LINEZOLID TEVA 2 mg/ml
Substanta activa: LINEZOLIDUMClasa ATC: J01XX08Forma farmaceutica: SOL. PERF.
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: 1 punga pentru perfuzie (din polimer multistrat) cu 2 perfuzoare cu 300 ml sol. perf.,, echipata cu un conector (din rasina pe baza de poliolefine) si cu o supra-punga (din copolimer poliester/propilena)
Producator: TEVA PHARM. WORKS PRIVATE LTD. COMPANY - UNGARIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Linezolid Teva 2 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie perfuzabilă conţine linezolid 2 mg.
Fiecare pungă a 300 ml soluţie perfuzabilă conţine linezolid 600 mg.
Fiecare mililitru de soluţie conţine glucoză 45,7 mg (adică 13710 mg/300 ml). Această informaţie
trebuie avută în vedere în cazul pacienţilor cu diabet zaharat sau alte afecţiuni asociate intoleranţei la
glucoză.
Fiecare mililitru de soluţie conţine sodiu 0,38 mg (adică 114 mg/300 ml).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, fără particule vizibile.
pH: 4,6-5,0
Osmolalitate: 270-330 mOsmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pneumonie nosocomială.
Pneumonie dobândită în comunitate.
Linezolid Teva este indicat la adulți în tratamentul pneumoniei comunitare dobândite şi pneumoniei
nosocomiale, în cazul în care se cunoaşte sau se suspectează că sunt determinate de bacterii Gram-
pozitiv sensibile. Pentru a determina în ce măsură Linezolid Teva reprezintă tratamentul adecvat, se va
ţine seama de rezultatele testelor microbiologice sau de informaţiile privind prevalenţa rezistenţei
bacteriilor Gram pozitiv la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 5.1. pentru microorganismele
sensibile).
Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Dacă este
evidenţiată sau suspicionată o infecţie concomitentă cu germeni Gram negativ, trebuie iniţiat
tratamentul specific împotriva bacteriilor Gram negativ.
Tratamentul infecţiilor tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate (vezi pct. 4.4)
2
Linezolid Teva este indicat la adulți pentru tratamentul infecţiilor complicate ale tegumentului şi
ţesuturilor moi numai dacă testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecţia este determinată
de bacterii Gram pozitiv sensibile.
Linezolid nu prezintă activitate împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Linezolid
trebuie administrat numai pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi la care
a fost demonstrată sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu germeni Gram negativ doar
dacă nu sunt alternative terapeutice disponibile (vezi pct. 4.4). În aceste condiţii trebuie iniţiat
simultan tratamentul împotriva germenilor Gram negativ.
Tratamentul cu linezolid se iniţiază numai în spital şi numai la recomandarea unui medic specialist, de
exemplu un microbiolog sau un medic specialist în boli infecţioase.
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Linezolid Teva 2 mg/ml soluţie perfuzabilă poate fi utilizat ca tratament iniţial. Pacienţii la care se
iniţiază tratamentul cu soluţie perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior, atunci când starea clinică o permite, la
oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aceste cazuri, nu este necesară ajustarea
dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administrare orală de aproximativ 100%.
Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulţi
Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de
severitate al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.
Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute din studiile clinice.
Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în
studiile clinice.
Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul
administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).
În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi
nici prelungirea duratei de tratament.
Dozele recomandate sunt următoarele:
Infecţii Doza Durata tratamentului
Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi 10-14 zile consecutiv
Pneumonie dobândită în comunitate 600 mg de 2 ori pe zi 10-14 zile consecutiv
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi
complicate 600 mg de 2 ori pe zi 10-14 zile consecutiv
Copii și adolescenți
Datele clinice privind siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii şi adolescenţi (cu
vârsta sub 18 ani) sunt insuficiente pentru a se putea stabili dozele recomandate (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Ca urmare, până la obţinerea de date suplimentare, utilizarea linezolidului la acestă grupă de vârstă nu
este recomandată.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
3
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei (Cl
CR) < 30 ml/min): Nu este necesară
ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori)
la cei doi metaboliţi principali ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, linezolidul
trebuie administrat cu prudenţă mărită la aceşti pacienţi şi numai după evaluarea raportului
risc/beneficiu.
Având în vedere că aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de
hemodializă, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă linezolidul trebuie administrat după
şedinţa de dializă. Metaboliţii principali ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă
concentraţiile plasmatice ale acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele
observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă
care efectuează şedinţe de dializă şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii care efectuează
şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte tratamente pentru
insuficienţă renală (altele decât hemodializa).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei. Totuşi, deoarece datele clinice sunt limitate, la aceşti pacienţi
linezolidul trebuie administrat numai după evaluarea raportului beneficiu/risc (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Doza recomandată de linezolid se administrează intravenos de 2 ori pe zi.
Calea de administrare: administrare intravenoasă.
Soluţia perfuzabilă se administrează pe o perioadă de 30 până la 120 de minute.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la linezolid sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.6.1.
Linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu medicamente care inhibă monoaminooxidazele
A sau B (de exemplu fenelzină, izocarboxazidă, selegilină, moclobemidă) sau în decurs de
2 săptămâni de la terminarea tratamentului cu aceste medicamente.
Dacă nu există condiţii pentru supraveghere şi monitorizare riguroasă a tensiunii arteriale, linezolidul
nu trebuie administrat pacienţilor cu următoarele boli preexistente sau care utilizează concomitent
următoarele medicamente:
- Pacienţi cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, sindrom carcinoid,
tireotoxicoză, depresie în cadrul tulburării afective bipolare, tulburări schizoafective, stări
confuzionale acute.
- Pacienţi care utilizează oricare dintre următoarele medicamente: inhibitori ai recaptării
serotoninei (vezi pct. 4.4), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninergici 5-HT
1
(triptani), simpatomimetice cu acţiune directă sau indirectă (incluzând bronhodilatatoare
adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolamină), medicamente vasopresoare (de exemplu
epinefrină, norepinefrină), medicamente dopaminergice (de exemplu dopamină, dobutamină),
4
petidină sau buspironă.
Datele obţinute din studiile la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi pot trece în laptele
uman şi, ca urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte de sau în timpul tratamentului (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
La pacienţii la care s-a administrat linezolid s-a raportat mielosupresie (inclusiv anemie, leucopenie,
pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile în care se cunoaşte rezultatul final, la întreruperea
administrării de linezolid, parametrii hematologici modificaţi au crescut spre valorile anterioare
tratamentului. Riscul acestor reacţii pare să fie asociat cu durata tratamentului. Pacienţii vârstnici
trataţi cu linezolid pot prezenta un risc mai crescut de apariţie a discraziilor sanguine, comparativ cu
pacienţii tineri. Poate apărea mai frecvent trombocitopenie la pacienţii cu insuficienţă renală severă,
fie că efectuează şedinţe de dializă, fie că nu. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a
hemoleucogramei la pacienţii care prezintă:
- anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistente;
- utilizează concomitent medicamente care pot determina scăderea concentraţiei de
hemoglobină, reduc numărul de celule sanguine sau influenţează negativ numărul sau funcţia
trombocitelor;
- prezintă insuficienţă renală severă
- utilizează tratamentul mai mult de 10-14 zile.
Linezolid trebuie administrat la aceşti pacienţi numai când este posibilă monitorizarea atentă a
valorilor hemoglobinei, hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
Dacă în timpul terapiei cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, tratamentul trebuie oprit dacă
nu se consideră că este absolut necesară continuarea terapiei, caz în care trebuie întreprinse
monitorizarea intensivă a hemoleucogramei şi iniţiate protocoale de tratament adecvate.
În plus, se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei complete (incluzând valorile
hemoglobinei, trombocitelor şi numărul total şi diferenţial al leucocitelor) la pacienţii la care se
administrează linezolid, indiferent de rezultatele hemoleucogramei la momentul iniţial.
În studii cu utilizarea tratamentului în afara indicaţiei aprobate s-a raportat o incidenţă mai crescută a
anemiei grave la pacienţii la care s-a administrat linezolid o perioadă mai lungă decât durata maximă
recomandată de 28 zile. La aceşti pacienţi au fost necesare mai des transfuzii de sânge. Ulterior punerii
pe piaţă, s-au raportat, de asemenea, cazuri de anemie la care a fost necesară transfuzia de sânge, cel
mai mare număr de cazuri apărând la pacienţii la care s-a administrat terapia cu linezolid timp de mai
mult de 28 zile.
Ulterior punerii pe piaţă s-au raportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care se cunoştea
momentul debutului, cei mai mulţi dintre pacienţi utilizaseră tratament cu linezolid timp de mai mult
de 28 zile. Cei mai mulţi dintre pacienţi s-au recuperat total sau parţial după oprirea administrării
linezolid, cu sau fără tratament pentru anemie.
Dezechilibrul referitor la mortalitate într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu infecţii sanguine cu
microorganisme Gram-pozitiv asociate cu utilizarea cateterelor
La pacienţii trataţi cu linezolid s-a observat o rată a mortalităţii crescută, comparativ cu tratamentul cu
vancomicină/dicloxacilină/oxacilină, într-un studiu în regim deschis, efectuat la pacienţi grav bolnavi,
cu infecţii asociate utilizării cateterelor intravasculare [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363
(16,0%)]. Factorul principal care a influenţat rata mortalităţii a fost statusul infecţiilor cu
microorganisme Gram-pozitiv la momentul iniţial. Ratele de mortalitate au fost similare la pacienţii cu
infecţii cauzate numai de microorganisme Gram-pozitiv (raportul probabilităţilor 0,96; interval de
încredere 95%: 0,58-1,59), însă au fost semnificativ mai crescute (p=0,0162) în grupul tratat cu
5
linezolid la pacienţii cu orice alt germen patogen sau fără niciun germen patogen la momentul iniţial
(raportul probabilităţilor 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cel mai mare dezechilibru s-a
înregistrat în timpul tratamentului şi într-un interval de 7 zile după oprirea administrării
medicamentului de studiu. Mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu linezolid au dobândit infecţii cu
germeni patogeni Gram-negativ în timpul studiului şi au decedat din cauza infecţiilor produse de
germeni patogeni Gram-negativ şi a infecţiilor polimicrobiene. Prin urmare, linezolid trebuie utilizat în
cazul infecţiilor complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi la pacienţii cu infecţie concomitentă
cunoscută sau posibilă cu microorganisme Gram-negativ numai dacă nu sunt disponibile opţiuni de
tratament alternative (vezi pct. 4.1). În aceste cazuri, trebuie iniţiat concomitent tratamentul împotriva
germenilor Gram-negativ.
Diaree şi colită asociate antibioticelor
S-au raportat diaree asociată antibioticelor şi colită asociată antibioticelor, inclusiv colită
pseudomembranoasă şi diaree asociată cu infecţia cu Clostridium difficile în asociere cu utilizarea
aproape a tuturor antibioticelor, inclusiv a linezolid, iar aceasta poate varia ca intensitate de la diaree
uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerate acest diagnostic la pacienţii la
care apare diaree gravă în timpul utilizării linezolid sau ulterior acesteia. Dacă se suspectează sau
confirmă diaree asociată antibioticelor sau colită asociată antibioticelor, trebuie oprit tratamentul în
curs cu medicamente antibacteriene, inclusiv linezolid şi trebuie iniţiate imediat măsuri terapeutice
adecvate. În această situaţie sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul.
Acidoză lactică
În cazul utilizării de linezolid s-a raportat acidoză lactică. Pacienţilor care dezvoltă în timpul
tratamentului cu linezolid semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături
recurente, dureri abdominale, concentraţii plasmatice scăzute de bicarbonat sau hiperventilaţie, trebuie
să li se acorde asistenţă medicală imediată. Dacă apare acidoza lactică, trebuie comparate beneficiile
continuării tratamentului cu linezolid cu riscurile potenţiale.
Disfuncţie mitocondrială
Linezolid inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Ca rezultat al acestei inhibări, pot apărea
evenimente adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia (optică şi periferică), aceste
evenimente fiind mai frecvente atunci când medicamentul este utilizat mai mult de 28 zile.
Sindrom serotoninergic
Au existat raportări spontane de cazuri de sindrom serotoninergic asociate cu administrarea
concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Prin urmare, administrarea concomitentă de linezolid şi
medicamente serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepţia cazului în care este
esenţială administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice. În acele cazuri,
pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie strictă din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de
sindrom serotoninergic, cum sunt disfuncţia cognitivă, febra cu valori foarte mari, hiperreflexia şi lipsa
coordonării. Dacă apar astfel de semne sau simptome, medicii trebuie să ia în considerare oprirea
administrării unuia dintre medicamente sau a amândurora; dacă este oprită administrarea
medicamentului serotoninergic administrat concomitent, pot apărea simptome de întrerupere.
Neuropatie periferică şi optică
La pacienţii trataţi cu linezolid s-au raportat neuropatie periferică, precum şi neuropatie optică, care
progresează uneori până la pierderea vederii; aceste raportări au apărut în principal la pacienţii trataţi o
perioadă mai lungă decât durata maximă recomandată de 28 zile.
Trebuie să li se recomande tuturor pacienţilor să raporteze simptomele de tulburări de vedere, cum
sunt modificarea acuităţii vizuale, modificarea vizualizării culorilor, vederea înceţoşată sau defectele
6
de câmp vizual. În astfel de cazuri se recomandă evaluarea promptă, cu trimitere la un oftalmolog,
dacă este necesar. În cazul în care un pacient utilizează Linezolid Teva o perioadă mai lungă decât cea
recomandată de 28 zile, trebuie monitorizată periodic funcţia vizuală a acestuia.
Dacă apare neuropatie periferică sau optică, trebuie comparate beneficiile continuării utilizării
linezolid cu riscurile potenţiale.
Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienţii care utilizează în
prezent sau care au utilizat recent tratamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.
Convulsii
S-a raportat apariţia de convulsii la pacienţii trataţi cu linezolid. În majoritatea acestor cazuri s-au
raportat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienţilor trebuie să li se
recomande să informeze medicul dacă au antecedente de convulsii.
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolidul este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO); totuşi, la dozele
terapeutice utilizate în terapia antibacteriană, nu are efecte antidepresive. Există date limitate din
studiile clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă efectuate cu linezolid la pacienţi cu boli
preexistente şi/sau tratamente concomitente care ar putea să constituie un risc din cauza inhibării
MAO. Ca urmare, administrarea linezolidului nu se recomandă în aceste situaţii, decât dacă sunt
posibile supravegherea atentă şi monitorizarea pacienţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină
Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi mari de alimente bogate în tiramină (vezi pct. 4.5).
Suprainfectarea
Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice.
Utilizarea antibioticelor poate duce ocazional la înmulţirea în exces a a microorganismelor rezistente.
De exemplu, în timpul studiilor clinice, aproximativ 3% dintre pacienţii la care s-au administrat dozele
de linezolid recomandate, au prezentat candidoză asociată cu utilizarea medicamentului. Dacă în
timpul terapiei apare suprainfectarea, trebuie luate măsuri adecvate.
Grupe speciale de pacienţi
Linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai atunci
când se consideră că beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Se recomandă ca linezolid să fie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă numai atunci
când beneficiul preconizat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Afectare a fertilităţii
Linezolid a diminuat reversibil fertilitatea şi a determinat o morfologie anormală a spermatozoizilor la
şobolanii masculi adulţi, la valori de expunere aproximativ egale cu cele preconizate la om; nu se
cunosc efectele posibile ale linezolidului asupra aparatului genital masculin la om (vezi pct. 5.3).
Studii clinice
Siguranţa şi eficacitatea linezolid în cazul administrării pentru perioade mai lungi de 28 zile nu au fost
stabilite.
7
Studiile clinice controlate nu au inclus pacienţi cu leziuni de etiologie diabetică la nivelul picioarelor,
escare de decubit prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienţa
provenind din utilizarea linezolid pentru tratarea acestor afecţiuni este limitată.
Excipienţi
Fiecare mililitru de soluţie conţine glucoză 45,7 mg (adică 13,710 mg/300 ml). Această informaţie
trebuie avută în vedere în cazul pacienţilor cu diabet zaharat sau alte afecţiuni asociate intoleranţei la
glucoză.
Fiecare mililitru de soluţie conţine sodiu 0,38 mg (adică 114 mg/300 ml). Acest lucru trebuie avut în
vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminooxidazei (IMAO). Există date foarte
limitate provenind din studii de interacţiuni medicamentoase şi cu privire la siguranţa linezolid când
este administrat la pacienţi cu tratamente concomitente care pot determina existenţa unui risc al
inhibării MAO. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea linezolid în aceste cazuri, dacă nu sunt
posibile observarea şi monitorizarea îndeaproape a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni potenţiale care determină creşteri ale tensiunii arteriale
Studiile clinice efectuate la voluntari sănătoşi normotensivi au arătat că linezolidul determină o
creştere a tensiunii arteriale induse de pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină.
Administrarea concomitentă a linezolidului cu pseudoefedrină sau cu fenilpropanolamină a avut ca
rezultat o creştere medie a tensiunii arteriale sistolice cu 30-40 mm Hg, comparativ cu creşterea cu 11-
15 mm Hg înregistrată după administrarea linezolidului în monoterapie, cu cea cu 14-18 mm Hg
înregistrată după administrea de pseudoefedrină sau de fenilpropanoloamină în monoterapie sau cu cea
cu 8-11 mm Hg după administrarea de placebo. Nu s-au efectuat studii similare la pacienţii
hipertensivi. Când sunt administrate concomitent cu linezolidul, dozele medicamentelor cu acţiune
vasopresoare, incluzând medicamentele dopaminergice, trebuie crescute treptat, pentru a se obţine
valoarea dorită a tensiunii arteriale.
Interacţiuni serotoninergice potenţiale
Posibila interacţiune medicamentoasă cu dextrometorfan a fost studiată la voluntarii sănătoşi.
Subiecţilor li s-a administrat dextrometorfan (2 doze de 20 de mg, administrate la interval de 4 ore) cu
sau fără linezolid. La subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat concomitent linezolid şi
dextrometorfan nu au fost observate semnele sindromului serotoninergic (confuzie, delir, nelinişte,
tremor, eritem facial tranzitoriu, diaforeză, febră).
Experienţa după punerea pe piaţă: a fost raportat cazul unui pacient care a prezentat semne
asemănătoare sindromului serotoninergic în timpul tratamentului concomitent cu linezolid şi
dextrometorfan, care au dispărut după întreruperea administrării ambelor medicamente.
În practica clinică au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom serotoninergic în timpul administrării
de linezolid concomitent cu medicamente serotoninergice incluzând antidepresive cum sunt inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Ca urmare, în timp ce administrarea concomitentă este
contraindicată (vezi pct. 4.3), este necesară o abordare terapeutică corespunzătoare a pacienţilor la care
este esenţial tratamentul concomitent cu linezolid şi medicamente serotoninergice, aşa cum este
prezentată la pct. 4.4.
Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină
La subiecţii cărora li s-au administrat concomitent linezolid şi tiramină în doză mai mică de 100 mg,
8
nu a fost observat un răspuns presor semnificativ. Această observaţie arată faptul că este suficient să se
evite ingerarea unor cantităţi excesive de alimente şi băuturi ce conţin cantităţi mari de tiramină (de
exemplu brânză fermentată, extracte din drojdie, băuturi alcoolice nedistilate, produse fermentate din
soia, cum este sosul de soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Linezolidul nu este metabolizat semnificativ de către sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP)
şi nu inhibă niciuna dintre izoenzimele CYP cu importanţă clinică la om (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,
3A4). Similar, linezolidul nu are acţiune inductorie asupra izoenzimelor citocromului P450 la
şobolani. Ca urmare pentru linezolid nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase mediate prin
intermediul CYP450.
Rifampicină
Efectul administrării concomitente a rifampicinei asupra profilului farmacocinetic al linezolidului a
fost studiat la un număr de 16 voluntari adulţi, de sex masculin, cărora li s-a administrat o doză de
600 mg de linezolid de 2 ori pe zi, timp de 2,5 zile, în monoterapie sau concomitent cu rifampicină în
doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a determinat scăderea concentraţiei
plasmatice maxime (C
max) a linezolidului şi a ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC)
cu o valoare medie de 21% [IÎ 90%, 15, 27], respectiv 32% [IÎ 90%, 27, 37]. Nu se cunosc
mecanismul de acţiune şi semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Warfarină
Adăugarea warfarinei la tratamentul cu linezolid, atunci când concentraţia plasmatică a acestuia a atins
starea de echilibru, a determinat o scădere medie cu 10% a valorii maxime a INR şi de 5% a ASC a
INR. Datele obţinute de la pacienţii la care s-a administrat concomitent warfarină şi linezolid nu sunt
suficiente pentru a putea stabili semnificaţia clinică a acestor observaţii, dacă aceasta există.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea linezolidului la gravide. Studiile efectuate la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei reproducere (vezi pct. 5.3.). Acest risc există, teoretic, şi la
om.
Linezolidul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar,
adică dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul teoretic.
Alăptarea
Deoarece datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi se
pot excreta în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă înainte de şi în timpul administrării.
Fertilitatea
În studiile efectuate la animale, linezolidul a cauzat reducerea fertilității (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea apariţiei de ameţeli sau simptome de tulburări de
vedere (descrise la pct. 4.4 şi 4.8) în timpul tratamentului cu linezolid şi trebuie sfătuiţi să nu conducă
vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apare vreunul dintre aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos furnizează o listă a reacţiilor adverse care apar cu frecvenţa bazată pe datele privind
toate tipurile de cauzalitate, obținute din studiile clinice în care au fost incluşi mai mult de 2000 de
9
pacienţi adulţi, care au fost trataţi timp de până la 28 de zile cu linezolid.
Reacțiile adverse cele mai frecvent raportate au fost diareea (8,4%), cefaleea (6,5%), greața (6,3%) şi
vărsăturile (4,0%).
Reacţiile adverse determinate de administrarea medicamentului cel mai frecvent raportate, care au dus
la întreruperea tratamentului au fost cefalee, diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre pacienţi
au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat evenimente adverse legate de administrarea
medicamentului.
Reacţiile adverse suplimentare raportate după punerea pe piaţă sunt incluse în tabel la categoria 'cu
frecvenţă necunoscută', deoarece frecvenţa nu poate fi determinată pe baza datelor disponibile.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10),
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şio <1/100), Rare (≥1/10,000 şi <1/1000), Foarte Rare (<1/10,000), Cu
frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Infecţii şi
infestări Frecvente Candidoză, candidoză orală, candidoză vaginală, infecţii fungice
Mai puţin
frecvente Vaginită
Rare Colită asociată terapiei cu antibiotice*, inclusiv colită
pseudomembranoasă*
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Frecvente Anemie*†
Mai puţin
frecvente Leucopenie*, neutropenie, trombocitopenie*, eozinofilie
Rare Pancitopenie*
Cu frecvenţă
necunoscută Mielosupresie*, anemie sideroblastică*
Tulburări ale
sistemului
imunitar Cu frecvenţă
necunoscută Anafilaxie
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Mai puţin
frecvente Hiponatremie
Cu frecvenţă
necunoscută Acidoză lactică*
Tulburări
psihice Frecvente Insomnie
Tulburări ale
sistemului
nervos Frecvente Cefalee, disgeuzie (gust metalic), amețeli
Mai puţin
frecvente Convulsii*, hipoestezie, parestezii
Cu frecvenţă
necunoscută Sindrom serotoninergic*, neuropatie periferică*
Tulburări
oculare Mai puţin
frecvente Vedere înceţoşată
Rare Modificări legate de defectul de câmp vizual*
Cu frecvenţă
necunoscută Neuropatie optică*, pierdere a vederii*, modificare a acuităţii
vizuale*, modificare a vizualizării culorilor*
Tulburări
acustice şi
vestibulare Mai puţin
frecvente Tinitus
Tulburări
cardiace Mai puţin
frecvente Aritmie (tahicardie)
Tulburări
vasculare Mai puţin
frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin
frecvente Accident vascular cerebral ischemic tranzitor, flebită, tromboflebită
Tulburări Frecvente Diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale localizate sau
10
gastro-
intestinale
generalizate, constipaţie, dispepsie
Mai puţin
frecvente Pancreatită, gastrită, distensie abdominală, xerostomie, glosită,
incontinenţă pentru materiile fecale, stomatită, modificări de culoare
sau afectare a limbii
Rare Modificări de culoare a smalţului dentar.
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Valori modificate ale testelor funcţiei hepatice, creştere a valorilor
serice ale transaminaselor ASAT, ALAT sau creştere a concentraţiei
plasmatice a fosfatazei alcaline
Mai puţin
frecvente Creştere a bilirubinemiei totale
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Frecvente Prurit, erupţii cutanate tranzitorii
Mai puţin
frecvente Urticarie, dermatită, hipersudoraţie
Cu frecvenţă
necunoscută Manifestări cutanate buloase asemănătoare celor descrise în cadrul
sindromului Stevens–Johnson şi necrolizei epidermice toxice,
an
gioedem, alopecie
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare Frecvente Creştere a uremiei
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală, creştere a valorilor creatininemiei, poliurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Mai puţin
frecvente Afecţiuni vulvovaginale
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Frecvente Febră, durere localizată
Mai puţin
frecvente Frisoane, oboseală, durere la locul injectării, sete intensă
Investigaţii diagnostice
Chimice Frecvente Creştere a concentraţiilor plasmatice ale LDH, creatinkinazei, lipazei,
amilazei sau creştere a glicemiei în condiţii de repaus alimentar
Scădere a concentraţiilor plasmatice ale proteinelor totale, albuminei,
sodiului sau calciului
Creştere sau scădere a concentraţiilor plasmatice ale potasiului sau
bicarbonaţilor
Mai puţin
frecvente Creştere a concentraţiilor plasmatice ale sodiului sau calciului
Scădere a glicemiei în condiţii de repaus alimentar
Creştere sau scădere a cloremiei
Hematologic
e Frecvente Creştere a numărului de neutrofile sau eozinofile.
Scădere a concentraţiei hemoglobinei, hematocritului sau a numărului
de hematii
Creştere sau scădere a numărului trombocitelor sau leucocitelor
Mai puţin
frecvente Creştere a numărului de reticulocite
Scădere a numărului de neutrofile
* Vezi pct. 4.4
** Vezi pct. 4.3 şi 4.5
† Vezi mai jos.
Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri izolate: durere abdominală
localizată, accidente vasculare cerebrale ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială.
† În studii clinice controlate în care linezolid a fost administrat pe o perioadă de până la 28 de zile,
anemia a fost raportată la 2% dintre pacienţi. Într-un program tip “administrare în afara indicaţiilor
aprobate” la pacienţi cu infecţii care pun viaţa în pericol şi co-morbidităţi preexistente, procentul
pacienţilor la care a apărut anemie în cazul administrării tratamentului cu linezolid pe o perioadă de
11
maxim 28 de zile a fost de 2,5% (33/1326), comparativ cu 12,3% (53/430) în cazul tratamentului ce a
depăşit 28 de zile. Procentul cazurilor la care anemia gravă a fost raportată ca fiind determinată de
tratament şi a necesitat transfuzii sanguine a fost de 9% (3/33) la pacienţii trataţi pe o perioadă de până
la maxim 28 de zile, comparativ cu 15% (8/53) la cei trataţi pe o perioadă de peste 28 de zile.
Copii și adolescenți
Datele privind siguranţa provenite din studiile clinice efectuate la cel puţin 500 de copii şi adolescenţi
(de la naştere până la 17 ani) nu evidenţiază observaţii noi care să indice faptul că profilul de siguranţă
al linezolidului pentru populaţia pediatrică este diferit de cel pentru pacienţii adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte niciun antidot specific.
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj. Totuşi, următoarele informaţii s-ar putea dovedi utile:
Se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale, împreună cu menţinerea filtrării glomerulare.
Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, însă nu
există date disponibile cu privire la eliminarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie.
De asemenea, cei doi metaboliţi principali ai linezolidului sunt eliminaţi prin hemodializă într-o
anumită proporţie.
La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea unor doze de linezolid de 3000 mg/kg şi
zi au fost scăderea activităţii motorii şi ataxia, în timp ce câinii trataţi cu 2000 mg/kg şi zi au prezentat
vărsături şi tremor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antibiotice, codul ATC: J01XX08
Proprietăţi generale
Linezolidul este un medicament antibacterian de sinteză care aparţine unei clase noi de
antimicrobiene, numită oxazolidinone. In vitro, este activ împotriva bacteriilor aerobe Gram pozitiv şi
a microorganismelor anaerobe. Linezolidul inhibă selectiv sinteza proteică bacteriană printr-un
mecanism de acţiune unic: se leagă specific de un situs al ribozomului bacterian (23S de pe
subunitatea 50S) şi previne formarea unui complex funcţional de iniţiere 70S, acesta fiind un
component esenţial al procesului de translaţie.
In vitro, efectul postantibiotic (EPA) al linezolidului asupra Staphylococcus aureus a fost de
aproximativ 2 ore. Măsurat pe modele animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus
aureus şi de 3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae. În cadrul studiilor efectuate la animale, cel mai
12
important parametru farmacodinamic pentru eficacitatea linezolid este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie.
Valori critice
Valorile critice ale CMI (concentraţia minimă obligatorie) pentru linezolid stabilite de Comitetul
European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (The European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing - EUCAST) pentru stafilococi şi enterococi sunt: Sensibil la ≤ 4 mg/l şi
Rezistent la > 4 mg/l. Pentru streptococi (incluzând S. pneumoniae), valorile critice sunt: Sensibil la ≤
2 mg/l şi Rezistent la > 4 mg/l.
Valorile critice ale CMI fără legătură cu specia sunt Sensibil ≤ 2 mg/l şi Rezistent >4 mg/l.
Aceste valori critice au fost determinate mai ales pe baza datelor de farmacocinetică/farmacodinamie
şi nu sunt dependente de distribuţia CMI pentru anumite specii.
Aceste valori critice ale CMI sunt folosite numai pentru microorganismele pentru care nu există
praguri ale CMI specifice şi nu pentru acele specii pentru care nu este recomandată testarea
sensibilităţii.
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de
timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul tratamentului
infecţiilor severe. La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei
este atât de mare încât utilitatea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de
infecţii.
Categoria
Specii sensibile
Microorganisme Gram pozitiv aerobe:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Stafilococi coagulazo-negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptococi de grup C
Streptococi de grup G
Microorganisme Gram pozitiv anaerobe:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Specii de Peptostreptococcus
Specii rezistente
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Specii de Neisseria
Enterobacteriaceae
Specii de Pseudomonas
* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate bacteriene sensibile, în cadrul indicaţiilor
clinice terapeutice aprobate.
Deşi in vitro linezolid prezintă acţiune şi împotriva tulpinilor de Legionella, Chlamydia pneumoniae şi
Mycoplasma pneumoniae, nu există suficiente date pentru a demonstra eficacitatea sa clinică în infecţii
cu aceste specii.
13
Rezistenţă
Rezistenţa încrucişată
Mecanismul de acţiune al linezolidului diferă de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro
efectuate pe culturi microbiene de stafilococi meticilino-rezistenţi, enterococi vancomicino- rezistenţi
şi streptococi penicilino- şi eritromicino-rezistenţi au arătat că, de regulă, linezolidul este activ
împotriva microorganismelor care sunt rezistente la una sau mai multe clase de chimioterapice
antimicrobiene.
Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctiforme la nivelul subunităţii 23S a ARN
ribozomal. Similar altor antibiotice, administrarea linezolidului pentru perioade îndelungate şi/sau
pentru tratamentul infecţiilor greu de tratat, a determinat scăderea sensibilităţii. Rezistenţă la linezolid
a fost raportată în cazul enterococilor, stafilococului auriu şi stafilococilor coagulazo-negativ, fiind
apreciată în general, cu terapia de lungă durată, utilizarea materialelor prostetice sau existenţa
abceselor nedrenate. În cazul infecţiilor nosocomiale cu tulpini rezistente este important să se pună
accent pe controlul infecţiei.
Informaţii din studiile clinice
Studii efectuate la copii şi adolescenţi:
Într-un studiu deschis efectuat la copii de la naştere până la 11 ani, a fost comparată eficacitatea
linezolidului (doză de 10 mg/kg administrată la interval de 8 ore) cu cea a vancomicinei (doză de
10-15 mg/kg administrată la interval de 6 - 24 ore) în tratamentul infecţiilor determinate de bacterii
rezistente Gram pozitiv suspectate sau evidenţiate (incluzând pneumonia nosocomială, infecţiile
tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate, bacteremia asociată utilizării cateterului, bacteremia din
cauze necunoscute şi alte infecţii). Rata clinică de vindecare la populaţia evaluată a fost de 89,3%
(134/150) pentru linezolid, respectiv 84,5% (60/71) pentru vancomicină (interval de încredere 95%:
-4,9 - 14,6).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Linezolid Teva conţine în principal (s)-linezolid, care este substanţa biologic activă şi este
metabolizată în derivaţi inactivi.
Absorbţie
După administrarea pe cale orală, linezolidul se absoarbe rapid şi în proporţie mare. Concentraţiile
plasmatice maxime sunt atinse după 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea linezolidului
(după administrare orală şi intravenoasă, conform unui studiu încrucişat) este completă (aproximativ
100%). Absorbţia nu este afectată semnificativ de către alimente, iar absorbţia suspensiei orale este
similară celei obţinute după administrarea de comprimate filmate.
S-a determinat că C
max şi Cmin plasmatice, (media şi [deviaţia standard]) la starea de echilibru după
administrarea intravenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid au fost 15,1 [2,5] mg/l şi respectiv 3,68
[2,68] mg/l.
Într-un alt studiu, după administrarea orală a 600 mg de 2 ori pe zi până la atingerea stării de echilibru,
valorile determinate ale C
max şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi respectiv 6,15 [2,94] mg/l. Starea de
echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este în medie de 40-50 litri la adulţii sănătoşi,
echivalent cu apa totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31% şi nu
este dependentă de concentraţie.
14
În cadrul studiilor efectuate la un număr limitat de voluntari s-au determinat concentraţiile de linezolid
în diverse lichide ale organismului, după administrarea de doze repetate. Raportul concentraţiilor de
linezolid în salivă şi în secreţia glandelor sudoripare faţă de concentraţia plasmatică a fost de 1,2:1,
respectiv 0,55:1. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echilibru C
max în lichidul
interstiţial şi lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1 şi respectiv 0,15:1. Într-un studiu
clinic restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo-peritoneal şi meninge neinflamat seminificativ,
după administrarea de doze repetate, raportul concentraţiilor maxime de linezolid la starea de echilibru
C
max în lichidul cefalorahidian şi în plasmă a fost de 0,7:1.
Metabolizare
Linezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în principal la
formarea a 2 derivaţi inactivi de acid carboxilic cu ciclu deschis: acidul aminoetoxiacetic (PNU-
142300) şi hidroxietilglicina (PNU-142586). Hidroxietilglicina (PNU-142586) reprezintă metabolitul
principal la om şi se presupune că se formează printr-un proces non-enzimatic. Acidul
aminoetoxiacetic (PNU-142300) se formează în cantităţi mai mici. Au fost descrişi şi alţi metaboliţi
inactivi, cu importanţă minoră.
Eliminare
La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, la starea de
echilibru linezolidul se excretă în principal prin urină sub formă de hidroxietilglicină (40 %), linezolid
nemodificat (30 %) şi ca acid aminoetoxiacetic (10 %). Teoretic, nu se găsesc urme de linezolid
nemetabolizat în materiile fecale, în timp ce aproximativ 6 %, respectiv 3 % din fiecare doză apare sub
formă de hidroxietilglicină PNU-142586, respectiv acid aminoetoxiacetic PNU-142300. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al linezolidului este în medie de 5 până la 7 ore.
Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolidului.
În condiţiile creşterii dozelor de linezolid, se observă un grad uşor de disproporţionalitate a clearance-
ului. Aceasta pare să fie indusă de un clearance renal şi non-renal mic la concentraţii mai mari de
linezolid. Cu toate acestea, diferenţa este mică şi nu se reflectă în timpul aparent de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii cu insuficienţă renală: după administrarea de doze unice de 600 mg, s-a observat o creştere
de 7 până la 8 ori a concentraţiilor plasmatice a celor doi metaboliţi principali ai linezolidului la
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei < 30 ml/min.), însă fără
creşterea ariei de sub curba (ASC) concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a medicamentului ca
atare. Deşi prin hemodializă sunt îndepărtaţi în parte metaboliţii principali ai linezolidului,
concentraţiile plasmatice ale acestora după administrarea unei doze unice de 600 mg de linezolid au
fost destul de mari după dializă, comparativ cu cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală sau
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau periodic şedinţe de
hemodializă, concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi, după administrarea linezolid
timp de câteva zile, au fost de 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţi cu funcţie renală
normală. Concentraţiile plasmatice maxime ale linezolidului ca atare nu au fost afectate. Deoarece în
prezent datele privind siguranţa sunt limitate, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu a fost
stabilită (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: date limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, acidului
aminoetoxiacetic PNU-142300 şi hidroxietilglicinei PNU-142586 nu este influenţată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A sau B). Farmacocinetica
linezolidului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost evaluată.
Totuşi, deoarece linezolidul este metabolizat printr-un proces non-enzimatic, se estimează că afectarea
funcţiei hepatice nu modifică semnificativ metabolizarea linezolidului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
15
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani): nu există date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea
linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) şi de aceea nu se recomandă administrarea
linezolidului la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a
stabili doza sigură şi eficace. Studiile de farmacocinetică arată că după administrarea de doze unice
sau repetate la copii (cu vârste cuprinse între o săptămână şi 12 ani), clearance-ul plasmatic al
linezolidului (pe baza greutăţii exprimate în kg) a fost mai mare la copii decât la adulţi, însă a scăzut
odată cu creşterea vârstei.
La copiii cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea a 10 mg/kg la interval de 8 ore
zilnic a determinat expunere echivalentă cu cea obţinută prin administrarea a 600 mg de 2 ori pe zi la
adulţi.
La nou-născuţi în vârstă de până la o săptămână, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza
greutăţii exprimate în kg) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Ca urmare, nou-născuţii cărora li
se administrează doza de 10 mg/kg la interval de 8 ore zilnic au cea mai mare expunere în prima zi de
viaţă. Cu toate acestea, nu se estimează acumularea excesivă pentru această schemă de administrare, în
timpul primei săptămâni de viaţă, deoarece clearance-ul creşte rapid în această perioadă.
La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolidului este similară cu cea
de la adulţi în cazul administrării dozei de 600 mg. Ca urmare, adolescenţii cărora li se administrează
zilnic 600 mg la interval 12 ore vor avea o expunere similară cu cea observată la adulţii care utilizează
aceeaşi doză.
La copii şi adolescenţi cu şunt ventriculo-peritoneal cărora li s-a administrat linezolid 10 mg/kg la
interval de 12 ore sau 8 ore, au fost observate concentraţii variabile ale linezolidului în LCR în urma
administrării fie de doze unice, fie de doze repetate. Nu s-a reuşit atingerea sau menţinerea
concentraţiilor terapeutice în LCR. Ca urmare, nu se recomandă administrarea linezolid pentru
tratamentul empiric al infecţiilor SNC la copii şi adolescenţi.
Vârstnici: farmacocinetica linezolidului nu este modificată semnificativ la pacienţii cu vârsta peste 65
de ani.
Femei: femeile prezintă un volum de distribuţie puţin mai mic comparativ cu bărbaţii şi clearance-ul
plasmatic mediu este scăzut cu aproximativ 20%, raportat la greutate. Concentraţiile plasmatice sunt
mai mari la femei şi pot fi parţial atribuite diferenţelor de greutate. Deoarece timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică a linezolidului nu este diferit semnificativ la bărbaţi faţă de femei, nu se
aşteaptă la femei creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice peste cele cunoscute ca fiind bine
tolerate, şi, ca urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Linezolidul scade fertilitatea şi capacitatea de reproducere la şobolanii masculi expuşi la nivele
aproximativ egale cu cele estimate la om. Aceste efecte au fost reversibile la şobolanii maturizaţi din
punct de vedere sexual, dar nu şi în cazul animalelor tinere tratate cu linezolid pe aproape toată durata
maturizării sexuale. Au fost observate morfologia anormală a spermatozoizilor şi hipertrofia celulelor
epiteliale din testiculele şobolanilor masculi adulţi, precum şi hiperplazia epididimului. Se pare că
linezolidul afectează maturarea spermatozoizilor de şobolan. Administrarea suplimentară de
testosteron nu a influenţat efectele linezolidului asupra potenţialului fertil. La câinii trataţi timp de o
lună nu a fost observată hipertrofia epididimului, deşi au fost vizibile modificări ale greutăţii prostatei,
testiculelor şi a epididimului.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci şi şobolani nu au demonstrat
efecte teratogene la valori de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele estimate la
om. Aceleaşi doze de linezolid au provocat toxicitate maternă la şoareci şi au fost corelate cu creşterea
ratei mortalităţii embrionare, pierderea tuturor puilor proaspăt fătaţi, greutate mică a fetuşilor şi
accentuarea predispoziţiei genetice normale a variaţiilor sternale la puii de şoarece. La şobolani a fost
16
observată o uşoară toxicitate maternă la valori de expunere inferioare celor terapeutice. A fost
observată toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate mică la naştere, osificare redusă a
sternului, scădere a ratei de supravieţuire a puilor şi întârzieri ale creşterii.
La împerechere, aceşti pui au prezentat în mod dependent de doză o creştere a ratei avorturilor, ceea ce
corespunde cu scăderea fertilităţii. La iepure, greutatea mică la naştere a apărut doar în prezenţa
toxicităţii materne (semne clinice, reducere a ratei creşterii greutăţii şi a consumului de hrană) la valori
de expunere de 0,06 ori mai mici faţă de cele obţinute după utilizarea de doze terapeutice la om,
calculat pe baza ASC. Este cunoscută sensibilitatea speciei la efectul antibioticelor.
La şobolan, linezolidul şi metaboliţii săi se excretă în lapte, concentraţiile măsurate fiind similare cu
cele din plasmă.
Linezolidul produce mielosupresie reversibilă la şobolan şi câine.
După administrarea linezolid pe cale orală timp de 6 luni la şobolan, a fost observată degenerare
axonală nereversibilă a nervului sciatic, de intensitate uşoară către moderată, la doza de 80 mg/kg şi zi.
Un grad minim degenerare a nervului sciatic a fost observat şi la un mascul la care s-a administrat
acestă doză, în urma disecţiei efectuate după 3 luni. A fost efectuată o evaluare morfopatologică atentă
a ţesuturilor perfuzate fixate, pentru a decela degenerescenţa nervului optic. După 6 luni de
administrare, la 2 din 3 şobolani masculi a fost observată degenerescenţa nervului optic de intensitate
uşoară până la moderată, dar relaţia directă cu administrarea medicamentului nu a fost sigură datorită
caracterului recent al observaţiei şi distribuţiei asimetrice a rezultatelor. Din punct de vedere
microscopic, degenerescenţa nervului optic observată a fost asemănătoare cu degenerescenţa spontană,
unilaterală a nervului optic observată la şobolani maturi şi poate fi o accentuare a unei modificări
obişnuite de fond.
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc particular pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea, altele decât cele prezentate la
alte puncte ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu au fost efectuate studii de
carcinogenitate/oncogenitate, datorită duratei scurte de administrare şi a lipsei de genotoxicitate în
cadrul studiilor standard.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid citric anhidru
Citrat de sodiu dihidrat
Glucoză monohidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În această soluţie nu trebuie să fie adăugaţi aditivi. În cazul în care linezolidul trebuie administrat
concomitent cu alte medicamente, fiecare medicament trebuie administrat separat, conform
instrucţiunilor proprii de utilizare. Similar, în cazul în care se foloseşte aceeaşi linie intravenoasă
pentru perfuzarea secvenţială a mai multor medicamente, linia trebuie spălată înainte şi după
administrarea linezolidului cu o soluţie perfuzabilă compatibilă (vezi pct. 6.6).
Linezolid Teva soluţie perfuzabilă este cunoscut a fi incompatibil din punct de vedere fizic cu
următoarele substanţe: amfotericină B, clorhidrat de clorpromazină, diazepam, pentamidină izetionat,
eritromicină lactobionat, fenitoină sodică şi sulfametoxazol/trimetoprim. În plus, acesta este
incompatibil din punct de vedere chimic cu ceftriaxona sodică.
17
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 2 ani
După deschidere: după prima deschidere, Linezolid Teva 2 mg/ml soluţie perfuzabilă este stabil fizic
şi chimic pentru cel puţin 4 ore la temperatura camerei. Din punct de vedere microbiologic, soluția
trebuie utilizată imediat, cu excepţia cazului în care metoda de deschidere exclude riscul de
contaminare microbiană. Dacă soluţia nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare anterior
administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului.
După diluare:
Cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%: soluţia este stabilă fizic şi chimic timp de 4 ore la temperatura de
25±2,5°C
Cu soluţie de glucoză 5%: soluţia este stabilă fizic şi chimic timp de 4 ore la temperatura de 25±2,5°C
Cu soluţie Ringer lactat: soluţia este stabilă fizic şi chimic timp de 4 ore la temperatura de 25±2,5°C
Din punct de vedere microbiologic, soluția trebuie utilizată imediat, cu excepţia cazului în care metoda
de deschidere exclude riscul de contaminare microbiană. Dacă soluţia nu este utilizată imediat, durata
şi condiţiile de păstrare în cursul utilizării anterior administrării medicamentului devin
responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se păstra la frigider sau congela. A se păstra în
ambalajul original (pungă exterioară) până la momentul utilizării pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare după deschidere, vezi pct.6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Punga pentru perfuzie (din polimer multistrat) cu 1 perfuzor sau 2 perfuzoare, a 300 ml soluţie,
echipată cu un conector (din răşină pe bază de poliolefine) ambalată într-o pungă exterioară (din
copolimer poliester/propilenă).
Mărimi de ambalaj: cutii cu 1, 10 sau 30 pungi de perfuzie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Pentru o singură utilizare. Se înlătură punga exterioară doar înainte de utilizare, apoi se verifică prin
apăsarea fermă a pungii dacă nu există scurgeri. Dacă punga prezintă scurgeri, nu se va folosi pentru
că este posibil ca sterilitatea să fie afectată. Înainte de administrare, soluţia trebuie inspectată vizual şi
se vor utiliza numai soluţiile limpezi, lipsite de particule. Aceste pungi nu trebuie utilizate conectate în
serie cu alte medicamente cu administrare perfuzabilă. Orice soluţie neutilizată trebuie eliminată în
conformitate cu reglementările locale. Nu se refolosesc pungile parţial utilizate.
Linezolid Teva soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii: glucoză 5% soluţie
perfuzabilă, clorură de sodiu 0,9% soluţie perfuzabilă, soluţie injectabilă Ringer-lactat (soluţie
perfuzabilă Hartmann).
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, 020562, Bucureşti
România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
18
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8559/2016/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIREA AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Linezolid Teva 2 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie perfuzabilă conţine linezolid 2 mg.
Fiecare pungă a 300 ml soluţie perfuzabilă conţine linezolid 600 mg.
Fiecare mililitru de soluţie conţine glucoză 45,7 mg (adică 13710 mg/300 ml). Această informaţie
trebuie avută în vedere în cazul pacienţilor cu diabet zaharat sau alte afecţiuni asociate intoleranţei la
glucoză.
Fiecare mililitru de soluţie conţine sodiu 0,38 mg (adică 114 mg/300 ml).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, fără particule vizibile.
pH: 4,6-5,0
Osmolalitate: 270-330 mOsmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pneumonie nosocomială.
Pneumonie dobândită în comunitate.
Linezolid Teva este indicat la adulți în tratamentul pneumoniei comunitare dobândite şi pneumoniei
nosocomiale, în cazul în care se cunoaşte sau se suspectează că sunt determinate de bacterii Gram-
pozitiv sensibile. Pentru a determina în ce măsură Linezolid Teva reprezintă tratamentul adecvat, se va
ţine seama de rezultatele testelor microbiologice sau de informaţiile privind prevalenţa rezistenţei
bacteriilor Gram pozitiv la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 5.1. pentru microorganismele
sensibile).
Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Dacă este
evidenţiată sau suspicionată o infecţie concomitentă cu germeni Gram negativ, trebuie iniţiat
tratamentul specific împotriva bacteriilor Gram negativ.
Tratamentul infecţiilor tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate (vezi pct. 4.4)
2
Linezolid Teva este indicat la adulți pentru tratamentul infecţiilor complicate ale tegumentului şi
ţesuturilor moi numai dacă testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecţia este determinată
de bacterii Gram pozitiv sensibile.
Linezolid nu prezintă activitate împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Linezolid
trebuie administrat numai pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi la care
a fost demonstrată sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu germeni Gram negativ doar
dacă nu sunt alternative terapeutice disponibile (vezi pct. 4.4). În aceste condiţii trebuie iniţiat
simultan tratamentul împotriva germenilor Gram negativ.
Tratamentul cu linezolid se iniţiază numai în spital şi numai la recomandarea unui medic specialist, de
exemplu un microbiolog sau un medic specialist în boli infecţioase.
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Linezolid Teva 2 mg/ml soluţie perfuzabilă poate fi utilizat ca tratament iniţial. Pacienţii la care se
iniţiază tratamentul cu soluţie perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior, atunci când starea clinică o permite, la
oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aceste cazuri, nu este necesară ajustarea
dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administrare orală de aproximativ 100%.
Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulţi
Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de
severitate al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.
Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute din studiile clinice.
Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în
studiile clinice.
Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul
administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).
În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi
nici prelungirea duratei de tratament.
Dozele recomandate sunt următoarele:
Infecţii Doza Durata tratamentului
Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi 10-14 zile consecutiv
Pneumonie dobândită în comunitate 600 mg de 2 ori pe zi 10-14 zile consecutiv
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi
complicate 600 mg de 2 ori pe zi 10-14 zile consecutiv
Copii și adolescenți
Datele clinice privind siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii şi adolescenţi (cu
vârsta sub 18 ani) sunt insuficiente pentru a se putea stabili dozele recomandate (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Ca urmare, până la obţinerea de date suplimentare, utilizarea linezolidului la acestă grupă de vârstă nu
este recomandată.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
3
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei (Cl
CR) < 30 ml/min): Nu este necesară
ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori)
la cei doi metaboliţi principali ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, linezolidul
trebuie administrat cu prudenţă mărită la aceşti pacienţi şi numai după evaluarea raportului
risc/beneficiu.
Având în vedere că aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de
hemodializă, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă linezolidul trebuie administrat după
şedinţa de dializă. Metaboliţii principali ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă
concentraţiile plasmatice ale acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele
observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă
care efectuează şedinţe de dializă şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii care efectuează
şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte tratamente pentru
insuficienţă renală (altele decât hemodializa).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei. Totuşi, deoarece datele clinice sunt limitate, la aceşti pacienţi
linezolidul trebuie administrat numai după evaluarea raportului beneficiu/risc (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Doza recomandată de linezolid se administrează intravenos de 2 ori pe zi.
Calea de administrare: administrare intravenoasă.
Soluţia perfuzabilă se administrează pe o perioadă de 30 până la 120 de minute.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la linezolid sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.6.1.
Linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu medicamente care inhibă monoaminooxidazele
A sau B (de exemplu fenelzină, izocarboxazidă, selegilină, moclobemidă) sau în decurs de
2 săptămâni de la terminarea tratamentului cu aceste medicamente.
Dacă nu există condiţii pentru supraveghere şi monitorizare riguroasă a tensiunii arteriale, linezolidul
nu trebuie administrat pacienţilor cu următoarele boli preexistente sau care utilizează concomitent
următoarele medicamente:
- Pacienţi cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, sindrom carcinoid,
tireotoxicoză, depresie în cadrul tulburării afective bipolare, tulburări schizoafective, stări
confuzionale acute.
- Pacienţi care utilizează oricare dintre următoarele medicamente: inhibitori ai recaptării
serotoninei (vezi pct. 4.4), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninergici 5-HT
1
(triptani), simpatomimetice cu acţiune directă sau indirectă (incluzând bronhodilatatoare
adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolamină), medicamente vasopresoare (de exemplu
epinefrină, norepinefrină), medicamente dopaminergice (de exemplu dopamină, dobutamină),
4
petidină sau buspironă.
Datele obţinute din studiile la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi pot trece în laptele
uman şi, ca urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte de sau în timpul tratamentului (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
La pacienţii la care s-a administrat linezolid s-a raportat mielosupresie (inclusiv anemie, leucopenie,
pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile în care se cunoaşte rezultatul final, la întreruperea
administrării de linezolid, parametrii hematologici modificaţi au crescut spre valorile anterioare
tratamentului. Riscul acestor reacţii pare să fie asociat cu durata tratamentului. Pacienţii vârstnici
trataţi cu linezolid pot prezenta un risc mai crescut de apariţie a discraziilor sanguine, comparativ cu
pacienţii tineri. Poate apărea mai frecvent trombocitopenie la pacienţii cu insuficienţă renală severă,
fie că efectuează şedinţe de dializă, fie că nu. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a
hemoleucogramei la pacienţii care prezintă:
- anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistente;
- utilizează concomitent medicamente care pot determina scăderea concentraţiei de
hemoglobină, reduc numărul de celule sanguine sau influenţează negativ numărul sau funcţia
trombocitelor;
- prezintă insuficienţă renală severă
- utilizează tratamentul mai mult de 10-14 zile.
Linezolid trebuie administrat la aceşti pacienţi numai când este posibilă monitorizarea atentă a
valorilor hemoglobinei, hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
Dacă în timpul terapiei cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, tratamentul trebuie oprit dacă
nu se consideră că este absolut necesară continuarea terapiei, caz în care trebuie întreprinse
monitorizarea intensivă a hemoleucogramei şi iniţiate protocoale de tratament adecvate.
În plus, se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei complete (incluzând valorile
hemoglobinei, trombocitelor şi numărul total şi diferenţial al leucocitelor) la pacienţii la care se
administrează linezolid, indiferent de rezultatele hemoleucogramei la momentul iniţial.
În studii cu utilizarea tratamentului în afara indicaţiei aprobate s-a raportat o incidenţă mai crescută a
anemiei grave la pacienţii la care s-a administrat linezolid o perioadă mai lungă decât durata maximă
recomandată de 28 zile. La aceşti pacienţi au fost necesare mai des transfuzii de sânge. Ulterior punerii
pe piaţă, s-au raportat, de asemenea, cazuri de anemie la care a fost necesară transfuzia de sânge, cel
mai mare număr de cazuri apărând la pacienţii la care s-a administrat terapia cu linezolid timp de mai
mult de 28 zile.
Ulterior punerii pe piaţă s-au raportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care se cunoştea
momentul debutului, cei mai mulţi dintre pacienţi utilizaseră tratament cu linezolid timp de mai mult
de 28 zile. Cei mai mulţi dintre pacienţi s-au recuperat total sau parţial după oprirea administrării
linezolid, cu sau fără tratament pentru anemie.
Dezechilibrul referitor la mortalitate într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu infecţii sanguine cu
microorganisme Gram-pozitiv asociate cu utilizarea cateterelor
La pacienţii trataţi cu linezolid s-a observat o rată a mortalităţii crescută, comparativ cu tratamentul cu
vancomicină/dicloxacilină/oxacilină, într-un studiu în regim deschis, efectuat la pacienţi grav bolnavi,
cu infecţii asociate utilizării cateterelor intravasculare [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363
(16,0%)]. Factorul principal care a influenţat rata mortalităţii a fost statusul infecţiilor cu
microorganisme Gram-pozitiv la momentul iniţial. Ratele de mortalitate au fost similare la pacienţii cu
infecţii cauzate numai de microorganisme Gram-pozitiv (raportul probabilităţilor 0,96; interval de
încredere 95%: 0,58-1,59), însă au fost semnificativ mai crescute (p=0,0162) în grupul tratat cu
5
linezolid la pacienţii cu orice alt germen patogen sau fără niciun germen patogen la momentul iniţial
(raportul probabilităţilor 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cel mai mare dezechilibru s-a
înregistrat în timpul tratamentului şi într-un interval de 7 zile după oprirea administrării
medicamentului de studiu. Mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu linezolid au dobândit infecţii cu
germeni patogeni Gram-negativ în timpul studiului şi au decedat din cauza infecţiilor produse de
germeni patogeni Gram-negativ şi a infecţiilor polimicrobiene. Prin urmare, linezolid trebuie utilizat în
cazul infecţiilor complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi la pacienţii cu infecţie concomitentă
cunoscută sau posibilă cu microorganisme Gram-negativ numai dacă nu sunt disponibile opţiuni de
tratament alternative (vezi pct. 4.1). În aceste cazuri, trebuie iniţiat concomitent tratamentul împotriva
germenilor Gram-negativ.
Diaree şi colită asociate antibioticelor
S-au raportat diaree asociată antibioticelor şi colită asociată antibioticelor, inclusiv colită
pseudomembranoasă şi diaree asociată cu infecţia cu Clostridium difficile în asociere cu utilizarea
aproape a tuturor antibioticelor, inclusiv a linezolid, iar aceasta poate varia ca intensitate de la diaree
uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerate acest diagnostic la pacienţii la
care apare diaree gravă în timpul utilizării linezolid sau ulterior acesteia. Dacă se suspectează sau
confirmă diaree asociată antibioticelor sau colită asociată antibioticelor, trebuie oprit tratamentul în
curs cu medicamente antibacteriene, inclusiv linezolid şi trebuie iniţiate imediat măsuri terapeutice
adecvate. În această situaţie sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul.
Acidoză lactică
În cazul utilizării de linezolid s-a raportat acidoză lactică. Pacienţilor care dezvoltă în timpul
tratamentului cu linezolid semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături
recurente, dureri abdominale, concentraţii plasmatice scăzute de bicarbonat sau hiperventilaţie, trebuie
să li se acorde asistenţă medicală imediată. Dacă apare acidoza lactică, trebuie comparate beneficiile
continuării tratamentului cu linezolid cu riscurile potenţiale.
Disfuncţie mitocondrială
Linezolid inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Ca rezultat al acestei inhibări, pot apărea
evenimente adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia (optică şi periferică), aceste
evenimente fiind mai frecvente atunci când medicamentul este utilizat mai mult de 28 zile.
Sindrom serotoninergic
Au existat raportări spontane de cazuri de sindrom serotoninergic asociate cu administrarea
concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Prin urmare, administrarea concomitentă de linezolid şi
medicamente serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepţia cazului în care este
esenţială administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice. În acele cazuri,
pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie strictă din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de
sindrom serotoninergic, cum sunt disfuncţia cognitivă, febra cu valori foarte mari, hiperreflexia şi lipsa
coordonării. Dacă apar astfel de semne sau simptome, medicii trebuie să ia în considerare oprirea
administrării unuia dintre medicamente sau a amândurora; dacă este oprită administrarea
medicamentului serotoninergic administrat concomitent, pot apărea simptome de întrerupere.
Neuropatie periferică şi optică
La pacienţii trataţi cu linezolid s-au raportat neuropatie periferică, precum şi neuropatie optică, care
progresează uneori până la pierderea vederii; aceste raportări au apărut în principal la pacienţii trataţi o
perioadă mai lungă decât durata maximă recomandată de 28 zile.
Trebuie să li se recomande tuturor pacienţilor să raporteze simptomele de tulburări de vedere, cum
sunt modificarea acuităţii vizuale, modificarea vizualizării culorilor, vederea înceţoşată sau defectele
6
de câmp vizual. În astfel de cazuri se recomandă evaluarea promptă, cu trimitere la un oftalmolog,
dacă este necesar. În cazul în care un pacient utilizează Linezolid Teva o perioadă mai lungă decât cea
recomandată de 28 zile, trebuie monitorizată periodic funcţia vizuală a acestuia.
Dacă apare neuropatie periferică sau optică, trebuie comparate beneficiile continuării utilizării
linezolid cu riscurile potenţiale.
Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienţii care utilizează în
prezent sau care au utilizat recent tratamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.
Convulsii
S-a raportat apariţia de convulsii la pacienţii trataţi cu linezolid. În majoritatea acestor cazuri s-au
raportat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienţilor trebuie să li se
recomande să informeze medicul dacă au antecedente de convulsii.
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolidul este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO); totuşi, la dozele
terapeutice utilizate în terapia antibacteriană, nu are efecte antidepresive. Există date limitate din
studiile clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă efectuate cu linezolid la pacienţi cu boli
preexistente şi/sau tratamente concomitente care ar putea să constituie un risc din cauza inhibării
MAO. Ca urmare, administrarea linezolidului nu se recomandă în aceste situaţii, decât dacă sunt
posibile supravegherea atentă şi monitorizarea pacienţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină
Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi mari de alimente bogate în tiramină (vezi pct. 4.5).
Suprainfectarea
Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice.
Utilizarea antibioticelor poate duce ocazional la înmulţirea în exces a a microorganismelor rezistente.
De exemplu, în timpul studiilor clinice, aproximativ 3% dintre pacienţii la care s-au administrat dozele
de linezolid recomandate, au prezentat candidoză asociată cu utilizarea medicamentului. Dacă în
timpul terapiei apare suprainfectarea, trebuie luate măsuri adecvate.
Grupe speciale de pacienţi
Linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai atunci
când se consideră că beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Se recomandă ca linezolid să fie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă numai atunci
când beneficiul preconizat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Afectare a fertilităţii
Linezolid a diminuat reversibil fertilitatea şi a determinat o morfologie anormală a spermatozoizilor la
şobolanii masculi adulţi, la valori de expunere aproximativ egale cu cele preconizate la om; nu se
cunosc efectele posibile ale linezolidului asupra aparatului genital masculin la om (vezi pct. 5.3).
Studii clinice
Siguranţa şi eficacitatea linezolid în cazul administrării pentru perioade mai lungi de 28 zile nu au fost
stabilite.
7
Studiile clinice controlate nu au inclus pacienţi cu leziuni de etiologie diabetică la nivelul picioarelor,
escare de decubit prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienţa
provenind din utilizarea linezolid pentru tratarea acestor afecţiuni este limitată.
Excipienţi
Fiecare mililitru de soluţie conţine glucoză 45,7 mg (adică 13,710 mg/300 ml). Această informaţie
trebuie avută în vedere în cazul pacienţilor cu diabet zaharat sau alte afecţiuni asociate intoleranţei la
glucoză.
Fiecare mililitru de soluţie conţine sodiu 0,38 mg (adică 114 mg/300 ml). Acest lucru trebuie avut în
vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminooxidazei (IMAO). Există date foarte
limitate provenind din studii de interacţiuni medicamentoase şi cu privire la siguranţa linezolid când
este administrat la pacienţi cu tratamente concomitente care pot determina existenţa unui risc al
inhibării MAO. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea linezolid în aceste cazuri, dacă nu sunt
posibile observarea şi monitorizarea îndeaproape a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni potenţiale care determină creşteri ale tensiunii arteriale
Studiile clinice efectuate la voluntari sănătoşi normotensivi au arătat că linezolidul determină o
creştere a tensiunii arteriale induse de pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină.
Administrarea concomitentă a linezolidului cu pseudoefedrină sau cu fenilpropanolamină a avut ca
rezultat o creştere medie a tensiunii arteriale sistolice cu 30-40 mm Hg, comparativ cu creşterea cu 11-
15 mm Hg înregistrată după administrarea linezolidului în monoterapie, cu cea cu 14-18 mm Hg
înregistrată după administrea de pseudoefedrină sau de fenilpropanoloamină în monoterapie sau cu cea
cu 8-11 mm Hg după administrarea de placebo. Nu s-au efectuat studii similare la pacienţii
hipertensivi. Când sunt administrate concomitent cu linezolidul, dozele medicamentelor cu acţiune
vasopresoare, incluzând medicamentele dopaminergice, trebuie crescute treptat, pentru a se obţine
valoarea dorită a tensiunii arteriale.
Interacţiuni serotoninergice potenţiale
Posibila interacţiune medicamentoasă cu dextrometorfan a fost studiată la voluntarii sănătoşi.
Subiecţilor li s-a administrat dextrometorfan (2 doze de 20 de mg, administrate la interval de 4 ore) cu
sau fără linezolid. La subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat concomitent linezolid şi
dextrometorfan nu au fost observate semnele sindromului serotoninergic (confuzie, delir, nelinişte,
tremor, eritem facial tranzitoriu, diaforeză, febră).
Experienţa după punerea pe piaţă: a fost raportat cazul unui pacient care a prezentat semne
asemănătoare sindromului serotoninergic în timpul tratamentului concomitent cu linezolid şi
dextrometorfan, care au dispărut după întreruperea administrării ambelor medicamente.
În practica clinică au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom serotoninergic în timpul administrării
de linezolid concomitent cu medicamente serotoninergice incluzând antidepresive cum sunt inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Ca urmare, în timp ce administrarea concomitentă este
contraindicată (vezi pct. 4.3), este necesară o abordare terapeutică corespunzătoare a pacienţilor la care
este esenţial tratamentul concomitent cu linezolid şi medicamente serotoninergice, aşa cum este
prezentată la pct. 4.4.
Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină
La subiecţii cărora li s-au administrat concomitent linezolid şi tiramină în doză mai mică de 100 mg,
8
nu a fost observat un răspuns presor semnificativ. Această observaţie arată faptul că este suficient să se
evite ingerarea unor cantităţi excesive de alimente şi băuturi ce conţin cantităţi mari de tiramină (de
exemplu brânză fermentată, extracte din drojdie, băuturi alcoolice nedistilate, produse fermentate din
soia, cum este sosul de soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Linezolidul nu este metabolizat semnificativ de către sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP)
şi nu inhibă niciuna dintre izoenzimele CYP cu importanţă clinică la om (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,
3A4). Similar, linezolidul nu are acţiune inductorie asupra izoenzimelor citocromului P450 la
şobolani. Ca urmare pentru linezolid nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase mediate prin
intermediul CYP450.
Rifampicină
Efectul administrării concomitente a rifampicinei asupra profilului farmacocinetic al linezolidului a
fost studiat la un număr de 16 voluntari adulţi, de sex masculin, cărora li s-a administrat o doză de
600 mg de linezolid de 2 ori pe zi, timp de 2,5 zile, în monoterapie sau concomitent cu rifampicină în
doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a determinat scăderea concentraţiei
plasmatice maxime (C
max) a linezolidului şi a ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC)
cu o valoare medie de 21% [IÎ 90%, 15, 27], respectiv 32% [IÎ 90%, 27, 37]. Nu se cunosc
mecanismul de acţiune şi semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Warfarină
Adăugarea warfarinei la tratamentul cu linezolid, atunci când concentraţia plasmatică a acestuia a atins
starea de echilibru, a determinat o scădere medie cu 10% a valorii maxime a INR şi de 5% a ASC a
INR. Datele obţinute de la pacienţii la care s-a administrat concomitent warfarină şi linezolid nu sunt
suficiente pentru a putea stabili semnificaţia clinică a acestor observaţii, dacă aceasta există.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea linezolidului la gravide. Studiile efectuate la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei reproducere (vezi pct. 5.3.). Acest risc există, teoretic, şi la
om.
Linezolidul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar,
adică dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul teoretic.
Alăptarea
Deoarece datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi se
pot excreta în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă înainte de şi în timpul administrării.
Fertilitatea
În studiile efectuate la animale, linezolidul a cauzat reducerea fertilității (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea apariţiei de ameţeli sau simptome de tulburări de
vedere (descrise la pct. 4.4 şi 4.8) în timpul tratamentului cu linezolid şi trebuie sfătuiţi să nu conducă
vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apare vreunul dintre aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos furnizează o listă a reacţiilor adverse care apar cu frecvenţa bazată pe datele privind
toate tipurile de cauzalitate, obținute din studiile clinice în care au fost incluşi mai mult de 2000 de
9
pacienţi adulţi, care au fost trataţi timp de până la 28 de zile cu linezolid.
Reacțiile adverse cele mai frecvent raportate au fost diareea (8,4%), cefaleea (6,5%), greața (6,3%) şi
vărsăturile (4,0%).
Reacţiile adverse determinate de administrarea medicamentului cel mai frecvent raportate, care au dus
la întreruperea tratamentului au fost cefalee, diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre pacienţi
au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat evenimente adverse legate de administrarea
medicamentului.
Reacţiile adverse suplimentare raportate după punerea pe piaţă sunt incluse în tabel la categoria 'cu
frecvenţă necunoscută', deoarece frecvenţa nu poate fi determinată pe baza datelor disponibile.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10),
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şio <1/100), Rare (≥1/10,000 şi <1/1000), Foarte Rare (<1/10,000), Cu
frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Infecţii şi
infestări Frecvente Candidoză, candidoză orală, candidoză vaginală, infecţii fungice
Mai puţin
frecvente Vaginită
Rare Colită asociată terapiei cu antibiotice*, inclusiv colită
pseudomembranoasă*
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Frecvente Anemie*†
Mai puţin
frecvente Leucopenie*, neutropenie, trombocitopenie*, eozinofilie
Rare Pancitopenie*
Cu frecvenţă
necunoscută Mielosupresie*, anemie sideroblastică*
Tulburări ale
sistemului
imunitar Cu frecvenţă
necunoscută Anafilaxie
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Mai puţin
frecvente Hiponatremie
Cu frecvenţă
necunoscută Acidoză lactică*
Tulburări
psihice Frecvente Insomnie
Tulburări ale
sistemului
nervos Frecvente Cefalee, disgeuzie (gust metalic), amețeli
Mai puţin
frecvente Convulsii*, hipoestezie, parestezii
Cu frecvenţă
necunoscută Sindrom serotoninergic*, neuropatie periferică*
Tulburări
oculare Mai puţin
frecvente Vedere înceţoşată
Rare Modificări legate de defectul de câmp vizual*
Cu frecvenţă
necunoscută Neuropatie optică*, pierdere a vederii*, modificare a acuităţii
vizuale*, modificare a vizualizării culorilor*
Tulburări
acustice şi
vestibulare Mai puţin
frecvente Tinitus
Tulburări
cardiace Mai puţin
frecvente Aritmie (tahicardie)
Tulburări
vasculare Mai puţin
frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin
frecvente Accident vascular cerebral ischemic tranzitor, flebită, tromboflebită
Tulburări Frecvente Diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale localizate sau
10
gastro-
intestinale
generalizate, constipaţie, dispepsie
Mai puţin
frecvente Pancreatită, gastrită, distensie abdominală, xerostomie, glosită,
incontinenţă pentru materiile fecale, stomatită, modificări de culoare
sau afectare a limbii
Rare Modificări de culoare a smalţului dentar.
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Valori modificate ale testelor funcţiei hepatice, creştere a valorilor
serice ale transaminaselor ASAT, ALAT sau creştere a concentraţiei
plasmatice a fosfatazei alcaline
Mai puţin
frecvente Creştere a bilirubinemiei totale
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Frecvente Prurit, erupţii cutanate tranzitorii
Mai puţin
frecvente Urticarie, dermatită, hipersudoraţie
Cu frecvenţă
necunoscută Manifestări cutanate buloase asemănătoare celor descrise în cadrul
sindromului Stevens–Johnson şi necrolizei epidermice toxice,
an
gioedem, alopecie
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare Frecvente Creştere a uremiei
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală, creştere a valorilor creatininemiei, poliurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Mai puţin
frecvente Afecţiuni vulvovaginale
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Frecvente Febră, durere localizată
Mai puţin
frecvente Frisoane, oboseală, durere la locul injectării, sete intensă
Investigaţii diagnostice
Chimice Frecvente Creştere a concentraţiilor plasmatice ale LDH, creatinkinazei, lipazei,
amilazei sau creştere a glicemiei în condiţii de repaus alimentar
Scădere a concentraţiilor plasmatice ale proteinelor totale, albuminei,
sodiului sau calciului
Creştere sau scădere a concentraţiilor plasmatice ale potasiului sau
bicarbonaţilor
Mai puţin
frecvente Creştere a concentraţiilor plasmatice ale sodiului sau calciului
Scădere a glicemiei în condiţii de repaus alimentar
Creştere sau scădere a cloremiei
Hematologic
e Frecvente Creştere a numărului de neutrofile sau eozinofile.
Scădere a concentraţiei hemoglobinei, hematocritului sau a numărului
de hematii
Creştere sau scădere a numărului trombocitelor sau leucocitelor
Mai puţin
frecvente Creştere a numărului de reticulocite
Scădere a numărului de neutrofile
* Vezi pct. 4.4
** Vezi pct. 4.3 şi 4.5
† Vezi mai jos.
Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri izolate: durere abdominală
localizată, accidente vasculare cerebrale ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială.
† În studii clinice controlate în care linezolid a fost administrat pe o perioadă de până la 28 de zile,
anemia a fost raportată la 2% dintre pacienţi. Într-un program tip “administrare în afara indicaţiilor
aprobate” la pacienţi cu infecţii care pun viaţa în pericol şi co-morbidităţi preexistente, procentul
pacienţilor la care a apărut anemie în cazul administrării tratamentului cu linezolid pe o perioadă de
11
maxim 28 de zile a fost de 2,5% (33/1326), comparativ cu 12,3% (53/430) în cazul tratamentului ce a
depăşit 28 de zile. Procentul cazurilor la care anemia gravă a fost raportată ca fiind determinată de
tratament şi a necesitat transfuzii sanguine a fost de 9% (3/33) la pacienţii trataţi pe o perioadă de până
la maxim 28 de zile, comparativ cu 15% (8/53) la cei trataţi pe o perioadă de peste 28 de zile.
Copii și adolescenți
Datele privind siguranţa provenite din studiile clinice efectuate la cel puţin 500 de copii şi adolescenţi
(de la naştere până la 17 ani) nu evidenţiază observaţii noi care să indice faptul că profilul de siguranţă
al linezolidului pentru populaţia pediatrică este diferit de cel pentru pacienţii adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte niciun antidot specific.
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj. Totuşi, următoarele informaţii s-ar putea dovedi utile:
Se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale, împreună cu menţinerea filtrării glomerulare.
Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, însă nu
există date disponibile cu privire la eliminarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie.
De asemenea, cei doi metaboliţi principali ai linezolidului sunt eliminaţi prin hemodializă într-o
anumită proporţie.
La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea unor doze de linezolid de 3000 mg/kg şi
zi au fost scăderea activităţii motorii şi ataxia, în timp ce câinii trataţi cu 2000 mg/kg şi zi au prezentat
vărsături şi tremor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antibiotice, codul ATC: J01XX08
Proprietăţi generale
Linezolidul este un medicament antibacterian de sinteză care aparţine unei clase noi de
antimicrobiene, numită oxazolidinone. In vitro, este activ împotriva bacteriilor aerobe Gram pozitiv şi
a microorganismelor anaerobe. Linezolidul inhibă selectiv sinteza proteică bacteriană printr-un
mecanism de acţiune unic: se leagă specific de un situs al ribozomului bacterian (23S de pe
subunitatea 50S) şi previne formarea unui complex funcţional de iniţiere 70S, acesta fiind un
component esenţial al procesului de translaţie.
In vitro, efectul postantibiotic (EPA) al linezolidului asupra Staphylococcus aureus a fost de
aproximativ 2 ore. Măsurat pe modele animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus
aureus şi de 3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae. În cadrul studiilor efectuate la animale, cel mai
12
important parametru farmacodinamic pentru eficacitatea linezolid este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie.
Valori critice
Valorile critice ale CMI (concentraţia minimă obligatorie) pentru linezolid stabilite de Comitetul
European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (The European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing - EUCAST) pentru stafilococi şi enterococi sunt: Sensibil la ≤ 4 mg/l şi
Rezistent la > 4 mg/l. Pentru streptococi (incluzând S. pneumoniae), valorile critice sunt: Sensibil la ≤
2 mg/l şi Rezistent la > 4 mg/l.
Valorile critice ale CMI fără legătură cu specia sunt Sensibil ≤ 2 mg/l şi Rezistent >4 mg/l.
Aceste valori critice au fost determinate mai ales pe baza datelor de farmacocinetică/farmacodinamie
şi nu sunt dependente de distribuţia CMI pentru anumite specii.
Aceste valori critice ale CMI sunt folosite numai pentru microorganismele pentru care nu există
praguri ale CMI specifice şi nu pentru acele specii pentru care nu este recomandată testarea
sensibilităţii.
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de
timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul tratamentului
infecţiilor severe. La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei
este atât de mare încât utilitatea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de
infecţii.
Categoria
Specii sensibile
Microorganisme Gram pozitiv aerobe:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Stafilococi coagulazo-negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptococi de grup C
Streptococi de grup G
Microorganisme Gram pozitiv anaerobe:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Specii de Peptostreptococcus
Specii rezistente
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Specii de Neisseria
Enterobacteriaceae
Specii de Pseudomonas
* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate bacteriene sensibile, în cadrul indicaţiilor
clinice terapeutice aprobate.
Deşi in vitro linezolid prezintă acţiune şi împotriva tulpinilor de Legionella, Chlamydia pneumoniae şi
Mycoplasma pneumoniae, nu există suficiente date pentru a demonstra eficacitatea sa clinică în infecţii
cu aceste specii.
13
Rezistenţă
Rezistenţa încrucişată
Mecanismul de acţiune al linezolidului diferă de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro
efectuate pe culturi microbiene de stafilococi meticilino-rezistenţi, enterococi vancomicino- rezistenţi
şi streptococi penicilino- şi eritromicino-rezistenţi au arătat că, de regulă, linezolidul este activ
împotriva microorganismelor care sunt rezistente la una sau mai multe clase de chimioterapice
antimicrobiene.
Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctiforme la nivelul subunităţii 23S a ARN
ribozomal. Similar altor antibiotice, administrarea linezolidului pentru perioade îndelungate şi/sau
pentru tratamentul infecţiilor greu de tratat, a determinat scăderea sensibilităţii. Rezistenţă la linezolid
a fost raportată în cazul enterococilor, stafilococului auriu şi stafilococilor coagulazo-negativ, fiind
apreciată în general, cu terapia de lungă durată, utilizarea materialelor prostetice sau existenţa
abceselor nedrenate. În cazul infecţiilor nosocomiale cu tulpini rezistente este important să se pună
accent pe controlul infecţiei.
Informaţii din studiile clinice
Studii efectuate la copii şi adolescenţi:
Într-un studiu deschis efectuat la copii de la naştere până la 11 ani, a fost comparată eficacitatea
linezolidului (doză de 10 mg/kg administrată la interval de 8 ore) cu cea a vancomicinei (doză de
10-15 mg/kg administrată la interval de 6 - 24 ore) în tratamentul infecţiilor determinate de bacterii
rezistente Gram pozitiv suspectate sau evidenţiate (incluzând pneumonia nosocomială, infecţiile
tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate, bacteremia asociată utilizării cateterului, bacteremia din
cauze necunoscute şi alte infecţii). Rata clinică de vindecare la populaţia evaluată a fost de 89,3%
(134/150) pentru linezolid, respectiv 84,5% (60/71) pentru vancomicină (interval de încredere 95%:
-4,9 - 14,6).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Linezolid Teva conţine în principal (s)-linezolid, care este substanţa biologic activă şi este
metabolizată în derivaţi inactivi.
Absorbţie
După administrarea pe cale orală, linezolidul se absoarbe rapid şi în proporţie mare. Concentraţiile
plasmatice maxime sunt atinse după 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea linezolidului
(după administrare orală şi intravenoasă, conform unui studiu încrucişat) este completă (aproximativ
100%). Absorbţia nu este afectată semnificativ de către alimente, iar absorbţia suspensiei orale este
similară celei obţinute după administrarea de comprimate filmate.
S-a determinat că C
max şi Cmin plasmatice, (media şi [deviaţia standard]) la starea de echilibru după
administrarea intravenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid au fost 15,1 [2,5] mg/l şi respectiv 3,68
[2,68] mg/l.
Într-un alt studiu, după administrarea orală a 600 mg de 2 ori pe zi până la atingerea stării de echilibru,
valorile determinate ale C
max şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi respectiv 6,15 [2,94] mg/l. Starea de
echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este în medie de 40-50 litri la adulţii sănătoşi,
echivalent cu apa totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31% şi nu
este dependentă de concentraţie.
14
În cadrul studiilor efectuate la un număr limitat de voluntari s-au determinat concentraţiile de linezolid
în diverse lichide ale organismului, după administrarea de doze repetate. Raportul concentraţiilor de
linezolid în salivă şi în secreţia glandelor sudoripare faţă de concentraţia plasmatică a fost de 1,2:1,
respectiv 0,55:1. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echilibru C
max în lichidul
interstiţial şi lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1 şi respectiv 0,15:1. Într-un studiu
clinic restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo-peritoneal şi meninge neinflamat seminificativ,
după administrarea de doze repetate, raportul concentraţiilor maxime de linezolid la starea de echilibru
C
max în lichidul cefalorahidian şi în plasmă a fost de 0,7:1.
Metabolizare
Linezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în principal la
formarea a 2 derivaţi inactivi de acid carboxilic cu ciclu deschis: acidul aminoetoxiacetic (PNU-
142300) şi hidroxietilglicina (PNU-142586). Hidroxietilglicina (PNU-142586) reprezintă metabolitul
principal la om şi se presupune că se formează printr-un proces non-enzimatic. Acidul
aminoetoxiacetic (PNU-142300) se formează în cantităţi mai mici. Au fost descrişi şi alţi metaboliţi
inactivi, cu importanţă minoră.
Eliminare
La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, la starea de
echilibru linezolidul se excretă în principal prin urină sub formă de hidroxietilglicină (40 %), linezolid
nemodificat (30 %) şi ca acid aminoetoxiacetic (10 %). Teoretic, nu se găsesc urme de linezolid
nemetabolizat în materiile fecale, în timp ce aproximativ 6 %, respectiv 3 % din fiecare doză apare sub
formă de hidroxietilglicină PNU-142586, respectiv acid aminoetoxiacetic PNU-142300. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al linezolidului este în medie de 5 până la 7 ore.
Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolidului.
În condiţiile creşterii dozelor de linezolid, se observă un grad uşor de disproporţionalitate a clearance-
ului. Aceasta pare să fie indusă de un clearance renal şi non-renal mic la concentraţii mai mari de
linezolid. Cu toate acestea, diferenţa este mică şi nu se reflectă în timpul aparent de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii cu insuficienţă renală: după administrarea de doze unice de 600 mg, s-a observat o creştere
de 7 până la 8 ori a concentraţiilor plasmatice a celor doi metaboliţi principali ai linezolidului la
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei < 30 ml/min.), însă fără
creşterea ariei de sub curba (ASC) concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a medicamentului ca
atare. Deşi prin hemodializă sunt îndepărtaţi în parte metaboliţii principali ai linezolidului,
concentraţiile plasmatice ale acestora după administrarea unei doze unice de 600 mg de linezolid au
fost destul de mari după dializă, comparativ cu cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală sau
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau periodic şedinţe de
hemodializă, concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi, după administrarea linezolid
timp de câteva zile, au fost de 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţi cu funcţie renală
normală. Concentraţiile plasmatice maxime ale linezolidului ca atare nu au fost afectate. Deoarece în
prezent datele privind siguranţa sunt limitate, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu a fost
stabilită (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: date limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, acidului
aminoetoxiacetic PNU-142300 şi hidroxietilglicinei PNU-142586 nu este influenţată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A sau B). Farmacocinetica
linezolidului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost evaluată.
Totuşi, deoarece linezolidul este metabolizat printr-un proces non-enzimatic, se estimează că afectarea
funcţiei hepatice nu modifică semnificativ metabolizarea linezolidului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
15
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani): nu există date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea
linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) şi de aceea nu se recomandă administrarea
linezolidului la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a
stabili doza sigură şi eficace. Studiile de farmacocinetică arată că după administrarea de doze unice
sau repetate la copii (cu vârste cuprinse între o săptămână şi 12 ani), clearance-ul plasmatic al
linezolidului (pe baza greutăţii exprimate în kg) a fost mai mare la copii decât la adulţi, însă a scăzut
odată cu creşterea vârstei.
La copiii cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea a 10 mg/kg la interval de 8 ore
zilnic a determinat expunere echivalentă cu cea obţinută prin administrarea a 600 mg de 2 ori pe zi la
adulţi.
La nou-născuţi în vârstă de până la o săptămână, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza
greutăţii exprimate în kg) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Ca urmare, nou-născuţii cărora li
se administrează doza de 10 mg/kg la interval de 8 ore zilnic au cea mai mare expunere în prima zi de
viaţă. Cu toate acestea, nu se estimează acumularea excesivă pentru această schemă de administrare, în
timpul primei săptămâni de viaţă, deoarece clearance-ul creşte rapid în această perioadă.
La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolidului este similară cu cea
de la adulţi în cazul administrării dozei de 600 mg. Ca urmare, adolescenţii cărora li se administrează
zilnic 600 mg la interval 12 ore vor avea o expunere similară cu cea observată la adulţii care utilizează
aceeaşi doză.
La copii şi adolescenţi cu şunt ventriculo-peritoneal cărora li s-a administrat linezolid 10 mg/kg la
interval de 12 ore sau 8 ore, au fost observate concentraţii variabile ale linezolidului în LCR în urma
administrării fie de doze unice, fie de doze repetate. Nu s-a reuşit atingerea sau menţinerea
concentraţiilor terapeutice în LCR. Ca urmare, nu se recomandă administrarea linezolid pentru
tratamentul empiric al infecţiilor SNC la copii şi adolescenţi.
Vârstnici: farmacocinetica linezolidului nu este modificată semnificativ la pacienţii cu vârsta peste 65
de ani.
Femei: femeile prezintă un volum de distribuţie puţin mai mic comparativ cu bărbaţii şi clearance-ul
plasmatic mediu este scăzut cu aproximativ 20%, raportat la greutate. Concentraţiile plasmatice sunt
mai mari la femei şi pot fi parţial atribuite diferenţelor de greutate. Deoarece timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică a linezolidului nu este diferit semnificativ la bărbaţi faţă de femei, nu se
aşteaptă la femei creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice peste cele cunoscute ca fiind bine
tolerate, şi, ca urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Linezolidul scade fertilitatea şi capacitatea de reproducere la şobolanii masculi expuşi la nivele
aproximativ egale cu cele estimate la om. Aceste efecte au fost reversibile la şobolanii maturizaţi din
punct de vedere sexual, dar nu şi în cazul animalelor tinere tratate cu linezolid pe aproape toată durata
maturizării sexuale. Au fost observate morfologia anormală a spermatozoizilor şi hipertrofia celulelor
epiteliale din testiculele şobolanilor masculi adulţi, precum şi hiperplazia epididimului. Se pare că
linezolidul afectează maturarea spermatozoizilor de şobolan. Administrarea suplimentară de
testosteron nu a influenţat efectele linezolidului asupra potenţialului fertil. La câinii trataţi timp de o
lună nu a fost observată hipertrofia epididimului, deşi au fost vizibile modificări ale greutăţii prostatei,
testiculelor şi a epididimului.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci şi şobolani nu au demonstrat
efecte teratogene la valori de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele estimate la
om. Aceleaşi doze de linezolid au provocat toxicitate maternă la şoareci şi au fost corelate cu creşterea
ratei mortalităţii embrionare, pierderea tuturor puilor proaspăt fătaţi, greutate mică a fetuşilor şi
accentuarea predispoziţiei genetice normale a variaţiilor sternale la puii de şoarece. La şobolani a fost
16
observată o uşoară toxicitate maternă la valori de expunere inferioare celor terapeutice. A fost
observată toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate mică la naştere, osificare redusă a
sternului, scădere a ratei de supravieţuire a puilor şi întârzieri ale creşterii.
La împerechere, aceşti pui au prezentat în mod dependent de doză o creştere a ratei avorturilor, ceea ce
corespunde cu scăderea fertilităţii. La iepure, greutatea mică la naştere a apărut doar în prezenţa
toxicităţii materne (semne clinice, reducere a ratei creşterii greutăţii şi a consumului de hrană) la valori
de expunere de 0,06 ori mai mici faţă de cele obţinute după utilizarea de doze terapeutice la om,
calculat pe baza ASC. Este cunoscută sensibilitatea speciei la efectul antibioticelor.
La şobolan, linezolidul şi metaboliţii săi se excretă în lapte, concentraţiile măsurate fiind similare cu
cele din plasmă.
Linezolidul produce mielosupresie reversibilă la şobolan şi câine.
După administrarea linezolid pe cale orală timp de 6 luni la şobolan, a fost observată degenerare
axonală nereversibilă a nervului sciatic, de intensitate uşoară către moderată, la doza de 80 mg/kg şi zi.
Un grad minim degenerare a nervului sciatic a fost observat şi la un mascul la care s-a administrat
acestă doză, în urma disecţiei efectuate după 3 luni. A fost efectuată o evaluare morfopatologică atentă
a ţesuturilor perfuzate fixate, pentru a decela degenerescenţa nervului optic. După 6 luni de
administrare, la 2 din 3 şobolani masculi a fost observată degenerescenţa nervului optic de intensitate
uşoară până la moderată, dar relaţia directă cu administrarea medicamentului nu a fost sigură datorită
caracterului recent al observaţiei şi distribuţiei asimetrice a rezultatelor. Din punct de vedere
microscopic, degenerescenţa nervului optic observată a fost asemănătoare cu degenerescenţa spontană,
unilaterală a nervului optic observată la şobolani maturi şi poate fi o accentuare a unei modificări
obişnuite de fond.
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc particular pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea, altele decât cele prezentate la
alte puncte ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu au fost efectuate studii de
carcinogenitate/oncogenitate, datorită duratei scurte de administrare şi a lipsei de genotoxicitate în
cadrul studiilor standard.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid citric anhidru
Citrat de sodiu dihidrat
Glucoză monohidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În această soluţie nu trebuie să fie adăugaţi aditivi. În cazul în care linezolidul trebuie administrat
concomitent cu alte medicamente, fiecare medicament trebuie administrat separat, conform
instrucţiunilor proprii de utilizare. Similar, în cazul în care se foloseşte aceeaşi linie intravenoasă
pentru perfuzarea secvenţială a mai multor medicamente, linia trebuie spălată înainte şi după
administrarea linezolidului cu o soluţie perfuzabilă compatibilă (vezi pct. 6.6).
Linezolid Teva soluţie perfuzabilă este cunoscut a fi incompatibil din punct de vedere fizic cu
următoarele substanţe: amfotericină B, clorhidrat de clorpromazină, diazepam, pentamidină izetionat,
eritromicină lactobionat, fenitoină sodică şi sulfametoxazol/trimetoprim. În plus, acesta este
incompatibil din punct de vedere chimic cu ceftriaxona sodică.
17
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 2 ani
După deschidere: după prima deschidere, Linezolid Teva 2 mg/ml soluţie perfuzabilă este stabil fizic
şi chimic pentru cel puţin 4 ore la temperatura camerei. Din punct de vedere microbiologic, soluția
trebuie utilizată imediat, cu excepţia cazului în care metoda de deschidere exclude riscul de
contaminare microbiană. Dacă soluţia nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare anterior
administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului.
După diluare:
Cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%: soluţia este stabilă fizic şi chimic timp de 4 ore la temperatura de
25±2,5°C
Cu soluţie de glucoză 5%: soluţia este stabilă fizic şi chimic timp de 4 ore la temperatura de 25±2,5°C
Cu soluţie Ringer lactat: soluţia este stabilă fizic şi chimic timp de 4 ore la temperatura de 25±2,5°C
Din punct de vedere microbiologic, soluția trebuie utilizată imediat, cu excepţia cazului în care metoda
de deschidere exclude riscul de contaminare microbiană. Dacă soluţia nu este utilizată imediat, durata
şi condiţiile de păstrare în cursul utilizării anterior administrării medicamentului devin
responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se păstra la frigider sau congela. A se păstra în
ambalajul original (pungă exterioară) până la momentul utilizării pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare după deschidere, vezi pct.6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Punga pentru perfuzie (din polimer multistrat) cu 1 perfuzor sau 2 perfuzoare, a 300 ml soluţie,
echipată cu un conector (din răşină pe bază de poliolefine) ambalată într-o pungă exterioară (din
copolimer poliester/propilenă).
Mărimi de ambalaj: cutii cu 1, 10 sau 30 pungi de perfuzie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Pentru o singură utilizare. Se înlătură punga exterioară doar înainte de utilizare, apoi se verifică prin
apăsarea fermă a pungii dacă nu există scurgeri. Dacă punga prezintă scurgeri, nu se va folosi pentru
că este posibil ca sterilitatea să fie afectată. Înainte de administrare, soluţia trebuie inspectată vizual şi
se vor utiliza numai soluţiile limpezi, lipsite de particule. Aceste pungi nu trebuie utilizate conectate în
serie cu alte medicamente cu administrare perfuzabilă. Orice soluţie neutilizată trebuie eliminată în
conformitate cu reglementările locale. Nu se refolosesc pungile parţial utilizate.
Linezolid Teva soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii: glucoză 5% soluţie
perfuzabilă, clorură de sodiu 0,9% soluţie perfuzabilă, soluţie injectabilă Ringer-lactat (soluţie
perfuzabilă Hartmann).
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, 020562, Bucureşti
România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
18
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8559/2016/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIREA AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
