ENHANCIN 500 mg/125mg
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
ENHANCIN 500 mg/125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine amoxicilină 500 mg sub formă de amoxicilină trihidrat şi acid clavulanic
125 mg sub formă de clavulanat de potasiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Comprimate filmate
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Enhancin este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii şi adulţi (vezi pct.
4.2, 4.4 ÅŸi 5.1):
• Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată corespunzător)
• Otita medie acută
• Acutizări ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
• Pneumonie dobândită în comunitate
• Cistită
• Pielonefrită
• Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, mai ales celulită, muşcături de animale, abcese dentare
severe cu celulită difuzantă.
• Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
Trebuie respectate ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în
care dozele sunt declarate pe componente individuale.
Alegerea dozei pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare:
• Agentul patogen suspicionat şi sensibilitatea sa probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi
pct. 4.4)
2
• Severitatea şi localizarea infecţiei
• Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Utilizarea formulărilor alternative ale Enhancin (de exemplu, a acelora care eliberează doze mai
mari de amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid clavulanic) trebuie considerată ca fiind
necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Enhancin eliberează o doză totală
zilnică de 1500 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic când este administrată conform
recomandărilor de mai jos. Pentru copii cu greutatea < 40 kg, această formulare de Enhancin
eliberează o doză totală zilnică de 2400 mg amoxicilină/600 mg acid clavulanic, când este
administrată conform recomandărilor de mai jos. Când se consideră că este necesară o doză zilnică
mai mare de amoxicilină, se recomandă alegerea unei alte formulări de Enhancin, pentru a evita
administrarea unei doze zilnice mari de acid clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct. 4.4 şi
5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii (de
exemplu, osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai
mult de 14 zile fără examinare (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg
O doză de 500 mg/125 mg de trei ori pe zi.
Copii cu greutatea < 40 kg
20 mg/5 mg/kg şi zi până la 60 mg/15 mg/kg şi zi administrată în trei prize.
Copiii pot fi trataţi cu Enhancin comprimate, suspensie sau cu plicuri pentru copii. Copiii cu vârsta
de cel mult 6 ani trebuie să fie trataţi, de preferinţă, cu Enhancin suspensie sau plicuri pentru copii.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Enhancin din formulările cu raport 4:1 mai
mari de 40 mg/10 mg/kg şi zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.
Vârstnici
Nu se consideră necesară ajustarea dozelor.
Dozajul în cazul insuficienţei renale
Ajustarea dozelor se bazează pe concentraţia maximă recomandată de amoxicilină.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei (ClCr) mai mare de 30 ml/min.
Adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg
ClCr: 10-30 ml/min 500 mg/125 mg de două ori pe zi
ClCr < 10 ml /min 500 mg/125 mg o dată pe zi
Hemodializă 500 mg/125 mg la intervale de 24 de ore, plus 500 mg/125 mg în
timpul dializei, repetat la finalul dializei (deoarece sunt scăzute
concentraţiile serice atât ale amoxicilinei cât şi ale acidului
clavulanicF
Copii cu greutatea < 40 kg
ClCr: 10-30 ml/min 15 mg/3,75 mg/kg de două ori pe zi (maxim 500 mg/125 mg de două
ori pe zi).
ClCr < 10 ml /min 15 mg/3,75 mg/kg ca doză unică zilnică (maxim 500 mg/125 mg).
Hemodializă 15 mg/3,75 mg/kg şi zi, o dată pe zi.
3
Înainte de hemodializă trebuie administrat 15 mg/3,75 mg/kg. Pentru
a restabili concentraţiile de medicament din circulaţie, trebuie
administrată după hemodializă o altă doză de 15 mg/3,75 mg per kg.
Dozajul în cazul insuficienţei hepatice
A se administra cu prudenţă şi a se monitoriza funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Mod de administrare
Enhancin se administrează pe cale orală.
A se administra la începutul mesei pentru a reduce la minim potenţialul de intoleranţă gastrointestinală
şi pentru a optimiza absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic.
Tratamentul poate fi început parenteral conform RCP-ului corespunzător formulării i.v. şi continuat
cu un preparat oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la amoxicilina si acid clavulanic, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre
excipienţi.
Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate imediată (de exemplu, anafilaxie) la alte antibiotice
beta-lactamice (de exemplu, cefalosporine, carbapeneme sau monobactami).
Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o
anamneză atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte
antibiotice beta-lactamice (vezi pct. 4.8).
La pacienţii în tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactice)
grave şi ocazional letale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de
hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică,
tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament
alternativ corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid
clavulanic la amoxicilină, conform ghidurilor oficiale.
Utilizarea Enhancin nu este indicată când există un risc mare ca prezumtivii agenţi patogeni să aibă
o sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta-lactamice, care nu este mediată de
betalactamaze sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această formulare nu trebuie utilizată
pentru tratamentul infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilină.
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari
(vezi pct. 4.8).
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza infecţioasă,
deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după utilizarea de
amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina
4
creşterea riscului de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea microorganismelor care nu sunt sensibile.
Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat febril asociat cu pustule poate fi un
simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă
necesită întreruperea tratamentului cu Enhancin şi contraindică orice administrare ulterioară de
amoxicilină.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică confirmată (vezi pct. 4.2).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu
tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. ÃŽn cazul tuturor
populaţiilor, semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt timp după tratament, dar în
anumite cazuri pot să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului.
Acestea sunt de obicei reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au
fost raportate decese. Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni subiacente
grave sau care au luat medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de reacţii hepatice (vezi
pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor
antibacteriene, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct. 4.8). De
aceea, este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în
timpul sau după administrarea oricărui antibiotic. Dacă apare colita asociată antibioticelor,
tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie imediat întrerupt, trebuie apelat la medic
şi început un tratament corespunzător. Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această
situaţie.
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi
sistemelor, inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea
timpului de protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu
concomitent anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru
menţinerea gradului dorit de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă
(vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul tratamentului
parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se păstreze un
aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei cu
amoxicilină. La pacienţii cu sonde urinare, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct.
4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu
medicamente care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza
rezultatelor fals pozitive care pot să apară în cazul metodelor chimice.
Prezenţa acidului clavulanic din Enhancin poate determina o legare nespecifică a IgG şi albuminei
de membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus
EIA la pacienţi trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi
infectaţi cu Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non-Aspergillus şi
polifuranozide cu testul Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitive
5
ale testului la pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie interpretate cu
precauţie şi trebuie confirmate de alte metode de diagnostic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele penicilinice au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se
raporta interacţiuni. Cu toate acestea, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului (International
Normalised Ratio) la pacienţii aflaţi în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris
o cură de amoxicilină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau
INR-ul trebuie monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii amoxicilinei. În plus, pot fi
necesare ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot reduce excreţia metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii
acestuia.
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară
renală a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii sanguine
crescute şi prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naştereii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la
utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut
de malformaţii congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de membrane fetale
înainte de termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se
poate asocia cu un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou-născuţi. Utilizarea trebuie evitată în
timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este considerată esenţială de către medic.
Alăptarea
Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic
asupra sugarului alăptat natural). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi natural, a
diareei şi infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă. Trebuie
luată în calcul posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie
administrată în timpul perioadei de alăptare numai după evaluarea raportului risc-beneficiu de către
medicul curant.
Fertilitatea
Nu sunt date disponibile cu privire la fertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pot apărea reacţii adverse (de exemplu reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot
influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
6
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt diarea, greaţa şi vărsăturile.
Sunt enumerate mai jos RAM provenite din studiile clinice şi supravegherea după punerea pe piaţă,
prezentate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe.
A fost utilizată următoarea terminologie pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză mucocutanată Frecventă
Proliferarea excesivă a microrganismelor
rezistente
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rară
Trombocitopenie Rară
Agranulocitoză reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Anemie hemolitică Cu frecvenţă necunoscută
Prelungirea timpului de sângerare şi a
timpului de protrombină1
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar10
Edem angioneurotic Cu frecvenţă necunoscută
Anafilaxie Cu frecvenţă necunoscută
Sindrom asemănător bolii serului Cu frecvenţă necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecventă
Hiperactivitate reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Convulsii2 Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Foarte frecventă
Greaţă3 Frecventă
Vărsături Frecvente
Indigestie Mai puţin frecventă
Colită asociată cu antibioticele4 Cu frecvenţă necunoscută
Melanoglosie Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
CreÅŸteri ale valorilor serice ale AST ÅŸi/sau
ALT5
Mai puţin frecvente
Hepatită6 Cu frecvenţă necunoscută
Icter colestatic6 Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 7
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecventă
Prurit Mai puţin frecvent
Urticarie Mai puţin frecventă
Eritem polimorf Rar
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută
Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută
Dermatită buloasă exfoliativă Cu frecvenţă necunoscută
7
Pustuloză exantematică generalizată acută
(PEGA)9
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială Cu frecvenţă necunoscută
Cristalurie8 Cu frecvenţă necunoscută 1 A se vedea pct. 4.4 2 A se vedea pct. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale sunt
manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea Enhancin la începutul mesei. 4 Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4). 5 O creştere moderată a valorilor serice ale AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii
trataţi cu antibiotice din clasa beta-lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este
cunoscută. 6 Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi
pct. 4.4). 7 Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.4). 8 A se vedea pct. 4.9 9 A se vedea pct. 4.4 10 A se vedea pct. 4.3 ÅŸi 4.4
4.9 Supradozaj
Simptome ÅŸi semne de supradozaj
Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste. A fost observată
cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze
mari.
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze
mari pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul intoxicaţiei
Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, având în vedere echilibrul hidro-electrolitic.
Amoxicilina/acidul clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: peniciline în combinaţii inclusiv inhibitori de β-lactamază.
Cod ATC: J01C R02
Mod de acţiune
Amoxicilina este o penicilină de semisinteză (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe
enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a
peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular
bacterian. Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este,
de obicei, urmată de liză celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul
activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.
Acidul clavulanic este un beta-lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime,
beta- lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur nu exercită un
8
efect antibacterian util clinic.
Legătura farmacocinetică/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanisme de rezistenţă
Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:
• inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate
de către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
• alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la
rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor gram-negative.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European
privind Testarea Sensibilităţii Microbiene-The European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing- (EUCAST)
Microorganism Valori critice de sensibilitate (μg/ml)
Sensibil Intermediar2 Rezistent
Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1
Morexella catarrhalis1 ≤1 - >1
Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2
Stafilococi
coagulazonegativi2
≤0,25 >0,2R
Enteroccocus1 ≤4 U >8
Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,2R
Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 N-O >2
Enterobacteriaceae 1,4 - - >8
Anaerobi gram-negativi1 ≤4 U >8
Anaerobi gram-pozitivi1 ≤4 U >8
Valori critice independente
de specie
≤2 4-U >8
1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii,
concentraţia de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l. 2 Valorile raportate sunt pentru oxacilină. 3 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la ampicilină. 4 Valoarea critică de rezistenţă R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă
sunt raportate ca rezistente. 5 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar
informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La
nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât
utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Specii obiÅŸnuit sensibile
Microorganisme gram-pozitive aerobe
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)£
Stafilococi coagulazo-negativi (sensibil la meticilină)
9
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes*şi alţi streptococi beta-hemolitici
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme gram-negative aerobe
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme gram-pozitive aerobe
Enterococcus faecium $
Microorganisme gram-negative aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme gram-negative aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamzdophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă.
£ Toţi stafilococii meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic. 1 Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu
formularea amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de reducere a
sensibilităţii faţă de penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 2 În unele ţări ale UE, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu
sensibilitate scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele
componente sunt absorbite rapid şi în proporţie mare pe cale orală. Absorbţia amoxicilinei/acidului
10
clavulanic este optimizată când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare pe
cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%.
Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei
plasmatice maxime (Tmax) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.
Rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în care asocierea amoxicilină/acid clavulanic
(comprimate 500 mg/125 mg de trei ori pe zi) s-a administrat în condiţii de repus alimentar la un lot
de voluntari sănătoşi sunt prezentate mai jos.
Valorile medii (+ DS) ale parametrilor farmacocinetici
Substanţă(e)
activă(e)
administrată(e)
Doză Cmax Tmax* ASC (0-24h) T1/2
(mg) (μg/ml) (ore) ((μg.h/ml) (ore)
Amoxicilină
AMX/ AC
500 mg/125
mg
500 7,19
+ 2,26
1,5
(1,0-2,5)
53,5
8,87
1,15
+0,20
Acid clavulanic
AMX/ AC
500 mg/125
mg
125 2,40
+ 0,83
1,5
(1,0-2,0)
15,72
+3,86
0,98
+0,12
AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic
* Valoarea mediană (intervalul)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu asocierea amoxicilină/acid
clavulanic sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de
amoxicilină sau doar a dozelor de acid clavulanic.
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de acid clavulanic din plasmă şi 18% din cantitatea totală de
amoxicilină din plasmă se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4
l/kg pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în
colecist, ţesut abdominal, ţesut cutanat, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal,
bilă şi puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cefalorahidian.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe
derivate din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor,
poate fi detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct.
4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente
cu până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat în propoţie mare la om şi este
eliminat pe cale urinară şi în fecale şi sub formă de dioxid de carbon, în aerul expirat.
Eliminare
Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este
eliminat atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătăţire prin eliminare de
aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi.
11
Aproximativ 60-70% din amoxicilină şi aproximativ 40-65% din acidul clavulanic este excretat
nemodificat în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de
amoxicilină şi acid clavulanic 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au evidenţiat că
excreţia urinară a fost de 50-85% pentru amoxicilină şi 27-60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă
de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată în
primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a acidului
clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătăţire prin eliminare al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3 luni şi
2 ani, copii mai mari şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv nou-născuţii prematuri) în prima
săptămână de viaţă, intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din
cauza imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici este mai probabil să prezinte
funcţie renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă
monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii
amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea
funcţiei renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei
decât în cazul acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale
renală. De aceea, dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină,
menţinând în acelaşi timp concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale constante.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitea şi toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere.
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câini cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic au
evidenţiat iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu amoxicilină şi acid clavulanic sau cu componentele sale.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină PH 119,
Dioxid de siliciu coloidal anhidru,
Croscarmeloză sodică,
Butil hidroxitoluen,
12
Talc,
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 15 cps,
Hipromeloză 5 cps,
Dioxid de titan (E171),
Talc,
Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 250 C, în ambalaj original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 4 folii Al-PEJD a câte 7 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
RANBAXY (U.K.) LIMITED
Building 4, Chiswick Park, 566 Chiswick High Road
Londra W4 5YE, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6711/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Autorizare Iulie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie, 2012
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
ENHANCIN 500 mg/125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine amoxicilină 500 mg sub formă de amoxicilină trihidrat şi acid clavulanic
125 mg sub formă de clavulanat de potasiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Comprimate filmate
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Enhancin este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii şi adulţi (vezi pct.
4.2, 4.4 ÅŸi 5.1):
• Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată corespunzător)
• Otita medie acută
• Acutizări ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
• Pneumonie dobândită în comunitate
• Cistită
• Pielonefrită
• Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, mai ales celulită, muşcături de animale, abcese dentare
severe cu celulită difuzantă.
• Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
Trebuie respectate ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în
care dozele sunt declarate pe componente individuale.
Alegerea dozei pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare:
• Agentul patogen suspicionat şi sensibilitatea sa probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi
pct. 4.4)
2
• Severitatea şi localizarea infecţiei
• Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Utilizarea formulărilor alternative ale Enhancin (de exemplu, a acelora care eliberează doze mai
mari de amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid clavulanic) trebuie considerată ca fiind
necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Enhancin eliberează o doză totală
zilnică de 1500 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic când este administrată conform
recomandărilor de mai jos. Pentru copii cu greutatea < 40 kg, această formulare de Enhancin
eliberează o doză totală zilnică de 2400 mg amoxicilină/600 mg acid clavulanic, când este
administrată conform recomandărilor de mai jos. Când se consideră că este necesară o doză zilnică
mai mare de amoxicilină, se recomandă alegerea unei alte formulări de Enhancin, pentru a evita
administrarea unei doze zilnice mari de acid clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct. 4.4 şi
5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii (de
exemplu, osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai
mult de 14 zile fără examinare (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg
O doză de 500 mg/125 mg de trei ori pe zi.
Copii cu greutatea < 40 kg
20 mg/5 mg/kg şi zi până la 60 mg/15 mg/kg şi zi administrată în trei prize.
Copiii pot fi trataţi cu Enhancin comprimate, suspensie sau cu plicuri pentru copii. Copiii cu vârsta
de cel mult 6 ani trebuie să fie trataţi, de preferinţă, cu Enhancin suspensie sau plicuri pentru copii.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Enhancin din formulările cu raport 4:1 mai
mari de 40 mg/10 mg/kg şi zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.
Vârstnici
Nu se consideră necesară ajustarea dozelor.
Dozajul în cazul insuficienţei renale
Ajustarea dozelor se bazează pe concentraţia maximă recomandată de amoxicilină.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei (ClCr) mai mare de 30 ml/min.
Adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg
ClCr: 10-30 ml/min 500 mg/125 mg de două ori pe zi
ClCr < 10 ml /min 500 mg/125 mg o dată pe zi
Hemodializă 500 mg/125 mg la intervale de 24 de ore, plus 500 mg/125 mg în
timpul dializei, repetat la finalul dializei (deoarece sunt scăzute
concentraţiile serice atât ale amoxicilinei cât şi ale acidului
clavulanicF
Copii cu greutatea < 40 kg
ClCr: 10-30 ml/min 15 mg/3,75 mg/kg de două ori pe zi (maxim 500 mg/125 mg de două
ori pe zi).
ClCr < 10 ml /min 15 mg/3,75 mg/kg ca doză unică zilnică (maxim 500 mg/125 mg).
Hemodializă 15 mg/3,75 mg/kg şi zi, o dată pe zi.
3
Înainte de hemodializă trebuie administrat 15 mg/3,75 mg/kg. Pentru
a restabili concentraţiile de medicament din circulaţie, trebuie
administrată după hemodializă o altă doză de 15 mg/3,75 mg per kg.
Dozajul în cazul insuficienţei hepatice
A se administra cu prudenţă şi a se monitoriza funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Mod de administrare
Enhancin se administrează pe cale orală.
A se administra la începutul mesei pentru a reduce la minim potenţialul de intoleranţă gastrointestinală
şi pentru a optimiza absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic.
Tratamentul poate fi început parenteral conform RCP-ului corespunzător formulării i.v. şi continuat
cu un preparat oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la amoxicilina si acid clavulanic, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre
excipienţi.
Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate imediată (de exemplu, anafilaxie) la alte antibiotice
beta-lactamice (de exemplu, cefalosporine, carbapeneme sau monobactami).
Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o
anamneză atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte
antibiotice beta-lactamice (vezi pct. 4.8).
La pacienţii în tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactice)
grave şi ocazional letale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de
hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică,
tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament
alternativ corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid
clavulanic la amoxicilină, conform ghidurilor oficiale.
Utilizarea Enhancin nu este indicată când există un risc mare ca prezumtivii agenţi patogeni să aibă
o sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta-lactamice, care nu este mediată de
betalactamaze sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această formulare nu trebuie utilizată
pentru tratamentul infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilină.
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari
(vezi pct. 4.8).
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza infecţioasă,
deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după utilizarea de
amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina
4
creşterea riscului de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea microorganismelor care nu sunt sensibile.
Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat febril asociat cu pustule poate fi un
simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă
necesită întreruperea tratamentului cu Enhancin şi contraindică orice administrare ulterioară de
amoxicilină.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică confirmată (vezi pct. 4.2).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu
tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. ÃŽn cazul tuturor
populaţiilor, semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt timp după tratament, dar în
anumite cazuri pot să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului.
Acestea sunt de obicei reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au
fost raportate decese. Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni subiacente
grave sau care au luat medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de reacţii hepatice (vezi
pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor
antibacteriene, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct. 4.8). De
aceea, este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în
timpul sau după administrarea oricărui antibiotic. Dacă apare colita asociată antibioticelor,
tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie imediat întrerupt, trebuie apelat la medic
şi început un tratament corespunzător. Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această
situaţie.
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi
sistemelor, inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea
timpului de protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu
concomitent anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru
menţinerea gradului dorit de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă
(vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul tratamentului
parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se păstreze un
aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei cu
amoxicilină. La pacienţii cu sonde urinare, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct.
4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu
medicamente care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza
rezultatelor fals pozitive care pot să apară în cazul metodelor chimice.
Prezenţa acidului clavulanic din Enhancin poate determina o legare nespecifică a IgG şi albuminei
de membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus
EIA la pacienţi trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi
infectaţi cu Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non-Aspergillus şi
polifuranozide cu testul Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitive
5
ale testului la pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie interpretate cu
precauţie şi trebuie confirmate de alte metode de diagnostic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele penicilinice au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se
raporta interacţiuni. Cu toate acestea, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului (International
Normalised Ratio) la pacienţii aflaţi în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris
o cură de amoxicilină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau
INR-ul trebuie monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii amoxicilinei. În plus, pot fi
necesare ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot reduce excreţia metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii
acestuia.
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară
renală a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii sanguine
crescute şi prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naştereii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la
utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut
de malformaţii congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de membrane fetale
înainte de termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se
poate asocia cu un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou-născuţi. Utilizarea trebuie evitată în
timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este considerată esenţială de către medic.
Alăptarea
Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic
asupra sugarului alăptat natural). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi natural, a
diareei şi infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă. Trebuie
luată în calcul posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie
administrată în timpul perioadei de alăptare numai după evaluarea raportului risc-beneficiu de către
medicul curant.
Fertilitatea
Nu sunt date disponibile cu privire la fertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pot apărea reacţii adverse (de exemplu reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot
influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
6
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt diarea, greaţa şi vărsăturile.
Sunt enumerate mai jos RAM provenite din studiile clinice şi supravegherea după punerea pe piaţă,
prezentate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe.
A fost utilizată următoarea terminologie pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză mucocutanată Frecventă
Proliferarea excesivă a microrganismelor
rezistente
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rară
Trombocitopenie Rară
Agranulocitoză reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Anemie hemolitică Cu frecvenţă necunoscută
Prelungirea timpului de sângerare şi a
timpului de protrombină1
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar10
Edem angioneurotic Cu frecvenţă necunoscută
Anafilaxie Cu frecvenţă necunoscută
Sindrom asemănător bolii serului Cu frecvenţă necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecventă
Hiperactivitate reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Convulsii2 Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Foarte frecventă
Greaţă3 Frecventă
Vărsături Frecvente
Indigestie Mai puţin frecventă
Colită asociată cu antibioticele4 Cu frecvenţă necunoscută
Melanoglosie Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
CreÅŸteri ale valorilor serice ale AST ÅŸi/sau
ALT5
Mai puţin frecvente
Hepatită6 Cu frecvenţă necunoscută
Icter colestatic6 Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 7
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecventă
Prurit Mai puţin frecvent
Urticarie Mai puţin frecventă
Eritem polimorf Rar
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută
Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută
Dermatită buloasă exfoliativă Cu frecvenţă necunoscută
7
Pustuloză exantematică generalizată acută
(PEGA)9
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială Cu frecvenţă necunoscută
Cristalurie8 Cu frecvenţă necunoscută 1 A se vedea pct. 4.4 2 A se vedea pct. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale sunt
manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea Enhancin la începutul mesei. 4 Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4). 5 O creştere moderată a valorilor serice ale AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii
trataţi cu antibiotice din clasa beta-lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este
cunoscută. 6 Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi
pct. 4.4). 7 Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.4). 8 A se vedea pct. 4.9 9 A se vedea pct. 4.4 10 A se vedea pct. 4.3 ÅŸi 4.4
4.9 Supradozaj
Simptome ÅŸi semne de supradozaj
Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste. A fost observată
cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze
mari.
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze
mari pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul intoxicaţiei
Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, având în vedere echilibrul hidro-electrolitic.
Amoxicilina/acidul clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: peniciline în combinaţii inclusiv inhibitori de β-lactamază.
Cod ATC: J01C R02
Mod de acţiune
Amoxicilina este o penicilină de semisinteză (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe
enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a
peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular
bacterian. Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este,
de obicei, urmată de liză celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul
activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.
Acidul clavulanic este un beta-lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime,
beta- lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur nu exercită un
8
efect antibacterian util clinic.
Legătura farmacocinetică/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanisme de rezistenţă
Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:
• inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate
de către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
• alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la
rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor gram-negative.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European
privind Testarea Sensibilităţii Microbiene-The European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing- (EUCAST)
Microorganism Valori critice de sensibilitate (μg/ml)
Sensibil Intermediar2 Rezistent
Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1
Morexella catarrhalis1 ≤1 - >1
Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2
Stafilococi
coagulazonegativi2
≤0,25 >0,2R
Enteroccocus1 ≤4 U >8
Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,2R
Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 N-O >2
Enterobacteriaceae 1,4 - - >8
Anaerobi gram-negativi1 ≤4 U >8
Anaerobi gram-pozitivi1 ≤4 U >8
Valori critice independente
de specie
≤2 4-U >8
1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii,
concentraţia de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l. 2 Valorile raportate sunt pentru oxacilină. 3 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la ampicilină. 4 Valoarea critică de rezistenţă R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă
sunt raportate ca rezistente. 5 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar
informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La
nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât
utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Specii obiÅŸnuit sensibile
Microorganisme gram-pozitive aerobe
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)£
Stafilococi coagulazo-negativi (sensibil la meticilină)
9
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes*şi alţi streptococi beta-hemolitici
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme gram-negative aerobe
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme gram-pozitive aerobe
Enterococcus faecium $
Microorganisme gram-negative aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme gram-negative aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamzdophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă.
£ Toţi stafilococii meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic. 1 Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu
formularea amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de reducere a
sensibilităţii faţă de penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 2 În unele ţări ale UE, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu
sensibilitate scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele
componente sunt absorbite rapid şi în proporţie mare pe cale orală. Absorbţia amoxicilinei/acidului
10
clavulanic este optimizată când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare pe
cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%.
Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei
plasmatice maxime (Tmax) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.
Rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în care asocierea amoxicilină/acid clavulanic
(comprimate 500 mg/125 mg de trei ori pe zi) s-a administrat în condiţii de repus alimentar la un lot
de voluntari sănătoşi sunt prezentate mai jos.
Valorile medii (+ DS) ale parametrilor farmacocinetici
Substanţă(e)
activă(e)
administrată(e)
Doză Cmax Tmax* ASC (0-24h) T1/2
(mg) (μg/ml) (ore) ((μg.h/ml) (ore)
Amoxicilină
AMX/ AC
500 mg/125
mg
500 7,19
+ 2,26
1,5
(1,0-2,5)
53,5
8,87
1,15
+0,20
Acid clavulanic
AMX/ AC
500 mg/125
mg
125 2,40
+ 0,83
1,5
(1,0-2,0)
15,72
+3,86
0,98
+0,12
AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic
* Valoarea mediană (intervalul)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu asocierea amoxicilină/acid
clavulanic sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de
amoxicilină sau doar a dozelor de acid clavulanic.
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de acid clavulanic din plasmă şi 18% din cantitatea totală de
amoxicilină din plasmă se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4
l/kg pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în
colecist, ţesut abdominal, ţesut cutanat, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal,
bilă şi puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cefalorahidian.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe
derivate din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor,
poate fi detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct.
4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente
cu până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat în propoţie mare la om şi este
eliminat pe cale urinară şi în fecale şi sub formă de dioxid de carbon, în aerul expirat.
Eliminare
Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este
eliminat atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătăţire prin eliminare de
aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi.
11
Aproximativ 60-70% din amoxicilină şi aproximativ 40-65% din acidul clavulanic este excretat
nemodificat în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de
amoxicilină şi acid clavulanic 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au evidenţiat că
excreţia urinară a fost de 50-85% pentru amoxicilină şi 27-60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă
de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată în
primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a acidului
clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătăţire prin eliminare al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3 luni şi
2 ani, copii mai mari şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv nou-născuţii prematuri) în prima
săptămână de viaţă, intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din
cauza imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici este mai probabil să prezinte
funcţie renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă
monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii
amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea
funcţiei renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei
decât în cazul acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale
renală. De aceea, dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină,
menţinând în acelaşi timp concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale constante.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitea şi toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere.
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câini cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic au
evidenţiat iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu amoxicilină şi acid clavulanic sau cu componentele sale.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină PH 119,
Dioxid de siliciu coloidal anhidru,
Croscarmeloză sodică,
Butil hidroxitoluen,
12
Talc,
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 15 cps,
Hipromeloză 5 cps,
Dioxid de titan (E171),
Talc,
Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 250 C, în ambalaj original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 4 folii Al-PEJD a câte 7 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
RANBAXY (U.K.) LIMITED
Building 4, Chiswick Park, 566 Chiswick High Road
Londra W4 5YE, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6711/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Autorizare Iulie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie, 2012
