SPIRIVA 18 micrograme
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Spiriva 18 micrograme capsule cu pulbere de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine tiotropiu 18 micrograme (sub formă de bromură de tiotropiu monohidrat
22,5 micrograme).
Doza eliberată (doza care se eliberează prin piesa bucală a dispozitivului HandiHaler) este de
10 micrograme tiotropium.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine lactoză 5,5 miligrame (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu pulbere de inhalat
Capsule de culoare verde deschis care conţin pulbere de inhalat, având printate pe ele codul
produsului„ TI O1” și logo-ul companiei.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tiotropiul este indicat ca bronhodilatator în tratamentul de întreţinere pentru ameliorarea simptomelor
la pacienţii cu bronhopneumopatie cronică obstructivă (BPCO).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Medicamentul este destinat a fi utilizat numai prin inhalare.
Doza de bromură de tiotropiu recomandată se administrează prin inhalarea conţinutului unei capsule, o
dată pe zi, zilnic, utilizând dispozitivul de inhalare HandiHaler, în acelaşi moment al zilei.
Nu trebuie depăşită doza recomandată.
Capsulele de bromură de tiotropiu sunt numai pentru inhalare şi nu pentru administrare orală.
Capsula de bromură de tiotropiu nu trebuie înghiţită.
Bromura de tiotropiu trebuie inhalată numai cu ajutorul dispozitivul HandiHaler.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii vârstnici pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată la adulţi.
Pacienţii cu insuficienţă renală pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată. Pentru
administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei ≤ 50
ml/min) vezi pct 4.4 şi pct. 5.2.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată (vezi pct. 5.2).
2
Copii şi adolescenţi
BPCO
Nu există date relevante referitoare la administrarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
pentru indicaţia formulată la pct 4.1.
Fibroză cistică
Siguranţa şi eficacitatea Spiriva 18 micrograme capsule cu pulbere de inhalat la copii şi adolescenţi nu
au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului de către pacient, acesta trebuie instruit de
către medic sau de un alt profesionist în domeniul sănătăţii asupra modului de utilizarea a
inhalatorului.
Instrucţiuni privind manipularea şi administrarea medicamentului
Urmaţi cu atenţie instrucţiunile medicului dumneavoastră privind utilzarea
Spiriva.
Dispozitivul HandiHaler a fost special conceput pentru Spiriva. Nu trebuie
utilizat pentru administrarea niciunui alt medicament. Dispozitivul
HandiHaler se poate utiliza pentru administrarea medicamentului timp de cel
mult un an.
Dispozitivul HandiHaler
1. Capacul de protecţie împotriva prafului
2. Piesa bucală
3. Baza
4. Dispozitivul pentru perforare
5. Camera centrală
1. Pentru a debloca capacul de protecţie împotriva prafului, se apasă
dispozitivul pentru perforare până la capăt, care apoi se eliberează.
2. Se deschide complet capacul de protecţie împotriva prafului, prin împingerea acestuia în sus.
Apoi se deschide piesa bucală prin împingerea acesteia în sus.
3
3. Se scoate o capsulă Spiriva din blister (numai înainte de administrare)
şi se pune în camera centrală (5), aşa cum se arată în imagine. Nu are
importanţă modul în care este pusă capsula în cameră.
4. Se închide bine piesa bucală până se aude un clic, lăsând deschis
capacul de protecţie împotriva prafului.
5. Se ţine dispozitivul HandiHaler cu piesa bucală în sus şi se apasă până
la capăt dispozitivul de perforare numai o singură dată, apoi se eliberează.
Astfel se perforează capsula şi se permite eliberarea medicamentului pentru
inhalare.
6. Se expiră complet.
Important: a se evita expirarea în piesa bucală.
7. Se introduce piesa bucală a dispozitivului HandiHaler în cavitatea
bucală şi se strâng ferm buzele în jurul acesteia. Se menţine capul în poziţie
verticală şi se inspiră încet şi profund, dar suficient de puternic pentru a auzi
sau simţi capsula vibrând.
Se inspiră până ce plămânii sunt plini cu aer; apoi se ţine respiraţia cât mai
mult posibil şi, în acelaşi timp, se scoate dispozitivul HandiHaler din cavitatea
bucală.
Se reia respiraţia normală.
Se repetă etapele 6 şi 7 încă o dată, până la golirea completă a capsulei.
8. Se deschide din nou piesa bucală. Se îndepărtează capsula utilizată şi se
aruncă. Se închid piesa bucală şi capacul de protecţie împotriva prafului în
vederea păstrării dispozitivului HandiHaler.
Curăţarea dispozitivul HandiHaler
4
Dispozitivul HandiHaler se curăţă o dată pe lună. Se deschid capacul de
protecţie şi piesa bucală. Apoi se deschide baza prin împingerea dispozitivului
de perforare. Se curăţă întregul dispozitiv cu apă caldă, pentru îndepărtarea
oricărei urme de pulbere. Se usucă dispozitivul HandiHaler în întregime,
tamponând excesul de apă cu un şerveţel din hârtie şi apoi se usucă, lăsând
capacul de protecţie, piesa bucală şi baza deschise. Uscarea durează 24 ore;
prin urmare, dispozitivul trebuie curăţat imediat după ce a fost utilizat pentru
a fi pregătit pentru următoarea administrare. La nevoie, exteriorul piesei
bucale poate fi curăţat cu o bucată de pânză umedă, dar nu în exces.
Manipularea blisterului
A. Se separă cele două porţiuni ale blisterului prin rupere de-a lungul
zonei perforate.
B. Se îndepărtează folia din spatele blisterului (doar imediat înainte de
utilizare) prin tragere de capătul marcat, până ce capsula devine vizibilă în
întregime.
Dacă din greşeală o a doua capsulă intră în contact cu aerul, aceasta nu mai
poate fi utilizată.
C. Se scoate capsula.
Capsulele Spiriva conţin numai o cantitate mică de pulbere şi de aceea capsula este umplută doar
parţial.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau la
atropină sau medicamente înrudite, cum sunt ipratropiu sau oxitropiu.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Bromura de tiotropiu ca bronhodilatator indicat în tratamentul de întreţinere, cu administrare o dată pe
zi, nu trebuie administrată pentru tratamentul iniţial al episoadelor acute de bronhospasm, adică în
tratamentul de urgenţă.
După administrarea pulberii de inhalat conţinând bromură de tiotropiu pot să apară reacţii de
hipersensibilitate imediată.
5
Având în vedere efectele sale anticolinergice, bromura de tiotropiu trebuie utilizată cu precauţie la
pacienţii cu glaucom cu unghi îngust, hipertrofie de prostată sau obstrucţie la nivelul colului vezicii
urinare (vezi pct. 4.8).
Medicamentele administrate inhalator pot determina bronhospasm indus prin inhalare.
Bromura de tiotropiu trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu infarct miocardic recent <6 luni; la
pacienţii cu orice aritmie cardiacă instabilă sau care pune viața în pericol sau aritmie cardiacă care
necesită intervenție sau la pacienţii cu o schimbare în tratamentul medicamentos în ultimul an;
spitalizare pentru o insuficiență cardiacă (clasa NYHA III sau IV), în cursul anului trecut. Acești
pacienți au fost excluși din studiile clinice și aceste condiții pot fi afectate de mecanismul
anticolinergic de acțiune.
Deoarece concentraţia plasmatică creşte odată cu scăderea funcţiei renale, la pacienţii cu insuficienţă
renală moderată până la severă (clearance al creatininei 50 ml/min) bromura de tiotropiu trebuie
administrată numai dacă beneficiul terapeutic aşteptat depăşeşte riscul potenţial. Nu există experienţă
pe termen lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 5.2).
Pacienţii trebuie atenţionaţi să evite pulverizarea medicamentului în ochi. Aceştia trebuie informaţi că
acest lucru poate precipita sau agrava glaucomul cu unghi îngust, poate determina durere sau
disconfort ocular, vedere înceţoşată temporar, halouri vizuale sau imagini colorate asociate cu înroşire
a ochilor, secundară congestiei conjunctivale şi edemului cornean. La apariţia oricărei asocieri ale
acestor simptome oculare, pacienţii trebuie să întrerupă administrarea de bromură de tiotropiu şi să se
adreseze imediat unui medic specialist.
Xerostomia, care a fost observată în cursul tratamentului cu anticolinergice, poate fi asociată în cazul
tratamentului de lungă durată cu carii dentare.
Bromura de tiotropiu nu trebuie utilizată mai frecvent de o dată pe zi (vezi pct. 4.9 ).
Spiriva capsule conţine laczoză monohidrat 5,5 mg. Această cantitate nu produce, în mod normal,
probleme la pacienții cu intoleranță la lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau la sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament. Excipientul lactoză monohidrat poate să conţină mici cantităţi de proteine
din lapte care pot provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deşi nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase, pulberea de inhalat
conţinând bromură de tiotropiu a fost utilizată concomitent cu alte medicamente, fără dovada clinică a
interacţiunilor medicamentoase. Aceste medicamente includ bronhodilalatoare simpatomimetice,
metilxantine şi corticosterioizi administraţi pe cale orală sau inhalatorie, utilizate în general în
tratamentul BPCO.
Nu s-a constatat că utilizarea beta-agoniştilor cu acţiune lungă (BAAL) sau a corticosterioizilor
inhalatori (CSI) influenţează expunerea la tiotropiu.
Administrarea bromurii de tiotropiu concomitent cu alte medicamente conţinând anticolinergice nu a
fost studiată şi, ca urmare, nu este recomandată.
4.6 Feritilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Există un număr limitat de date privind utilizarea de tiotropiu la femeile gravide. Studiile la animale
nu au indicat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra toxicităţii funcției de reproducere, la doze
relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite
utilizarea Spiriva în timpul sarcinii.
6
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă bromura de tiotropiu se elimină în laptele uman. Deşi studiile la rozătoare au
demonstrat că bromura de tiotropiu se elimină în lapte numai în cantităţi mici, nu se recomandă
utilizarea Spiriva în timpul alăptării. Bromura de tiotropiu este un compus cu acţiune de lungă durată.
Decizia de a continua/întrerupe tratamentul sau de a continua/întrerupe alăptarea în timpul
administrării Spiriva, trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării sugarului şi beneficiul
administrării Spiriva la femeie.
Fertilitate
Nu sunt disponibile date privind efectul tiotropium asupra fertilităţii. Un studiu non-clinic efectuat cu
tiotropium nu a indicat nicio reacţie adversă referitoare la fertilitate (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Ameţelile, vederea înceţoşată sau cefaleea care pot să apară, pot influenţa capacitatea de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumar al profilului de siguranţă
Multe dintre reacţiile adverse enumerate pot fi atribuite efectelor anticolinergice ale Spiriva.
Sumar tabelar al reacţiilor adverse
Frecvenţele de apariţie atribuite reacţiilor adverse enumerate mai jos se bazează pe incidenţele primare
ale reacţiilor adverse la medicament (adică evenimente atribuite tiotropiu) observate în grupul tratat cu
tiotropiu (9647 pacienţi) pe baza datelor colectate din 28 studii clinice controlate cu placebo, cu o
durată de tratament variind de la patru săptămâni până la patru ani.
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100);
rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Clasificare pe aparate, sisteme, organe
Convenţia MedDRA privind termenii utilizaţi Frecvenţă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Deshidratare Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecvente
Disgeuzie Mai puţin frecvente
Insomnie Rare
Tulburări oculare
Vedere înceţoşată Mai puţin frecvente
Glaucom Rare
Tensiune intraoculară crescută Rare
Tulburări cardiace
Fibrilaţie atrială Mai puţin frecvente
Tahicardie supraventriculară Rare
Tahicardie Rare
Palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Faringită Mai puţin frecvente
7
Disfonie Mai puţin frecvente
Tuse Mai puţin frecvente
Bronhospasm Rare
Epistaxis Rare
Laringită Rare
Sinuzită Rare
Tulburări gastrointestinale
Xerostomie Frecvente
Boală de reflux gastroesofagian Mai puţin frecvente
Constipaţie Mai puţin frecvente
Candidoză orofaringiană Mai puţin frecvente
Obstrucţie intestinală, incluzând ileus paralitic Rare
Gingivită Rare
Glosită Rare
Disfagie Rare
Stomatită Rare
Greaţă Rare
Carii dentare Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat,
Tulburări ale sistemului imunitar:
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente
Urticarie Rare
Prurit Rare
Hipersensibilitate (inclusiv reacţii de hipersensibilitate
imediată) Rare
Angioedem Rare
Reacţie anafilactică Rare
Infecţii cutanate, ulcere cutanate Cu frecvenţă necunoscută
Xerodermie Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Articulaţii inflamate Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie Mai puţin frecvente
Retenţie urinară Mai puţin frecvente
Infecţia tractului urinar Rare
Descrierea reacţiilor adverse selectate
În studii clinice controlate, cele mai frecvent observate reacţii adverse au fost reacţiile adverse de tip
anticolinergic, precum xerostomie, care a apărut la aproximativ 4% dintre pacienţi.
În 28 studii clinice, xerostomia a determinat întreruperea tratamentului la 18 din 9647 pacienţi trataţi
cu tiotropiu (0,2%).
Reacţiile adverse grave atribuite efectelor anticolinergice, includ glaucom, constipaţie şi obstrucţie
intestinală, incluzând ileus paralitic, precum şi retenţie urinară.
Alte grupe speciale de pacienţi
Odată cu înaintarea în vârstă poate să apară o creştere a incidenţei efectelor anticolinergice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
8
4.9 Supradozaj
Dozele mari de bromură de tiotropiu pot determina semne şi simptome anticolinergice.
Cu toate acestea, nu au existat reacţii adverse anticolinergice sistemice după inhalarea unei doze unice
de până la 340 micrograme bromură de tiotropiu de către voluntarii sănătoşi. În plus, exceptând
xerostomia, la voluntarii sănătoşi nu s-au observat alte reacţii adverse relevante în cazul inhalarii de
doze de până la 170 micrograme bromură de tiotropiu o dată pe zi, timp de 7 zile. Într-un studiu cu
doze repetate efectuat la pacienţi cu BPCO trataţi cu o doză maximă zilnică de 43 micrograme
bromură de tiotropiu timp de patru săptămâni, nu s-au observat reacţii adverse semnificative.
Intoxicaţia acută prin ingestia accidentală a capsulelor de bromură de tiotropiu este puţin probabilă,
datorită biodisponibilităţii mici după administrare pe cale orală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor
respiratorii, inhalatorii, anticolinergice, codul ATC: R03BB04.
Mecanism de acţiune
Bromura de tiotropiu este un antagonist specific al receptorilor muscarinici, cu acţiune de lungă
durată, numit adesea în medicina clinică anticolinergic. Prin legarea de receptorii muscarinici din
musculatura netedă de la nivelul bronhiilor, bromura de tiotropiu inhibă efectele colinergice
(bronhoconstrictoare) ale acetilcolinei, eliberată din terminaţiile parasimpatice. Are o afinitate similară
pentru subtipurile de receptori muscarinici M
1-M5. La nivelul căilor respiratorii, bromura de tiotropiu
antagonizează competitiv şi reversibil receptorii M
3, determinând relaxare musculară. Efectul este
dependent de doză şi durează mai mult de 24 ore. Durata lungă a efectului este probabil datorată
deplasării sale foarte lente de pe receptorii M
3, dovedind un timp de înjumătăţire prin disociere
semnificativ mai lung decât al ipratropiului. Fiind un compus cuaternar de amoniu anticolinergic, după
administrare pe cale inhalatorie bromura de tiotropiu are acţiune locală (bronho-)selectivă,
demonstrând un interval terapeutic acceptabil înaintea apariţiei posibilelor efecte anticolinergice
sistemice.
Efecte farmacodinamice
Efectul bronhodilatator este în principal un efect local (la nivelul căilor respiratorii), nu unul sistemic.
Deplasarea de pe receptorii M
2 este mai rapidă decât de pe receptorii M3, ceea ce evidenţiază în
studiile funcţionale in vitro selectivitatea (controlată cinetic) de subtip facilitată, mai mare pentru M
3
faţă de M
2. Potenţa mare şi deplasarea lentă de pe receptori se corelează clinic cu efectul
brohodilatator semnificativ şi de lungă durată la pacienţii cu BPCO.
Electrofiziologie cardiacă
Electrofiziologie: într-un studiu care a urmărit modificările intervalului QT, efectuat la 53 voluntari
sănătoşi, administrarea de bromură de tiotropiu 18 micrograme, respectiv 54 micrograme (adică de
3 ori doza terapeutică) timp de 12 zile nu a prelungit semnificativ intervalul QT pe ECG.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Programul de dezvoltare clinică a inclus patru studii cu durata de un an şi două studii cu durata de şase
luni, randomizate, dublu-orb, care au inclus 2663 pacienţi (1308 pacienţi trataţi cu bromură de
tiotropiu). Programul de un an a constat în două studii controlate cu placebo şi două studii controlate
cu comparator activ (ipraptropiu). Cele două studii cu durata de şase luni au fost controlate, cu
salmeterol şi placebo. Aceste studii au inclus evaluarea funcţiei pulmonare, dispneei, exacerbărilor şi a
calităţii vieţii, raportată la starea de sănătate.
9
Funcţie pulmonară
Administrarea de bromură de tiotropiu o dată pe zi, a îmbunătăţit semnificativ funcţia pulmonară
(volum expirator maxim pe secundă-VEMS şi capacitatea vitală maximă-CVM) în decurs de
30 minute după prima doză, îmbunătăţire care s-a menţinut 24 ore. Starea de echilibru farmacodinamic
a fost atinsă după o săptămână, efectul brohodilatator maxim fiind observat în cea de-a treia zi.
Bromura de tiotropiu a îmbunătăţit semnificativ PEFR (debitul expirator maxim) dimineaţa şi seara,
determinat după datele înscrise în fişa zilnică a pacientului. Efectele bronhodilatatoare ale bromurii de
tiotropiu s-au menţinut pe o perioadă de un an de administrare, fără a se evidenţia instalarea toleranţei.
Un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, care a inclus 105 pacienţi cu BPCO, a demonstrat
că efectul bronhodilatator s-a menţinut pe durata intervalului de 24 ore comparativ cu placebo,
indiferent dacă medicamentul a fost administrat dimineaţa sau seara.
Studii clinice (până la 12 luni)
Dispnee, Toleranţă la efort
Bromura de tiotropiu a ameliorat semnificativ dispneea (evaluată utilizând Indicele de evaluare a
dispneei de tranziţie). Această ameliorare s-a menţinut pe durata perioadei de tratament.
Efectul ameliorării dispneei asupra toleranţei la efort a fost investigat în cadrul a două studii
randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la 433 pacienţi cu BPCO moderată până la severă. În
aceste studii, după şase săptămâni de tratament cu Spiriva rezistenţa la efort limitată de simptome în
timpul testelor testelor de efort la 75% din capacitatea de efort maximă a fost ameliorată semnificativ
cu 19,7% (studiul A) şi, respectiv cu 28,3% (studiul B), comparativ cu placebo.
Calitatea vieţii pacientului raportată la starea de sănătate
Într-un studiu clinic cu durata de 9 luni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus
492 pacienţi, Spiriva a îmbunătăţit calitatea vieţii raportată la starea de sănătate, evaluată pe baza
scorului total al chestionarului St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Procentul pacienţilor
trataţi cu Spiriva care au atins un nivel semnificativ de ameliorare a scorului total SGRQ (adică
> 4 unităţi) a fost cu 10,9 mai mare comparativ cu placebo (59,1% dintre pacienţii trataţi cu Spiriva
comparativ cu 48,2% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (p=0,029). Diferenţa medie între
grupuri a fost de 4,19 unităţi (p=0,001; interval de siguranţă: 1,69 – 6,68). Ameliorarea scorului SGRO
a fost de 8,19 unităţi pentru subdomeniul ,,simptome’’, de 3,91 unităţi pentru subdomeniul
,,activitate’’ şi 3,61 unităţi pentru ,,impactul asupra activităţii cotidiene’’. Ameliorarea pentru toate
aceste subdomenii individuale a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Exacerbări ale BPCO
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus 1829 pacienţi cu BPCO
moderat până la sever, bromura de tiotropium a redus semnificativ statistic proporţia pacienţilor care
au manifestat exacerbări ale BPCO (32,2% până la 27,8%) şi a redus semnificativ statistic numărul
cazurilor de exacerbări cu 19% (1,05 până la 0,85 evenimente/pacient şi an de expunere). În plus,
7,0% dintre pacienţii trataţi cu bromură de tiotropiu şi 9,5% dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo au fost spitalizaţi din cauza unei exacerbări a BPCO (p=0,056). Numărul spitalizărilor
datorate BPCO a fost redus cu 30% (0,25 până la 0,18 evenimente/pacient şi an de expunere).
Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu mascarea formei farmaceutice, cu grupuri paralele, cu
durata de 1 an, a comparat efectul a 18 micrograme SPIRIVA administrat o data pe zi cu cel al 50 mg
de salmeterol HFA pMDI administrat de două ori pe zi în incidenţa exacerbărilor severe şi moderate la
7376 pacienţi cu BPCO şi istoric al exacerbărilor în anul precedent .
Tabel 1: Sumarul criteriilor finale de evaluare cu privire la exacerbặri
10
Criteriu final de evaluare SPIRIVA
18 micrograme
(HandiHaler)
N = 3,707 Salmeterol
50 micrograme
(HFA pMDI)
N = 3,669 Rată
(95% CI) p-value
Timp (zile) până la prima
exacerbare † 187 145 0,83
(0,77 - 0,90) <0,001
Timp (zile) până la prima
exacerbare gravă (cu
spitalizare)
§ - - 0,72
(0,61 - 0,85) <0,001
Pacienţi cu ≥1 exacerbări,
n (%)* 1.277 (34,4) 1.414 (38,5) 0,90
(0,85 - 0,95) <0,001
Pacienţi cu ≥1 exacerbări
grave (cu spitalizare), n (%)* 262 (7,1) 336 (9,2) 0,77
(0,66 - 0,89) <0,001
† Timpul (zile) se referă la prima quartilă de pacienţi. Analiza timpului până la eveniment s-a
efectuat folosind modelul Cox de regresie proportională a hazardului, iar ca şi covariabile de centru si
de tratament (cumulativ); raportul se referă la rata de hazard/risc.
§ Analiza timpului până la eveniment s-a efectuat folosind modelul Cox de regresie proportionala
a hazardului, iar ca si covariabile centre si tratament (cumulativ); raport se refera la raportul de hazard.
Timpul (zile) referitor la prima quartila de pacienţi nu s-a putut calcula, deoarece proporţia pacienţilor
cu exacerbări grave a fost prea mică.
* Numărul de pacienţi la care s-a produs evenimentul a fost analizat folosind testul stratificat
Cochran-Mantel-Haenszel pe centre cumulative; raportul se refera la raportul de hazard.
Comparativ cu salmeterol, SPIRIVA a prelungit timpul până la prima exacerbare (187 zile vs
145 zile), cu o reducere de 17% a riscului (raport hazard 0,83; interval de incredere 95% de la 0,77 la
0,90; P<0,001).
De asemenea, SPIRIVA a prelungit timpul până la prima exacerbare gravă (cu spitalizare) (raport
hazard 0,72; interval de incredere 95% de la 0,61 la 0,85; P<0,001).
Studii de lungă durată (mai lungi de 1 an şi până la 4 ani)
Într-un studiu clinic cu durata de 4 ani, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus 5993
pacienţi randomizaţi (3006 pacienţi la care s-a administrat placebo şi 2987 pacienţi trataţi cu Spiriva),
îmbunătăţirea valorilor VEMS prin administrarea Spiriva, comparativ cu placebo, s-a menţinut pe
parcursul celor 4 ani. Un procent mai mare de pacienţi nu au ieşit din studiu ≥ 45 luni în grupul tratat
cu Spiriva, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (63,8% faţă de 55,4%, p < 0,001).
Rata anuală de declin a VEMS comparativ cu placebo a fost similară între pacienţii trataţi cu Spiriva şi
cei la care s-a administrat placebo. În timpul tratamentului, riscul de deces a fost redus cu 16%.
Mortalitatea a fost de 4,79 la 100 pacient/ani expunere în grupul la care s-a administrat placebo
comparativ cu 4,10 la 100 pacient/ani la grupul tratat cu tiotropiu (riscul relativ (tiotropiu/placebo) =
0,84, IÎ 95% = 0,73, 0,97). Tratamentul cu tiotropiu a redus riscul de insuficienţă respiratorie (aşa
precum rezultă din raportările reacţiilor adverse) cu 19% (2,09 comparativ cu 1,68 cazuri la
100 pacient/ani, riscul relativ (tiotropiu/placebo) = 0,81, IÎ 95% = 0,65, 0,999).
Studiu cu tiotropiu controlat activ
Un studiu randomizat pe termen lung, la scară mare, dublu-orb, controlat activ, cu o perioadă de
observație de până la 3 ani, a fost efectuat pentru a compara eficacitatea şi siguranţa la Spiriva
HandiHaler și Spiriva Respimat (5.694 pacientii care au primit Spiriva HandiHaler; 5.711 pacienţi care
au primit Spiriva Respimat). Obiectivele primare au fost timpul până la prima exacerbare BPCO, timp
pentru mortalitatea de orice cauză și într-un sub-studiu (906 de pacienți) pentru determinarea FEV1
(pre-doză).
Timpul până la prima exacerbare a BPCO a fost similară numeric în timpul studiului la Spiriva
Repimat și Spiriva HandiHaler (risc relativ (Spiriva Respimat / Spiriva HandiHaler), 1,02, cu un IÎ de
11
95% din 0,97-1,08). Numărul median de zile de la prima exacerbare a BPCO a fost de 719 zile pentru
Spiriva HandiHaler și 756 zile pentru Spiriva Respimat.
Efectul bronhodilatator la Spiriva HandiHaler a fost menţinut timp de peste 120 săptămâni, și a fost
similar cu cel pentru Spiriva Respimat. Diferența medie a valorii FEV1 pentru Spiriva HandiHaler
comparativ cu Spiriva Respimat a fost -0,010 L (95% IÎ -0,018 până la 0,038 ml).
În studiul TIOSPIR efectuat după punerea pe piață, care a comparat Spiriva Respimat și Spiriva
HandiHaler, mortalitatea de orice cauză, inclusiv urmărirea ulterioară a evoluţiei stării vitale a fost
similară în timpul studiului cu Spiriva HandiHaler și Spiriva Respimat (rata de risc (Spiriva
HandiHaler / Spiriva Respimat) 1,04, cu un IÎ 95% de 0,91-1,19).
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Spiriva la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în BPCO şi fibroză cistică
(vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
a) Informaţii generale
Bromura de tiotropiu este un compus cuaternar de amoniu non-chiral, puţin solubil în apă. Bromura de
tiotropiu se administrează pe cale inhalatorie sub formă de pulbere uscată. În general, în cazul
administrării pe cale inhalatorie, cea mai mare parte a dozei eliberate se depune în tractul
gastrointestinal
şi, într-o mai mică măsură, în organul ţintă - plămânul. Multe dintre datele de farmacocinetică descrise
mai jos au fost obţinute la doze mai mari decât cele terapeutice.
b) Caracteristici generale ale substanţei active după administrarea medicamentului
Absorbţie: După inhalarea pulberii uscate de către voluntari sănătoşi, biodisponibilitatea absolută, de
19,5% sugerează faptul că fracţiunea care ajunge în plămân are biodisponibilitate mare. Soluţiile orale
de bromură de tiotropiu au o biodisponibilitate absolută de 2-3%.
Concentraţiile plasmatice maxime de bromură de tiotropiu au fost observate la 5-7 minute după
inhalare.
La starea de echilibru, concentrațiile plasmatice maxime de tiotropiu la pacienții cu BPCO au fost de
12,9 pg/ml și au scăzut rapid, după un mod cu multiple compartimente. Concentrațiile plasmatice
minime la starea de echilibru a fost 1.71 pg/ml.
Expunerea sistemică după inhalarea de tiotropiu prin dispozitivul HandiHaler a fost similară cu
tiotropiul inhalat prin inhalatorul Respimat.
Distribuţie: Tiotropiul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 72% şi prezintă un volum
aparent de distribuţie de 32 l/kg. Nu se cunosc concentraţiile locale în plămân, dar având în vedere
calea de administrare, se aşteaptă concentraţii mult mai mari în plămân. Studiile efectuate la şobolani
au arătat că bromura de tiotropiu nu traversează bariera hematoencefalică într-o proporţie
semnificativă.
Metabolizare: Bromura de tiotropiu se metabolizează în proporţie mică. Acest lucru este dovedit de
excreţia prin urină în proporţie de 74% sub formă de substanţă nemetabolizată, după administrarea
intravenoasă a unei doze la voluntari sănătoşi tineri. Esterul bromurii de tiotropiu este clivat
neenzimatic, rezultând un alcool (alcoolul N-metilscopină) şi un acid (acidul ditienilglicolic), compuşi
inactivi pe receptorii muscarinici. Studiile in vitro pe microzomi hepatici umani şi pe hepatocite
umane sugerează că
12
o parte din medicament (< 20% din doza administrată intravenos) este metabolizată prin oxidare
dependentă de citocromul P450 (CYP) şi conjugare ulterioară cu glutation într-o varietate de
metaboliţi de Fază II.
Studii in vitro pe microzomi hepatici umani demonstrează: calea de metabolizare enzimatică poate fi
inhibată de inhibitorii CYP 2D6 (şi 3A4), chinidină, ketoconazol şi gestoden. Astfel, CYP 2D6 şi 3A4
sunt implicate în calea metabolică care este responsabilă pentru eliminarea unei părţi mai mici din
doză. Chiar în concentraţii mai mari decât cele terapeutice, bromura de tiotropiu nu inhibă CYP 1A1,
1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A din microzomii hepatici umani.
Eliminare: Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al bromurii de tiotropiu variază
între 27-45 ore la pacienţii cu BPCO. După administrarea intravenoasă a unei doze la voluntari
sănătoşi tineri, clearance-ul total a fost de 880 ml/min. Tiotropiul administrat intravenos se excretă în
special prin urină sub formă nemodificată (74%). După inhalarea pulberii uscate de către pacienţii cu
BPCO la starea de echilibru, excreţia urinară reprezintă 7% (1,3 μg) din medicamentul nemodificat
timp de 24 ore, restul fiind în principal medicament neabsorbit din intestin şi se elimină prin materiile
fecale. Clearance-ul renal al tiotropiului depăşeşte clearance-ul creatininei, indicând secreţia substanţei
active în urină. La pacienţi cu BPCO, după inhalarea de doze repetate o dată pe zi, starea de echilibru
farmacocinetic a fost atinsă
după 7 zile, fără acumulări ulterioare.
Linearitate / Non-linearitate
Tiotropiul prezintă o farmacocinetică lineară la doze terapeutice, indiferent de forma farmaceutică
utilizată.
c) Caracteristici la pacienţi
Pacienţi vârstnici:Aşa cum este de aşteptat în cazul tuturor medicamentelor cu eliminare predominant
renală, vârsta înaintată a fost asociată cu un clearance renal scăzut al bromurii de tiotropiu (de la
365 ml/min la pacienţii cu BPCO cu vârsta < 65 ani, la 271 ml/min la pacienţii cu BPCO cu vârsta
> 65 ani). Aceasta nu a condus la o creştere corespunzătoare a valorilor ASC
0-4h sau Cmax,ss.
Pacienţi cu insuficienţă renală: După administrarea inhalatorie de tiotropiu o dată pe zi la pacienţi cu
BPCO la starea de echilibru, insuficienţa renală uşoară (Cl
CR 50-80 ml/min) a determinat creşterea
uşoară a concentraţiilor plasmatice a ASC
0-6h (creştere cuprinsă între 1,8-30%) şi a valorilor similare
C
max, ss comparativ cu concentraţiile plasmatice la pacienţii cu funcţie renală normală (CLCR >80
ml/min) după inhalarea de pulbere uscată.
La pacienţii cu BPCO cu insuficienţă renală moderată până la severă (Cl
CR < 50 ml/min),
administrarea intravenoasă de tiotropiu a determinat dublarea expunerii totale (creştere cu 82% a
ASC
0-4h şi creştere cu 52% a Cmax), prin comparaţie cu pacienţii cu BPCO cu insuficienţă renală
normală, confirmată de concentraţiile plasmatice după inhalarea de pulbere uscată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:Nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică să aibă influenţă
relevantă asupra farmacocineticii tiotropiului. Tiotropiul se elimină predominant pe cale renală (74%
la voluntarii sănătoşi tineri) şi prin clivaj simplu neenzimatic al esterilor, rezultând substanţe inactive
din punct de vedere farmacologic.
Pacienţi japonezi cu BPCO: pe baza studiilor comparative încrucişate, media concentrațiilor
plasmatice maxime de tiotropiu la 10 minute după administrarea la starea de echilibru a fost cu 20%
până la 70% mai mare la pacienţii japonezi comparativ cu pacienții cu BPCO aparţinând rasei albe
după inhalarea de tiotropiu, dar nu a existat niciun indiciu de mortalitate mai mare sau de risc cardiac
la pacienții japonezi comparativ cu pacienții aparţinând rasei albe. Nu sunt disponibile date
farmacocinetice suficiente pentru alte etnii sau rase.
Copii şi adolescenţi: Vezi pct. 4.2
d) Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
13
Nu există o relaţie directă între proprietăţile farmacocinetice şi cele farmacodinamice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Multe dintre efectele observate în studiile specifice farmacologice privind evaluarea siguranţei,
toxicităţii cu doze repetate şi toxicităţii asupra funcţiei de reproducere ar putea fi datorate
proprietăţilor anticolinergice ale bromurii de tiotropiu. În mod specific, la animale s-au observat
reducerea consumului de hrană, inhibarea creşterii în greutate, xerostomie şi uscăciune a nasului,
reducerea secreţiei lacrimale şi salivare, midriază şi frecvenţă cardiacă scăzută. Alte efecte relevante
observate în cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii după doze repetate au fost: iritaţie uşoară la
nivelul căilor respiratorii la şobolani şi şoareci, manifestată prin rinită şi modificări epiteliale la nivelul
cavităţii nazale şi laringelui, şi prostatită, precum şi depozite proteice şi litiazice la nivelul vezicii
urinare la şobolani.
Efecte nocive asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale pot fi
demonstrate numai la doze toxice materne. Bromura de tiotropiu nu a prezentat efecte teratogene la
şobolani şi iepuri. În cadrul unui studiu extins privind reproducerea şi fertilitatea la şobolan, nu a fost
observat niciun semn/indiciu referitor la orice reacţie adversă asupra fertilităţii sau performanţelor de
împerechere fie a părinţilor trataţi, fie a descendenţilor lor, indiferent de doză.
După o expunere locală sau sistemică de 5 ori mai mare decât expunerea terapeutică, s-au observat
modificări respiratorii (iritaţie) şi urogenitale (prostatită) şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere.
Studiile privind evaluarea genotoxicităţii sau potenţial carcinogen nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat (care poate conţine cantităţi mici de proteine din lapte)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere a blisterului: a se utiliza în următoarele 9 zile
A se înlocui dispozitivul HandiHaler după 12 luni de la prima utilizare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere detaşabil din Al/PVC-Al a câte 10 capsule cu pulbere de inhalat
Dispozitivul HandiHaler este un dispozitiv inhalator din plastic şi oţel.
Dimensiunea ambalajelor şi dispozitivele disponibile:
Cutie cu 30 capsule cu pulbere de inhalat (3 blistere
Cutie cu 60 capsule cu pulbere de inhalat (6 blistere)
Cutie cu 90 capsule cu pulbere de inhalat (9 blistere)
Cutie cu 10 capsule cu pulbere de inhalat şi dispozitiv HandiHaler (1 blister)
Cutie cu 30 capsule cu pulbere de inhalat şi dispozitiv HandiHaler (3 blistere
14
Ambalaj de uz spitalicesc: Ambalaj comun ce conţine 5 cutii a câte 30 capsule cu pulbere de
inhalat şi dispozitiv HandiHaler
Ambalaj de uz spitalicesc: Ambalaj comun ce conţine 5 cutii a câte 60 capsule cu pulbere de
inhalat
Dispozitivul HandiHaler este ambalat/disponibil într-o cutie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173, D – 55216 Ingelheim am Rhein
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9766/2017/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației - Martie 2017.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Spiriva 18 micrograme capsule cu pulbere de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine tiotropiu 18 micrograme (sub formă de bromură de tiotropiu monohidrat
22,5 micrograme).
Doza eliberată (doza care se eliberează prin piesa bucală a dispozitivului HandiHaler) este de
10 micrograme tiotropium.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine lactoză 5,5 miligrame (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu pulbere de inhalat
Capsule de culoare verde deschis care conţin pulbere de inhalat, având printate pe ele codul
produsului„ TI O1” și logo-ul companiei.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tiotropiul este indicat ca bronhodilatator în tratamentul de întreţinere pentru ameliorarea simptomelor
la pacienţii cu bronhopneumopatie cronică obstructivă (BPCO).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Medicamentul este destinat a fi utilizat numai prin inhalare.
Doza de bromură de tiotropiu recomandată se administrează prin inhalarea conţinutului unei capsule, o
dată pe zi, zilnic, utilizând dispozitivul de inhalare HandiHaler, în acelaşi moment al zilei.
Nu trebuie depăşită doza recomandată.
Capsulele de bromură de tiotropiu sunt numai pentru inhalare şi nu pentru administrare orală.
Capsula de bromură de tiotropiu nu trebuie înghiţită.
Bromura de tiotropiu trebuie inhalată numai cu ajutorul dispozitivul HandiHaler.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii vârstnici pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată la adulţi.
Pacienţii cu insuficienţă renală pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată. Pentru
administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei ≤ 50
ml/min) vezi pct 4.4 şi pct. 5.2.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată (vezi pct. 5.2).
2
Copii şi adolescenţi
BPCO
Nu există date relevante referitoare la administrarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
pentru indicaţia formulată la pct 4.1.
Fibroză cistică
Siguranţa şi eficacitatea Spiriva 18 micrograme capsule cu pulbere de inhalat la copii şi adolescenţi nu
au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului de către pacient, acesta trebuie instruit de
către medic sau de un alt profesionist în domeniul sănătăţii asupra modului de utilizarea a
inhalatorului.
Instrucţiuni privind manipularea şi administrarea medicamentului
Urmaţi cu atenţie instrucţiunile medicului dumneavoastră privind utilzarea
Spiriva.
Dispozitivul HandiHaler a fost special conceput pentru Spiriva. Nu trebuie
utilizat pentru administrarea niciunui alt medicament. Dispozitivul
HandiHaler se poate utiliza pentru administrarea medicamentului timp de cel
mult un an.
Dispozitivul HandiHaler
1. Capacul de protecţie împotriva prafului
2. Piesa bucală
3. Baza
4. Dispozitivul pentru perforare
5. Camera centrală
1. Pentru a debloca capacul de protecţie împotriva prafului, se apasă
dispozitivul pentru perforare până la capăt, care apoi se eliberează.
2. Se deschide complet capacul de protecţie împotriva prafului, prin împingerea acestuia în sus.
Apoi se deschide piesa bucală prin împingerea acesteia în sus.
3
3. Se scoate o capsulă Spiriva din blister (numai înainte de administrare)
şi se pune în camera centrală (5), aşa cum se arată în imagine. Nu are
importanţă modul în care este pusă capsula în cameră.
4. Se închide bine piesa bucală până se aude un clic, lăsând deschis
capacul de protecţie împotriva prafului.
5. Se ţine dispozitivul HandiHaler cu piesa bucală în sus şi se apasă până
la capăt dispozitivul de perforare numai o singură dată, apoi se eliberează.
Astfel se perforează capsula şi se permite eliberarea medicamentului pentru
inhalare.
6. Se expiră complet.
Important: a se evita expirarea în piesa bucală.
7. Se introduce piesa bucală a dispozitivului HandiHaler în cavitatea
bucală şi se strâng ferm buzele în jurul acesteia. Se menţine capul în poziţie
verticală şi se inspiră încet şi profund, dar suficient de puternic pentru a auzi
sau simţi capsula vibrând.
Se inspiră până ce plămânii sunt plini cu aer; apoi se ţine respiraţia cât mai
mult posibil şi, în acelaşi timp, se scoate dispozitivul HandiHaler din cavitatea
bucală.
Se reia respiraţia normală.
Se repetă etapele 6 şi 7 încă o dată, până la golirea completă a capsulei.
8. Se deschide din nou piesa bucală. Se îndepărtează capsula utilizată şi se
aruncă. Se închid piesa bucală şi capacul de protecţie împotriva prafului în
vederea păstrării dispozitivului HandiHaler.
Curăţarea dispozitivul HandiHaler
4
Dispozitivul HandiHaler se curăţă o dată pe lună. Se deschid capacul de
protecţie şi piesa bucală. Apoi se deschide baza prin împingerea dispozitivului
de perforare. Se curăţă întregul dispozitiv cu apă caldă, pentru îndepărtarea
oricărei urme de pulbere. Se usucă dispozitivul HandiHaler în întregime,
tamponând excesul de apă cu un şerveţel din hârtie şi apoi se usucă, lăsând
capacul de protecţie, piesa bucală şi baza deschise. Uscarea durează 24 ore;
prin urmare, dispozitivul trebuie curăţat imediat după ce a fost utilizat pentru
a fi pregătit pentru următoarea administrare. La nevoie, exteriorul piesei
bucale poate fi curăţat cu o bucată de pânză umedă, dar nu în exces.
Manipularea blisterului
A. Se separă cele două porţiuni ale blisterului prin rupere de-a lungul
zonei perforate.
B. Se îndepărtează folia din spatele blisterului (doar imediat înainte de
utilizare) prin tragere de capătul marcat, până ce capsula devine vizibilă în
întregime.
Dacă din greşeală o a doua capsulă intră în contact cu aerul, aceasta nu mai
poate fi utilizată.
C. Se scoate capsula.
Capsulele Spiriva conţin numai o cantitate mică de pulbere şi de aceea capsula este umplută doar
parţial.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau la
atropină sau medicamente înrudite, cum sunt ipratropiu sau oxitropiu.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Bromura de tiotropiu ca bronhodilatator indicat în tratamentul de întreţinere, cu administrare o dată pe
zi, nu trebuie administrată pentru tratamentul iniţial al episoadelor acute de bronhospasm, adică în
tratamentul de urgenţă.
După administrarea pulberii de inhalat conţinând bromură de tiotropiu pot să apară reacţii de
hipersensibilitate imediată.
5
Având în vedere efectele sale anticolinergice, bromura de tiotropiu trebuie utilizată cu precauţie la
pacienţii cu glaucom cu unghi îngust, hipertrofie de prostată sau obstrucţie la nivelul colului vezicii
urinare (vezi pct. 4.8).
Medicamentele administrate inhalator pot determina bronhospasm indus prin inhalare.
Bromura de tiotropiu trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu infarct miocardic recent <6 luni; la
pacienţii cu orice aritmie cardiacă instabilă sau care pune viața în pericol sau aritmie cardiacă care
necesită intervenție sau la pacienţii cu o schimbare în tratamentul medicamentos în ultimul an;
spitalizare pentru o insuficiență cardiacă (clasa NYHA III sau IV), în cursul anului trecut. Acești
pacienți au fost excluși din studiile clinice și aceste condiții pot fi afectate de mecanismul
anticolinergic de acțiune.
Deoarece concentraţia plasmatică creşte odată cu scăderea funcţiei renale, la pacienţii cu insuficienţă
renală moderată până la severă (clearance al creatininei 50 ml/min) bromura de tiotropiu trebuie
administrată numai dacă beneficiul terapeutic aşteptat depăşeşte riscul potenţial. Nu există experienţă
pe termen lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 5.2).
Pacienţii trebuie atenţionaţi să evite pulverizarea medicamentului în ochi. Aceştia trebuie informaţi că
acest lucru poate precipita sau agrava glaucomul cu unghi îngust, poate determina durere sau
disconfort ocular, vedere înceţoşată temporar, halouri vizuale sau imagini colorate asociate cu înroşire
a ochilor, secundară congestiei conjunctivale şi edemului cornean. La apariţia oricărei asocieri ale
acestor simptome oculare, pacienţii trebuie să întrerupă administrarea de bromură de tiotropiu şi să se
adreseze imediat unui medic specialist.
Xerostomia, care a fost observată în cursul tratamentului cu anticolinergice, poate fi asociată în cazul
tratamentului de lungă durată cu carii dentare.
Bromura de tiotropiu nu trebuie utilizată mai frecvent de o dată pe zi (vezi pct. 4.9 ).
Spiriva capsule conţine laczoză monohidrat 5,5 mg. Această cantitate nu produce, în mod normal,
probleme la pacienții cu intoleranță la lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau la sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament. Excipientul lactoză monohidrat poate să conţină mici cantităţi de proteine
din lapte care pot provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deşi nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase, pulberea de inhalat
conţinând bromură de tiotropiu a fost utilizată concomitent cu alte medicamente, fără dovada clinică a
interacţiunilor medicamentoase. Aceste medicamente includ bronhodilalatoare simpatomimetice,
metilxantine şi corticosterioizi administraţi pe cale orală sau inhalatorie, utilizate în general în
tratamentul BPCO.
Nu s-a constatat că utilizarea beta-agoniştilor cu acţiune lungă (BAAL) sau a corticosterioizilor
inhalatori (CSI) influenţează expunerea la tiotropiu.
Administrarea bromurii de tiotropiu concomitent cu alte medicamente conţinând anticolinergice nu a
fost studiată şi, ca urmare, nu este recomandată.
4.6 Feritilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Există un număr limitat de date privind utilizarea de tiotropiu la femeile gravide. Studiile la animale
nu au indicat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra toxicităţii funcției de reproducere, la doze
relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite
utilizarea Spiriva în timpul sarcinii.
6
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă bromura de tiotropiu se elimină în laptele uman. Deşi studiile la rozătoare au
demonstrat că bromura de tiotropiu se elimină în lapte numai în cantităţi mici, nu se recomandă
utilizarea Spiriva în timpul alăptării. Bromura de tiotropiu este un compus cu acţiune de lungă durată.
Decizia de a continua/întrerupe tratamentul sau de a continua/întrerupe alăptarea în timpul
administrării Spiriva, trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării sugarului şi beneficiul
administrării Spiriva la femeie.
Fertilitate
Nu sunt disponibile date privind efectul tiotropium asupra fertilităţii. Un studiu non-clinic efectuat cu
tiotropium nu a indicat nicio reacţie adversă referitoare la fertilitate (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Ameţelile, vederea înceţoşată sau cefaleea care pot să apară, pot influenţa capacitatea de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumar al profilului de siguranţă
Multe dintre reacţiile adverse enumerate pot fi atribuite efectelor anticolinergice ale Spiriva.
Sumar tabelar al reacţiilor adverse
Frecvenţele de apariţie atribuite reacţiilor adverse enumerate mai jos se bazează pe incidenţele primare
ale reacţiilor adverse la medicament (adică evenimente atribuite tiotropiu) observate în grupul tratat cu
tiotropiu (9647 pacienţi) pe baza datelor colectate din 28 studii clinice controlate cu placebo, cu o
durată de tratament variind de la patru săptămâni până la patru ani.
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100);
rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Clasificare pe aparate, sisteme, organe
Convenţia MedDRA privind termenii utilizaţi Frecvenţă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Deshidratare Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecvente
Disgeuzie Mai puţin frecvente
Insomnie Rare
Tulburări oculare
Vedere înceţoşată Mai puţin frecvente
Glaucom Rare
Tensiune intraoculară crescută Rare
Tulburări cardiace
Fibrilaţie atrială Mai puţin frecvente
Tahicardie supraventriculară Rare
Tahicardie Rare
Palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Faringită Mai puţin frecvente
7
Disfonie Mai puţin frecvente
Tuse Mai puţin frecvente
Bronhospasm Rare
Epistaxis Rare
Laringită Rare
Sinuzită Rare
Tulburări gastrointestinale
Xerostomie Frecvente
Boală de reflux gastroesofagian Mai puţin frecvente
Constipaţie Mai puţin frecvente
Candidoză orofaringiană Mai puţin frecvente
Obstrucţie intestinală, incluzând ileus paralitic Rare
Gingivită Rare
Glosită Rare
Disfagie Rare
Stomatită Rare
Greaţă Rare
Carii dentare Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat,
Tulburări ale sistemului imunitar:
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente
Urticarie Rare
Prurit Rare
Hipersensibilitate (inclusiv reacţii de hipersensibilitate
imediată) Rare
Angioedem Rare
Reacţie anafilactică Rare
Infecţii cutanate, ulcere cutanate Cu frecvenţă necunoscută
Xerodermie Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Articulaţii inflamate Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie Mai puţin frecvente
Retenţie urinară Mai puţin frecvente
Infecţia tractului urinar Rare
Descrierea reacţiilor adverse selectate
În studii clinice controlate, cele mai frecvent observate reacţii adverse au fost reacţiile adverse de tip
anticolinergic, precum xerostomie, care a apărut la aproximativ 4% dintre pacienţi.
În 28 studii clinice, xerostomia a determinat întreruperea tratamentului la 18 din 9647 pacienţi trataţi
cu tiotropiu (0,2%).
Reacţiile adverse grave atribuite efectelor anticolinergice, includ glaucom, constipaţie şi obstrucţie
intestinală, incluzând ileus paralitic, precum şi retenţie urinară.
Alte grupe speciale de pacienţi
Odată cu înaintarea în vârstă poate să apară o creştere a incidenţei efectelor anticolinergice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
8
4.9 Supradozaj
Dozele mari de bromură de tiotropiu pot determina semne şi simptome anticolinergice.
Cu toate acestea, nu au existat reacţii adverse anticolinergice sistemice după inhalarea unei doze unice
de până la 340 micrograme bromură de tiotropiu de către voluntarii sănătoşi. În plus, exceptând
xerostomia, la voluntarii sănătoşi nu s-au observat alte reacţii adverse relevante în cazul inhalarii de
doze de până la 170 micrograme bromură de tiotropiu o dată pe zi, timp de 7 zile. Într-un studiu cu
doze repetate efectuat la pacienţi cu BPCO trataţi cu o doză maximă zilnică de 43 micrograme
bromură de tiotropiu timp de patru săptămâni, nu s-au observat reacţii adverse semnificative.
Intoxicaţia acută prin ingestia accidentală a capsulelor de bromură de tiotropiu este puţin probabilă,
datorită biodisponibilităţii mici după administrare pe cale orală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor
respiratorii, inhalatorii, anticolinergice, codul ATC: R03BB04.
Mecanism de acţiune
Bromura de tiotropiu este un antagonist specific al receptorilor muscarinici, cu acţiune de lungă
durată, numit adesea în medicina clinică anticolinergic. Prin legarea de receptorii muscarinici din
musculatura netedă de la nivelul bronhiilor, bromura de tiotropiu inhibă efectele colinergice
(bronhoconstrictoare) ale acetilcolinei, eliberată din terminaţiile parasimpatice. Are o afinitate similară
pentru subtipurile de receptori muscarinici M
1-M5. La nivelul căilor respiratorii, bromura de tiotropiu
antagonizează competitiv şi reversibil receptorii M
3, determinând relaxare musculară. Efectul este
dependent de doză şi durează mai mult de 24 ore. Durata lungă a efectului este probabil datorată
deplasării sale foarte lente de pe receptorii M
3, dovedind un timp de înjumătăţire prin disociere
semnificativ mai lung decât al ipratropiului. Fiind un compus cuaternar de amoniu anticolinergic, după
administrare pe cale inhalatorie bromura de tiotropiu are acţiune locală (bronho-)selectivă,
demonstrând un interval terapeutic acceptabil înaintea apariţiei posibilelor efecte anticolinergice
sistemice.
Efecte farmacodinamice
Efectul bronhodilatator este în principal un efect local (la nivelul căilor respiratorii), nu unul sistemic.
Deplasarea de pe receptorii M
2 este mai rapidă decât de pe receptorii M3, ceea ce evidenţiază în
studiile funcţionale in vitro selectivitatea (controlată cinetic) de subtip facilitată, mai mare pentru M
3
faţă de M
2. Potenţa mare şi deplasarea lentă de pe receptori se corelează clinic cu efectul
brohodilatator semnificativ şi de lungă durată la pacienţii cu BPCO.
Electrofiziologie cardiacă
Electrofiziologie: într-un studiu care a urmărit modificările intervalului QT, efectuat la 53 voluntari
sănătoşi, administrarea de bromură de tiotropiu 18 micrograme, respectiv 54 micrograme (adică de
3 ori doza terapeutică) timp de 12 zile nu a prelungit semnificativ intervalul QT pe ECG.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Programul de dezvoltare clinică a inclus patru studii cu durata de un an şi două studii cu durata de şase
luni, randomizate, dublu-orb, care au inclus 2663 pacienţi (1308 pacienţi trataţi cu bromură de
tiotropiu). Programul de un an a constat în două studii controlate cu placebo şi două studii controlate
cu comparator activ (ipraptropiu). Cele două studii cu durata de şase luni au fost controlate, cu
salmeterol şi placebo. Aceste studii au inclus evaluarea funcţiei pulmonare, dispneei, exacerbărilor şi a
calităţii vieţii, raportată la starea de sănătate.
9
Funcţie pulmonară
Administrarea de bromură de tiotropiu o dată pe zi, a îmbunătăţit semnificativ funcţia pulmonară
(volum expirator maxim pe secundă-VEMS şi capacitatea vitală maximă-CVM) în decurs de
30 minute după prima doză, îmbunătăţire care s-a menţinut 24 ore. Starea de echilibru farmacodinamic
a fost atinsă după o săptămână, efectul brohodilatator maxim fiind observat în cea de-a treia zi.
Bromura de tiotropiu a îmbunătăţit semnificativ PEFR (debitul expirator maxim) dimineaţa şi seara,
determinat după datele înscrise în fişa zilnică a pacientului. Efectele bronhodilatatoare ale bromurii de
tiotropiu s-au menţinut pe o perioadă de un an de administrare, fără a se evidenţia instalarea toleranţei.
Un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, care a inclus 105 pacienţi cu BPCO, a demonstrat
că efectul bronhodilatator s-a menţinut pe durata intervalului de 24 ore comparativ cu placebo,
indiferent dacă medicamentul a fost administrat dimineaţa sau seara.
Studii clinice (până la 12 luni)
Dispnee, Toleranţă la efort
Bromura de tiotropiu a ameliorat semnificativ dispneea (evaluată utilizând Indicele de evaluare a
dispneei de tranziţie). Această ameliorare s-a menţinut pe durata perioadei de tratament.
Efectul ameliorării dispneei asupra toleranţei la efort a fost investigat în cadrul a două studii
randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la 433 pacienţi cu BPCO moderată până la severă. În
aceste studii, după şase săptămâni de tratament cu Spiriva rezistenţa la efort limitată de simptome în
timpul testelor testelor de efort la 75% din capacitatea de efort maximă a fost ameliorată semnificativ
cu 19,7% (studiul A) şi, respectiv cu 28,3% (studiul B), comparativ cu placebo.
Calitatea vieţii pacientului raportată la starea de sănătate
Într-un studiu clinic cu durata de 9 luni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus
492 pacienţi, Spiriva a îmbunătăţit calitatea vieţii raportată la starea de sănătate, evaluată pe baza
scorului total al chestionarului St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Procentul pacienţilor
trataţi cu Spiriva care au atins un nivel semnificativ de ameliorare a scorului total SGRQ (adică
> 4 unităţi) a fost cu 10,9 mai mare comparativ cu placebo (59,1% dintre pacienţii trataţi cu Spiriva
comparativ cu 48,2% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (p=0,029). Diferenţa medie între
grupuri a fost de 4,19 unităţi (p=0,001; interval de siguranţă: 1,69 – 6,68). Ameliorarea scorului SGRO
a fost de 8,19 unităţi pentru subdomeniul ,,simptome’’, de 3,91 unităţi pentru subdomeniul
,,activitate’’ şi 3,61 unităţi pentru ,,impactul asupra activităţii cotidiene’’. Ameliorarea pentru toate
aceste subdomenii individuale a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Exacerbări ale BPCO
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus 1829 pacienţi cu BPCO
moderat până la sever, bromura de tiotropium a redus semnificativ statistic proporţia pacienţilor care
au manifestat exacerbări ale BPCO (32,2% până la 27,8%) şi a redus semnificativ statistic numărul
cazurilor de exacerbări cu 19% (1,05 până la 0,85 evenimente/pacient şi an de expunere). În plus,
7,0% dintre pacienţii trataţi cu bromură de tiotropiu şi 9,5% dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo au fost spitalizaţi din cauza unei exacerbări a BPCO (p=0,056). Numărul spitalizărilor
datorate BPCO a fost redus cu 30% (0,25 până la 0,18 evenimente/pacient şi an de expunere).
Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu mascarea formei farmaceutice, cu grupuri paralele, cu
durata de 1 an, a comparat efectul a 18 micrograme SPIRIVA administrat o data pe zi cu cel al 50 mg
de salmeterol HFA pMDI administrat de două ori pe zi în incidenţa exacerbărilor severe şi moderate la
7376 pacienţi cu BPCO şi istoric al exacerbărilor în anul precedent .
Tabel 1: Sumarul criteriilor finale de evaluare cu privire la exacerbặri
10
Criteriu final de evaluare SPIRIVA
18 micrograme
(HandiHaler)
N = 3,707 Salmeterol
50 micrograme
(HFA pMDI)
N = 3,669 Rată
(95% CI) p-value
Timp (zile) până la prima
exacerbare † 187 145 0,83
(0,77 - 0,90) <0,001
Timp (zile) până la prima
exacerbare gravă (cu
spitalizare)
§ - - 0,72
(0,61 - 0,85) <0,001
Pacienţi cu ≥1 exacerbări,
n (%)* 1.277 (34,4) 1.414 (38,5) 0,90
(0,85 - 0,95) <0,001
Pacienţi cu ≥1 exacerbări
grave (cu spitalizare), n (%)* 262 (7,1) 336 (9,2) 0,77
(0,66 - 0,89) <0,001
† Timpul (zile) se referă la prima quartilă de pacienţi. Analiza timpului până la eveniment s-a
efectuat folosind modelul Cox de regresie proportională a hazardului, iar ca şi covariabile de centru si
de tratament (cumulativ); raportul se referă la rata de hazard/risc.
§ Analiza timpului până la eveniment s-a efectuat folosind modelul Cox de regresie proportionala
a hazardului, iar ca si covariabile centre si tratament (cumulativ); raport se refera la raportul de hazard.
Timpul (zile) referitor la prima quartila de pacienţi nu s-a putut calcula, deoarece proporţia pacienţilor
cu exacerbări grave a fost prea mică.
* Numărul de pacienţi la care s-a produs evenimentul a fost analizat folosind testul stratificat
Cochran-Mantel-Haenszel pe centre cumulative; raportul se refera la raportul de hazard.
Comparativ cu salmeterol, SPIRIVA a prelungit timpul până la prima exacerbare (187 zile vs
145 zile), cu o reducere de 17% a riscului (raport hazard 0,83; interval de incredere 95% de la 0,77 la
0,90; P<0,001).
De asemenea, SPIRIVA a prelungit timpul până la prima exacerbare gravă (cu spitalizare) (raport
hazard 0,72; interval de incredere 95% de la 0,61 la 0,85; P<0,001).
Studii de lungă durată (mai lungi de 1 an şi până la 4 ani)
Într-un studiu clinic cu durata de 4 ani, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus 5993
pacienţi randomizaţi (3006 pacienţi la care s-a administrat placebo şi 2987 pacienţi trataţi cu Spiriva),
îmbunătăţirea valorilor VEMS prin administrarea Spiriva, comparativ cu placebo, s-a menţinut pe
parcursul celor 4 ani. Un procent mai mare de pacienţi nu au ieşit din studiu ≥ 45 luni în grupul tratat
cu Spiriva, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (63,8% faţă de 55,4%, p < 0,001).
Rata anuală de declin a VEMS comparativ cu placebo a fost similară între pacienţii trataţi cu Spiriva şi
cei la care s-a administrat placebo. În timpul tratamentului, riscul de deces a fost redus cu 16%.
Mortalitatea a fost de 4,79 la 100 pacient/ani expunere în grupul la care s-a administrat placebo
comparativ cu 4,10 la 100 pacient/ani la grupul tratat cu tiotropiu (riscul relativ (tiotropiu/placebo) =
0,84, IÎ 95% = 0,73, 0,97). Tratamentul cu tiotropiu a redus riscul de insuficienţă respiratorie (aşa
precum rezultă din raportările reacţiilor adverse) cu 19% (2,09 comparativ cu 1,68 cazuri la
100 pacient/ani, riscul relativ (tiotropiu/placebo) = 0,81, IÎ 95% = 0,65, 0,999).
Studiu cu tiotropiu controlat activ
Un studiu randomizat pe termen lung, la scară mare, dublu-orb, controlat activ, cu o perioadă de
observație de până la 3 ani, a fost efectuat pentru a compara eficacitatea şi siguranţa la Spiriva
HandiHaler și Spiriva Respimat (5.694 pacientii care au primit Spiriva HandiHaler; 5.711 pacienţi care
au primit Spiriva Respimat). Obiectivele primare au fost timpul până la prima exacerbare BPCO, timp
pentru mortalitatea de orice cauză și într-un sub-studiu (906 de pacienți) pentru determinarea FEV1
(pre-doză).
Timpul până la prima exacerbare a BPCO a fost similară numeric în timpul studiului la Spiriva
Repimat și Spiriva HandiHaler (risc relativ (Spiriva Respimat / Spiriva HandiHaler), 1,02, cu un IÎ de
11
95% din 0,97-1,08). Numărul median de zile de la prima exacerbare a BPCO a fost de 719 zile pentru
Spiriva HandiHaler și 756 zile pentru Spiriva Respimat.
Efectul bronhodilatator la Spiriva HandiHaler a fost menţinut timp de peste 120 săptămâni, și a fost
similar cu cel pentru Spiriva Respimat. Diferența medie a valorii FEV1 pentru Spiriva HandiHaler
comparativ cu Spiriva Respimat a fost -0,010 L (95% IÎ -0,018 până la 0,038 ml).
În studiul TIOSPIR efectuat după punerea pe piață, care a comparat Spiriva Respimat și Spiriva
HandiHaler, mortalitatea de orice cauză, inclusiv urmărirea ulterioară a evoluţiei stării vitale a fost
similară în timpul studiului cu Spiriva HandiHaler și Spiriva Respimat (rata de risc (Spiriva
HandiHaler / Spiriva Respimat) 1,04, cu un IÎ 95% de 0,91-1,19).
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Spiriva la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în BPCO şi fibroză cistică
(vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
a) Informaţii generale
Bromura de tiotropiu este un compus cuaternar de amoniu non-chiral, puţin solubil în apă. Bromura de
tiotropiu se administrează pe cale inhalatorie sub formă de pulbere uscată. În general, în cazul
administrării pe cale inhalatorie, cea mai mare parte a dozei eliberate se depune în tractul
gastrointestinal
şi, într-o mai mică măsură, în organul ţintă - plămânul. Multe dintre datele de farmacocinetică descrise
mai jos au fost obţinute la doze mai mari decât cele terapeutice.
b) Caracteristici generale ale substanţei active după administrarea medicamentului
Absorbţie: După inhalarea pulberii uscate de către voluntari sănătoşi, biodisponibilitatea absolută, de
19,5% sugerează faptul că fracţiunea care ajunge în plămân are biodisponibilitate mare. Soluţiile orale
de bromură de tiotropiu au o biodisponibilitate absolută de 2-3%.
Concentraţiile plasmatice maxime de bromură de tiotropiu au fost observate la 5-7 minute după
inhalare.
La starea de echilibru, concentrațiile plasmatice maxime de tiotropiu la pacienții cu BPCO au fost de
12,9 pg/ml și au scăzut rapid, după un mod cu multiple compartimente. Concentrațiile plasmatice
minime la starea de echilibru a fost 1.71 pg/ml.
Expunerea sistemică după inhalarea de tiotropiu prin dispozitivul HandiHaler a fost similară cu
tiotropiul inhalat prin inhalatorul Respimat.
Distribuţie: Tiotropiul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 72% şi prezintă un volum
aparent de distribuţie de 32 l/kg. Nu se cunosc concentraţiile locale în plămân, dar având în vedere
calea de administrare, se aşteaptă concentraţii mult mai mari în plămân. Studiile efectuate la şobolani
au arătat că bromura de tiotropiu nu traversează bariera hematoencefalică într-o proporţie
semnificativă.
Metabolizare: Bromura de tiotropiu se metabolizează în proporţie mică. Acest lucru este dovedit de
excreţia prin urină în proporţie de 74% sub formă de substanţă nemetabolizată, după administrarea
intravenoasă a unei doze la voluntari sănătoşi tineri. Esterul bromurii de tiotropiu este clivat
neenzimatic, rezultând un alcool (alcoolul N-metilscopină) şi un acid (acidul ditienilglicolic), compuşi
inactivi pe receptorii muscarinici. Studiile in vitro pe microzomi hepatici umani şi pe hepatocite
umane sugerează că
12
o parte din medicament (< 20% din doza administrată intravenos) este metabolizată prin oxidare
dependentă de citocromul P450 (CYP) şi conjugare ulterioară cu glutation într-o varietate de
metaboliţi de Fază II.
Studii in vitro pe microzomi hepatici umani demonstrează: calea de metabolizare enzimatică poate fi
inhibată de inhibitorii CYP 2D6 (şi 3A4), chinidină, ketoconazol şi gestoden. Astfel, CYP 2D6 şi 3A4
sunt implicate în calea metabolică care este responsabilă pentru eliminarea unei părţi mai mici din
doză. Chiar în concentraţii mai mari decât cele terapeutice, bromura de tiotropiu nu inhibă CYP 1A1,
1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A din microzomii hepatici umani.
Eliminare: Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al bromurii de tiotropiu variază
între 27-45 ore la pacienţii cu BPCO. După administrarea intravenoasă a unei doze la voluntari
sănătoşi tineri, clearance-ul total a fost de 880 ml/min. Tiotropiul administrat intravenos se excretă în
special prin urină sub formă nemodificată (74%). După inhalarea pulberii uscate de către pacienţii cu
BPCO la starea de echilibru, excreţia urinară reprezintă 7% (1,3 μg) din medicamentul nemodificat
timp de 24 ore, restul fiind în principal medicament neabsorbit din intestin şi se elimină prin materiile
fecale. Clearance-ul renal al tiotropiului depăşeşte clearance-ul creatininei, indicând secreţia substanţei
active în urină. La pacienţi cu BPCO, după inhalarea de doze repetate o dată pe zi, starea de echilibru
farmacocinetic a fost atinsă
după 7 zile, fără acumulări ulterioare.
Linearitate / Non-linearitate
Tiotropiul prezintă o farmacocinetică lineară la doze terapeutice, indiferent de forma farmaceutică
utilizată.
c) Caracteristici la pacienţi
Pacienţi vârstnici:Aşa cum este de aşteptat în cazul tuturor medicamentelor cu eliminare predominant
renală, vârsta înaintată a fost asociată cu un clearance renal scăzut al bromurii de tiotropiu (de la
365 ml/min la pacienţii cu BPCO cu vârsta < 65 ani, la 271 ml/min la pacienţii cu BPCO cu vârsta
> 65 ani). Aceasta nu a condus la o creştere corespunzătoare a valorilor ASC
0-4h sau Cmax,ss.
Pacienţi cu insuficienţă renală: După administrarea inhalatorie de tiotropiu o dată pe zi la pacienţi cu
BPCO la starea de echilibru, insuficienţa renală uşoară (Cl
CR 50-80 ml/min) a determinat creşterea
uşoară a concentraţiilor plasmatice a ASC
0-6h (creştere cuprinsă între 1,8-30%) şi a valorilor similare
C
max, ss comparativ cu concentraţiile plasmatice la pacienţii cu funcţie renală normală (CLCR >80
ml/min) după inhalarea de pulbere uscată.
La pacienţii cu BPCO cu insuficienţă renală moderată până la severă (Cl
CR < 50 ml/min),
administrarea intravenoasă de tiotropiu a determinat dublarea expunerii totale (creştere cu 82% a
ASC
0-4h şi creştere cu 52% a Cmax), prin comparaţie cu pacienţii cu BPCO cu insuficienţă renală
normală, confirmată de concentraţiile plasmatice după inhalarea de pulbere uscată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:Nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică să aibă influenţă
relevantă asupra farmacocineticii tiotropiului. Tiotropiul se elimină predominant pe cale renală (74%
la voluntarii sănătoşi tineri) şi prin clivaj simplu neenzimatic al esterilor, rezultând substanţe inactive
din punct de vedere farmacologic.
Pacienţi japonezi cu BPCO: pe baza studiilor comparative încrucişate, media concentrațiilor
plasmatice maxime de tiotropiu la 10 minute după administrarea la starea de echilibru a fost cu 20%
până la 70% mai mare la pacienţii japonezi comparativ cu pacienții cu BPCO aparţinând rasei albe
după inhalarea de tiotropiu, dar nu a existat niciun indiciu de mortalitate mai mare sau de risc cardiac
la pacienții japonezi comparativ cu pacienții aparţinând rasei albe. Nu sunt disponibile date
farmacocinetice suficiente pentru alte etnii sau rase.
Copii şi adolescenţi: Vezi pct. 4.2
d) Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
13
Nu există o relaţie directă între proprietăţile farmacocinetice şi cele farmacodinamice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Multe dintre efectele observate în studiile specifice farmacologice privind evaluarea siguranţei,
toxicităţii cu doze repetate şi toxicităţii asupra funcţiei de reproducere ar putea fi datorate
proprietăţilor anticolinergice ale bromurii de tiotropiu. În mod specific, la animale s-au observat
reducerea consumului de hrană, inhibarea creşterii în greutate, xerostomie şi uscăciune a nasului,
reducerea secreţiei lacrimale şi salivare, midriază şi frecvenţă cardiacă scăzută. Alte efecte relevante
observate în cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii după doze repetate au fost: iritaţie uşoară la
nivelul căilor respiratorii la şobolani şi şoareci, manifestată prin rinită şi modificări epiteliale la nivelul
cavităţii nazale şi laringelui, şi prostatită, precum şi depozite proteice şi litiazice la nivelul vezicii
urinare la şobolani.
Efecte nocive asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale pot fi
demonstrate numai la doze toxice materne. Bromura de tiotropiu nu a prezentat efecte teratogene la
şobolani şi iepuri. În cadrul unui studiu extins privind reproducerea şi fertilitatea la şobolan, nu a fost
observat niciun semn/indiciu referitor la orice reacţie adversă asupra fertilităţii sau performanţelor de
împerechere fie a părinţilor trataţi, fie a descendenţilor lor, indiferent de doză.
După o expunere locală sau sistemică de 5 ori mai mare decât expunerea terapeutică, s-au observat
modificări respiratorii (iritaţie) şi urogenitale (prostatită) şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere.
Studiile privind evaluarea genotoxicităţii sau potenţial carcinogen nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat (care poate conţine cantităţi mici de proteine din lapte)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere a blisterului: a se utiliza în următoarele 9 zile
A se înlocui dispozitivul HandiHaler după 12 luni de la prima utilizare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere detaşabil din Al/PVC-Al a câte 10 capsule cu pulbere de inhalat
Dispozitivul HandiHaler este un dispozitiv inhalator din plastic şi oţel.
Dimensiunea ambalajelor şi dispozitivele disponibile:
Cutie cu 30 capsule cu pulbere de inhalat (3 blistere
Cutie cu 60 capsule cu pulbere de inhalat (6 blistere)
Cutie cu 90 capsule cu pulbere de inhalat (9 blistere)
Cutie cu 10 capsule cu pulbere de inhalat şi dispozitiv HandiHaler (1 blister)
Cutie cu 30 capsule cu pulbere de inhalat şi dispozitiv HandiHaler (3 blistere
14
Ambalaj de uz spitalicesc: Ambalaj comun ce conţine 5 cutii a câte 30 capsule cu pulbere de
inhalat şi dispozitiv HandiHaler
Ambalaj de uz spitalicesc: Ambalaj comun ce conţine 5 cutii a câte 60 capsule cu pulbere de
inhalat
Dispozitivul HandiHaler este ambalat/disponibil într-o cutie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173, D – 55216 Ingelheim am Rhein
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9766/2017/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației - Martie 2017.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017.
