DAYLLA 0,02 mg/3 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DAYLLA 0,02 mg /3 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine etinilestradiol 0,02 mg şi drospirenonă 3 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 48,53 mg şi lecitină din soia 0,070 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 6 mm şi
care sunt gravate pe o faţă cu „G73”.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
Decizia de a prescrie Daylla trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în
special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) şi gradul de risc de apariţie a TEV în cazul
administrării Daylla comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2. Doze şi mod de administrare
Mod de administrare: administrare orală.
Doze
Cum se administrează Daylla
Comprimatele trebuie administrate zilnic, aproximativ la aceeaşi oră, cu puţin lichid dacă este necesar,
în ordinea indicată pe blister. Se utilizează câte un comprimat pe zi, timp de 21 de zile consecutiv.
Fiecare cutie ulterioară se va începe după 7 zile de interval liber, în timpul căruia, de obicei apare o
sângerare de întrerupere. De regulă, aceasta începe după a 2-a sau a 3-a zi de la ultima administrare şi
este posibil să nu se oprească înaintea începerii următoarei cutii.
Cum se începe administrarea Daylla
Dacă nu au fost utilizate anterior contraceptive hormonale (în ultima lună)
Utilizarea comprimatelor trebuie începută în ziua 1 a ciclului menstrual natural (adică în prima
2zi a sângerării menstruale).
Trecerea de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat (COC), inel
vaginal sau plasture transdermic)
Este de preferat ca femeia să înceapă administrarea Daylla în prima zi după administrarea
ultimului comprimat activ (ultimul comprimat conţinând substanţa activă) al COC utilizat
anterior, dar nu mai târziu de prima zi după intervalul liber sau cu comprimate placebo al COC
utilizat anterior. În cazul în care au fost utilizate inele vaginale sau plasturi transdermici, femeia
trebuie să înceapă utilizarea Daylla de preferat în ziua înlăturării acestora, dar cel mai târziu
atunci când trebuia efectuată următoarea aplicare.
În cazul trecerii de la un contraceptiv care conţine numai progestogen (comprimat numai cu
progestogen, soluţii injectabile, implant) sau de la dispozitiv intrauterin [DIU] cu eliberare de
progestogen
Femeia poate trece în orice zi de la contraceptive care conţin numai progestogen (de la un
implant sau DIU în ziua în care acesta a fost îndepărtat, de la o formă injectabilă atunci când
trebuie efectuată noua injectare) dar, în toate aceste cazuri, se recomandă să se utilizeze
suplimentar o metodă contraceptivă de barieră pentru primele 7 zile de la începerea administrării
comprimatelor.
După avort în primul trimestru de sarcină
Femeia poate începe administrarea comprimatelor imediat. În acest caz, nu mai trebuie să
utilizeze metode contraceptive suplimentare.
După naştere sau după un avort în trimestrul al doilea de sarcină
Femeia trebuie sfătuită să înceapă administrarea comprimatelor din ziua 21 până în ziua 28 după
naştere sau după un avort în al doilea trimestru de sarcină. Atunci când tratamentul este început
mai târziu, femeia trebuie sfătuită să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară de tip
barieră, în primele 7 zile de administrare a comprimatelor. Cu toate acestea, dacă a avut loc deja
un contact sexual, trebuie mai întâi exclusă posibilitatea unei sarcini înaintea începerii utilizării
COC sau femeia trebuie să aştepte primul ciclu menstrual.
Pentru femeile care alăptează vezi pct. 4.6.
Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise
Dacă utilizatoarea întârzie administrarea oricărui comprimat mai puţin de 12 ore, protecţia
contraceptivă nu este redusă. Femeia trebuie să utilizeze comprimatul imediat ce îşi aduce aminte, iar
restul comprimatelor trebuie administrate la ora obişnuită.
Dacă utilizatoarea întârzie administrarea oricărui comprimat mai mult de 12 ore, este posibil ca
protecţia contraceptivă să fie redusă. Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise se poate
baza pe următoarele două reguli de bază:
1. Administrarea comprimatului filmat nu trebuie niciodată întreruptă mai mult de 7 zile.
2. Este necesară o perioadă de 7 zile de administrare neîntreruptă a comprimatelor pentru a obţine
inhibarea corespunzătoare a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian.
În funcţie de caz, în practica medicală se pot da următoarele recomandări:
Săptămâna 1
Utilizatoarea trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis imediat ce şi-a amintit, chiar
dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. Ulterior, trebuie
să continue să îşi administreze comprimatele la ora obişnuită. Suplimentar, pentru următoarele
7 zile, trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă de tip barieră, cum este prezervativul. În cazul
în care a avut un contact sexual cu 7 zile înainte, trebuie luată în considerare posibilitatea unei
sarcini. Riscul de sarcină este cu atât mai mare cu cât s-au omis mai multe comprimate şi cu cât
acest fapt este mai aproape de intervalul lunar liber.
3 Săptămâna 2
Utilizatoarea trebuie să îşi administreze ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce
aminte, chiar dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp.
După aceea se va continua administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită. Dacă
comprimatele au fost administrate corect în primele 7 zile şi apoi s-a omis o administrare, nu
este necesară utilizarea suplimentară a unei alte metode contraceptive. Totuşi, în cazul în care s-
a omis administrarea a mai mult de 1 comprimat se recomandă utilizarea unei metode
contraceptive suplimentare în următoarele 7 zile.
Săptămâna 3
Riscul reducerii protecţiei contraceptive este iminent din cauza apropierii intervalului liber. Cu
toate acestea, reducerea protecţiei contraceptive poate fi prevenită prin ajustarea schemei de
administrare a comprimatelor. În cazul în care pacienta urmează una din cele două opţiuni
prezentate mai jos, nu se impun măsuri contraceptive suplimentare, cu condiţia ca în cele 7 zile
care au precedat doza omisă, femeia să își fi administrat corect toate comprimatele. Dacă nu a
fost cazul, femeia trebuie sfătuită să folosească prima dintre cele două opţiuni şi, de asemenea,
să utilizeze măsuri contraceptive suplimentare în următoarele 7 zile.
1. Utilizatoarea trebuie să își administreze ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce
aminte, chiar dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp.
După aceea, se va continua administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită. Următoarea
cutie se va începe imediat după administrarea ultimului comprimat al cutiei utilizate; aceasta
înseamnă că nu există un interval liber între cele două cutii. Este puţin probabil ca pacienta să
aibă o sângerare de întrerupere până la terminarea comprimatelor din al doilea blister, dar
poate prezenta pătare sau sângerări intermenstruale în zilele în care sunt administrate
comprimatele filmate.
2. Femeia poate fi, de asemenea, sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor din blisterul
utilizat. În acest caz, ea trebuie să păstreze un interval liber de până la 7 zile, fără
administrarea comprimatelor, incluzând zilele în care a omis să utilizeze comprimatele, şi apoi
să continue cu blisterul următor.
În cazul în care femeia omite administrarea comprimatelor, iar ulterior nu apare menstruaţia în timpul
primului interval normal liber, atunci se poate lua în considerare existenţa sarcinii.
Recomandări în cazul tulburărilor gastro-intestinale
În cazul unor tulburări gastro-intestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate fi
incompletă şi trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare.
Dacă vărsăturile apar în decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului, trebuie administrat un
nou comprimat (de înlocuire) imediat ce este posibil. Dacă este posibil, noul comprimat trebuie
administrat în mai puţin de 12 ore faţă de ora obişnuită de administrare a comprimatului. Dacă trec
mai mult de 12 ore, se aplică măsurile privind comprimatele omise, aşa cum sunt ele descrise la
pct. 4.2 „Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise”. Dacă femeia nu doreşte să modifice
schema obişnuită de utilizare a comprimatelor, atunci trebuie să utilizeze comprimate suplimentare
dintr-un alt blister.
Cum se amână apariţia unei sângerări menstruale
Pentru a amâna apariţia sângerării, administrarea Daylla trebuie continuată cu o cutie nouă, fără a
păstra intervalul liber. Prelungirea perioadei poate fi continuată oricât până la terminarea celui de al
doilea blister. Pe parcursul administrării celui de al doilea blister pot să apară pătare sau sângerări
intermenstruale. Utilizarea normală a Daylla revine la normal după perioada obişnuită de 7 zile în care
nu se administrează comprimate.
Pentru a se schimba apariţia menstruaţiei în altă zi a săptămânii decât cea obişnuită conform schemei
de administrare a comprimatelor, poate fi recomandată scurtarea intervalului liber cu câte zile se
doreşte. Cu cât intervalul este mai scurt cu atât este mai mare riscul ca menstruaţia să nu apară şi să
prezinte sângerări intermenstruale sau pătare pe parcursul administrării blisterului următor (la fel ca în
cazul amânării menstruaţiei).
4
4.3. Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate dacă există una dintre afecţiunile sau
situaţiile de mai jos. Dacă vreuna dintre afecţiunile de mai jos apare pentru prima dată în timpul
administrării CHC, administrarea acestora trebuie oprită imediat.
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- Hipersensibilitate la arahide sau soia;
- Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
- Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
- Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt
rezistenţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de
antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S
- Intervenţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
- Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenţei de factori de risc multipli (vezi
pct. 4.4)
- Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
- Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecţiune prodromală (de
exemplu, angină pectorală)
- Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident
vascular cerebral sau o afecţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))
- Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt
hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic).
- Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale
- Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4) sau a prezenţei unui factor de risc grav, cum sunt:
- diabet zaharat cu simptome vasculare
- hipertensiune arterială severă
- dislipoproteinemie severă
- Prezenţa sau antecedente de afecţiuni hepatice severe atât timp cât funcţia hepatică nu a revenit
la normal;
- Insuficienţă renală severă sau acută;
- Prezenţa sau antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne);
- Existenţa sau suspectarea malignităţii dependente de hormonii sexuali (de exemplu la nivelul
organelor genitale sau sânilor);
- Sângerări vaginale de etiologie necunoscută.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Daylla.
În eventualitatea agravării sau a apariţiei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Daylla.
Utilizarea CHC trebuie întreruptă în caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau
confirmat. Dacă se iniţiază tratamentul anticoagulant, se impune iniţierea unei metode alternative
adecvate de contracepţie din cauza teratogenităţii tratamentului anticoagulant (cumarinice).
Tulburări circulatorii
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
5 Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creşterea riscului de tromboembolism
venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv.
Medicamentele care conţin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai
scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Daylla, pot prezenta un grad de risc de până la
două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele
cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia respectivă,
pentru a se asigura că aceasta înţelege riscul de TEV asociat cu Daylla, modul în care factorii săi
de risc curenţi influenţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de
utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când
administrarea CHC este reiniţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de
factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).
Se estimează
1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine drospirenonă, la un număr
cuprins între 9 şi 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ
6
2 femei dintre cele care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel.
În ambele cazuri, numărul de apariţii a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat
la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an
Extrem de rar, s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc
relativ pentru diferite produse, comparate cu CHC care conţin levonorgestrel.
2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin
levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6
Număr de
evenimente
Persoane care nu utilizează
CHC (2 evenimente) CHC care conţin
levonorgestrel(5-7 evenimente) CHC care conţin drospirenonă
(9-12 evenimente)
6 arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte
substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
Daylla este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa unui
risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult
de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului -
în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că
riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observaţie
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
sunt prezenţi şi alţi factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenţie
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenţie chirurgicală la nivelul
membrelor inferioare sau al pelvisului
sau traumatism major
Notă: imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
de risc de TEV, în special la femeile cu
alţi factori de risc În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
comprimatului (în cazul intervenţiei chirurgicale de
elecţie cu cel puţin patru săptămâni înainte) şi
nereluarea acesteia până la două săptămâni după
remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apariţia unei
sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea Daylla.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani) Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV Neoplasm, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) şi anemie
falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce priveşte debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind „Fertilitatea, sarcina şi alăptarea” vezi
pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că utilizează un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umflare unilaterală a membrului inferior şi/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai în
7ortostatism sau în timpul mersului;
- senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide;
- tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie;
- durere toracică ascuţită;
- vertij sau ameţeli severe;
- ritm rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice şi pot fi
interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu,
infecţii de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru
a unei extremităţi.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la înceţoşarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Daylla este contraindicat dacă o femeie prezintă
un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui risc crescut
de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de
risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în acest caz,
trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc
beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observaţie
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistenţă să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor
heredocolaterale (de exemplu,
tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta
de 50 ani) Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul
utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al
unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un
motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia.
8 Alte afecţiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură vascularăDiabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară şi fibrilaţia atrială, dislipoproteinemia şi
lupusul eritematos sistemic
Simptome de TEA
În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că utilizează un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariţie bruscă de probleme la mers, ameţeli, pierderea echilibrului sau coordonării;
- apariţie bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere;
- apariţie bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierdere a cunoştinţei sau leşin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul
toracelui, braţului sau sub stern;
- senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ, stomac;
- senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare;
- transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeli;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Tumori
În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm de col uterin la femeile care
utilizează o perioadă lungă de timp COC (> 5 ani), dar încă există controverse privind măsura în care
acest risc poate fi influenţat de către comportamentul sexual şi de alţi factori, cum este virusul
papiloma uman (HPV).
O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ
(RR = 1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent
contraceptive orale combinate. Riscul suplimentar scade progresiv în decurs de 10 ani după
întreruperea utilizării COC. Deoarece neoplasmul mamar la femeile sub 40 de ani apare rar, numărul
de cazuri diagnosticate suplimentar printre utilizatoarele curente sau recente de COC este mic în
comparaţie cu riscul general de apariţie a neoplasmului mamar. Aceste studii nu au demonstrat dovezi
privind cauzalitatea. Modelul observat de creştere a riscului poate fi datorat diagnosticării mai precoce
a neoplasmului mamar la utilizatoarele de COC, efectelor biologice ale COC sau unei combinaţii a
celor două. Neoplasmele mamare diagnosticate la femeile care au mai utilizat COC au tendinţa de a fi
mai puţin avansate clinic decât cele diagnosticate la femeile care nu utilizează COC.
Au fost raportate cazuri rare de tumori hepatice benigne şi cazuri şi mai rare de tumori hepatice
maligne la utilizatoarele de COC. În cazuri izolate aceste tumori au dus la hemoragii intra-abdominale
care au pus în pericol viaţa femeii. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul unui
diagnostic diferenţial atunci când la femeile care utilizează COC apar dureri severe în etajul abdominal
superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală.
Riscul de neoplasm endometrial şi ovarian este redus atunci când se utilizează contraceptive orale
combinate cu doze mai mari (50 μg etinilestradiol). Rămâne de confirmat dacă această situaţie este
valabilă, de asemenea, în cazul contraceptivelor orale combinate cu doze mai mici.
Alte afecţiuni
9 Componenta progestativă din acest medicament este un antagonist al aldosteronului cu proprietăţi de
economisire a potasiului. În majoritatea cazurilor, nu este aşteptată nicio creştere a valorilor potasiului.
Într-un studiu clinic, la unii pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi utilizare
concomitentă a medicamentelor care economisesc potasiul au crescut uşor, dar nu semnificativ,
valorile concentraţiilor plasmatice ale potasiului în timpul administrării de drospirenonă. În concluzie,
este recomandată monitorizarea potasemiei în timpul primului ciclu de tratament la pacientele cu
insuficienţă renală şi o potasemie anterioară tratamentului în intervalul superior de referinţă, mai ales
în timpul utilizării concomitente a medicamentelor care economisesc potasiul. Vezi, de asemenea,
pct. 4.5.
Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta
un risc crescut de apariţie a pancreatitei în cazul utilizării COC.
Deşi a fost raportată o uşoară creştere a tensiunii arteriale la multe femei care utilizează COC,
creşterile de tensiune arterială relevante clinic sunt rare. Numai în aceste cazuri rare se justifică
întreruperea imediată a utilizării contraceptivelor orale combinate. Dacă, în timpul utilizării
contraceptivelor orale combinate, în condiţiile hipertensiunii arteriale preexistente, valorile tensiunii
arteriale constant crescute sau creşterea semnificativă a tensiunii arteriale nu răspund în mod adecvat
la tratamentul antihipertensiv, administrarea contraceptivelor orale combinate trebuie întreruptă.
Atunci când se consideră necesar, utilizarea contraceptivelor orale combinate poate fi reluată, dacă
prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale.
A fost raportată apariţia sau agravarea următoarelor afecţiuni atât în timpul sarcinii cât şi al utilizării
COC, dar dovezile asocierii cu utilizarea COC nu sunt concludente: icter şi/sau prurit colestatic; litiază
biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindrom hemolitic uremic; coree Sydenham; herpes
gestaţional; pierderea auzului legată de otoscleroză.
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele
angioedemului.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC până atunci
când markerii funcţiei hepatice revin la normal. Reapariţia icterului colestatic şi/sau a pruritului
determinat de colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali
necesită întreruperea contraceptivelor orale combinate.
Deşi COC pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi asupra toleranţei la glucoză, nu
există nicio dovadă asupra necesităţii de a modifica schema de tratament la femeile cu diabet zaharat
în timpul utilizării COC care conţin doze mici (care conţin < 0,05 mg etinilestradiol). Totuşi, femeile
cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atenţie, în special în prima fază a utilizării contraceptivelor
orale combinate.
Agravarea depresiei endogene sau epilepsiei, a bolii Crohn şi a colitei ulceroase au fost raportate în
cursul utilizării de COC.
Ocazional, poate apărea cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasma gravidică. Femeile
predispuse la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul utilizării
COC.
Acest medicament conţine lactoză monohidrat 48,53 mg per comprimat filmat. Pacientele cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la
glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine lecitină din soia 0,070 mg per comprimat. Pacientele cu hipersensibilitate la
arahide sau soia nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Consult medical/examene medicale
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Daylla, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând
antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea
10 arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi
pct. 4.4). Este important să se atragă atenţia femeii asupra informaţiilor despre tromboza venoasă sau
arterială, inclusiv riscul Daylla comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV şi TEA, factorii de
risc cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţie împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Reducerea eficacităţii
Eficacitatea COC poate fi redusă, de exemplu, în cazul omiterii comprimatelor (vezi pct. 4.2),
tulburărilor gastro-intestinale (vezi pct. 4.2) sau tratamentului medicamentos concomitent (vezi
pct. 4.5).
Control redus al ciclului menstrual
Similar tuturor COC, pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări intermenstruale), în special
în cursul primelor luni de administrare. În consecinţă, evaluarea medicală a oricăror sângerări
menstruale neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare, de aproximativ trei cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale anterior regulate, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic, care să excludă
prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul biopsic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul perioadei în care nu se
administrează comprimate. Dacă COC au fost utilizate conform recomandărilor descrise la pct. 4.2,
este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate acestea, dacă COC nu au fost administrate în
conformitate cu aceste recomandări, înainte ca prima sângerare de întrerupere să fie absentă sau dacă
sunt absente două sângerări de întrerupere, trebuie exclusă existenţa unei sarcini, înainte de a continua
utilizarea COC.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Informaţiile de prescriere pentru medicamentele administrate concomitent trebuie să fie
consultate pentru a se identifica potenţialele interacţiuni.
Efectele altor medicamente asupra Daylla
Pot apărea interacţiuni cu medicamente care induc enzimele microzomale hepatice, ceea ce poate duce
la creşterea clearance-ului hormonilor sexuali și poate determina sângerări intermenstruale şi/sau
scăderea eficacităţii protecţiei contraceptive.
Controlul interacţiunilor
Inducția enzimatică poate fi observată deja după câteva zile de tratament. În general, inducţia
enzimatică maximă este observată în decurs de câteva săptămâni. După întreruperea administrării
medicamentului, inducția enzimatică se poate menţine aproximativ 4 săptămâni.
Tratamentul pe termen scurt
Femeile care urmează un tratament cu medicamente inductoare ale enzimelor hepatice trebuie să
utilizeze temporar o metodă de tip barieră sau o altă metodă contraceptivă suplimentar administrării
COC. Metoda de tip barieră trebuie utilizată pe toată perioada administrării concomitente a
tratamentului medicamentos şi încă 28 zile după întreruperea utilizării acestuia. Dacă tratamentul
medicamentos depăşeşte perioada de administrare a comprimatelor din blisterul de COC,
administrarea următorului blister de COC trebuie începută imediat după acesta, fără a mai păstra
11 intervalul obişnuit fără comprimate.
Tratamentul pe termen lung
Pentru femeile cărora li se administrează un tratament pe termen lung cu substanţe active cu efect
inductor asupra enzimelor hepatice se recomandă utilizarea unei alte metode contraceptive, non-
hormonale, sigure.
Următoarele interacțiuni au fost raportate în literatura de specialitate
Substanțe active care determină creșterea clearance-ului COC (eficacitate a COC redusă prin
inducție enzimatică), de exemplu:
Barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină și medicamentele împotriva
infecţiei cu HIV ritonavir, nevirapină și efavirenz şi, de asemenea, posibil: felbamat, griseofulvină,
oxcarbazepină, topiramat şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum).
Substanțe active care au efecte variabile asupra clearance-ului COC:
Dacă sunt administrate concomitent cu COC, multe asocieri de inhibitori ai proteazei HIV și inhibitori
non-nocleozidici ai revers transcriptazei, inclusiv asocieri cu inhibitori VHC, pot determina creșterea
sau scăderea concentrațiilor plasmatice ale estrogenului sau ale progestativelor. În unele cazuri, efectul
net al acestor modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic.
Ca urmare, trebuie consultate informațiile de prescriere ale medicamentelor administrate concomitent
pentru tratarea HIV/HVC, pentru a identifica interacțiunile posibile și orice recomandări legate de
acestea. Dacă există vreun dubiu, femeile la care se administrează tratament cu inhibitori ai proteazei
sau cu inhibitori non-nocleozidici ai revers transcriptazei trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă
suplimentară de barieră.
Principalii metaboliţi ai drospirenonei din plasma umană se formează fără implicarea sistemului
citocromului P450. Prin urmare, este puţin probabil ca inhibitorii acestui sistem de enzime să
influenţeze metabolizarea drospirenonei.
Efectele Daylla asupra altor medicamente
Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. Astfel, concentraţia
plasmatică şi tisulară a acestora poate creşte (de exemplu ciclosporina) sau poate scădea (de exemplu
lamotrigina).
Pe baza studiilor de inhibare in vitro şi a studiilor de interacţiune in vivo la voluntarele utilizând
omeprazol, simvastatină şi midazolam ca indicatori de substrat, o interacţiune a drospirenonei la
dozele de 3 mg cu metabolizarea altor substanţe active este improbabilă.
Alte forme de interacţiune
La pacientele fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi a inhibitorilor ECA
sau AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra potasiului plasmatic. Cu toate acestea,
folosirea Daylla concomitent cu antagonişti ai aldosteronului sau diuretice care economisesc potasiul
nu a fost studiată. În acest caz, concentraţiile plasmatice de potasiu trebuie să fie monitorizate în
timpul primului ciclu de tratament. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
Investigaţii diagnostice
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator incluzând
parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidiene, corticosuprarenaliene şi renale; concentraţiile
plasmatice ale proteinelor (de transport), de exemplu ale globulinei care leagă corticosteroizii şi
fracţiunile lipidice/lipoproteinice, parametrii metabolismului glucidic şi parametrii coagulării şi
fibrinolizei. În general, modificările valorilor parametrilor se încadrează în limitele normale.
Drospirenona determină o creştere a activităţii reninei plasmatice şi a aldosteronului plasmatic indusă
de activitatea sa antimineralocorticoidă uşoară.
12 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea Daylla nu este indicată în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul utilizării Daylla, administrarea acesteia trebuie întreruptă imediat. Studii
epidemiologice extinse nu au evidenţiat niciun risc crescut de defecte la naştere la copiii născuţi din
mame care au utilizat COC înaintea sarcinii şi niciun efect teratogen în cazul în care COC au fost
utilizate, în mod inadecvat, în timpul sarcinii.
Studiile la animale au demonstrat reacţii adverse în cursul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3). Pe baza
acestor date despre animale, reacţiile adverse cauzate de acţiunea hormonală a componentelor active
nu pot fi excluse. Cu toate acestea, experienţa generală cu COC în timpul sarcinii nu a oferit dovezi
pentru un efect advers la oameni.
Datele disponibile privind utilizarea combinaţiei etinilestradiol/drospirenonă în timpul sarcinii sunt
prea limitate ca să permită stabilirea unor concluzii privind efectele negative ale combinaţiei
etinilestradiol/drospirenonă asupra sarcinii, sănătăţii fătului sau asupra nou-născutului. Până în
prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Daylla în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de COC, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica
compoziţia laptelui matern. De aceea, utilizarea COC nu este, în general, recomandată până când
mama care alăptează nu şi-a înţărcat complet copilul. Cantităţi mici de steroizi contraceptivi şi/sau de
metaboliţi ai lor pot fi eliminate în laptele matern în timpul utilizării COC. Aceste cantităţi pot afecta
copilul.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu au fost
observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje la utilizatoarele de
COC.
4.8 Reacţii adverse
Pentru reacţii adverse grave la utilizatoarele de COC, vezi pct. 4.4.
Următoarele reacţii adverse ale medicamentului au fost raportate în timpul utilizării combinaţiei
etinilestradiol 0,02 mg și drospirenonă 3 mg.
Tabelul de mai jos raportează reacţiile adverse în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe (Clasificarea ASO MedDRA). Frecvenţele se bazează pe datele din cadrul
studiilor clinice.
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvenţa reacţiilor adverse
Versiunea 17.1
MedDRA Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) Rare
(≥1/10000 şi <1/1000)
Infecţii şi infestări Candidoză
Herpes simplex
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţii alergice Astm bronşic
13Tulburări metabolice
şi de nutriţie Apetit alimentar
crescut
Tulburări psihice Labilitate
emoţională Depresie
Nervozitate
Tulburări ale somnului
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Parestezie
Vertij
Tulburări acustice şi
vestibulare Hipoacuzie
Tulburări oculare Tulburări vizuale
Tulburări cardiace Extrasistole
Tahicardie
Tulburări vasculare Embolism pulmonar
Hipertensiune arterială
Hipotensiune arterială
Migrenă
Vene varicoase Tromboembolism venos
(TEV)
Tromboembolism arterial
(TEA)
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Faringită
Tulburări gastro-
intestinale Durere abdominală Greaţă
Vărsături
Gastroenterită
Diaree
Constipaţie
Tulburări gastro-
intestinale
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Acnee Angioedem
Alopecie
Eczemă
Prurit
Erupţii cutanate
tranzitorii
Xerodermie
Seboree
Afecţiuni cutanate Eritem nodos
Eritem polimorf
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Dureri cervicale
Durere la nivelul
extremităţilor
Crampe musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Cistită
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Mastodinie
Mărire a sânilor
Tensiune la nivelul
sânilor
Dismenoree
Metroragie Neoplasm mamar
Sân fibrochistic
Galactoree
Chist ovarian
Bufeuri
Tulburări menstruale
Amenoree
Menoragie
Candidoză vaginală
Vaginită
Scurgeri vaginale
Afecţiuni vulvo-
vaginale
Uscare a mucoasei
14vaginului
Durere pelvină
Test Papanicolau
suspect
Libido scăzut
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Edem
Astenie
Durere
Sete excesivă
Hipersudoraţie
Investigaţii
diagnostice Creştere în greutate Scădere în greutate
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă şi
embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
La utilizatoarele de COC au fost raportate următoarele reacţii adverse, care sunt discutate la pct. 4.4,
„Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”:
- afecţiuni trombembolice venoase
- afecţiuni trombembolice arteriale
- hipertensiune arterială
- tumori hepatice
- apariţia sau agravarea unor afecţiuni pentru care nu este concludentă legătura cu administrarea
de COC: boala Crohn, colita ulcerativă, epilepsia, miomul uterin, porfiria, lupusul eritematos
sistemic, herpesul gestaţional, coreea Sydenham, sindromul hemolitic uremic, icterul colestatic
- cloasmă
- tulburări acute sau cronice ale funcţiilor hepatice care pot necesita întreruperea utilizării COC
până când parametrii funcţiilor hepatice revin la valori normale;
- la femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele
edemului angioedemului.
Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la femeile care utilizează COC.
Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul de cazuri de
neoplasm mamar diagnosticat suplimentar este mic, în comparaţie cu riscul general de neoplasm
mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea contraceptivelor orale combinate. Pentru
informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi 4.4.
Interacțiuni
Pot apare sângerări intermenstruale și/sau scădere a eficacităţii protecţiei contraceptive din cauza
interacțiunilor altor medicamente (inductori enzimatici) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
4.9 Supradozaj
Nu a existat încă niciun caz de supradozaj cu combinaţia etinilestradiol/drospirenonă. Pe baza
experienţei generale cu contraceptivele orale combinate, simptomele care pot apărea în acest caz sunt:
15 greaţă, vărsături şi, la femeile tinere, uşoare sângerări vaginale. Nu există antidot specific, iar
tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Hormonii sexuali și modulatorii sistemului genital, progestogeni şi
estrogeni, combinaţii fixe, codul ATC: G03AA12.
Indice Pearl: pentru eşecul metodei: 0,11 (limită superioară bilaterală a intervalului de încredere 95%:
0,60).
Indice Pearl general (eşecul metodei + eşecul pacientei): 0,31 (limită superioară bilaterală a
intervalului de încredere 95%: 0,91).
Mecanism de acţiune
Efectul contraceptiv al Daylla se bazează pe interacţiunea mai multor factori, dintre care cei mai
importanţi sunt inhibarea ovulaţiei şi modificări ale endometrului.
Daylla este un contraceptiv oral combinat cu etinilestradiol şi progestogenul drospirenona. Într-un
dozaj terapeutic, drospirenona posedă, de asemenea, proprietăţi antiandrogenice şi uşoară activitate
antimineralo-corticoidă. Nu are nicio activitate estrogenică, glucocorticoidă şi antiglucocorticoidă.
Aceasta conferă drospirenonei un profil farmacologic foarte asemănător celui al hormonului natural
progesteron.
Din studiile clinice, există indicaţii privind faptul că proprietăţile minore anti-mineralo-corticoide ale
Daylla implică un uşor efect anti-mineralo-corticoid.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Drospirenonă
Absorbţie
Drospirenona administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet. Concentraţiile maxime ale
substanţei active în plasmă de aproape 38 ng/ml sunt atinse la aproximativ 1-2 ore după ingestia unei
singure doze. Biodisponibilitatea drospirenonei este între 76 şi 85%. Ingestia concomitentă a
alimentelor nu are influenţă asupra biodisponibilităţii drospirenonei.
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 31 de ore. Drospirenona se leagă de albumina plasmatică şi nu se leagă de
SHBG (globulina de legare a hormonilor sexuali) sau de CBG (globulina de legare a cortizolului).
Numai 3-5% din concentraţia plasmatică totală a substanţei active este reprezentată de steroizi liberi.
Creşterea SHBG, indusă de etinilestradiol, nu influenţează legarea drospirenonei de proteinele
plasmatice. Volumul mediu aparent de distribuţie al drospirenonei este 3,7 ± 1,2 l/kg.
Metabolizare
După administrarea orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. În plasmă, principalii
metaboliţii sunt: forma acidă a drospirenonei, obţinută prin deschiderea inelului lactonei şi 4,5-
dihidro-drospirenonă-3-sulfat; ambii metaboliţi sunt formaţi fără implicarea sistemului P450.
Drospirenona este metabolizată în măsură mai mică de către izoenzima 3A4 a citocromului P450 şi, in
vitro, a demonstrat capacitatea de inhibare a acestei enzime, a izoenzimei 1A1 a citocromului P450, a
izoenzimei 2C9 a citocromului P450 şi a izoenzimei 2C19 a citocromului P450.
Eliminare
Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenona
16 este excretată numai în cantitate minimă sub formă nemodificată. Metaboliţii drospirenonei sunt
excretaţi în materiile fecale şi în urină, cu un raport de excreţie de aproximativ 1,2 până la 1,4. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, în cazul excreţiei metaboliţilor prin urină şi materii fecale,
este de aproximativ 40 de ore.
Condiţii la starea de echilibru
În timpul unui ciclu de tratament, concentraţiile plasmatice maxime ale drospirenonei la starea de
echilibru sunt de aproximativ 70 ng/ml şi sunt atinse după aproximativ 8 zile de tratament.
Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost cumulate printr-un factor de aproximativ 3, ca o
consecinţă a raportului dintre timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi intervalul de dozare.
Grupe speciale de pacienţi
Efectul insuficienţei renale
La femeile cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei, Cl
cr, 50-80 ml/min), concentraţiile
plasmatice ale drospirenonei la starea de echilibru, au fost comparabile cu cele ale femeilor cu funcţie
renală normală. Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost în medie cu 37% mai mari la
femeile cu insuficienţă renală moderată (Cl
cr 30-50 ml/min) comparativ cu cele ale femeilor cu funcţie
renală normală. De asemenea, tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat la femeile cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu drospirenonă nu a demonstrat un efect semnificativ clinic
asupra potasemiei.
Efectul insuficienţei hepatice
Într-un studiu clinic cu doză unică, clearance-ul oral (CL/F) a fost redus cu aproximativ 50% la
voluntare cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu cel al voluntarelor cu funcţie hepatică
normală. Scăderea clearance-ului drospirenonei observată la voluntare cu insuficienţă hepatică
moderată nu a determinat nicio diferenţă aparentă în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice de
potasiu. Chiar şi în prezenţa diabetului zaharat şi a tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi
factori care pot predispune pacienta la hiperpotasemie), nu s-a observat o creştere a concentraţiilor
plasmatice de potasiu peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Se poate concluziona că
drospirenona este bine tolerată de către pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-
Pugh B).
Grupuri etnice
Nu au fost observate diferenţe relevante clinic ale particularităţilor farmacocinetice ale drospirononei
sau etinilestradiolului între femeile japoneze şi cele caucaziene.
Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestradiolul administrat oral se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţiile plasmatice
maxime de aproximativ 33 pg/ml sunt atinse într-un interval de 1-2 ore, după administrarea unei doze
orale unice. Biodisponibilitatea absolută, ca rezultat al conjugării presistemice şi metabolizării la
nivelul primului pasaj hepatic este de aproximativ 60%. Ingestia concomitentă a alimentelor a redus
biodisponibilitatea etinilestradiolului la aproximativ 25% dintre subiecţii investigaţi, în timp ce la
ceilalţi nu s-au observat modificări.
Distribuţie
Concentraţiile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze, faza de eliminare terminală fiind
caracterizată de un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 24 ore. Etinilestradiolul este legat
în proporţie mare, dar nespecific, de albumina plasmatică (aproximativ 98,5%) şi determină o creştere
a concentraţiilor plasmatice de SHBG şi de CBG (globulina de legare a cortizolului). S-a determinat
un volum aparent de distribuţie de aproximativ 5 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este supus conjugării presistemice, atât la nivelul mucoasei intestinului subţire cât şi
în ficat. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, dar se formează o
17 varietate mare de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, iar aceştia sunt prezenţi sub formă de metaboliţi
liberi şi metaboliţi conjugaţi cu glucuronizi şi sulfat. Rata clearance-ului metabolic al
etinilestradiolului este de aproximativ 5 ml/min/kg.
Eliminare
Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemodificată în cantitate semnificativă. Metaboliţii
etinilestradiolului sunt excretaţi într-un raport urină:bilă de 4:6. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
excreţiei metaboliţilor este de aproximativ 1 zi.
Condiţii la starea de echilibru
Condiţiile stării de echilibru sunt atinse în timpul celei de-a doua jumătăţi a ciclului de tratament şi
concentraţiile plasmatice de etinilestradiol se cumulează cu un factor de aproximativ 2,0 până la 2,3.
5.3 Datele preclinice de siguranţă
La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi etinilestradiolului s-au limitat la cele asociate cu
acţiunea farmacologică cunoscută. În mod particular, studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere au revelat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, care sunt considerate specifice
speciei. La fetuşii de şobolani, dar nu şi la cei de maimuţe, la expuneri la drospirenonă superioare
celor ale persoanelor care utilizează drospirenonă şi etlinilestradiol, s-au observat efecte asupra
diferenţierii sexuale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Amidon de porumb pregelatinizat
Copolimer macrogol alcool polivinilic
Stearat de magneziu.
Film:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Talc
Macrogol 3350
Lecitină din soia
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere incolore, transparente din PVC/PE/PVdC-Al. Blisterele sunt ambalate în cutii care conţin
18 prospectul şi un etui pentru păstrarea blisterelor.
Mărimi de ambalaj:
1 x 21 comprimate filmate
3 x 21 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8392/2015/01
8392/2015/02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DAYLLA 0,02 mg /3 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine etinilestradiol 0,02 mg şi drospirenonă 3 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 48,53 mg şi lecitină din soia 0,070 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 6 mm şi
care sunt gravate pe o faţă cu „G73”.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
Decizia de a prescrie Daylla trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în
special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) şi gradul de risc de apariţie a TEV în cazul
administrării Daylla comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2. Doze şi mod de administrare
Mod de administrare: administrare orală.
Doze
Cum se administrează Daylla
Comprimatele trebuie administrate zilnic, aproximativ la aceeaşi oră, cu puţin lichid dacă este necesar,
în ordinea indicată pe blister. Se utilizează câte un comprimat pe zi, timp de 21 de zile consecutiv.
Fiecare cutie ulterioară se va începe după 7 zile de interval liber, în timpul căruia, de obicei apare o
sângerare de întrerupere. De regulă, aceasta începe după a 2-a sau a 3-a zi de la ultima administrare şi
este posibil să nu se oprească înaintea începerii următoarei cutii.
Cum se începe administrarea Daylla
Dacă nu au fost utilizate anterior contraceptive hormonale (în ultima lună)
Utilizarea comprimatelor trebuie începută în ziua 1 a ciclului menstrual natural (adică în prima
2zi a sângerării menstruale).
Trecerea de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat (COC), inel
vaginal sau plasture transdermic)
Este de preferat ca femeia să înceapă administrarea Daylla în prima zi după administrarea
ultimului comprimat activ (ultimul comprimat conţinând substanţa activă) al COC utilizat
anterior, dar nu mai târziu de prima zi după intervalul liber sau cu comprimate placebo al COC
utilizat anterior. În cazul în care au fost utilizate inele vaginale sau plasturi transdermici, femeia
trebuie să înceapă utilizarea Daylla de preferat în ziua înlăturării acestora, dar cel mai târziu
atunci când trebuia efectuată următoarea aplicare.
În cazul trecerii de la un contraceptiv care conţine numai progestogen (comprimat numai cu
progestogen, soluţii injectabile, implant) sau de la dispozitiv intrauterin [DIU] cu eliberare de
progestogen
Femeia poate trece în orice zi de la contraceptive care conţin numai progestogen (de la un
implant sau DIU în ziua în care acesta a fost îndepărtat, de la o formă injectabilă atunci când
trebuie efectuată noua injectare) dar, în toate aceste cazuri, se recomandă să se utilizeze
suplimentar o metodă contraceptivă de barieră pentru primele 7 zile de la începerea administrării
comprimatelor.
După avort în primul trimestru de sarcină
Femeia poate începe administrarea comprimatelor imediat. În acest caz, nu mai trebuie să
utilizeze metode contraceptive suplimentare.
După naştere sau după un avort în trimestrul al doilea de sarcină
Femeia trebuie sfătuită să înceapă administrarea comprimatelor din ziua 21 până în ziua 28 după
naştere sau după un avort în al doilea trimestru de sarcină. Atunci când tratamentul este început
mai târziu, femeia trebuie sfătuită să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară de tip
barieră, în primele 7 zile de administrare a comprimatelor. Cu toate acestea, dacă a avut loc deja
un contact sexual, trebuie mai întâi exclusă posibilitatea unei sarcini înaintea începerii utilizării
COC sau femeia trebuie să aştepte primul ciclu menstrual.
Pentru femeile care alăptează vezi pct. 4.6.
Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise
Dacă utilizatoarea întârzie administrarea oricărui comprimat mai puţin de 12 ore, protecţia
contraceptivă nu este redusă. Femeia trebuie să utilizeze comprimatul imediat ce îşi aduce aminte, iar
restul comprimatelor trebuie administrate la ora obişnuită.
Dacă utilizatoarea întârzie administrarea oricărui comprimat mai mult de 12 ore, este posibil ca
protecţia contraceptivă să fie redusă. Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise se poate
baza pe următoarele două reguli de bază:
1. Administrarea comprimatului filmat nu trebuie niciodată întreruptă mai mult de 7 zile.
2. Este necesară o perioadă de 7 zile de administrare neîntreruptă a comprimatelor pentru a obţine
inhibarea corespunzătoare a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian.
În funcţie de caz, în practica medicală se pot da următoarele recomandări:
Săptămâna 1
Utilizatoarea trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis imediat ce şi-a amintit, chiar
dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. Ulterior, trebuie
să continue să îşi administreze comprimatele la ora obişnuită. Suplimentar, pentru următoarele
7 zile, trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă de tip barieră, cum este prezervativul. În cazul
în care a avut un contact sexual cu 7 zile înainte, trebuie luată în considerare posibilitatea unei
sarcini. Riscul de sarcină este cu atât mai mare cu cât s-au omis mai multe comprimate şi cu cât
acest fapt este mai aproape de intervalul lunar liber.
3 Săptămâna 2
Utilizatoarea trebuie să îşi administreze ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce
aminte, chiar dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp.
După aceea se va continua administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită. Dacă
comprimatele au fost administrate corect în primele 7 zile şi apoi s-a omis o administrare, nu
este necesară utilizarea suplimentară a unei alte metode contraceptive. Totuşi, în cazul în care s-
a omis administrarea a mai mult de 1 comprimat se recomandă utilizarea unei metode
contraceptive suplimentare în următoarele 7 zile.
Săptămâna 3
Riscul reducerii protecţiei contraceptive este iminent din cauza apropierii intervalului liber. Cu
toate acestea, reducerea protecţiei contraceptive poate fi prevenită prin ajustarea schemei de
administrare a comprimatelor. În cazul în care pacienta urmează una din cele două opţiuni
prezentate mai jos, nu se impun măsuri contraceptive suplimentare, cu condiţia ca în cele 7 zile
care au precedat doza omisă, femeia să își fi administrat corect toate comprimatele. Dacă nu a
fost cazul, femeia trebuie sfătuită să folosească prima dintre cele două opţiuni şi, de asemenea,
să utilizeze măsuri contraceptive suplimentare în următoarele 7 zile.
1. Utilizatoarea trebuie să își administreze ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce
aminte, chiar dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp.
După aceea, se va continua administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită. Următoarea
cutie se va începe imediat după administrarea ultimului comprimat al cutiei utilizate; aceasta
înseamnă că nu există un interval liber între cele două cutii. Este puţin probabil ca pacienta să
aibă o sângerare de întrerupere până la terminarea comprimatelor din al doilea blister, dar
poate prezenta pătare sau sângerări intermenstruale în zilele în care sunt administrate
comprimatele filmate.
2. Femeia poate fi, de asemenea, sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor din blisterul
utilizat. În acest caz, ea trebuie să păstreze un interval liber de până la 7 zile, fără
administrarea comprimatelor, incluzând zilele în care a omis să utilizeze comprimatele, şi apoi
să continue cu blisterul următor.
În cazul în care femeia omite administrarea comprimatelor, iar ulterior nu apare menstruaţia în timpul
primului interval normal liber, atunci se poate lua în considerare existenţa sarcinii.
Recomandări în cazul tulburărilor gastro-intestinale
În cazul unor tulburări gastro-intestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate fi
incompletă şi trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare.
Dacă vărsăturile apar în decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului, trebuie administrat un
nou comprimat (de înlocuire) imediat ce este posibil. Dacă este posibil, noul comprimat trebuie
administrat în mai puţin de 12 ore faţă de ora obişnuită de administrare a comprimatului. Dacă trec
mai mult de 12 ore, se aplică măsurile privind comprimatele omise, aşa cum sunt ele descrise la
pct. 4.2 „Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise”. Dacă femeia nu doreşte să modifice
schema obişnuită de utilizare a comprimatelor, atunci trebuie să utilizeze comprimate suplimentare
dintr-un alt blister.
Cum se amână apariţia unei sângerări menstruale
Pentru a amâna apariţia sângerării, administrarea Daylla trebuie continuată cu o cutie nouă, fără a
păstra intervalul liber. Prelungirea perioadei poate fi continuată oricât până la terminarea celui de al
doilea blister. Pe parcursul administrării celui de al doilea blister pot să apară pătare sau sângerări
intermenstruale. Utilizarea normală a Daylla revine la normal după perioada obişnuită de 7 zile în care
nu se administrează comprimate.
Pentru a se schimba apariţia menstruaţiei în altă zi a săptămânii decât cea obişnuită conform schemei
de administrare a comprimatelor, poate fi recomandată scurtarea intervalului liber cu câte zile se
doreşte. Cu cât intervalul este mai scurt cu atât este mai mare riscul ca menstruaţia să nu apară şi să
prezinte sângerări intermenstruale sau pătare pe parcursul administrării blisterului următor (la fel ca în
cazul amânării menstruaţiei).
4
4.3. Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate dacă există una dintre afecţiunile sau
situaţiile de mai jos. Dacă vreuna dintre afecţiunile de mai jos apare pentru prima dată în timpul
administrării CHC, administrarea acestora trebuie oprită imediat.
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- Hipersensibilitate la arahide sau soia;
- Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
- Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
- Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt
rezistenţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de
antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S
- Intervenţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
- Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenţei de factori de risc multipli (vezi
pct. 4.4)
- Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
- Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecţiune prodromală (de
exemplu, angină pectorală)
- Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident
vascular cerebral sau o afecţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))
- Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt
hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic).
- Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale
- Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4) sau a prezenţei unui factor de risc grav, cum sunt:
- diabet zaharat cu simptome vasculare
- hipertensiune arterială severă
- dislipoproteinemie severă
- Prezenţa sau antecedente de afecţiuni hepatice severe atât timp cât funcţia hepatică nu a revenit
la normal;
- Insuficienţă renală severă sau acută;
- Prezenţa sau antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne);
- Existenţa sau suspectarea malignităţii dependente de hormonii sexuali (de exemplu la nivelul
organelor genitale sau sânilor);
- Sângerări vaginale de etiologie necunoscută.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Daylla.
În eventualitatea agravării sau a apariţiei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Daylla.
Utilizarea CHC trebuie întreruptă în caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau
confirmat. Dacă se iniţiază tratamentul anticoagulant, se impune iniţierea unei metode alternative
adecvate de contracepţie din cauza teratogenităţii tratamentului anticoagulant (cumarinice).
Tulburări circulatorii
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
5 Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creşterea riscului de tromboembolism
venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv.
Medicamentele care conţin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai
scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Daylla, pot prezenta un grad de risc de până la
două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele
cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia respectivă,
pentru a se asigura că aceasta înţelege riscul de TEV asociat cu Daylla, modul în care factorii săi
de risc curenţi influenţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de
utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când
administrarea CHC este reiniţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de
factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).
Se estimează
1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine drospirenonă, la un număr
cuprins între 9 şi 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ
6
2 femei dintre cele care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel.
În ambele cazuri, numărul de apariţii a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat
la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an
Extrem de rar, s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc
relativ pentru diferite produse, comparate cu CHC care conţin levonorgestrel.
2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin
levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6
Număr de
evenimente
Persoane care nu utilizează
CHC (2 evenimente) CHC care conţin
levonorgestrel(5-7 evenimente) CHC care conţin drospirenonă
(9-12 evenimente)
6 arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte
substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
Daylla este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa unui
risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult
de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului -
în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că
riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observaţie
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
sunt prezenţi şi alţi factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenţie
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenţie chirurgicală la nivelul
membrelor inferioare sau al pelvisului
sau traumatism major
Notă: imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
de risc de TEV, în special la femeile cu
alţi factori de risc În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
comprimatului (în cazul intervenţiei chirurgicale de
elecţie cu cel puţin patru săptămâni înainte) şi
nereluarea acesteia până la două săptămâni după
remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apariţia unei
sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea Daylla.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani) Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV Neoplasm, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) şi anemie
falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce priveşte debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind „Fertilitatea, sarcina şi alăptarea” vezi
pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că utilizează un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umflare unilaterală a membrului inferior şi/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai în
7ortostatism sau în timpul mersului;
- senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide;
- tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie;
- durere toracică ascuţită;
- vertij sau ameţeli severe;
- ritm rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice şi pot fi
interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu,
infecţii de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru
a unei extremităţi.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la înceţoşarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Daylla este contraindicat dacă o femeie prezintă
un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui risc crescut
de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de
risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în acest caz,
trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc
beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observaţie
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistenţă să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor
heredocolaterale (de exemplu,
tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta
de 50 ani) Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul
utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al
unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un
motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia.
8 Alte afecţiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură vascularăDiabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară şi fibrilaţia atrială, dislipoproteinemia şi
lupusul eritematos sistemic
Simptome de TEA
În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că utilizează un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariţie bruscă de probleme la mers, ameţeli, pierderea echilibrului sau coordonării;
- apariţie bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere;
- apariţie bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierdere a cunoştinţei sau leşin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul
toracelui, braţului sau sub stern;
- senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ, stomac;
- senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare;
- transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeli;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Tumori
În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm de col uterin la femeile care
utilizează o perioadă lungă de timp COC (> 5 ani), dar încă există controverse privind măsura în care
acest risc poate fi influenţat de către comportamentul sexual şi de alţi factori, cum este virusul
papiloma uman (HPV).
O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ
(RR = 1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent
contraceptive orale combinate. Riscul suplimentar scade progresiv în decurs de 10 ani după
întreruperea utilizării COC. Deoarece neoplasmul mamar la femeile sub 40 de ani apare rar, numărul
de cazuri diagnosticate suplimentar printre utilizatoarele curente sau recente de COC este mic în
comparaţie cu riscul general de apariţie a neoplasmului mamar. Aceste studii nu au demonstrat dovezi
privind cauzalitatea. Modelul observat de creştere a riscului poate fi datorat diagnosticării mai precoce
a neoplasmului mamar la utilizatoarele de COC, efectelor biologice ale COC sau unei combinaţii a
celor două. Neoplasmele mamare diagnosticate la femeile care au mai utilizat COC au tendinţa de a fi
mai puţin avansate clinic decât cele diagnosticate la femeile care nu utilizează COC.
Au fost raportate cazuri rare de tumori hepatice benigne şi cazuri şi mai rare de tumori hepatice
maligne la utilizatoarele de COC. În cazuri izolate aceste tumori au dus la hemoragii intra-abdominale
care au pus în pericol viaţa femeii. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul unui
diagnostic diferenţial atunci când la femeile care utilizează COC apar dureri severe în etajul abdominal
superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală.
Riscul de neoplasm endometrial şi ovarian este redus atunci când se utilizează contraceptive orale
combinate cu doze mai mari (50 μg etinilestradiol). Rămâne de confirmat dacă această situaţie este
valabilă, de asemenea, în cazul contraceptivelor orale combinate cu doze mai mici.
Alte afecţiuni
9 Componenta progestativă din acest medicament este un antagonist al aldosteronului cu proprietăţi de
economisire a potasiului. În majoritatea cazurilor, nu este aşteptată nicio creştere a valorilor potasiului.
Într-un studiu clinic, la unii pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi utilizare
concomitentă a medicamentelor care economisesc potasiul au crescut uşor, dar nu semnificativ,
valorile concentraţiilor plasmatice ale potasiului în timpul administrării de drospirenonă. În concluzie,
este recomandată monitorizarea potasemiei în timpul primului ciclu de tratament la pacientele cu
insuficienţă renală şi o potasemie anterioară tratamentului în intervalul superior de referinţă, mai ales
în timpul utilizării concomitente a medicamentelor care economisesc potasiul. Vezi, de asemenea,
pct. 4.5.
Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta
un risc crescut de apariţie a pancreatitei în cazul utilizării COC.
Deşi a fost raportată o uşoară creştere a tensiunii arteriale la multe femei care utilizează COC,
creşterile de tensiune arterială relevante clinic sunt rare. Numai în aceste cazuri rare se justifică
întreruperea imediată a utilizării contraceptivelor orale combinate. Dacă, în timpul utilizării
contraceptivelor orale combinate, în condiţiile hipertensiunii arteriale preexistente, valorile tensiunii
arteriale constant crescute sau creşterea semnificativă a tensiunii arteriale nu răspund în mod adecvat
la tratamentul antihipertensiv, administrarea contraceptivelor orale combinate trebuie întreruptă.
Atunci când se consideră necesar, utilizarea contraceptivelor orale combinate poate fi reluată, dacă
prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale.
A fost raportată apariţia sau agravarea următoarelor afecţiuni atât în timpul sarcinii cât şi al utilizării
COC, dar dovezile asocierii cu utilizarea COC nu sunt concludente: icter şi/sau prurit colestatic; litiază
biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindrom hemolitic uremic; coree Sydenham; herpes
gestaţional; pierderea auzului legată de otoscleroză.
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele
angioedemului.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC până atunci
când markerii funcţiei hepatice revin la normal. Reapariţia icterului colestatic şi/sau a pruritului
determinat de colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali
necesită întreruperea contraceptivelor orale combinate.
Deşi COC pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi asupra toleranţei la glucoză, nu
există nicio dovadă asupra necesităţii de a modifica schema de tratament la femeile cu diabet zaharat
în timpul utilizării COC care conţin doze mici (care conţin < 0,05 mg etinilestradiol). Totuşi, femeile
cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atenţie, în special în prima fază a utilizării contraceptivelor
orale combinate.
Agravarea depresiei endogene sau epilepsiei, a bolii Crohn şi a colitei ulceroase au fost raportate în
cursul utilizării de COC.
Ocazional, poate apărea cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasma gravidică. Femeile
predispuse la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul utilizării
COC.
Acest medicament conţine lactoză monohidrat 48,53 mg per comprimat filmat. Pacientele cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la
glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine lecitină din soia 0,070 mg per comprimat. Pacientele cu hipersensibilitate la
arahide sau soia nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Consult medical/examene medicale
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Daylla, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând
antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea
10 arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi
pct. 4.4). Este important să se atragă atenţia femeii asupra informaţiilor despre tromboza venoasă sau
arterială, inclusiv riscul Daylla comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV şi TEA, factorii de
risc cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţie împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Reducerea eficacităţii
Eficacitatea COC poate fi redusă, de exemplu, în cazul omiterii comprimatelor (vezi pct. 4.2),
tulburărilor gastro-intestinale (vezi pct. 4.2) sau tratamentului medicamentos concomitent (vezi
pct. 4.5).
Control redus al ciclului menstrual
Similar tuturor COC, pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări intermenstruale), în special
în cursul primelor luni de administrare. În consecinţă, evaluarea medicală a oricăror sângerări
menstruale neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare, de aproximativ trei cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale anterior regulate, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic, care să excludă
prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul biopsic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul perioadei în care nu se
administrează comprimate. Dacă COC au fost utilizate conform recomandărilor descrise la pct. 4.2,
este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate acestea, dacă COC nu au fost administrate în
conformitate cu aceste recomandări, înainte ca prima sângerare de întrerupere să fie absentă sau dacă
sunt absente două sângerări de întrerupere, trebuie exclusă existenţa unei sarcini, înainte de a continua
utilizarea COC.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Informaţiile de prescriere pentru medicamentele administrate concomitent trebuie să fie
consultate pentru a se identifica potenţialele interacţiuni.
Efectele altor medicamente asupra Daylla
Pot apărea interacţiuni cu medicamente care induc enzimele microzomale hepatice, ceea ce poate duce
la creşterea clearance-ului hormonilor sexuali și poate determina sângerări intermenstruale şi/sau
scăderea eficacităţii protecţiei contraceptive.
Controlul interacţiunilor
Inducția enzimatică poate fi observată deja după câteva zile de tratament. În general, inducţia
enzimatică maximă este observată în decurs de câteva săptămâni. După întreruperea administrării
medicamentului, inducția enzimatică se poate menţine aproximativ 4 săptămâni.
Tratamentul pe termen scurt
Femeile care urmează un tratament cu medicamente inductoare ale enzimelor hepatice trebuie să
utilizeze temporar o metodă de tip barieră sau o altă metodă contraceptivă suplimentar administrării
COC. Metoda de tip barieră trebuie utilizată pe toată perioada administrării concomitente a
tratamentului medicamentos şi încă 28 zile după întreruperea utilizării acestuia. Dacă tratamentul
medicamentos depăşeşte perioada de administrare a comprimatelor din blisterul de COC,
administrarea următorului blister de COC trebuie începută imediat după acesta, fără a mai păstra
11 intervalul obişnuit fără comprimate.
Tratamentul pe termen lung
Pentru femeile cărora li se administrează un tratament pe termen lung cu substanţe active cu efect
inductor asupra enzimelor hepatice se recomandă utilizarea unei alte metode contraceptive, non-
hormonale, sigure.
Următoarele interacțiuni au fost raportate în literatura de specialitate
Substanțe active care determină creșterea clearance-ului COC (eficacitate a COC redusă prin
inducție enzimatică), de exemplu:
Barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină și medicamentele împotriva
infecţiei cu HIV ritonavir, nevirapină și efavirenz şi, de asemenea, posibil: felbamat, griseofulvină,
oxcarbazepină, topiramat şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum).
Substanțe active care au efecte variabile asupra clearance-ului COC:
Dacă sunt administrate concomitent cu COC, multe asocieri de inhibitori ai proteazei HIV și inhibitori
non-nocleozidici ai revers transcriptazei, inclusiv asocieri cu inhibitori VHC, pot determina creșterea
sau scăderea concentrațiilor plasmatice ale estrogenului sau ale progestativelor. În unele cazuri, efectul
net al acestor modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic.
Ca urmare, trebuie consultate informațiile de prescriere ale medicamentelor administrate concomitent
pentru tratarea HIV/HVC, pentru a identifica interacțiunile posibile și orice recomandări legate de
acestea. Dacă există vreun dubiu, femeile la care se administrează tratament cu inhibitori ai proteazei
sau cu inhibitori non-nocleozidici ai revers transcriptazei trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă
suplimentară de barieră.
Principalii metaboliţi ai drospirenonei din plasma umană se formează fără implicarea sistemului
citocromului P450. Prin urmare, este puţin probabil ca inhibitorii acestui sistem de enzime să
influenţeze metabolizarea drospirenonei.
Efectele Daylla asupra altor medicamente
Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. Astfel, concentraţia
plasmatică şi tisulară a acestora poate creşte (de exemplu ciclosporina) sau poate scădea (de exemplu
lamotrigina).
Pe baza studiilor de inhibare in vitro şi a studiilor de interacţiune in vivo la voluntarele utilizând
omeprazol, simvastatină şi midazolam ca indicatori de substrat, o interacţiune a drospirenonei la
dozele de 3 mg cu metabolizarea altor substanţe active este improbabilă.
Alte forme de interacţiune
La pacientele fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi a inhibitorilor ECA
sau AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra potasiului plasmatic. Cu toate acestea,
folosirea Daylla concomitent cu antagonişti ai aldosteronului sau diuretice care economisesc potasiul
nu a fost studiată. În acest caz, concentraţiile plasmatice de potasiu trebuie să fie monitorizate în
timpul primului ciclu de tratament. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
Investigaţii diagnostice
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator incluzând
parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidiene, corticosuprarenaliene şi renale; concentraţiile
plasmatice ale proteinelor (de transport), de exemplu ale globulinei care leagă corticosteroizii şi
fracţiunile lipidice/lipoproteinice, parametrii metabolismului glucidic şi parametrii coagulării şi
fibrinolizei. În general, modificările valorilor parametrilor se încadrează în limitele normale.
Drospirenona determină o creştere a activităţii reninei plasmatice şi a aldosteronului plasmatic indusă
de activitatea sa antimineralocorticoidă uşoară.
12 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea Daylla nu este indicată în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul utilizării Daylla, administrarea acesteia trebuie întreruptă imediat. Studii
epidemiologice extinse nu au evidenţiat niciun risc crescut de defecte la naştere la copiii născuţi din
mame care au utilizat COC înaintea sarcinii şi niciun efect teratogen în cazul în care COC au fost
utilizate, în mod inadecvat, în timpul sarcinii.
Studiile la animale au demonstrat reacţii adverse în cursul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3). Pe baza
acestor date despre animale, reacţiile adverse cauzate de acţiunea hormonală a componentelor active
nu pot fi excluse. Cu toate acestea, experienţa generală cu COC în timpul sarcinii nu a oferit dovezi
pentru un efect advers la oameni.
Datele disponibile privind utilizarea combinaţiei etinilestradiol/drospirenonă în timpul sarcinii sunt
prea limitate ca să permită stabilirea unor concluzii privind efectele negative ale combinaţiei
etinilestradiol/drospirenonă asupra sarcinii, sănătăţii fătului sau asupra nou-născutului. Până în
prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Daylla în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de COC, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica
compoziţia laptelui matern. De aceea, utilizarea COC nu este, în general, recomandată până când
mama care alăptează nu şi-a înţărcat complet copilul. Cantităţi mici de steroizi contraceptivi şi/sau de
metaboliţi ai lor pot fi eliminate în laptele matern în timpul utilizării COC. Aceste cantităţi pot afecta
copilul.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu au fost
observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje la utilizatoarele de
COC.
4.8 Reacţii adverse
Pentru reacţii adverse grave la utilizatoarele de COC, vezi pct. 4.4.
Următoarele reacţii adverse ale medicamentului au fost raportate în timpul utilizării combinaţiei
etinilestradiol 0,02 mg și drospirenonă 3 mg.
Tabelul de mai jos raportează reacţiile adverse în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe (Clasificarea ASO MedDRA). Frecvenţele se bazează pe datele din cadrul
studiilor clinice.
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvenţa reacţiilor adverse
Versiunea 17.1
MedDRA Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) Rare
(≥1/10000 şi <1/1000)
Infecţii şi infestări Candidoză
Herpes simplex
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţii alergice Astm bronşic
13Tulburări metabolice
şi de nutriţie Apetit alimentar
crescut
Tulburări psihice Labilitate
emoţională Depresie
Nervozitate
Tulburări ale somnului
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Parestezie
Vertij
Tulburări acustice şi
vestibulare Hipoacuzie
Tulburări oculare Tulburări vizuale
Tulburări cardiace Extrasistole
Tahicardie
Tulburări vasculare Embolism pulmonar
Hipertensiune arterială
Hipotensiune arterială
Migrenă
Vene varicoase Tromboembolism venos
(TEV)
Tromboembolism arterial
(TEA)
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Faringită
Tulburări gastro-
intestinale Durere abdominală Greaţă
Vărsături
Gastroenterită
Diaree
Constipaţie
Tulburări gastro-
intestinale
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Acnee Angioedem
Alopecie
Eczemă
Prurit
Erupţii cutanate
tranzitorii
Xerodermie
Seboree
Afecţiuni cutanate Eritem nodos
Eritem polimorf
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Dureri cervicale
Durere la nivelul
extremităţilor
Crampe musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Cistită
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Mastodinie
Mărire a sânilor
Tensiune la nivelul
sânilor
Dismenoree
Metroragie Neoplasm mamar
Sân fibrochistic
Galactoree
Chist ovarian
Bufeuri
Tulburări menstruale
Amenoree
Menoragie
Candidoză vaginală
Vaginită
Scurgeri vaginale
Afecţiuni vulvo-
vaginale
Uscare a mucoasei
14vaginului
Durere pelvină
Test Papanicolau
suspect
Libido scăzut
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Edem
Astenie
Durere
Sete excesivă
Hipersudoraţie
Investigaţii
diagnostice Creştere în greutate Scădere în greutate
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă şi
embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
La utilizatoarele de COC au fost raportate următoarele reacţii adverse, care sunt discutate la pct. 4.4,
„Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”:
- afecţiuni trombembolice venoase
- afecţiuni trombembolice arteriale
- hipertensiune arterială
- tumori hepatice
- apariţia sau agravarea unor afecţiuni pentru care nu este concludentă legătura cu administrarea
de COC: boala Crohn, colita ulcerativă, epilepsia, miomul uterin, porfiria, lupusul eritematos
sistemic, herpesul gestaţional, coreea Sydenham, sindromul hemolitic uremic, icterul colestatic
- cloasmă
- tulburări acute sau cronice ale funcţiilor hepatice care pot necesita întreruperea utilizării COC
până când parametrii funcţiilor hepatice revin la valori normale;
- la femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele
edemului angioedemului.
Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la femeile care utilizează COC.
Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul de cazuri de
neoplasm mamar diagnosticat suplimentar este mic, în comparaţie cu riscul general de neoplasm
mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea contraceptivelor orale combinate. Pentru
informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi 4.4.
Interacțiuni
Pot apare sângerări intermenstruale și/sau scădere a eficacităţii protecţiei contraceptive din cauza
interacțiunilor altor medicamente (inductori enzimatici) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
4.9 Supradozaj
Nu a existat încă niciun caz de supradozaj cu combinaţia etinilestradiol/drospirenonă. Pe baza
experienţei generale cu contraceptivele orale combinate, simptomele care pot apărea în acest caz sunt:
15 greaţă, vărsături şi, la femeile tinere, uşoare sângerări vaginale. Nu există antidot specific, iar
tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Hormonii sexuali și modulatorii sistemului genital, progestogeni şi
estrogeni, combinaţii fixe, codul ATC: G03AA12.
Indice Pearl: pentru eşecul metodei: 0,11 (limită superioară bilaterală a intervalului de încredere 95%:
0,60).
Indice Pearl general (eşecul metodei + eşecul pacientei): 0,31 (limită superioară bilaterală a
intervalului de încredere 95%: 0,91).
Mecanism de acţiune
Efectul contraceptiv al Daylla se bazează pe interacţiunea mai multor factori, dintre care cei mai
importanţi sunt inhibarea ovulaţiei şi modificări ale endometrului.
Daylla este un contraceptiv oral combinat cu etinilestradiol şi progestogenul drospirenona. Într-un
dozaj terapeutic, drospirenona posedă, de asemenea, proprietăţi antiandrogenice şi uşoară activitate
antimineralo-corticoidă. Nu are nicio activitate estrogenică, glucocorticoidă şi antiglucocorticoidă.
Aceasta conferă drospirenonei un profil farmacologic foarte asemănător celui al hormonului natural
progesteron.
Din studiile clinice, există indicaţii privind faptul că proprietăţile minore anti-mineralo-corticoide ale
Daylla implică un uşor efect anti-mineralo-corticoid.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Drospirenonă
Absorbţie
Drospirenona administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet. Concentraţiile maxime ale
substanţei active în plasmă de aproape 38 ng/ml sunt atinse la aproximativ 1-2 ore după ingestia unei
singure doze. Biodisponibilitatea drospirenonei este între 76 şi 85%. Ingestia concomitentă a
alimentelor nu are influenţă asupra biodisponibilităţii drospirenonei.
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 31 de ore. Drospirenona se leagă de albumina plasmatică şi nu se leagă de
SHBG (globulina de legare a hormonilor sexuali) sau de CBG (globulina de legare a cortizolului).
Numai 3-5% din concentraţia plasmatică totală a substanţei active este reprezentată de steroizi liberi.
Creşterea SHBG, indusă de etinilestradiol, nu influenţează legarea drospirenonei de proteinele
plasmatice. Volumul mediu aparent de distribuţie al drospirenonei este 3,7 ± 1,2 l/kg.
Metabolizare
După administrarea orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. În plasmă, principalii
metaboliţii sunt: forma acidă a drospirenonei, obţinută prin deschiderea inelului lactonei şi 4,5-
dihidro-drospirenonă-3-sulfat; ambii metaboliţi sunt formaţi fără implicarea sistemului P450.
Drospirenona este metabolizată în măsură mai mică de către izoenzima 3A4 a citocromului P450 şi, in
vitro, a demonstrat capacitatea de inhibare a acestei enzime, a izoenzimei 1A1 a citocromului P450, a
izoenzimei 2C9 a citocromului P450 şi a izoenzimei 2C19 a citocromului P450.
Eliminare
Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenona
16 este excretată numai în cantitate minimă sub formă nemodificată. Metaboliţii drospirenonei sunt
excretaţi în materiile fecale şi în urină, cu un raport de excreţie de aproximativ 1,2 până la 1,4. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, în cazul excreţiei metaboliţilor prin urină şi materii fecale,
este de aproximativ 40 de ore.
Condiţii la starea de echilibru
În timpul unui ciclu de tratament, concentraţiile plasmatice maxime ale drospirenonei la starea de
echilibru sunt de aproximativ 70 ng/ml şi sunt atinse după aproximativ 8 zile de tratament.
Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost cumulate printr-un factor de aproximativ 3, ca o
consecinţă a raportului dintre timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi intervalul de dozare.
Grupe speciale de pacienţi
Efectul insuficienţei renale
La femeile cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei, Cl
cr, 50-80 ml/min), concentraţiile
plasmatice ale drospirenonei la starea de echilibru, au fost comparabile cu cele ale femeilor cu funcţie
renală normală. Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost în medie cu 37% mai mari la
femeile cu insuficienţă renală moderată (Cl
cr 30-50 ml/min) comparativ cu cele ale femeilor cu funcţie
renală normală. De asemenea, tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat la femeile cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu drospirenonă nu a demonstrat un efect semnificativ clinic
asupra potasemiei.
Efectul insuficienţei hepatice
Într-un studiu clinic cu doză unică, clearance-ul oral (CL/F) a fost redus cu aproximativ 50% la
voluntare cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu cel al voluntarelor cu funcţie hepatică
normală. Scăderea clearance-ului drospirenonei observată la voluntare cu insuficienţă hepatică
moderată nu a determinat nicio diferenţă aparentă în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice de
potasiu. Chiar şi în prezenţa diabetului zaharat şi a tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi
factori care pot predispune pacienta la hiperpotasemie), nu s-a observat o creştere a concentraţiilor
plasmatice de potasiu peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Se poate concluziona că
drospirenona este bine tolerată de către pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-
Pugh B).
Grupuri etnice
Nu au fost observate diferenţe relevante clinic ale particularităţilor farmacocinetice ale drospirononei
sau etinilestradiolului între femeile japoneze şi cele caucaziene.
Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestradiolul administrat oral se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţiile plasmatice
maxime de aproximativ 33 pg/ml sunt atinse într-un interval de 1-2 ore, după administrarea unei doze
orale unice. Biodisponibilitatea absolută, ca rezultat al conjugării presistemice şi metabolizării la
nivelul primului pasaj hepatic este de aproximativ 60%. Ingestia concomitentă a alimentelor a redus
biodisponibilitatea etinilestradiolului la aproximativ 25% dintre subiecţii investigaţi, în timp ce la
ceilalţi nu s-au observat modificări.
Distribuţie
Concentraţiile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze, faza de eliminare terminală fiind
caracterizată de un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 24 ore. Etinilestradiolul este legat
în proporţie mare, dar nespecific, de albumina plasmatică (aproximativ 98,5%) şi determină o creştere
a concentraţiilor plasmatice de SHBG şi de CBG (globulina de legare a cortizolului). S-a determinat
un volum aparent de distribuţie de aproximativ 5 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este supus conjugării presistemice, atât la nivelul mucoasei intestinului subţire cât şi
în ficat. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, dar se formează o
17 varietate mare de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, iar aceştia sunt prezenţi sub formă de metaboliţi
liberi şi metaboliţi conjugaţi cu glucuronizi şi sulfat. Rata clearance-ului metabolic al
etinilestradiolului este de aproximativ 5 ml/min/kg.
Eliminare
Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemodificată în cantitate semnificativă. Metaboliţii
etinilestradiolului sunt excretaţi într-un raport urină:bilă de 4:6. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
excreţiei metaboliţilor este de aproximativ 1 zi.
Condiţii la starea de echilibru
Condiţiile stării de echilibru sunt atinse în timpul celei de-a doua jumătăţi a ciclului de tratament şi
concentraţiile plasmatice de etinilestradiol se cumulează cu un factor de aproximativ 2,0 până la 2,3.
5.3 Datele preclinice de siguranţă
La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi etinilestradiolului s-au limitat la cele asociate cu
acţiunea farmacologică cunoscută. În mod particular, studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere au revelat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, care sunt considerate specifice
speciei. La fetuşii de şobolani, dar nu şi la cei de maimuţe, la expuneri la drospirenonă superioare
celor ale persoanelor care utilizează drospirenonă şi etlinilestradiol, s-au observat efecte asupra
diferenţierii sexuale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Amidon de porumb pregelatinizat
Copolimer macrogol alcool polivinilic
Stearat de magneziu.
Film:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Talc
Macrogol 3350
Lecitină din soia
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere incolore, transparente din PVC/PE/PVdC-Al. Blisterele sunt ambalate în cutii care conţin
18 prospectul şi un etui pentru păstrarea blisterelor.
Mărimi de ambalaj:
1 x 21 comprimate filmate
3 x 21 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8392/2015/01
8392/2015/02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
