteristice pentru SNM sau
prezintă febră mareinexplicabilă, fără alte manifestări clinice ale SNM, tratamentul trebuieîntrerupt.
Tulburări pulmonare
Din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie administraţi cu prudenţă la
pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli bronho-pulmonare obstructive.
Administrarea de Donepezil Torrent concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului colinergic trebuie evitată.
Insuficienţă hepatică severă
Nuexistă date disponibile privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost realizate trei studii clinice cu durata de 6 luni, investigând pacienţi care îndeplinesc criteriile
de includere NINDS-AIREN pentru demenţă vasculară (DVa), probabilă sau posibilă. Criteriile
NINDS-AIREN sunt concepute pentru a identifica pacienţii a căror demenţă pare a fi
determinatăexclusiv decauze vasculare şi a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu,
ratele de mortalitate au fost 2/198 (1,0%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) pentru
clorhidrat de donepezil 10 mg şi 7/199 (3,5%) pentru placebo. În cel de-al doilea studiu, ratele de
mortalitate au fost 4/208 (1,9%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 3/215 (1,4%) pentru clorhidrat
de donepezil 10 mg, şi 1/193 (0,5%) pentru placebo. În cel de-al treilea studiu, ratele de mortalitate au
fost 11/648 (1,7%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg şi 0/326 (0%) pentru placebo. Rata de
mortalitate combinată pentru cele trei studii cu DVa a fost numeric mai mare în grupul pacienţilor
trataţi cu clorhidrat de donepezil (1,7%), comparativ cu cea din grupul pacienţilor la care s-a
administrat placebo (1,1%), cu toate că această diferenţă nu a fost semnificativă din punct de vedere
statistic.
Majoritatea deceselor survenite fie la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil, fie la cei la care s-a
administrat placebo, par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la
această populaţie de vârstnici, cu boli vasculare preexistente. O analiză a tuturor evenimentelor
vasculare grave letale şi neletale a arătat că nu există diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa de apariţie
în grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s-a administrat
placebo. Într-o analiză combinată a studiilor efectuate la pacienţi cu boală Alzheimer (n=4146) şi
atunci când aceste studii de boală Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă, incluzând
studiile de demenţă vasculară (n total=6888), rata de mortalitate în grupul pacienţilor la care s-a
administrat placebo a depăşit-o numeric pe cea din grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei şi digoxinei. Metabolizarea donepezilului nu este influenţată de administrarea
4
concomitentă de digoxină sau cimetidină. Studiile in vitro au arătat că izoenzimele 3A4 şi într-o mai
mică măsură izoenzimele 2D6 ale citocromului P450 sunt implicate în metabolizarea donepezilului.
Studiile de interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că ketoconazolul şi chinidina,
inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6, inhibă metabolizarea donepezilului. Prin urmare, aceste
medicamente şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina, precum şi inhibitori
ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului.
Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea de ketoconazol a determinat creşterea
concentraţiei plasmatice medii a donepezilului cu aproximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt
rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic pot să scadă valorile concentraţiilor plasmatice
ale donepezilului. Deoarece nu se cunoaşte amploarea efectului inductor sau inhibitor, astfel de
asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu prudenţă. Clorhidratul de donepezil este posibil să
interacţioneze cu alte medicamente anticolinergice. De asemenea, are potenţial de activitate sinergică
în cazul tratamentului concomitent cu medicamente cum sunt succinilcolina, alte medicamente
blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau medicamente beta-blocante care acţionează
asupra conducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea donepezilului la gravide.
Studiile la animale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate peri- şi post-natală
(vezi pct.5.3, Date preclinice de siguranță). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Donepezil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii,cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptare
Donezepiluleste excretat în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de
donepezil se excretă în laptele matern uman şi nu s-au efectuat studii la femeile care alăptează. Ca
urmare, femeile tratate cu donepezil nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Influențele donepezilului asupra fertilității la om nu sunt cunoscute. La șobolani, nu a fost găsit niciun
efect (vezi pct 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi
utilaje. În plus, donepezilul poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, mai ales la
începutul tratamentului sau în cazul creşterii dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor trataţi cu donepezil.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţiiadverse sunt diareea, crampele musculare, fatigabilitatea, greaţa, vărsăturile
şi insomnia.
Reacţiile adverse raportate la mai mult de un caz sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
5
Aparate, sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări
Răceală frecventă
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv** vise
anormale și
coșmaruri **
Tulburări ale
sistemului nervos
Sincopă*
Ameţeli
Insomnie Convulsii* Simptome
extrapiramidale Sindrom
Neuroleptic
Malign
Tulburări cardiace
Bradicardie Bloc sino-atrial
Bloc atrio-
ventricular
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă Vărsături
Durere
abdominală Hemoragii
gastro-
intestinale
Ulcer gastric şi
duodenal
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţii
hepatice,
incluzând
hepatită***
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Tulburări musculo-
scheletice, ale
ţesutului conjunctiv
și osos Crampe
musculare
Rabdomioliză
****
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Cefalee Fatigabilitate
Durere
Investigaţii
diagnostice
Creşteri
minore ale
concentraţiei
plasmatice de
creatinkinază
musculară
6
Leziuni și intoxicaţii
Accidente
*În cazul pacienţilor investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea
de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
**Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale, coșmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s-au
remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.
***În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice de etiologie necunoscută, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu Donepezil Torrent.
**** Rabdomioliza a fost raportată ca aparițieindependentă de Sindromul Neuroleptic Malign și în
strânsă relație temporală cu inițierea sau creșterea dozei de donepezil.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg sau de aproximativ 225 de ori, respectiv 160
de ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, de 10 mg pe zi. La animale s-au observat
simptome de stimulare colinergică dependente de doză, care au constat în reducerea mişcărilor
spontane, poziţie de decubit ventral, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie,
hipersalivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice caracterizate prin greaţă
severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi convulsii. Există posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular, care poate avea ca
rezultat decesul, dacă sunt implicaţi muşchii respiratori.
Ca în orice caz de supradozaj, trebuie instituite măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu
Donepezil Torrent. Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină, până la
apariţia efectului dorit: se administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 până la 2,0 mg, dozele ulterioare
fiind ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte
tensiunea arterială şi alura ventriculară, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu
anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil
şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice,
codul ATC: N06DA02
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra
acetilcolinesterazei de 1000 ori mai mare decât a butirilcolinesterazei, o enzimă prezentă în principal
în afara sistemului nervos central.
7
Demenţă Alzheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de 5
mg sau 10 mg donepezil a determinat, după atingerea concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru,
o inhibare a activităţii acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranelor eritrocitare) de 63,6%,
respectiv 77,3%, în cazul măsurării post-administrare. S-a demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei
eritrocitare (AChE) de către clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS-cog, o scală
sensibilă care evaluează selectiv parametrii funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil
de a influenţa progresia neuropatologiei preexistente nu a fost studiat. Ca urmare, nu se poate
considera că donepezilul are vreun efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea treatmentului cu clorhidrat de donepezil a fost investigată în patru studii clinice placebo-
controlate, 2 studii cu durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu donepezil,
utilizând o combinaţie a 3 criterii de eficacitate: ADAS-Cog (aprecierea performanţei cognitive),
interviul clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte pacientul (aprecierea
funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice
(aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni şi
igienă personală).
Se consideră că pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos răspund la tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Nicio deteriorare în cadrul interviului clinicianului, bazat pe informaţiile
primite de la persoana care îngrijeşte pacientul +
Nicio deteriorare a subscalei activităţilor cotidiene, din cadrul scalei de
evaluare a demenţei clinice
% Răspuns
Populaţia în intenţie de
tratament
n=365 Numărul de pacienţi
evaluabili
n=352
Grup placebo 10% 10%
Grup Clorhidrat de Donepezil 5 mg 18%* 18%*
Grup Clorhidrat de Donepezil 10
mg 21%* 22%**
* p<0.05 ** p<0.01
Clorhidratul de donepezilul a determinat o creştere dependentă de doză, semnificativă din punct de
vedere statistic, a procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie :
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după aproximativ 3 până la 4 ore după administrarea
orală. Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc
proporţional cu doza. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore,
astfel încât administrarea repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a concentraţiei
plasmatice la starea de echilibru. Concentraţiaplasmatică la starea de echilibru aproximativă este atinsă
în decurs de 3 săptămâni de la iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţia
plasmatică de clorhidrat de donepezil şi activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe
parcursul unei zile.
Absorbţia de clorhidrat de donepezil nu este influenţată de ingestia de alimente.
8
Distribuţie :
La om, clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice.
Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscută.
Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost complet studiată.
Cu toate acestea, într-un studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de ore după administrarea
unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din cantitatea
marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi
persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Eliminare:
Clorhidratul de donepezil este excretat în urină atât sub formă nemodificată, cât şi metabolizat prin
intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au
fost identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil, marcat cu
14C,
radioactivitatea plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată a fost regăsită în principal sub
formă de clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-demetildonepezil (11% - singurul metabolit
care prezintă activitate similară cu clorhidratul de donezepil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-
demetildonepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-demetildonepezil (3%). Aproximativ 57% din
radioactivitatea totală a fost regăsită în urină (17% ca donepezil nemodificat) şi 14,5% în materiile
fecale, sugerând că metabolizarea şi excreţia urinară sunt principalele căi de eliminare. Nu există
dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic al clorhidratului de donepezil şi/sau al
oricăruia dintre metaboliţii săi.
Concentraţia plasmatică de donepezil scade exponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 70 de ore.
Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice de
clorhidrat de donepezil. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiată în mod expres la pacienţii
vârstnici sănătoşi sau la pacienţii cu demenţă vasculară Alzheimer. Totuşi, concentraţiile plasmatice
medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele măsurate la voluntarii sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat concentraţii plasmatice
crescute de donezepil la starea de echilibru; ASC medie a crescut cu 48% şi C
max medie a crescut cu
39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că aceastăsubstanţă prezintă puţine
efecte în plus faţă de efectele sale farmacologice, de stimulare colinergică (vezi pct. 4.9). Donepezilul
nu are efecte mutagene, conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de
mamifere. In vitro, au fost observate unele efecte clastogene la concentraţii mai mari decât cele de
toxicitate celulară şi de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. Nu
au fost observate efecte clastogene sau alte tipuri de efecte genotoxice în testul micronucleilor la
şoarece. Studiile de carcinogenitate de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani nu au evidenţiat
dovezi privind potenţialul carcinogen.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii
congenitale la şobolani şi iepuri, dar în cazul administrării la femele gestante de şobolan, în doze de 50
de ori mai mari decât doza administrată la om, a avut o influenţă uşoară asupra numărului puilor
născuţi morţi şi a supravieţuirii puilor în primele zile de la naştere (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
9
Film
Hipromeloză
Macrogol 6000
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Suplimentar pentru Donepezil Torrent 10 mg:
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutii cu blistere:
5 ani.
Cutie cu flacon din PEÎD:
3 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 90 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu flacoane albe (PEÎD), cu capace prevăzute cu sistem de închidere securizat pentru copii,
conţinând 28, 30, 56 sau 98 (2 x 49) comprimate filmate
Cutii cu blistere din PVC/Al, conţinând 28, 30, 56 sau 98 comprimate filmate
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al, conţinând 28, 30, 56, sau 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8563/2016/01-12
8564/2016/01-12
10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2011
Rreînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Donepezil Torrent 5 mg comprimate filmate
Donepezil Torrent 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg, echivalent cu donepezil 4,56 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 76,24 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 10 mg, echivalent cu donepezil9,12 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 152,48 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu un diametru de 7,0
mm, marcate cu „5” pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Donepezil Torrent 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoarea piersicii, cu un diametru de 8,6 mm,marcate cu
,,10” pe o faţă şi cu o linie medianăpe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Donepezil Torrent este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat
severe de demenţă Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi/Vârstnici
Tratamentul se iniţiază cu o doză de 5 mg pe zi (doză unică zilnică). Donepezil Torrent trebuie
administrat oral, seara, imediat înainte de culcare. Doza de 5 mg pe zi trebuie menţinută timp de cel
puţin o lună, pentru a se permite evaluarea răspunsului clinic iniţial la tratament şi atingerea
2
concentraţiilor plasmatice de clorhidrat de donepezil la starea de echilibru. După o lună de evaluare a
tratamentului cu doza de 5 mg pe zi, doza de clorhidrat de donepezil poate fi crescută la 10 mg pe zi
(doză unică zilnică). Doza maximă recomandată este de 10 mg pe zi. Administrarea unor doze mai
mari de 10 mg pe zi nu a fost investigată în studiile clinice.
Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticul şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu criteriile de
diagnostic acceptate (de exemplu DSM IV, ICD 10). Terapia cu clorhidrat dedonepezil trebuie iniţiată
numai dacă există un aparţinător care să monitorizeze regulat utilizarea medicamentului de către
pacient. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru
pacient. Ca urmare, beneficiul clinic al clorhidratului de donepezil trebuie reevaluat periodic.
Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când efectul terapeutic nu mai este
evident. Răspunsul individual la clorhidratul de donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului se observă o scădere progresivă a efectelor terapeutice ale Donepezil
Torrent.
Insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă renală se poate utiliza o schemă de tratament similară, deoarece
clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este influenţat de această boală.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, din cauza posibilităţii de creştere a
expunerii la donepezil (vezi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea
fiecărui pacient în parte. Nu există date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Donepezil Torrent nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţicu vârsta sub 18 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţi enumerați
la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea Donepezil Torrent la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte tipuri de demenţă sau alte
tipuri de tulburări ale memoriei (de exemplu declinul cognitiv legat de vârstă) nu a fost investigată.
Anestezie
Donepezil Torrent, fiind un inhibitor de colinesterază, este posibil să accentueze relaxarea musculară
de tip succinilcolinic în timpul anesteziei.
Tulburări cardiovasculare
Din cauza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta efecte vagotonice asupra
alurii ventriculare (de exemplu, bradicardie). Posibilitatea de apariţie a acestui efect poate avea
importanţă mai ales la pacienţii cu "boala nodului sinusal" sau alte tulburări de conducere cardiacă
supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular.
Au fost raportate sincope şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie luată în considerare
posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
Afecţiuni gastro-intestinale
Pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, cum sunt cei cu antecendente de ulcere gastro-
duodenale sau care urmează terapie concomitentă cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS), trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome. Totuşi, studiile clinice cu
Donepezil Torrent nu au arătat creşterea incidenţei ulcerelor gastro-duodenale sau hemoragiilor
gastro-intestinale, comparativ cu placebo.
Tulburări uro-genitale
3
Colinomimeticele pot determina retenţie urinară, deşi acest lucru nu s-a observat în studiile clinice
efectuate cu clorhidrat de donepezil.
Tulburări neurologice
Este posibil ca administrarea de colinomimetice să determine convulsii generalizate. Cu toate acestea,
convulsiile pot fi şi o manifestare a boliiAlzheimer.
Colinomimeticele pot prezenta potenţial de exacerbare sau de inducere a simptomelor extrapiramidale.
Sindromul Neuroleptic Malign (SNM)
SNM, o afecțiune care pune viața în pericol, caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară,
distonieneurovegetativă, modificare aconștienței și concentraţii plasmatice crescute de creatin
fosfokinază, a fost raportatcă apare foarte rar în asociere cu administrarea de donepezil, în special la
pacienții trataţiconcomitent cu antipsihotice. Alte semne pot include mioglobinurie (rabdomioliză) și
insuficiență renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semne și simptome caracteristice pentru SNM sau
prezintă febră mareinexplicabilă, fără alte manifestări clinice ale SNM, tratamentul trebuieîntrerupt.
Tulburări pulmonare
Din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie administraţi cu prudenţă la
pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli bronho-pulmonare obstructive.
Administrarea de Donepezil Torrent concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului colinergic trebuie evitată.
Insuficienţă hepatică severă
Nuexistă date disponibile privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost realizate trei studii clinice cu durata de 6 luni, investigând pacienţi care îndeplinesc criteriile
de includere NINDS-AIREN pentru demenţă vasculară (DVa), probabilă sau posibilă. Criteriile
NINDS-AIREN sunt concepute pentru a identifica pacienţii a căror demenţă pare a fi
determinatăexclusiv decauze vasculare şi a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu,
ratele de mortalitate au fost 2/198 (1,0%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) pentru
clorhidrat de donepezil 10 mg şi 7/199 (3,5%) pentru placebo. În cel de-al doilea studiu, ratele de
mortalitate au fost 4/208 (1,9%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 3/215 (1,4%) pentru clorhidrat
de donepezil 10 mg, şi 1/193 (0,5%) pentru placebo. În cel de-al treilea studiu, ratele de mortalitate au
fost 11/648 (1,7%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg şi 0/326 (0%) pentru placebo. Rata de
mortalitate combinată pentru cele trei studii cu DVa a fost numeric mai mare în grupul pacienţilor
trataţi cu clorhidrat de donepezil (1,7%), comparativ cu cea din grupul pacienţilor la care s-a
administrat placebo (1,1%), cu toate că această diferenţă nu a fost semnificativă din punct de vedere
statistic.
Majoritatea deceselor survenite fie la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil, fie la cei la care s-a
administrat placebo, par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la
această populaţie de vârstnici, cu boli vasculare preexistente. O analiză a tuturor evenimentelor
vasculare grave letale şi neletale a arătat că nu există diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa de apariţie
în grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s-a administrat
placebo. Într-o analiză combinată a studiilor efectuate la pacienţi cu boală Alzheimer (n=4146) şi
atunci când aceste studii de boală Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă, incluzând
studiile de demenţă vasculară (n total=6888), rata de mortalitate în grupul pacienţilor la care s-a
administrat placebo a depăşit-o numeric pe cea din grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei şi digoxinei. Metabolizarea donepezilului nu este influenţată de administrarea
4
concomitentă de digoxină sau cimetidină. Studiile in vitro au arătat că izoenzimele 3A4 şi într-o mai
mică măsură izoenzimele 2D6 ale citocromului P450 sunt implicate în metabolizarea donepezilului.
Studiile de interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că ketoconazolul şi chinidina,
inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6, inhibă metabolizarea donepezilului. Prin urmare, aceste
medicamente şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina, precum şi inhibitori
ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului.
Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea de ketoconazol a determinat creşterea
concentraţiei plasmatice medii a donepezilului cu aproximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt
rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic pot să scadă valorile concentraţiilor plasmatice
ale donepezilului. Deoarece nu se cunoaşte amploarea efectului inductor sau inhibitor, astfel de
asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu prudenţă. Clorhidratul de donepezil este posibil să
interacţioneze cu alte medicamente anticolinergice. De asemenea, are potenţial de activitate sinergică
în cazul tratamentului concomitent cu medicamente cum sunt succinilcolina, alte medicamente
blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau medicamente beta-blocante care acţionează
asupra conducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea donepezilului la gravide.
Studiile la animale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate peri- şi post-natală
(vezi pct.5.3, Date preclinice de siguranță). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Donepezil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii,cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptare
Donezepiluleste excretat în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de
donepezil se excretă în laptele matern uman şi nu s-au efectuat studii la femeile care alăptează. Ca
urmare, femeile tratate cu donepezil nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Influențele donepezilului asupra fertilității la om nu sunt cunoscute. La șobolani, nu a fost găsit niciun
efect (vezi pct 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi
utilaje. În plus, donepezilul poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, mai ales la
începutul tratamentului sau în cazul creşterii dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor trataţi cu donepezil.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţiiadverse sunt diareea, crampele musculare, fatigabilitatea, greaţa, vărsăturile
şi insomnia.
Reacţiile adverse raportate la mai mult de un caz sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
5
Aparate, sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări
Răceală frecventă
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv** vise
anormale și
coșmaruri **
Tulburări ale
sistemului nervos
Sincopă*
Ameţeli
Insomnie Convulsii* Simptome
extrapiramidale Sindrom
Neuroleptic
Malign
Tulburări cardiace
Bradicardie Bloc sino-atrial
Bloc atrio-
ventricular
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă Vărsături
Durere
abdominală Hemoragii
gastro-
intestinale
Ulcer gastric şi
duodenal
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţii
hepatice,
incluzând
hepatită***
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Tulburări musculo-
scheletice, ale
ţesutului conjunctiv
și osos Crampe
musculare
Rabdomioliză
****
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Cefalee Fatigabilitate
Durere
Investigaţii
diagnostice
Creşteri
minore ale
concentraţiei
plasmatice de
creatinkinază
musculară
6
Leziuni și intoxicaţii
Accidente
*În cazul pacienţilor investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea
de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
**Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale, coșmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s-au
remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.
***În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice de etiologie necunoscută, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu Donepezil Torrent.
**** Rabdomioliza a fost raportată ca aparițieindependentă de Sindromul Neuroleptic Malign și în
strânsă relație temporală cu inițierea sau creșterea dozei de donepezil.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg sau de aproximativ 225 de ori, respectiv 160
de ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, de 10 mg pe zi. La animale s-au observat
simptome de stimulare colinergică dependente de doză, care au constat în reducerea mişcărilor
spontane, poziţie de decubit ventral, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie,
hipersalivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice caracterizate prin greaţă
severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi convulsii. Există posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular, care poate avea ca
rezultat decesul, dacă sunt implicaţi muşchii respiratori.
Ca în orice caz de supradozaj, trebuie instituite măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu
Donepezil Torrent. Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină, până la
apariţia efectului dorit: se administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 până la 2,0 mg, dozele ulterioare
fiind ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte
tensiunea arterială şi alura ventriculară, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu
anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil
şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice,
codul ATC: N06DA02
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra
acetilcolinesterazei de 1000 ori mai mare decât a butirilcolinesterazei, o enzimă prezentă în principal
în afara sistemului nervos central.
7
Demenţă Alzheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de 5
mg sau 10 mg donepezil a determinat, după atingerea concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru,
o inhibare a activităţii acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranelor eritrocitare) de 63,6%,
respectiv 77,3%, în cazul măsurării post-administrare. S-a demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei
eritrocitare (AChE) de către clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS-cog, o scală
sensibilă care evaluează selectiv parametrii funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil
de a influenţa progresia neuropatologiei preexistente nu a fost studiat. Ca urmare, nu se poate
considera că donepezilul are vreun efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea treatmentului cu clorhidrat de donepezil a fost investigată în patru studii clinice placebo-
controlate, 2 studii cu durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu donepezil,
utilizând o combinaţie a 3 criterii de eficacitate: ADAS-Cog (aprecierea performanţei cognitive),
interviul clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte pacientul (aprecierea
funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice
(aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni şi
igienă personală).
Se consideră că pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos răspund la tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Nicio deteriorare în cadrul interviului clinicianului, bazat pe informaţiile
primite de la persoana care îngrijeşte pacientul +
Nicio deteriorare a subscalei activităţilor cotidiene, din cadrul scalei de
evaluare a demenţei clinice
% Răspuns
Populaţia în intenţie de
tratament
n=365 Numărul de pacienţi
evaluabili
n=352
Grup placebo 10% 10%
Grup Clorhidrat de Donepezil 5 mg 18%* 18%*
Grup Clorhidrat de Donepezil 10
mg 21%* 22%**
* p<0.05 ** p<0.01
Clorhidratul de donepezilul a determinat o creştere dependentă de doză, semnificativă din punct de
vedere statistic, a procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie :
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după aproximativ 3 până la 4 ore după administrarea
orală. Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc
proporţional cu doza. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore,
astfel încât administrarea repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a concentraţiei
plasmatice la starea de echilibru. Concentraţiaplasmatică la starea de echilibru aproximativă este atinsă
în decurs de 3 săptămâni de la iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţia
plasmatică de clorhidrat de donepezil şi activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe
parcursul unei zile.
Absorbţia de clorhidrat de donepezil nu este influenţată de ingestia de alimente.
8
Distribuţie :
La om, clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice.
Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscută.
Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost complet studiată.
Cu toate acestea, într-un studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de ore după administrarea
unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din cantitatea
marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi
persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Eliminare:
Clorhidratul de donepezil este excretat în urină atât sub formă nemodificată, cât şi metabolizat prin
intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au
fost identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil, marcat cu
14C,
radioactivitatea plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată a fost regăsită în principal sub
formă de clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-demetildonepezil (11% - singurul metabolit
care prezintă activitate similară cu clorhidratul de donezepil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-
demetildonepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-demetildonepezil (3%). Aproximativ 57% din
radioactivitatea totală a fost regăsită în urină (17% ca donepezil nemodificat) şi 14,5% în materiile
fecale, sugerând că metabolizarea şi excreţia urinară sunt principalele căi de eliminare. Nu există
dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic al clorhidratului de donepezil şi/sau al
oricăruia dintre metaboliţii săi.
Concentraţia plasmatică de donepezil scade exponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 70 de ore.
Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice de
clorhidrat de donepezil. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiată în mod expres la pacienţii
vârstnici sănătoşi sau la pacienţii cu demenţă vasculară Alzheimer. Totuşi, concentraţiile plasmatice
medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele măsurate la voluntarii sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat concentraţii plasmatice
crescute de donezepil la starea de echilibru; ASC medie a crescut cu 48% şi C
max medie a crescut cu
39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că aceastăsubstanţă prezintă puţine
efecte în plus faţă de efectele sale farmacologice, de stimulare colinergică (vezi pct. 4.9). Donepezilul
nu are efecte mutagene, conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de
mamifere. In vitro, au fost observate unele efecte clastogene la concentraţii mai mari decât cele de
toxicitate celulară şi de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. Nu
au fost observate efecte clastogene sau alte tipuri de efecte genotoxice în testul micronucleilor la
şoarece. Studiile de carcinogenitate de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani nu au evidenţiat
dovezi privind potenţialul carcinogen.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii
congenitale la şobolani şi iepuri, dar în cazul administrării la femele gestante de şobolan, în doze de 50
de ori mai mari decât doza administrată la om, a avut o influenţă uşoară asupra numărului puilor
născuţi morţi şi a supravieţuirii puilor în primele zile de la naştere (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
9
Film
Hipromeloză
Macrogol 6000
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Suplimentar pentru Donepezil Torrent 10 mg:
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutii cu blistere:
5 ani.
Cutie cu flacon din PEÎD:
3 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 90 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu flacoane albe (PEÎD), cu capace prevăzute cu sistem de închidere securizat pentru copii,
conţinând 28, 30, 56 sau 98 (2 x 49) comprimate filmate
Cutii cu blistere din PVC/Al, conţinând 28, 30, 56 sau 98 comprimate filmate
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al, conţinând 28, 30, 56, sau 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8563/2016/01-12
8564/2016/01-12
10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2011
Rreînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
