BONEFOS 800 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bonefos
800 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clodronat disodic anhidru 800 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, de forma ovală, culoare albă, prevăzute cu sanţ median şi cu un cod L 134.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercalcemiei datorată patologiei maligne.
Tratamentul metastazelor osoase osteolitice datorate patologiei maligne.
Reducerea apariţiei metastazelor osoase în cancerul de sân primar.
4.2 Doze şi mod de administrare
Clodronatul este eliminat, în mare parte, pe cale renală. Din această cauză, în timpul tratamentului cu
clodronat este necesară o hidratare adecvată.
Copii
Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii nu au fost stabilite.
Vârstnici
Nu se recomandă doze speciale la vârstnici. Studiile clinice în care au fost incluşi pacienţi în vârstă de
peste 65 de ani nu au evidenţiat reacţii adverse la acest grup de vârstă.
Comprimatul filmat poate fi împărţit în două pentru a fi înghiţit mai uşor, dar jumătăţile trebuie
înghiţite la aceeaşi administrare. Comprimatele nu se vor strivi sau dizolva înainte de a fi înghiţite.
Doza zilnică recomandată este de 1600 mg clodronat disodic pe zi în priză unică. Dacă este necesar,
doza se poate creşte, ceea ce depăşeşte 1600 mg, fiind recomandat a se administra separat (ca o a doua
doză).
2
În cazul în care se administrează o singură doză pe zi, este de preferat ca aceasta să se facă dimineaţa,
pe stomacul gol, cu un pahar cu apă. După administrarea medicamentului pacientul nu trebuie să
mănânce, să bea (cu excepţia paharului cu apă cu care se înghite doza de medicament) sau să ia alte
medicamente timp de o oră.
Când se utilizează o doză zilnică divizată în două prize, prima doză se ia aşa cum s-a arătat mai
înainte. A doua doză se ia între mese, preferabil cu mai mult de două ore după şi cu o oră înainte de
ingestia de alimente, apă sau alte medicamente.
Clodronatul disodic nu trebuie administrat cu lapte, alimente sau alte medicamente care conţin calciu
sau alţi cationi bivalenţi, deoarece aceştia scad absorbţia intestinală a produsului.
Pacienţi adulţi cu funcţie renală normală
Tratamentul hipercalcemiei datorată patologiei maligne
Se recomandă clodronatul administrat intravenos pentru tratamentul hipercalcemiei datorată
patologiei maligne. Oricum, în cazul utilizării formelor farmaceutice orale tratamentul se iniţiază cu o
doză mare, 2400 - 3200 mg clodronat disodic pe zi şi, în funcţie de răspunsul individual, aceasta poate
fi scăzută treptat la 1600 mg clodronat pe zi pentru a menţine o calcemie normală.
Tratamentul osteolizei în maladiile maligne
În cazul utilizării formelor farmaceutice orale pentru tratamentul resorbţiei osoase crescute fără
hipercalcemie, stabilirea dozelor se face individual. Doza iniţială recomandată este de 1600 mg
clodronat disodic pe zi. Dacă este necesar doza poate fi crescută dar nu este recomandat să se
depăşească 3200 mg clodronat disodic/zi.
Reducerea apariţiei metastazelor osoase în cancerul de sân primar
Doza zilnică recomandată este de 1600 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece clodronatul disodic este eliminat în principal pe cale renală, trebuie administrat cu prudenţă
la pacienţii cu insuficienţă renală; nu trebuie administrate continuu doze ce depăşesc 1600 mg
clodronat disodic.
Se recomandă ca doza de clodronat să fie scăzută după cum urmează:
Gradul de insuficienţă renală Clearance-ul creatininei ml/min Doze
Uşoară 50-80 ml/min 1600 mg pe zi (nu este
recomandată reducerea
dozelor)
Moderată 30-50 ml/min 1200 mg pe zi
Severă < 30 ml/min 800 mg pe zi
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
Tratament în asociere cu alţi bifosfonaţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului cu clodronat trebuie menţinut un aport adecvat de lichide. Acest aport este
deosebit de important când se administrează clodronat în perfuzie intravenoasă şi la pacienţii cu
hipercalcemie sau insuficienţă renală.
3
Clodronatul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi punctul 4.2).
Osteonecroza maxilară, în general, asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţie locală (inclusiv
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu cancer cărora li se administrează tratament care include
bifosfonaţi, atât pe cale orală şi cât şi intravenoasă. Mulţi dintre aceşti pacienţi au primit, de
asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi.
La pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu cancer, chimioterapie, radioterapie, tratament cu
corticosteroizi, igienă dentară) înainte de iniţierea tratamentului cu bifosfonaţi trebuie tratate
problemele stomatologice şi trebuie evitate procedurile stomatologice invazive în timpul
tratamentului cu bifosfonaţi.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului risc/beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie
sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care
prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Este contraindicată administrarea în asociere cu alţi bifosfonaţi.
Clodronatul a determinat insuficienţă renală atunci când s-a administrat în asociere cu analgezice
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), mai ales diclofenac.
Asocierea cu aminoglicozide necesită prudenţă, datorită riscului crescut de hipocalcemie.
Administrarea fosfatului de estramustină în asociere cu clodronat a crescut concentraţia plasmatică a
fosfatului de estramustină administrat oral până la maxim 80%.
Clodronatul formează complexe solubile cu cationii bivalenţi. De aceea, administrarea simultană cu
alimente sau medicamente care conţin cationi bivalenţi (de exemplu soluţie Ringer). În plus,
comprimatele de clodronat nu trebuie luate cu alimente sau medicamente care conţin cationi bivalenţi
(de exemplu antiacide sau preparate de fier).
4.4. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deşi la animale clodronatul traversează bariera fetoplacentară, nu se cunoaşte dacă acesta ajunge la
făt. În plus, nu se cunoaşte dacă clodronatul poate provoca leziuni la nivelul fătului sau poate afecta
funţia de reproducere la om. De aceea, clodronatul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau al alăptării
decât dacă avantajele terapeutice depăşesc riscurile.
Alăptarea
4
Nu se cunoaşte dacă clodronatul se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente se excretă
în laptele uman şi datorită potenţialului de reacţii adverse semnificative clinic nu este recomandat ca
sugarii să fie alăptaţi în timpul tratamentului cu clodronat.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clodronatul nu are efect asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cea mai frecventă reacţie adversă raportată este diareea care este de obicei uşoară până la moderată şi
apare de obicei la doze mari.
Într-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo de investigare a preveţiei metastazelor osoase în
cancerul de sân primar operabil, 1079 paciente au fost evaluate pentru siguranţă, şi diareea non-severă
a fost singurul eveniment advers fiind semnificativ mai frecventă în grupul cu clodronat (1600 mg pe
zi, timp de 2 ani), comparativ cu grupul placebo. Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo din
5592 paciente cu vârsta de 75 ani sau mai mult au primit 800 mg pe zi clodronat timp de 3 ani pentru
prevenirea fracturilor osteoporotice numai incidenţa diareei, greaţă şi vărsături au crescut comparativ
cu placebo.
Aceste efecte pot să apară atât la tratamentul oral cât şi la cel intravenos dar frecvenţa poate fi diferită.
Clasa şi sistemul de organe Frecvente
≥ 1/100 până la < 1/10 Rare
≥ 1/10,000 până la < 1/1,000
Tulburări metabolice şi nutriţie
Hipocalcemie simptomatică Hipocalcemie simptomatică.
În asociere cu reducerea
calcemiei au fost observate
concentraţii plasmatice mari
ale hormonului paratiroidian.
Creşterea concentraţiei
plasmatice a fosfatazei
alcaline
Tulburări gastro-intestinale Diaree*,
Greaţă**,
Vărsături**
Tulburări hepatobiliare Creşterea valorilor serice ale
transaminazelor hepatice de
obicei în limite normale Valori serice crescute ale
transaminazelor de peste două
ori în intervalul normal fără
funcţie hepatică anormală
asociată
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Reacţii de hipersensibilitate
care se manifestă ca reacţii
cutanate
* la pacienţii cu boală metastatică, poate fi, de asemenea, ca urmare a afecţiunii hepatice sau osoase.
** de obicei uşoară
Experienţa după punerea pe piaţă
Tulburări oculare
În experienţa după punerea pe piaţă cu Bonefos au fost raportate cazuri de uveită. Au fost raportate
următoarele reacţii adverse cu alţi bifosfonaţi: conjunctivită, episclerită şi sclerită. Conjunctivita a fost
raportată numai la un pacient care a fost tratat cu Bonefos în asociere cu alt bifosfonat. Mai mult,
episclerita şi sclerita nu au fost raportate cu Bonefos (reacţii adverse ale grupei bifosfonat).
5
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Pot să apară deprecierea funcţiei respiratorii la pacienţii cu astm sensibil la aspirină, reacţii de
hipersensibilitate manifestate ca tulburări respiratorii.
Tulburări renale şi şi ale căilor urinare
Tulburări ale funcţiei renale (creşterea creatininei serice şi proteinurie), deteriorarea renală severă mai
ales după perfuzia intravenoasă rapidă de doze mari de clodronat (pentru instrucţiunile de dozare, vezi
pct. 4.2; de la Perfuzie intravenoasă; capitolul;Pacienţi cu insuficienţă renală.
Au fost raportate cazuri izolate de insuficienţă renală, în cazuri rare cu evoluţie letală în special cu
utilizarea concomitentă de AINS, cel mai adesea diclofenac.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Au fost raportate cazuri izolate de osteonecroză a maxilarului, în principal la pacienţii care au fost
trataţi anterior cu amino-bifosfonaţi cum sunt zoledronatul şi pamidronatul (a se vedea, de asemenea,
pct. 4.4). Au fost raportate dureri osoase severe, articulare şi / sau musculare la pacienţii trataţi cu
Bonefos. Cu toate acestea, astfel de rapoarte au fost rare şi în studii randomizate controlate cu placebo
nu sunt diferenţe evidente între placebo şi la pacienţii trataţi cu Bonefos. Debutul simptomelor a variat
de la câteva zile la câteva luni după începerea tratamentului cu Bonefos.
După punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse cu alți bifosfonați: fracturi atipice
subtrohanteriene şi de diafiză femurală. Până în acest moment, aceste reacţii nu au fost raportate cu
Bonefos (reacţii adverse ale grupei bifosfonat) (vezi şi pct. 4.).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
După administrarea intravenoasă a dozelor mari de clodronat s-au raportat creşterea creatininemiei şi
disfuncţie renală. A fost raportat un caz de insuficienţă renală acută şi insuficienţă hepatică acută după
ingestia accidentală a 20000 mg (50 x 400 mg) clodronat.
Tratament
Tratamentul supradozajului este simptomatic. Trebuie asigurată hidratarea adecvată şi monitorizarea
funcţiei renale şi a calcemiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: bifosfonaţi, codul ATC: M05BA02.
Din punct de vedere chimic clodronatul este un bifosfonat, analog al pirofosfatului natural.
Bifosfonaţii au o mare afinitate pentru ţesuturile mineralizate, cum este osul. In vitro, inhibă
precipitarea fosfatului de calciu, împiedică transformarea lui în hidroxiapatită, întârzie agregarea
cristalelor de apatită în cristale mai mari şi încetineşte dizolvarea acestor cristale.
6
Totuşi, cel mai important mecanism de acţiune al clodronatului este efectul său inhibitor asupra
resorbţiei osoase de către osteoclaste. Clodronatul inhibă resorbţia osoasă pe diverse căi. La şobolanul
în creştere, această inhibare a resorbţiei osoase, la doze mari de clodronat, determină lărgirea
metafizelor oaselor lungi.
La şobolan-femele cu ovarectomie, resorbţia osoasă este inhibată de o doză mică, de 3 mg/kg
administrată subcutanat o dată pe săptămână. La doze active farmacologic, clodronatul previne
scăderea rezistenţei osoase. Eficacitatea farmacologică a clodronatului a fost demonstrată pe diferite
tipuri de modele experimentale preclinice de osteoporoză, inclusiv prin deficit de estrogeni. S-a
demonstrat că inhibarea resorbţiei osoase de către clodronat este dependentă de doză şi nu afectează
mineralizarea osoasă. Clodronatul inhibă resorbţia osoasă din osteodistrofia renală experimentală.
La om, capacitatea clodronatului de a inhiba resorbţia osoasă a fost dovedită prin studii histologice,
cinetice şi biochimice. Totuşi, mecanismul exact al resorbţiei osoase este parţial cunoscut.
Clodronatul determină supresia activităţii osteoclastelor, scade concentraţia calciului seric, precum şi
excreţia urinară a calciului şi hidroxiprolinei. La femeile aflate în pre- şi postmenopauză, clodronatul
previne pierderea de substanţă osoasă la nivelul şoldului şi coloanei vertebrale lombare, asociată
cancerului de sân. În cazul în care s-a administrat clodronat singur, în doze care inhibă resorbţia
osoasă nu s-a observat nici un efect asupra mineralizării normale a osului. S-a observat o scădere a
riscului de fractură la pacienţii cu cancer de sân sau mielom multiplu.
În cancerul de sân primar a fost demonstrat că clodronatul reduce apariţia de metastazei osoase. În
studiile clinice care au investigat prevenirea metastazelor osoase la pacienţii cu cancer de sân operabil
primar, tratamentul cu clodronat a fost de asemenea asociat cu o mortalitate redusă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Ca şi în cazul altor bifosfonaţi, absorbţia gastro-intestinală a clodronatului este mică, aproximativ 2%.
Absorbţia clodronatului este rapidă, după administrarea unei singure doze orale concentraţia
plasmatică maximă se realizează în 30 minute. Datorită afinităţii mari a clodronatului pentru calciu şi
alţi cationi bivalenţi, absorbţia este neglijabilă când se administrează concomitent cu alimente sau cu
medicamente care conţin cationi bivalenţi. Într-un studiu în care administrarea clodronatului se face
cu 2 ore înaine de micul dejun (ca tratament de referinţă), un interval administrare - mic dejun de 1
sau 0,5 ore a scăzut biodisponibilitatea clodronatului, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic
(biodisponibilitatea relativă, 91%, şi respectiv, 69%). În plus, există o mare variaţie inter- şi
intraindividuală în ceea ce priveşte absorbţia gastro-intestinală a clodronatului
În ciuda acestor variaţii intraindividuale răspunsul la clodronat ramâne acelaşi în tratatamentul de
lungă durată.
Distribuţie şi eliminare
Legarea de proteinele plasmatice este mică. Volumul de distribuţie este de 20 - 50 l.
Eliminarea clodronatului se realizează în două faze: faza de distribuţie, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică de aproximativ 2 ore şi a doua fază, de epurare, care este foarte lentă deoarece clodronatul
este strâns fixat la nivel osos. Clodronatul este eliminat mai ales pe cale renală. Aproximativ 80% din
clodronatul absorbit apare în urină în decurs de câteva zile. Substanţa care este fixată la nivel osos
(aproximativ 20% din cantitatea absorbită) va fi excretată mult mai încet, clearance-ul renal fiind în
jur de 75% din clearance-ul plasmatic.
Caracteristici legate de pacient
Deoarece clodronatul acţionează la nivelul ţesutului osos, nu există o relaţie clară între concentraţia
plasmatică a produsului şi acţiunea terapeutică sau reacţiile sale adverse. În afară de insuficienţa
renală care scade clearance-ul renal al clodronatului, farmacocinetica nu este afectată de factorii care
ţin de vârstă, metabolizarea medicamentului şi condiţiile patologice.
7
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
În studiile de toxicitate după doză unică la şoarece şi şobolan s-au obţinut următoarele valori ale DL50:
Administrare orală Administrare intravenoasă
>3600 mg/kg (şoarece)
2200 mg/kg (şobolan) 160 mg/kg (şoarece)
120 mg/kg (şobolan)
La şoarece şi şobolan, semnele clinice de toxicitate acută au fost: scăderea activităţii motorii,
convulsii, obnubilare şi dispnee. La porcii de guinea, o doză de 240 mg/kg în perfuzie intravenoasă a
avut efect toxic după 2 sau 3 administrări.
Toleranţa sistemică
Au fost efectuate studii de toxicitate după administrări repetate pe perioade cuprinse de la 2 săptămâni
la 12 luni, la şobolan şi la porcii de guinea. În toate aceste studii au fost raportate câteva decese.
Administrarea intravenoasă de clodronat în doze de 140 şi 160 mg/kg şi zi a determinat mortalitate la
şobolan după 1 – 7 zile. La porcii de guinea, o doză intravenoasă zilnică de 80 mg/kg, după 7 – 13 zile
a determinat vărsături şi oboseală înaintea decesului. La şobolanii trataţi cu doze orale de 100 – 480
mg/kg şi 800 mg/kg la mini-porc nu s-a observat nici o legătură între mortalitate şi substanţa testată.
În studiile de toxicitate au fost studiate efectele clodronatului la următoarele nivele (modificările
observate sunt notate în paranteze): os (scleroză datorată efectelor farmacologice ale clodronatului),
tract gastro-intestinal (iritaţie), sânge (limfopenie, modificări ale hemostazei), rinichi (tubuli dilataţi,
proteinurie) şi ficat (creşterea transaminazelor).
Efecte asupra funcţiei de reproducere
În studiile la animale, clodronatul nu a determinat afectarea fetuşilor, dar dozele mari au micşorat
fertilitatea masculină. După o lună de administrare subcutanată la puii nou-născuţi de şoarece, au fost
observate modificări scheletice asemănătoare osteoporozei, consecinţă a efectelor farmacologice ale
clodronatului.
Potenţial genotoxic, carcinogenitate
Clodronatul nu are potenţial genotoxic. În cadrul studiilor efectuate la şobolan şi şoarece nu s-a
evidenţiat efect carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină silicică
Croscarmeloză sodică
Acid stearic
Stearat de magneziu
Film
Opadry II white:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
8
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3ani.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 6 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAYER OY
Pansiontie 47, 20210 Turku
Finlanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8458/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2015.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bonefos
800 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clodronat disodic anhidru 800 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, de forma ovală, culoare albă, prevăzute cu sanţ median şi cu un cod L 134.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercalcemiei datorată patologiei maligne.
Tratamentul metastazelor osoase osteolitice datorate patologiei maligne.
Reducerea apariţiei metastazelor osoase în cancerul de sân primar.
4.2 Doze şi mod de administrare
Clodronatul este eliminat, în mare parte, pe cale renală. Din această cauză, în timpul tratamentului cu
clodronat este necesară o hidratare adecvată.
Copii
Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii nu au fost stabilite.
Vârstnici
Nu se recomandă doze speciale la vârstnici. Studiile clinice în care au fost incluşi pacienţi în vârstă de
peste 65 de ani nu au evidenţiat reacţii adverse la acest grup de vârstă.
Comprimatul filmat poate fi împărţit în două pentru a fi înghiţit mai uşor, dar jumătăţile trebuie
înghiţite la aceeaşi administrare. Comprimatele nu se vor strivi sau dizolva înainte de a fi înghiţite.
Doza zilnică recomandată este de 1600 mg clodronat disodic pe zi în priză unică. Dacă este necesar,
doza se poate creşte, ceea ce depăşeşte 1600 mg, fiind recomandat a se administra separat (ca o a doua
doză).
2
În cazul în care se administrează o singură doză pe zi, este de preferat ca aceasta să se facă dimineaţa,
pe stomacul gol, cu un pahar cu apă. După administrarea medicamentului pacientul nu trebuie să
mănânce, să bea (cu excepţia paharului cu apă cu care se înghite doza de medicament) sau să ia alte
medicamente timp de o oră.
Când se utilizează o doză zilnică divizată în două prize, prima doză se ia aşa cum s-a arătat mai
înainte. A doua doză se ia între mese, preferabil cu mai mult de două ore după şi cu o oră înainte de
ingestia de alimente, apă sau alte medicamente.
Clodronatul disodic nu trebuie administrat cu lapte, alimente sau alte medicamente care conţin calciu
sau alţi cationi bivalenţi, deoarece aceştia scad absorbţia intestinală a produsului.
Pacienţi adulţi cu funcţie renală normală
Tratamentul hipercalcemiei datorată patologiei maligne
Se recomandă clodronatul administrat intravenos pentru tratamentul hipercalcemiei datorată
patologiei maligne. Oricum, în cazul utilizării formelor farmaceutice orale tratamentul se iniţiază cu o
doză mare, 2400 - 3200 mg clodronat disodic pe zi şi, în funcţie de răspunsul individual, aceasta poate
fi scăzută treptat la 1600 mg clodronat pe zi pentru a menţine o calcemie normală.
Tratamentul osteolizei în maladiile maligne
În cazul utilizării formelor farmaceutice orale pentru tratamentul resorbţiei osoase crescute fără
hipercalcemie, stabilirea dozelor se face individual. Doza iniţială recomandată este de 1600 mg
clodronat disodic pe zi. Dacă este necesar doza poate fi crescută dar nu este recomandat să se
depăşească 3200 mg clodronat disodic/zi.
Reducerea apariţiei metastazelor osoase în cancerul de sân primar
Doza zilnică recomandată este de 1600 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece clodronatul disodic este eliminat în principal pe cale renală, trebuie administrat cu prudenţă
la pacienţii cu insuficienţă renală; nu trebuie administrate continuu doze ce depăşesc 1600 mg
clodronat disodic.
Se recomandă ca doza de clodronat să fie scăzută după cum urmează:
Gradul de insuficienţă renală Clearance-ul creatininei ml/min Doze
Uşoară 50-80 ml/min 1600 mg pe zi (nu este
recomandată reducerea
dozelor)
Moderată 30-50 ml/min 1200 mg pe zi
Severă < 30 ml/min 800 mg pe zi
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
Tratament în asociere cu alţi bifosfonaţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului cu clodronat trebuie menţinut un aport adecvat de lichide. Acest aport este
deosebit de important când se administrează clodronat în perfuzie intravenoasă şi la pacienţii cu
hipercalcemie sau insuficienţă renală.
3
Clodronatul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi punctul 4.2).
Osteonecroza maxilară, în general, asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţie locală (inclusiv
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu cancer cărora li se administrează tratament care include
bifosfonaţi, atât pe cale orală şi cât şi intravenoasă. Mulţi dintre aceşti pacienţi au primit, de
asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi.
La pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu cancer, chimioterapie, radioterapie, tratament cu
corticosteroizi, igienă dentară) înainte de iniţierea tratamentului cu bifosfonaţi trebuie tratate
problemele stomatologice şi trebuie evitate procedurile stomatologice invazive în timpul
tratamentului cu bifosfonaţi.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului risc/beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie
sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care
prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Este contraindicată administrarea în asociere cu alţi bifosfonaţi.
Clodronatul a determinat insuficienţă renală atunci când s-a administrat în asociere cu analgezice
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), mai ales diclofenac.
Asocierea cu aminoglicozide necesită prudenţă, datorită riscului crescut de hipocalcemie.
Administrarea fosfatului de estramustină în asociere cu clodronat a crescut concentraţia plasmatică a
fosfatului de estramustină administrat oral până la maxim 80%.
Clodronatul formează complexe solubile cu cationii bivalenţi. De aceea, administrarea simultană cu
alimente sau medicamente care conţin cationi bivalenţi (de exemplu soluţie Ringer). În plus,
comprimatele de clodronat nu trebuie luate cu alimente sau medicamente care conţin cationi bivalenţi
(de exemplu antiacide sau preparate de fier).
4.4. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deşi la animale clodronatul traversează bariera fetoplacentară, nu se cunoaşte dacă acesta ajunge la
făt. În plus, nu se cunoaşte dacă clodronatul poate provoca leziuni la nivelul fătului sau poate afecta
funţia de reproducere la om. De aceea, clodronatul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau al alăptării
decât dacă avantajele terapeutice depăşesc riscurile.
Alăptarea
4
Nu se cunoaşte dacă clodronatul se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente se excretă
în laptele uman şi datorită potenţialului de reacţii adverse semnificative clinic nu este recomandat ca
sugarii să fie alăptaţi în timpul tratamentului cu clodronat.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clodronatul nu are efect asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cea mai frecventă reacţie adversă raportată este diareea care este de obicei uşoară până la moderată şi
apare de obicei la doze mari.
Într-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo de investigare a preveţiei metastazelor osoase în
cancerul de sân primar operabil, 1079 paciente au fost evaluate pentru siguranţă, şi diareea non-severă
a fost singurul eveniment advers fiind semnificativ mai frecventă în grupul cu clodronat (1600 mg pe
zi, timp de 2 ani), comparativ cu grupul placebo. Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo din
5592 paciente cu vârsta de 75 ani sau mai mult au primit 800 mg pe zi clodronat timp de 3 ani pentru
prevenirea fracturilor osteoporotice numai incidenţa diareei, greaţă şi vărsături au crescut comparativ
cu placebo.
Aceste efecte pot să apară atât la tratamentul oral cât şi la cel intravenos dar frecvenţa poate fi diferită.
Clasa şi sistemul de organe Frecvente
≥ 1/100 până la < 1/10 Rare
≥ 1/10,000 până la < 1/1,000
Tulburări metabolice şi nutriţie
Hipocalcemie simptomatică Hipocalcemie simptomatică.
În asociere cu reducerea
calcemiei au fost observate
concentraţii plasmatice mari
ale hormonului paratiroidian.
Creşterea concentraţiei
plasmatice a fosfatazei
alcaline
Tulburări gastro-intestinale Diaree*,
Greaţă**,
Vărsături**
Tulburări hepatobiliare Creşterea valorilor serice ale
transaminazelor hepatice de
obicei în limite normale Valori serice crescute ale
transaminazelor de peste două
ori în intervalul normal fără
funcţie hepatică anormală
asociată
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Reacţii de hipersensibilitate
care se manifestă ca reacţii
cutanate
* la pacienţii cu boală metastatică, poate fi, de asemenea, ca urmare a afecţiunii hepatice sau osoase.
** de obicei uşoară
Experienţa după punerea pe piaţă
Tulburări oculare
În experienţa după punerea pe piaţă cu Bonefos au fost raportate cazuri de uveită. Au fost raportate
următoarele reacţii adverse cu alţi bifosfonaţi: conjunctivită, episclerită şi sclerită. Conjunctivita a fost
raportată numai la un pacient care a fost tratat cu Bonefos în asociere cu alt bifosfonat. Mai mult,
episclerita şi sclerita nu au fost raportate cu Bonefos (reacţii adverse ale grupei bifosfonat).
5
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Pot să apară deprecierea funcţiei respiratorii la pacienţii cu astm sensibil la aspirină, reacţii de
hipersensibilitate manifestate ca tulburări respiratorii.
Tulburări renale şi şi ale căilor urinare
Tulburări ale funcţiei renale (creşterea creatininei serice şi proteinurie), deteriorarea renală severă mai
ales după perfuzia intravenoasă rapidă de doze mari de clodronat (pentru instrucţiunile de dozare, vezi
pct. 4.2; de la Perfuzie intravenoasă; capitolul;Pacienţi cu insuficienţă renală.
Au fost raportate cazuri izolate de insuficienţă renală, în cazuri rare cu evoluţie letală în special cu
utilizarea concomitentă de AINS, cel mai adesea diclofenac.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Au fost raportate cazuri izolate de osteonecroză a maxilarului, în principal la pacienţii care au fost
trataţi anterior cu amino-bifosfonaţi cum sunt zoledronatul şi pamidronatul (a se vedea, de asemenea,
pct. 4.4). Au fost raportate dureri osoase severe, articulare şi / sau musculare la pacienţii trataţi cu
Bonefos. Cu toate acestea, astfel de rapoarte au fost rare şi în studii randomizate controlate cu placebo
nu sunt diferenţe evidente între placebo şi la pacienţii trataţi cu Bonefos. Debutul simptomelor a variat
de la câteva zile la câteva luni după începerea tratamentului cu Bonefos.
După punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse cu alți bifosfonați: fracturi atipice
subtrohanteriene şi de diafiză femurală. Până în acest moment, aceste reacţii nu au fost raportate cu
Bonefos (reacţii adverse ale grupei bifosfonat) (vezi şi pct. 4.).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
După administrarea intravenoasă a dozelor mari de clodronat s-au raportat creşterea creatininemiei şi
disfuncţie renală. A fost raportat un caz de insuficienţă renală acută şi insuficienţă hepatică acută după
ingestia accidentală a 20000 mg (50 x 400 mg) clodronat.
Tratament
Tratamentul supradozajului este simptomatic. Trebuie asigurată hidratarea adecvată şi monitorizarea
funcţiei renale şi a calcemiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: bifosfonaţi, codul ATC: M05BA02.
Din punct de vedere chimic clodronatul este un bifosfonat, analog al pirofosfatului natural.
Bifosfonaţii au o mare afinitate pentru ţesuturile mineralizate, cum este osul. In vitro, inhibă
precipitarea fosfatului de calciu, împiedică transformarea lui în hidroxiapatită, întârzie agregarea
cristalelor de apatită în cristale mai mari şi încetineşte dizolvarea acestor cristale.
6
Totuşi, cel mai important mecanism de acţiune al clodronatului este efectul său inhibitor asupra
resorbţiei osoase de către osteoclaste. Clodronatul inhibă resorbţia osoasă pe diverse căi. La şobolanul
în creştere, această inhibare a resorbţiei osoase, la doze mari de clodronat, determină lărgirea
metafizelor oaselor lungi.
La şobolan-femele cu ovarectomie, resorbţia osoasă este inhibată de o doză mică, de 3 mg/kg
administrată subcutanat o dată pe săptămână. La doze active farmacologic, clodronatul previne
scăderea rezistenţei osoase. Eficacitatea farmacologică a clodronatului a fost demonstrată pe diferite
tipuri de modele experimentale preclinice de osteoporoză, inclusiv prin deficit de estrogeni. S-a
demonstrat că inhibarea resorbţiei osoase de către clodronat este dependentă de doză şi nu afectează
mineralizarea osoasă. Clodronatul inhibă resorbţia osoasă din osteodistrofia renală experimentală.
La om, capacitatea clodronatului de a inhiba resorbţia osoasă a fost dovedită prin studii histologice,
cinetice şi biochimice. Totuşi, mecanismul exact al resorbţiei osoase este parţial cunoscut.
Clodronatul determină supresia activităţii osteoclastelor, scade concentraţia calciului seric, precum şi
excreţia urinară a calciului şi hidroxiprolinei. La femeile aflate în pre- şi postmenopauză, clodronatul
previne pierderea de substanţă osoasă la nivelul şoldului şi coloanei vertebrale lombare, asociată
cancerului de sân. În cazul în care s-a administrat clodronat singur, în doze care inhibă resorbţia
osoasă nu s-a observat nici un efect asupra mineralizării normale a osului. S-a observat o scădere a
riscului de fractură la pacienţii cu cancer de sân sau mielom multiplu.
În cancerul de sân primar a fost demonstrat că clodronatul reduce apariţia de metastazei osoase. În
studiile clinice care au investigat prevenirea metastazelor osoase la pacienţii cu cancer de sân operabil
primar, tratamentul cu clodronat a fost de asemenea asociat cu o mortalitate redusă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Ca şi în cazul altor bifosfonaţi, absorbţia gastro-intestinală a clodronatului este mică, aproximativ 2%.
Absorbţia clodronatului este rapidă, după administrarea unei singure doze orale concentraţia
plasmatică maximă se realizează în 30 minute. Datorită afinităţii mari a clodronatului pentru calciu şi
alţi cationi bivalenţi, absorbţia este neglijabilă când se administrează concomitent cu alimente sau cu
medicamente care conţin cationi bivalenţi. Într-un studiu în care administrarea clodronatului se face
cu 2 ore înaine de micul dejun (ca tratament de referinţă), un interval administrare - mic dejun de 1
sau 0,5 ore a scăzut biodisponibilitatea clodronatului, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic
(biodisponibilitatea relativă, 91%, şi respectiv, 69%). În plus, există o mare variaţie inter- şi
intraindividuală în ceea ce priveşte absorbţia gastro-intestinală a clodronatului
În ciuda acestor variaţii intraindividuale răspunsul la clodronat ramâne acelaşi în tratatamentul de
lungă durată.
Distribuţie şi eliminare
Legarea de proteinele plasmatice este mică. Volumul de distribuţie este de 20 - 50 l.
Eliminarea clodronatului se realizează în două faze: faza de distribuţie, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică de aproximativ 2 ore şi a doua fază, de epurare, care este foarte lentă deoarece clodronatul
este strâns fixat la nivel osos. Clodronatul este eliminat mai ales pe cale renală. Aproximativ 80% din
clodronatul absorbit apare în urină în decurs de câteva zile. Substanţa care este fixată la nivel osos
(aproximativ 20% din cantitatea absorbită) va fi excretată mult mai încet, clearance-ul renal fiind în
jur de 75% din clearance-ul plasmatic.
Caracteristici legate de pacient
Deoarece clodronatul acţionează la nivelul ţesutului osos, nu există o relaţie clară între concentraţia
plasmatică a produsului şi acţiunea terapeutică sau reacţiile sale adverse. În afară de insuficienţa
renală care scade clearance-ul renal al clodronatului, farmacocinetica nu este afectată de factorii care
ţin de vârstă, metabolizarea medicamentului şi condiţiile patologice.
7
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
În studiile de toxicitate după doză unică la şoarece şi şobolan s-au obţinut următoarele valori ale DL50:
Administrare orală Administrare intravenoasă
>3600 mg/kg (şoarece)
2200 mg/kg (şobolan) 160 mg/kg (şoarece)
120 mg/kg (şobolan)
La şoarece şi şobolan, semnele clinice de toxicitate acută au fost: scăderea activităţii motorii,
convulsii, obnubilare şi dispnee. La porcii de guinea, o doză de 240 mg/kg în perfuzie intravenoasă a
avut efect toxic după 2 sau 3 administrări.
Toleranţa sistemică
Au fost efectuate studii de toxicitate după administrări repetate pe perioade cuprinse de la 2 săptămâni
la 12 luni, la şobolan şi la porcii de guinea. În toate aceste studii au fost raportate câteva decese.
Administrarea intravenoasă de clodronat în doze de 140 şi 160 mg/kg şi zi a determinat mortalitate la
şobolan după 1 – 7 zile. La porcii de guinea, o doză intravenoasă zilnică de 80 mg/kg, după 7 – 13 zile
a determinat vărsături şi oboseală înaintea decesului. La şobolanii trataţi cu doze orale de 100 – 480
mg/kg şi 800 mg/kg la mini-porc nu s-a observat nici o legătură între mortalitate şi substanţa testată.
În studiile de toxicitate au fost studiate efectele clodronatului la următoarele nivele (modificările
observate sunt notate în paranteze): os (scleroză datorată efectelor farmacologice ale clodronatului),
tract gastro-intestinal (iritaţie), sânge (limfopenie, modificări ale hemostazei), rinichi (tubuli dilataţi,
proteinurie) şi ficat (creşterea transaminazelor).
Efecte asupra funcţiei de reproducere
În studiile la animale, clodronatul nu a determinat afectarea fetuşilor, dar dozele mari au micşorat
fertilitatea masculină. După o lună de administrare subcutanată la puii nou-născuţi de şoarece, au fost
observate modificări scheletice asemănătoare osteoporozei, consecinţă a efectelor farmacologice ale
clodronatului.
Potenţial genotoxic, carcinogenitate
Clodronatul nu are potenţial genotoxic. În cadrul studiilor efectuate la şobolan şi şoarece nu s-a
evidenţiat efect carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină silicică
Croscarmeloză sodică
Acid stearic
Stearat de magneziu
Film
Opadry II white:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
8
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3ani.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 6 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAYER OY
Pansiontie 47, 20210 Turku
Finlanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8458/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2015.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015.
