BELUSHA 0,02 mg/3 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Belusha 0,02 mg /3 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
24 de comprimate filmate (active) albe până la aproape albe:
Fiecare comprimat filmat conţine etinilestradiol 0,02 mg şi drospirenonă 3 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 48,53 mg şi lecitină din soia 0,070 mg.
4 comprimate filmate placebo (inactive) verzi:
Comprimatul filmat nu conţine substanţe active.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză anhidră 37,26 mg şi galben amurg (E110) 0,003 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimatele active sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape
albă, cu diametrul de 6 mm şi care sunt gravate pe o faţă cu „G73”.
Comprimatele placebo sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare verde, cu diametrul de
6 mm, negravate.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
Decizia de a prescrie Belusha trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în
special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) şi gradul de risc de apariţie a TEV în cazul
administrării Belusha comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare: administrare orală.
Doze
Cum se administrează Belusha
2 Comprimatele trebuie administrate zilnic, aproximativ la aceeaşi oră, cu puţin lichid dacă este necesar,
în ordinea indicată pe blister. Utilizarea comprimatelor este continuă. Se utilizează câte un comprimat
pe zi, 28 de zile consecutiv. Fiecare cutie ulterioară se va începe în prima zi după administrarea
ultimului comprimat din cutia anterioară. Sângerarea de întrerupere începe, de regulă, după a 2-a sau a
3-a zi de la începerea administrării comprimatelor verzi placebo (ultimul rând de comprimate) şi este
posibil să nu se oprească înaintea începerii următoarei cutii.
Cum se începe administrarea Belusha
Dacă nu au fost utilizate anterior contraceptive hormonale (în ultima lună)
Utilizarea comprimatelor trebuie începută în ziua 1 a ciclului menstrual natural (adică în prima
zi a sângerării menstruale).
Trecerea de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat (COC), inel
vaginal sau plasture transdermic)
Este de preferat ca femeia să înceapă administrarea Belusha în prima zi după administrarea
ultimului comprimat activ (ultimul comprimat conţinând substanţa activă) al COC utilizat
anterior, dar nu mai târziu de prima zi după intervalul liber sau cu comprimate placebo al COC
utilizat anterior. În cazul în care au fost utilizate inele vaginale sau plasturi transdermici, femeia
trebuie să înceapă utilizarea Belusha de preferat în ziua înlăturării acestora, dar cel mai târziu
atunci când ar fi trebuit efectuată următoarea aplicare.
Trecerea de la o metodă contraceptivă care conţine numai progestogen (contraceptiv numai cu
progestogen, soluţii injectabile, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu eliberare de
progestogen
Femeia poate trece în orice zi de la contraceptive care conţin numai progestogen (de la un
implant sau DIU în ziua în care acesta a fost îndepărtat, de la o formă injectabilă atunci când
trebuie efectuată noua injectare) dar, în toate aceste cazuri, se recomandă să se utilizeze
suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră pentru primele 7 zile de la începerea
administrării comprimatelor.
După avort în primul trimestru de sarcină
Femeia poate începe administrarea comprimatelor imediat. În acest caz, nu mai trebuie să
utilizeze metode contraceptive suplimentare.
După naştere sau după un avort în trimestrul al doilea de sarcină
Femeia trebuie sfătuită să înceapă administrarea comprimatelor din ziua 21 până în ziua 28 după
naştere sau după un avort în al doilea trimestru de sarcină. Atunci când tratamentul este început
mai târziu, femeia trebuie sfătuită să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară de tip
barieră, în primele 7 zile de administrare a comprimatelor. Cu toate acestea, dacă a avut loc deja
un contact sexual, trebuie mai întâi exclusă posibilitatea unei sarcini înaintea începerii utilizării
COC sau femeia trebuie să aştepte primul ciclu menstrual.
Pentru femeile care alăptează vezi pct. 4.6.
Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise
Comprimatele placebo (verzi) din ultimul (al patrulea) rând al
blisterului pot fi trecute cu vederea. Cu
toate acestea, ele trebuie eliminate, pentru a se evita prelungirea neintenţionată a intervalului cu
comprimate placebo. Următoarea recomandare se referă numai la comprimatele active omise:
Dacă utilizatoarea întârzie administrarea oricărui comprimat mai puţin de 24 ore, protecţia
contraceptivă nu este redusă. Femeia trebuie să utilizeze comprimatul imediat ce îşi aduce aminte iar
restul comprimatelor trebuie administrate la ora obişnuită.
Dacă utilizatoarea întârzie administrarea oricărui comprimat mai mult de 24 ore, este posibil ca
protecţia contraceptivă să fie redusă. Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise se poate
baza pe următoarele două reguli de bază:
1. Intervalul fără comprimate recomandat este de 4 zile; administrarea comprimatului filmat nu
trebuie niciodată întreruptă mai mult de 7 zile.
3 2. Este necesară o perioadă de 7 zile de administrare neîntreruptă a comprimatelor pentru a obţine
inhibarea corespunzătoare a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian.
În funcţie de caz, în practica medicală se pot da următoarele recomandări:
Zilele 1-7
Utilizatoarea trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis imediat ce şi-a amintit, chiar
dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. Ulterior, trebuie
să continue să îşi administreze comprimatele la ora obişnuită. Suplimentar, pentru următoarele
7 zile, trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă de tip barieră, cum este prezervativul. În cazul
în care a avut un contact sexual cu 7 zile înainte, trebuie luată în considerare posibilitatea unei
sarcini. Riscul de sarcină este cu atât mai mare cu cât s-au omis mai multe comprimate şi cu cât
acest fapt este mai aproape de intervalul de administrare a comprimatelor placebo.
Zilele 8-14
Utilizatoarea trebuie să îşi administreze ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce
aminte, chiar dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp.
După aceea se va continua administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită. Dacă
comprimatele au fost administrate corect în primele 7 zile şi apoi s-a omis o administrare, nu
este necesară utilizarea suplimentară a unei alte metode contraceptive. Totuşi, în cazul în care s-
a omis administrarea a mai mult de 1 comprimat se recomandă utilizarea unei metode
contraceptive suplimentare în următoarele 7 zile.
Zilele 15-24
Riscul reducerii protecţiei contraceptive este iminent din cauza apropierii fazei de administrare a
comprimatelor placebo. Cu toate acestea, reducerea protecţiei contraceptive poate fi prevenită
prin ajustarea schemei de administrare a comprimatelor. În cazul în care femeia urmează una
din cele două opţiuni prezentate mai jos, nu se impun măsuri contraceptive suplimentare, cu
condiţia ca, în cele 7 zile care au precedat doza omisă, să îşi fi administrat corect toate
comprimatele. Dacă nu a fost cazul, femeia trebuie sfătuită să folosească prima dintre cele două
opţiuni şi, de asemenea, să utilizeze măsuri contraceptive suplimentare în următoarele 7 zile.
1. Utilizatoarea trebuie să îşi administreze ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce
aminte, chiar dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp.
După aceea se va continua administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită până atunci
când sunt utilizate toate comprimatele active. Cele 4 comprimate placebo verzi de pe ultimul
rând trebuie eliminate. Următoarea cutie se va începe imediat. Este puţin probabil ca pacienta
să aibă o sângerare de întrerupere până la terminarea comprimatelor active din al doilea
blister, dar poate prezenta pătare sau sângerări intermenstruale în zilele în care sunt
administrate comprimatele filmate.
2. Femeia poate fi, de asemenea, sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor active din
blisterul utilizat. În acest caz, ea trebuie să utilizeze comprimatele placebo verzi de pe ultimul
rând timp de până la 4 zile, incluzând zilele în care a omis să utilizeze comprimatele, şi apoi să
continue cu blisterul următor.
În cazul în care femeia omite administrarea comprimatelor, iar ulterior nu apare menstruaţia în timpul
fazei de administrare a comprimatelor placebo, atunci se poate lua în considerare existenţa sarcinii.
Recomandări în cazul tulburărilor gastro-intestinale
În cazul unor tulburări gastro-intestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate fi
incompletă şi trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare.
Dacă vărsăturile apar în decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului activ, trebuie administrat
un nou comprimat (de înlocuire) imediat ce este posibil. Dacă este posibil, noul comprimat trebuie
administrat în mai puţin de 24 ore faţă de ora obişnuită de administrare a comprimatului. Dacă trec
mai mult de 24 ore, se aplică măsurile privind comprimatele omise, aşa cum sunt ele descrise la
pct. 4.2 „Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise”. Dacă femeia nu doreşte să modifice
schema obişnuită de utilizare a comprimatelor, atunci trebuie să utilizeze comprimate suplimentare
dintr-un alt blister.
4
Cum se amână apariţia unei sângerări menstruale
Pentru a amâna apariţia sângerării, administrarea Belusha trebuie continuată cu o cutie nouă, fără a
mai utiliza comprimatele placebo din blisterul utilizat. Prelungirea perioadei poate fi continuată oricât
până la terminarea comprimatelor active din al doilea blister. Pe parcursul administrării celui de al
doilea blister pot să apară mici sângerări sau sângerări neregulate. Utilizarea normală a Belusha revine
la normal după perioada de administrare a comprimatelor placebo.
Pentru a schimba apariţia menstruaţiei în altă zi a săptămânii decât cea obişnuită conform schemei
curente de administrare a comprimatelor, poate fi recomandată scurtarea perioadei de administrare a
comprimatelor placebo cu câte zile se doreşte. Cu cât intervalul este mai scurt cu atât este mai mare
riscul ca menstruaţia să nu apară şi să prezinte sângerări intermenstruale sau pătare pe parcursul
administrării blisterului următor (la fel ca în cazul amânării menstruaţiei).
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate dacă există una dintre afecţiunile sau
situaţiile de mai jos. Dacă vreuna dintre afecţiunile de mai jos apare pentru prima dată în timpul
administrării CHC, administrarea acestora trebuie oprită imediat.
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipersensibilitate la arahide sau soia
- Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
- Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
- Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt
rezistenţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de
antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S
- Intervenţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
- Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenţei de factori de risc multipli (vezi
pct. 4.4)
- Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
- Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecţiune prodromală (de
exemplu, angină pectorală)
- Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident
vascular cerebral sau o afecţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))
-
Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt
hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic)
- Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale
- Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4) sau a prezenţei unui factor de risc grav, cum sunt:
- diabet zaharat cu simptome vasculare
- hipertensiune arterială severă
- dislipoproteinemie severă
- Prezenţa sau antecedente de afecţiuni hepatice severe atât timp cât funcţia hepatică nu a revenit
la normal
- Insuficienţă renală severă sau acută
- Prezenţa sau antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne)
- Existenţa sau suspectarea malignităţii dependente de hormonii sexuali (de exemplu la nivelul
organelor genitale sau sânilor)
- Sângerări vaginale de etiologie necunoscută.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
5 În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Belusha.
În eventualitatea agravării sau a apariţiei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Belusha.
Utilizarea CHC trebuie întreruptă în caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau
confirmat. Dacă se iniţiază tratamentul anticoagulant, se impune iniţierea unei metode alternative
adecvate de contracepţie din cauza teratogenităţii tratamentului anticoagulant (cumarinice).
Tulburări circulatorii
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creşterea riscului de tromboembolism
venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv.
Medicamentele care conţin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai
scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Belusha, pot prezenta un grad de risc de până la
două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele
cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia respectivă,
pentru a se asigura că aceasta înţelege riscul de TEV asociat cu Belusha, modul în care factorii
săi de risc curenţi influenţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an
de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când
administrarea CHC este reiniţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de
factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).
Se estimează
1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine drospirenonă, la un număr
cuprins între 9 şi 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ
6
2 femei dintre cele care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel.
În ambele cazuri, numărul de apariţii a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat
la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an
1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pentru diferite produse,
comparate cu CHC care conţin levonorgestrel.
2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul
neutilizării, de 2,3-3,6
6
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte
substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
Belusha este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa unui
risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult
de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului -
în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că
riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observaţie
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
sunt prezenţi şi alţi factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenţie
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenţie chirurgicală la nivelul
membrelor inferioare sau al pelvisului
sau traumatism major
Notă: imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
de risc de TEV, în special la femeile cu
alţi factori de risc În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
plasturelui/comprimatului/inelului vaginal (în cazul
intervenţiei chirurgicale de elecţie cu cel puţin patru
săptămâni înainte) şi nereluarea acesteia până la două
săptămâni după remobilizarea completă. Trebuie
utilizată o altă metodă contraceptivă pentru a evita
apariţia unei sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea
Belusha.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
Număr de
evenimente TEV
Persoane care nu utilizează
CHC (2 evenimente) CHC care conţin levonorgestrel
(5-7 evenimente) CHC care conţine drospirenonă
(9-12 evenimente)
7 prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV Neoplasm, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) şi anemie
falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce priveşte debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind Fertilitatea, sarcina şi alăptarea vezi
pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că utilizează un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umflare unilaterală a membrului inferior şi/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai în
ortostatism sau în timpul mersului;
- senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide;
- tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie;
- durere toracică ascuţită;
- vertij sau ameţeli severe;
- ritm rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzaţia de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice şi pot fi
interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu,
infecţii de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru
a unei extremităţi.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la înceţoşarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Belusha este contraindicat dacă o femeie
prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui
risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un
factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în
8 acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc
beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observaţie
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistenţă să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor
heredocolaterale (de exemplu,
tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta
de 50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul
utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al
unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un
motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia
Alte afecţiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură vascularăDiabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară şi fibrilaţia atrială, dislipoproteinemia şi
lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că utilizează un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariţie bruscă de probleme la mers, ameţeli, pierdere a echilibrului sau coordonării;
- apariţie bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere;
- apariţie bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierdere a cunoştinţei sau leşin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul
toracelui, braţului sau sub stern;
- senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ, stomac;
- senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare;
- transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeli;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Tumori
În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm de col uterin la femeile care
utilizează o perioadă lungă de timp COC (>5 ani), dar încă există controverse privind măsura în care
acest risc poate fi influenţat de către comportamentul sexual şi de alţi factori cum este virusul
papiloma uman (HPV).
9
O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR =
1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent COC. Riscul
suplimentar scade progresiv în decurs de 10 ani după întreruperea utilizării COC. Deoarece
neoplasmul mamar la femeile sub 40 de ani apare rar, numărul de cazuri diagnosticate suplimentar
printre utilizatoarele curente sau recente de COC este mic în comparaţie cu riscul general de apariţie a
neoplasmului mamar. Aceste studii nu au demonstrat dovezi privind cauzalitatea. Modelul observat de
creştere a riscului poate fi datorat diagnosticării mai precoce a neoplasmului mamar la utilizatoarele de
COC, efectelor biologice ale COC sau unei combinaţii a celor două. Neoplasmele mamare
diagnosticate la femeile care au mai utilizat COC au tendinţa de a fi mai puţin avansate clinic decât
cele diagnosticate la femeile care nu utilizează COC.
Au fost raportate cazuri rare de tumori hepatice benigne şi cazuri şi mai rare de tumori hepatice
maligne la utilizatoarele de COC. În cazuri izolate aceste tumori au dus la hemoragii intra-abdominale
care au pus în pericol viaţa femeii. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul unui
diagnostic diferenţial atunci când la femeile care utilizează COC apar dureri severe în etajul abdominal
superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală.
Riscul de neoplasm endometrial şi ovarian este redus atunci când se utilizează COC cu doze mai mari
(50 μg etinilestradiol). Rămâne de confirmat dacă această situaţie este valabilă, de asemenea, în cazul
COC cu doze mai mici.
Alte afecţiuni
Componenta progestativă a acestui medicament este un antagonist al aldosteronului cu proprietăţi de
economisire a potasiului. În majoritatea cazurilor, nu este aşteptată nicio creştere a valorilor potasiului.
Într-un studiu clinic, la unii pacienţi cu insuficientă renală uşoară sau moderată şi utilizare
concomitentă a medicamentelor care economisesc potasiul au crescut uşor, dar nu semnificativ,
valorile concentraţiilor plasmatice ale potasiului în timpul administrării de drospirenonă. În concluzie,
este recomandată monitorizarea potasemiei în timpul primului ciclu de tratament la pacientele cu
insuficienţă renală şi o potasemie anterioară tratamentului în intervalul superior de referinţă, mai ales
în timpul utilizării concomitente a medicamentelor care economisesc potasiul. Vezi, de asemenea, pct.
4.5.
Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta
un risc crescut de apariţie a pancreatitei în cazul utilizării COC.
Deşi a fost raportată o uşoară creştere a tensiunii arteriale la multe femei care utilizează COC,
creşterile de tensiune arterială relevante clinic sunt rare. Numai în aceste cazuri rare se justifică
întreruperea imediată a utilizării COC. Dacă, în timpul utilizării COC, în condiţiile hipertensiunii
arteriale preexistente, valorile tensiunii arteriale constant crescute sau creşterea semnificativă a
tensiunii arteriale nu răspund în mod adecvat la tratamentul antihipertensiv, administrarea COC trebuie
întreruptă. Atunci când se consideră necesar, utilizarea COC poate fi reluată, dacă prin tratament
antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arterial
e.
A fost raportată apariţia sau agravarea următoarelor afecţiuni atât în timpul sarcinii cât şi al utilizării
COC, dar dovezile asocierii cu utilizarea COC nu sunt concludente: icter şi/sau prurit colestatic; litiază
biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindrom hemolitic uremic; coree Sydenham; herpes
gestaţional; pierderea auzului legată de otoscleroză.
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele
angioedemului.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC până atunci
când markerii funcţiei hepatice revin la normal. Reapariţia icterului colestatic şi/sau a pruritului
determinat de colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali
necesită întreruperea COC.
10 Deşi COC pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi asupra toleranţei la glucoză, nu
există nicio dovadă asupra necesităţii de a modifica schema de tratament la femeile cu diabet zaharat
în timpul utilizării COC care conţin doze mici (care conţin < 0,05 mg etinilestradiol). Totuşi, femeile
cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atenţie în special în prima fază a utilizării COC.
Agravarea depresiei endogene sau epilepsiei, a bolii Crohn şi a colitei ulceroase au fost raportate în
cursul administrării de COC.
Ocazional, poate apărea cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasma gravidică. Femeile
predispuse la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul utilizării
COC.
Comprimatele filmate active conţin lactoză monohidrat 48,53 mg iar cele inactive conţin lactoză
anhidră 37,26 mg per comprimat filmat. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficitul de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Comprimatele filmate placebo conţin agentul de colorare „galben amurg” care poate cauza reacţii
alergice.
Acest medicament conţine lecitină din soia 0,07 mg per comprimat. Pacientele cu hipersensibilitate la
arahide sau soia nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Consult medical/examene medicale
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Belusha, trebuie efectuată o anamneză completă
(incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată
tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi
atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenţia femeii asupra informaţiilor despre
tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Belusha comparativ cu al altor CHC, simptomele de
TEV şi TEA, factorii de risc cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că, contraceptivele hormonale orale nu oferă protecţie împotriva infecţiei cu
HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Reducerea eficacităţii
Eficacitatea COC poate fi redusă de exemplu, în cazul omiterii comprimatelor active (vezi pct. 4.2),
tulburărilor gastro-intestinale în timpul administrării comprimatelor active (vezi pct. 4.2) sau
tratamentului medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).
Control redus al ciclului menstrual
Similar tuturor COC, pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări intermenstruale), în special
în cursul primelor luni de administrare. În consecinţă, evaluarea medicală a oricăror sângerări
menstruale neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare, de aproximativ trei cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale anterior regulate, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate
de diagnostic, care să excludă
prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul biopsic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul perioadei în care se
administrează comprimate placebo. Dacă COC au fost utilizate conform recomandărilor descrise la
pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate acestea, dacă COC nu au fost
administrate în conformitate cu aceste recomandări, înainte ca prima sângerare de întrerupere să fie
absentă sau dacă sunt absente două sângerări de întrerupere, trebuie exclusă existenţa unei sarcini,
înainte de a continua utilizarea COC.
11
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Informaţiile de prescriere pentru medicamentele administrate concomitent trebuie să fie
consultate pentru a se identifica potenţialele interacţiuni.
Efectele altor medicamente asupra Belusha.
Pot apare interacţiuni cu medicamente care induc enzimele microzomale, care pot avea ca rezultat un
clearance crescut al hormonilor sexuali și care pot determina sângerări neregulate şi/sau scăderea
eficacităţii protecţiei contraceptive.
Abordare terapeutică
Inducția enzimatică poate fi observată deja după câteva zile de tratament. Inducția enzimatică maximă
este observată, în general, în decurs de câteva săptămâni. După întreruperea tratamentului, inducția
enzimatică poate persista aproximativ 4 săptămâni.
Tratament de scurtă durată
Femeile tratate cu medicamente care induc enzimele microzomale trebuie să utilizeze temporar o
metodă de tip barieră sau o altă metodă contraceptivă suplimentară COC. Metoda de tip barieră trebuie
utilizată pe toată durata tratamentului concomitent şi încă 28 de zile după întreruperea tratamentului.
Dacă administrarea concomitentă a medicamentului depăşeşte perioada de administrare a
comprimatelor active din blisterul curent de COC, comprimatele placebo trebuie eliminate şi
administrarea următorului blister de COC trebuie începută imediat.
Tratament de lungă durată
Femeile cărora li se administrează un tratament pe termen lung cu medicamente cu efect inductor al
enzimelor hepatice, este recomandată o altă metodă de contracepţie non-hormonală, mai sigură.
Următoarele interacțiuni au fost raportate în literatura de specialitate.
Medicamente care cresc clearance-ul COC (eficacitate a COC redusă prin inducție enzimatică), de
exemplu:
Barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină și medicamente utilizate
pentru tratamentul HIV: ritonavir, nevirapină și efavirenz și, de asemenea, posibil felbamat,
griseofulvină, oxcarbazepină, topiramat și medicamente care conțin sunătoare (Hypericum
perforatum).
Medicamente cu efecte variabile asupra clearance-ului COC:
Atunci când sunt administrate concomitent cu COC, multe asocieri de inhibitori ai proteazei HIV și
inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei, inclusiv asocieri cu inhibitori HCV, pot crește sau
reduce concentrațiile plasmatice ale estrogenului sau progestativelor. În unele cazuri, efectul acestor
modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic.
De aceea, trebuie consultate informațiile privind prescrierea medicamentelor anti HIV/HCV
administrate concomitent pentru a identifica posibilele interacțiuni și orice recomandări legate de
acestea. Dacă există vreo îndoială, femeile la care se administrează tratament cu inhibitori ai proteazei
sau inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei trebuie să utilizeze o metodă de barieră
suplimentară.
Principalii metaboliţi ai drospirenonei din plasma umană se formează fără implicarea sistemului
citocromului P450. Prin urmare, este puţin probabil ca inhibitorii acestui sistem de enzime să
influenţeze metabolizarea drospirenonei.
Efectele Belusha asupra altor medicamente
Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. Astfel, concentraţia
plasmatică şi tisulară a acestora poate creşte (de exemplu ciclosporina) sau poate scădea (de exemplu
lamotrigina).
12
Pe baza studiilor de inhibare in vitro şi a studiilor de interacţiune in vivo la voluntarele utilizând
omeprazol, simvastatină şi midazolam ca indicatori de substrat, o interacţiune a drospirenonei la
dozele de 3 mg cu metabolizarea altor substanţe active este improbabilă.
Alte forme de interacţiune
La pacientele fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi a inhibitorilor ECA
sau AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra potasiului plasmatic. Cu toate acestea,
folosirea concomitentă a Belusha cu antagonişti ai aldosteronului sau diuretice care economisesc
potasiul nu a fost studiată. În acest caz, concentraţiile plasmatice de potasiu trebuie să fie monitorizate
în timpul primului ciclu de tratament. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
Investigaţii diagnostice
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator incluzând
parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidiene, corticosuprarenaliene şi renale; concentraţiile
plasmatice ale proteinelor (de transport), de exemplu ale globulinei care leagă corticosteroizii şi
fracţiunile lipidice/lipoproteinice, parametrii metabolismului glucidic şi parametrii coagulării şi
fibrinolizei. În general, modificările valorilor parametrilor se încadrează în limitele normale.
Drospirenona determină o creştere a activităţii reninei plasmatice şi a aldosteronului plasmatic indusă
de activitatea sa antimineralocorticoidă uşoară.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea Belusha nu este indicată în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul utilizării Belusha, administrarea acesteia trebuie întreruptă imediat. Studii
epidemiologice extinse nu au evidenţiat niciun risc crescut de defecte la naştere la copii născuţi din
mame care au utilizat COC înaintea sarcinii şi niciun efect teratogen în cazul în care COC au fost
utilizate, în mod inadecvat, în timpul sarcinii.
Studiile la animale au demonstrat reacţii adverse în cursul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3). Pe baza
acestor date despre animale, reacţiile adverse cauzate de acţiunea hormonală a componentelor active
nu pot fi excluse. Cu toate acestea, experienţa generală cu COC în timpul sarcinii nu a oferit dovezi
privind un efect advers la oameni.
Datele disponibile privind utilizarea de etinilestradiol şi drospirenonă în timpul sarcinii sunt prea
limitate ca să permită stabilirea unor concluzii privind efectele negative ale combinaţiei
etinilestradiol/drospirenonă asupra sarcinii, sănătăţii fătului sau nou-născutului. Până în prezent, nu
sunt disponibile date epidemiologice relevante.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Belusha în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de COC, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica
compoziţia laptelui matern. De aceea, utilizarea COC nu este în general recomandată până când mama
care alăptează nu şi-a înţărcat complet copilul. Cantităţi mici de steroizi contraceptivi şi/sau de
metaboliţi ai lor pot fi eliminate în laptele matern în timpul utilizării COC. Aceste cantităţi pot afecta
copilul.
Fertilitatea
Belusha este indicat pentru prevenirea sarcinii. Pentru informații privind revenirea fertilității, vezi
pct. 5.1.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
13 Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu au fost
observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje la utilizatoarele de
COC.
4.8 Reacţii adverse
Pentru reacţiile adverse grave la utilizatoarele de COC, vezi pct. 4.4.
Următoarele reacţii adverse ale medicamentului au fost raportate în timpul utilizării contraceptivelor
orale combinate pe bază de drospirenonă şi etinilestradiol.
Tabelul de mai jos raportează reacţiile adverse, în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme
şi organe (Clasificarea ASO MedDRA). Frecvenţele se bazează pe datele din cadrul studiilor clinice.
Pentru descrierea unei anumite reacţii adverse, a sinonimelor acesteia şi a afecţiunilor înrudite este
utilizat termenul MedDRA cel mai adecvat.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe
(MedDRA versiunea
18.0) Frecvenţa reacţiilor adverse
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi infestări Candidoze
Tulburări hematologice
şi limfatice Anemie
Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacţii alergice Hipersensibilitate
Tulburări endocrine Tulburări endocrine
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Apetit alimentar
crescut
Anorexie
Hiperpotasemie
Hiponatremie
Tulburări psihice Labilitate
emoţională Depresie
Nervozitate Anorgasmie
Insomnie
Tulburări ale sistemului
nervos Cefalee Ameţeli
Parestezie
Somnolență
Migrene Vertij
Tremor
Tulburări oculare Conjunctivită
Xeroftalmie
Tulburări oculare
Tulburări cardiace Tahicardie
Tulburări vasculare Vene varicoase
Hipertensiune
arterială Tromboembolism
venos (TEV)
Tromboembolism
arterial (TEA)
Flebită
Tulburări vasculare
Sincopă
Tulburări respiratorii,
toracice și mediastinale Epistaxis
14 Tulburări gastro-
intestinale Greaţă Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă
Gastrită
Diaree Mărire a
abdomenului
Tulburări gastro-
intestinale
Plenitudine gastro-
intestinală
Hernie hiatală
Candidoză orală
Constipaţie
Xerostomie
Tulburări hepatobiliare Colică biliară
Colecistită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Acnee
Prurit
Erupţii cutanate
tranzitorii Cloasmă
Eczemă
Alopecie
Dermatită
acneiformă
Xerodermie
Eritem nodos
Hipertricoză
Afecţiuni cutanate
Vergeturi
Dermatită de
contact
Dermatită de
fotosensibilitate
Noduli cutanaţi Eritem polimorf
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Dorsalgie
Durere la nivelul
extremităţilor
Crampe
musculare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Mastodinie
Metroragie*
Amenoree Candidoză
vaginală
Durere pelvină
Mărire a sânilor
Sân fibrochistic
Sângerări
uterine/vaginale*
Leucoree
Bufeuri
Vaginită
Tulburări
menstruale
Dismenoree
Hipomenoree
Menoragie
Uscăciune
vaginală
Modificare a
valorilor Testului
Papanicolau
Libido redus Dispareunie
Vulvovaginită
Sângerare
postcoitală
Sângerare de
întrerupere
Chist mamar
Hiperplazie
mamară
Neoplasm mamar
Polip cervical
Atrofie
endometrială
Chist ovarian
Mărire a uterului
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie
Hipersudoraţie
Edem (Edem
generalizat, Stare generală de
rău
15Edem periferic,
Edem facial)
Investigaţii diagnostice Creştere în
greutate Scădere în greutate
* sângerările neregulate dispar, de obicei, pe parcursul continuării tratamentului
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă şi
embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
La utilizatoarele de COC au fost raportate următoarele reacţii adverse grave, care sunt discutate la pct.
4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”:
- afecţiuni trombembolice venoase;
- afecţiuni trombembolice arteriale;
- hipertensiune arterială;
- tumori hepatice;
- apariţia sau agravarea unor afecţiuni pentru care nu este concludentă legătura cu administrarea
de COC: boală Crohn, colită ulcerativă, epilepsie, miom uterin, porfirie, lupus eritematos
sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic;
- cloasmă;
- tulburări acute sau cronice ale funcţiilor hepatice care pot necesita întreruperea utilizării COC
până când parametrii funcţiilor hepatice revin la valori normale;
- la femeile cu agioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele
angioedemului.
Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la femeile care utilizează COC.
Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul de cazuri de
neoplasm mamar diagnosticate suplimentar este mic, în comparaţie cu riscul general de neoplasm
mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea COC. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3
şi 4.4.
Interacțiuni
Pot apare sângerări intermenstruale și/sau scădere a efectului contraceptiv ca urmare a interacțiunilor
altor medicamente (inductori enzimatici) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
4.9 Supradozaj
Nu a existat încă niciun caz de supradozaj cu etinilestradiol şi drospirenonă. Pe baza experienţei
generale cu contraceptivele orale combinate, simptomele care pot apărea în cazul unui supradozaj cu
comprimate active sunt: greaţă, vărsături şi, la femeile tinere, uşoare sângerări vaginale. Nu există
antidot specific, iar tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Hormonii sexuali și modulatorii sistemului genital, progestogeni şi
16 estrogeni, combinaţii fixe, codul ATC: G03AA12.
Indice Pearl: pentru eşecul metodei: 0,41 (limită superioară bilaterală a intervalului de încredere 95%:
0,85).
Indice Pearl general (eşecul metodei + eşecul pacientei): 0,80 (limită superioară bilaterală a
intervalului de încredere 95%: 1,30).
Mecanism de acţiune
Efectul contraceptiv al Belusha se bazează pe interacţiunea mai multor factori, dintre care cei mai
importanţi sunt inhibarea ovulaţiei şi modificări ale endometrului.
În cadrul unui studiu privind inhibarea ovulației, desfășurat pe durata a 3 cicluri menstruale, care a
comparat administrarea combinației drospirenonă 3 mg/etinilestradiol 0,02 mg în regim de 24 de zile
și, respectiv, 21 de zile, regimul de 24 de zile a fost asociat cu o suprimare mai mare a dezvoltării
foliculare. După erorile de dozaj introduse intenționat în timpul celui de-al treilea ciclu de tratament,
un procent mai mare de femei din grupul la care s-a administrat regimul de 21 de zile au prezentat
activitate ovariană, incluzând ovulații, comparativ cu femeile la care s-a administrat regimul de 24 de
zile. La 91,8% din femeile la care s-a administrat regimul de 24 de zile activitatea ovariană a revenit la
valorile dinaintea inițierii tratamentului pe parcursul următorului ciclu menstrual după tratament.
Belusha este un contraceptiv oral combinat cu etinilestradiol şi progestogenul drospirenona. Într-un
dozaj terapeutic, drospirenona posedă, de asemenea, proprietăţi antiandrogenice şi uşoară activitate
anti-mineralo-corticoidă. Nu are nicio activitate estrogenică, glucocorticoidă şi antiglucocorticoidă.
Aceasta conferă drospirenonei un profil farmacologic foarte asemănător celui al hormonului natural
progesteron.
Din studiile clinice, există indicaţii privind faptul că proprietăţile minore anti-mineralo-corticoide ale
combinației drospirenonă/etinilestradiol implică un uşor efect anti-mineralo-corticoid.
Utilizarea combinaţiei drospirenonǎ şi etinilestradiol în tratamentul acneei vulgare moderate la femei a
fost evaluată în două studii multicentrice, de tip dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo.
După 6 luni de tratament, în comparaţie cu placebo, utilizarea de drospirenonă/etinilestradiol a produs
o reducere semnificativă statistic mai mare cu 15,6% a leziunilor inflamatorii (49,3% comparativ cu
33,7%), cu 18,5% a celor non-inflamatorii (40,6% comparativ cu 22,1%) şi cu 16,5% a numărului total
de leziuni ( 44, 6% în comparaţie cu 28,1%). În plus, un procent de cazuri mai mare, 11,8% (18,6%
comparativ cu 6,8%) au prezentat o evaluare “clară” sau “aproape clară”, pe scala de evaluare globală
a investigatorului [Investigator’s Stated Global Assessment (ISGA)].
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Drospirenonă
Absorbţie
Drospirenona administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet. Concentraţiile maxime ale
substanţei active în plasmă de aproape 38 ng/ml sunt atinse la aproximativ 1-2 ore după ingestia unei
singure doze. Biodisponibilitatea este între 76 şi 85%. Ingestia concomitentă a alimentelor nu are
influenţă asupra biodisponibilităţii drospirenonei.
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 31 de ore. Drospirenona se leagă de albumina serică şi nu se leagă de
SHBG (globulina de legare a hormonilor sexuali) sau de CBG (globulina de legare a cortizolului).
Numai 3-5% din concentraţia plasmatică totală a substanţei active este reprezentată de steroizi liberi.
Creşterea SHBG, indusă de etinilestradiol, nu influenţează legarea drospirenonei de proteinele
plasmatice. Volumul mediu aparent de distribuţie al drospirenonei este 3,7 ± 1,2 l/kg.
17 Metabolizare
După administrarea orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. În plasmă, principalii
metaboliţii sunt: forma acidă a drospirenonei, obţinută prin deschiderea inelului lactonei şi 4,5-
dihidro-drospirenonă-3-sulfat; ambii metaboliţi sunt formaţi fără implicarea sistemului P450.
Drospirenona este metabolizată în măsură mai mică de către izoenzima 3A4 a citocromului P450 şi, in
vitro, a demonstrat capacitatea de inhibare a acestei enzime, a izoenzimei 1A1 a citocromului P450, a
izoenzimei 2C9 a citocromului P450 şi a izoenzimei 2C19 a citocromului P450.
Eliminare
Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenona
este excretată numai în cantitate minimă sub formă nemodificată. Metaboliţii drospirenonei sunt
excretaţi în materiile fecale şi în urină, cu un raport de excreţie de aproximativ 1,2 până la 1,4. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, în cazul excreţiei metaboliţilor prin urină şi materii fecale,
este de aproximativ 40 de ore.
Condiţii la starea de echilibru
În timpul unui ciclu de tratament, concentraţiile plasmatice maxime ale drospirenonei la starea de
echilibru sunt de aproximativ 70 ng/ml şi sunt atinse după aproximativ 8 zile de tratament.
Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost cumulate printr-un factor de aproximativ 3, ca o
consecinţă a raportului dintre timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi intervalul de dozare.
Grupe speciale de pacienţi
Efectul insuficienţei renale
La femeile cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei, Cl
cr, 50-80 ml/min), concentraţiile
plasmatice ale drospirenonei la starea de echilibru, au fost comparabile cu cele ale femeilor cu funcţie
renală normală. Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost în medie cu 37% mai mari la
femeile cu insuficienţă renală moderată (Cl
cr 30-50 ml/min) comparativ cu cele ale femeilor cu funcţie
renală normală. De asemenea, tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat la femeile cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu drospirenonă nu a demonstrat un efect semnificativ clinic
asupra potasemiei.
Efectul insuficienţei hepatice
Într-un studiu clinic cu doză unică, clearance-ul oral (CL/F) a fost redus cu aproximativ 50% la
voluntare cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu cel al voluntarelor cu funcţie hepatică
normală. Scăderea clearance-ului drospirenonei observată la voluntare cu insuficienţă hepatică
moderată nu a determinat nicio diferenţă aparentă în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice de
potasiu. Chiar şi în prezenţa diabetului zaharat şi a tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi
factori care pot predispune pacienta la hiperpotasemie), nu s-a observat o creştere a concentraţiilor
plasmatice de potasiu peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Se poate concluziona că
drospirenona este bine tolerată de către pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-
Pugh B).
Grupuri etnice
Nu au fost observate diferenţe relevante clinic ale particularităţilor farmacocinetice ale drospirononei
sau etinilestradiolului între femeile japoneze şi cele caucaziene.
Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestradiolul administrat oral se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţiile plasmatice
maxime de aproximativ 33 pg/ml sunt atinse într-un interval de 1-2 ore, după administrarea unei doze
orale unice. Biodisponibilitatea absolută, ca rezultat al conjugării presistemice şi metabolizării la
nivelul primului pasaj hepatic este de aproximativ 60%. Ingestia concomitentă a alimentelor a redus
biodisponibilitatea etinilestradiolului la aproximativ 25% dintre subiecţii investigaţi, în timp ce la
ceilalţi nu s-au observat modificări.
18 Distribuţie
Concentraţiile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze, faza de eliminare terminală fiind
caracterizată de un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 24 ore. Etinilestradiolul este legat
în proporţie mare, dar nespecific, de albumina serică (aproximativ 98,5%) şi determină o creştere a
concentraţiilor plasmatice de SHBG și a CBG. S-a determinat un volum aparent de distribuţie de
aproximativ 5 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este supus conjugării presistemice, atât la nivelul mucoasei intestinului subţire cât şi
în ficat. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, dar se formează o
varietate mare de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, iar aceştia sunt prezenţi sub formă de metaboliţi
liberi şi metaboliţi conjugaţi cu glucuronizi şi sulfat. Rata clearance-ului metabolic al
etinilestradiolului este de aproximativ 5 ml/min/kg.
Eliminare
Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemodificată în cantitate semnificativă. Metaboliţii
etinilestradiolului sunt excretaţi într-un raport urină:bilă de 4:6. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
excreţiei metaboliţilor este de aproximativ 1 zi.
Condiţii la starea de echilibru
Condiţiile stării de echilibru sunt atinse în timpul celei de-a doua jumătăţi a ciclului de tratament şi
concentraţiile plasmatice de etinilestradiol se cumulează cu un factor de aproximativ 2,0 până la 2,3.
5.3 Datele preclinice de siguranţă
La animalele de laborator, efectele etinilestradiolului şi drospirenonei s-au limitat la cele asociate cu
acţiunea farmacologică cunoscută. În mod particular, studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere au revelat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, care sunt considerate specifice
speciei. La fetuşii de şobolani, dar nu şi la cei de maimuţe, la expuneri superioare celor ale persoanelor
care utilizează drospirenonă/etinilestradiol, s-au observat efecte asupra diferenţierii sexuale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu (comprimate active):
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Amidon de porumb pregelatinizat
Copolimer macrogol alcool polivinilic
Stearat de magneziu
Film (comprimate active):
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Talc
Macrogol 3350
Lecitină din soia
Nucleu (placebo):
Celuloză microcristalină tip 12
Lactoză anhidră
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film (placebo):
19 Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
Indigo carmin lac de aluminiu (E132)
Galben de chinolină lac de aluminiu (E104)
Oxid negru de fer (E172)
Galben amurg FCF (E110)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Belusha 0,02 mg /3 mg comprimate filmate este ambalat în blistere incolore, transparente din
PVC/PE/PVdC-Al. Blisterele sunt ambalate în cutii care conţin prospectul şi un etui pentru păstrarea
blisterelor.
Mărimi de ambalaj:
1 x 28 comprimate filmate
3 x 28 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor sau alte instrucţiuni de manipulare
Fǎrǎ cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8394/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Belusha 0,02 mg /3 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
24 de comprimate filmate (active) albe până la aproape albe:
Fiecare comprimat filmat conţine etinilestradiol 0,02 mg şi drospirenonă 3 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 48,53 mg şi lecitină din soia 0,070 mg.
4 comprimate filmate placebo (inactive) verzi:
Comprimatul filmat nu conţine substanţe active.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză anhidră 37,26 mg şi galben amurg (E110) 0,003 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimatele active sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape
albă, cu diametrul de 6 mm şi care sunt gravate pe o faţă cu „G73”.
Comprimatele placebo sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare verde, cu diametrul de
6 mm, negravate.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
Decizia de a prescrie Belusha trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în
special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) şi gradul de risc de apariţie a TEV în cazul
administrării Belusha comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare: administrare orală.
Doze
Cum se administrează Belusha
2 Comprimatele trebuie administrate zilnic, aproximativ la aceeaşi oră, cu puţin lichid dacă este necesar,
în ordinea indicată pe blister. Utilizarea comprimatelor este continuă. Se utilizează câte un comprimat
pe zi, 28 de zile consecutiv. Fiecare cutie ulterioară se va începe în prima zi după administrarea
ultimului comprimat din cutia anterioară. Sângerarea de întrerupere începe, de regulă, după a 2-a sau a
3-a zi de la începerea administrării comprimatelor verzi placebo (ultimul rând de comprimate) şi este
posibil să nu se oprească înaintea începerii următoarei cutii.
Cum se începe administrarea Belusha
Dacă nu au fost utilizate anterior contraceptive hormonale (în ultima lună)
Utilizarea comprimatelor trebuie începută în ziua 1 a ciclului menstrual natural (adică în prima
zi a sângerării menstruale).
Trecerea de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat (COC), inel
vaginal sau plasture transdermic)
Este de preferat ca femeia să înceapă administrarea Belusha în prima zi după administrarea
ultimului comprimat activ (ultimul comprimat conţinând substanţa activă) al COC utilizat
anterior, dar nu mai târziu de prima zi după intervalul liber sau cu comprimate placebo al COC
utilizat anterior. În cazul în care au fost utilizate inele vaginale sau plasturi transdermici, femeia
trebuie să înceapă utilizarea Belusha de preferat în ziua înlăturării acestora, dar cel mai târziu
atunci când ar fi trebuit efectuată următoarea aplicare.
Trecerea de la o metodă contraceptivă care conţine numai progestogen (contraceptiv numai cu
progestogen, soluţii injectabile, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu eliberare de
progestogen
Femeia poate trece în orice zi de la contraceptive care conţin numai progestogen (de la un
implant sau DIU în ziua în care acesta a fost îndepărtat, de la o formă injectabilă atunci când
trebuie efectuată noua injectare) dar, în toate aceste cazuri, se recomandă să se utilizeze
suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră pentru primele 7 zile de la începerea
administrării comprimatelor.
După avort în primul trimestru de sarcină
Femeia poate începe administrarea comprimatelor imediat. În acest caz, nu mai trebuie să
utilizeze metode contraceptive suplimentare.
După naştere sau după un avort în trimestrul al doilea de sarcină
Femeia trebuie sfătuită să înceapă administrarea comprimatelor din ziua 21 până în ziua 28 după
naştere sau după un avort în al doilea trimestru de sarcină. Atunci când tratamentul este început
mai târziu, femeia trebuie sfătuită să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară de tip
barieră, în primele 7 zile de administrare a comprimatelor. Cu toate acestea, dacă a avut loc deja
un contact sexual, trebuie mai întâi exclusă posibilitatea unei sarcini înaintea începerii utilizării
COC sau femeia trebuie să aştepte primul ciclu menstrual.
Pentru femeile care alăptează vezi pct. 4.6.
Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise
Comprimatele placebo (verzi) din ultimul (al patrulea) rând al
blisterului pot fi trecute cu vederea. Cu
toate acestea, ele trebuie eliminate, pentru a se evita prelungirea neintenţionată a intervalului cu
comprimate placebo. Următoarea recomandare se referă numai la comprimatele active omise:
Dacă utilizatoarea întârzie administrarea oricărui comprimat mai puţin de 24 ore, protecţia
contraceptivă nu este redusă. Femeia trebuie să utilizeze comprimatul imediat ce îşi aduce aminte iar
restul comprimatelor trebuie administrate la ora obişnuită.
Dacă utilizatoarea întârzie administrarea oricărui comprimat mai mult de 24 ore, este posibil ca
protecţia contraceptivă să fie redusă. Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise se poate
baza pe următoarele două reguli de bază:
1. Intervalul fără comprimate recomandat este de 4 zile; administrarea comprimatului filmat nu
trebuie niciodată întreruptă mai mult de 7 zile.
3 2. Este necesară o perioadă de 7 zile de administrare neîntreruptă a comprimatelor pentru a obţine
inhibarea corespunzătoare a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian.
În funcţie de caz, în practica medicală se pot da următoarele recomandări:
Zilele 1-7
Utilizatoarea trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis imediat ce şi-a amintit, chiar
dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. Ulterior, trebuie
să continue să îşi administreze comprimatele la ora obişnuită. Suplimentar, pentru următoarele
7 zile, trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă de tip barieră, cum este prezervativul. În cazul
în care a avut un contact sexual cu 7 zile înainte, trebuie luată în considerare posibilitatea unei
sarcini. Riscul de sarcină este cu atât mai mare cu cât s-au omis mai multe comprimate şi cu cât
acest fapt este mai aproape de intervalul de administrare a comprimatelor placebo.
Zilele 8-14
Utilizatoarea trebuie să îşi administreze ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce
aminte, chiar dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp.
După aceea se va continua administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită. Dacă
comprimatele au fost administrate corect în primele 7 zile şi apoi s-a omis o administrare, nu
este necesară utilizarea suplimentară a unei alte metode contraceptive. Totuşi, în cazul în care s-
a omis administrarea a mai mult de 1 comprimat se recomandă utilizarea unei metode
contraceptive suplimentare în următoarele 7 zile.
Zilele 15-24
Riscul reducerii protecţiei contraceptive este iminent din cauza apropierii fazei de administrare a
comprimatelor placebo. Cu toate acestea, reducerea protecţiei contraceptive poate fi prevenită
prin ajustarea schemei de administrare a comprimatelor. În cazul în care femeia urmează una
din cele două opţiuni prezentate mai jos, nu se impun măsuri contraceptive suplimentare, cu
condiţia ca, în cele 7 zile care au precedat doza omisă, să îşi fi administrat corect toate
comprimatele. Dacă nu a fost cazul, femeia trebuie sfătuită să folosească prima dintre cele două
opţiuni şi, de asemenea, să utilizeze măsuri contraceptive suplimentare în următoarele 7 zile.
1. Utilizatoarea trebuie să îşi administreze ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce
aminte, chiar dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp.
După aceea se va continua administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită până atunci
când sunt utilizate toate comprimatele active. Cele 4 comprimate placebo verzi de pe ultimul
rând trebuie eliminate. Următoarea cutie se va începe imediat. Este puţin probabil ca pacienta
să aibă o sângerare de întrerupere până la terminarea comprimatelor active din al doilea
blister, dar poate prezenta pătare sau sângerări intermenstruale în zilele în care sunt
administrate comprimatele filmate.
2. Femeia poate fi, de asemenea, sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor active din
blisterul utilizat. În acest caz, ea trebuie să utilizeze comprimatele placebo verzi de pe ultimul
rând timp de până la 4 zile, incluzând zilele în care a omis să utilizeze comprimatele, şi apoi să
continue cu blisterul următor.
În cazul în care femeia omite administrarea comprimatelor, iar ulterior nu apare menstruaţia în timpul
fazei de administrare a comprimatelor placebo, atunci se poate lua în considerare existenţa sarcinii.
Recomandări în cazul tulburărilor gastro-intestinale
În cazul unor tulburări gastro-intestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate fi
incompletă şi trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare.
Dacă vărsăturile apar în decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului activ, trebuie administrat
un nou comprimat (de înlocuire) imediat ce este posibil. Dacă este posibil, noul comprimat trebuie
administrat în mai puţin de 24 ore faţă de ora obişnuită de administrare a comprimatului. Dacă trec
mai mult de 24 ore, se aplică măsurile privind comprimatele omise, aşa cum sunt ele descrise la
pct. 4.2 „Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise”. Dacă femeia nu doreşte să modifice
schema obişnuită de utilizare a comprimatelor, atunci trebuie să utilizeze comprimate suplimentare
dintr-un alt blister.
4
Cum se amână apariţia unei sângerări menstruale
Pentru a amâna apariţia sângerării, administrarea Belusha trebuie continuată cu o cutie nouă, fără a
mai utiliza comprimatele placebo din blisterul utilizat. Prelungirea perioadei poate fi continuată oricât
până la terminarea comprimatelor active din al doilea blister. Pe parcursul administrării celui de al
doilea blister pot să apară mici sângerări sau sângerări neregulate. Utilizarea normală a Belusha revine
la normal după perioada de administrare a comprimatelor placebo.
Pentru a schimba apariţia menstruaţiei în altă zi a săptămânii decât cea obişnuită conform schemei
curente de administrare a comprimatelor, poate fi recomandată scurtarea perioadei de administrare a
comprimatelor placebo cu câte zile se doreşte. Cu cât intervalul este mai scurt cu atât este mai mare
riscul ca menstruaţia să nu apară şi să prezinte sângerări intermenstruale sau pătare pe parcursul
administrării blisterului următor (la fel ca în cazul amânării menstruaţiei).
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate dacă există una dintre afecţiunile sau
situaţiile de mai jos. Dacă vreuna dintre afecţiunile de mai jos apare pentru prima dată în timpul
administrării CHC, administrarea acestora trebuie oprită imediat.
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipersensibilitate la arahide sau soia
- Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
- Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
- Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt
rezistenţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de
antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S
- Intervenţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
- Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenţei de factori de risc multipli (vezi
pct. 4.4)
- Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
- Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecţiune prodromală (de
exemplu, angină pectorală)
- Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident
vascular cerebral sau o afecţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))
-
Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt
hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic)
- Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale
- Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4) sau a prezenţei unui factor de risc grav, cum sunt:
- diabet zaharat cu simptome vasculare
- hipertensiune arterială severă
- dislipoproteinemie severă
- Prezenţa sau antecedente de afecţiuni hepatice severe atât timp cât funcţia hepatică nu a revenit
la normal
- Insuficienţă renală severă sau acută
- Prezenţa sau antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne)
- Existenţa sau suspectarea malignităţii dependente de hormonii sexuali (de exemplu la nivelul
organelor genitale sau sânilor)
- Sângerări vaginale de etiologie necunoscută.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
5 În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Belusha.
În eventualitatea agravării sau a apariţiei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Belusha.
Utilizarea CHC trebuie întreruptă în caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau
confirmat. Dacă se iniţiază tratamentul anticoagulant, se impune iniţierea unei metode alternative
adecvate de contracepţie din cauza teratogenităţii tratamentului anticoagulant (cumarinice).
Tulburări circulatorii
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creşterea riscului de tromboembolism
venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv.
Medicamentele care conţin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai
scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Belusha, pot prezenta un grad de risc de până la
două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele
cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia respectivă,
pentru a se asigura că aceasta înţelege riscul de TEV asociat cu Belusha, modul în care factorii
săi de risc curenţi influenţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an
de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când
administrarea CHC este reiniţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de
factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).
Se estimează
1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine drospirenonă, la un număr
cuprins între 9 şi 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ
6
2 femei dintre cele care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel.
În ambele cazuri, numărul de apariţii a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat
la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an
1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pentru diferite produse,
comparate cu CHC care conţin levonorgestrel.
2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul
neutilizării, de 2,3-3,6
6
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte
substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
Belusha este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa unui
risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult
de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului -
în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că
riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observaţie
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
sunt prezenţi şi alţi factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenţie
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenţie chirurgicală la nivelul
membrelor inferioare sau al pelvisului
sau traumatism major
Notă: imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
de risc de TEV, în special la femeile cu
alţi factori de risc În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
plasturelui/comprimatului/inelului vaginal (în cazul
intervenţiei chirurgicale de elecţie cu cel puţin patru
săptămâni înainte) şi nereluarea acesteia până la două
săptămâni după remobilizarea completă. Trebuie
utilizată o altă metodă contraceptivă pentru a evita
apariţia unei sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea
Belusha.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
Număr de
evenimente TEV
Persoane care nu utilizează
CHC (2 evenimente) CHC care conţin levonorgestrel
(5-7 evenimente) CHC care conţine drospirenonă
(9-12 evenimente)
7 prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV Neoplasm, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) şi anemie
falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce priveşte debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind Fertilitatea, sarcina şi alăptarea vezi
pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că utilizează un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umflare unilaterală a membrului inferior şi/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai în
ortostatism sau în timpul mersului;
- senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide;
- tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie;
- durere toracică ascuţită;
- vertij sau ameţeli severe;
- ritm rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzaţia de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice şi pot fi
interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu,
infecţii de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru
a unei extremităţi.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la înceţoşarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Belusha este contraindicat dacă o femeie
prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui
risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un
factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în
8 acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc
beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observaţie
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistenţă să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor
heredocolaterale (de exemplu,
tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta
de 50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul
utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al
unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un
motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia
Alte afecţiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură vascularăDiabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară şi fibrilaţia atrială, dislipoproteinemia şi
lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că utilizează un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariţie bruscă de probleme la mers, ameţeli, pierdere a echilibrului sau coordonării;
- apariţie bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere;
- apariţie bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierdere a cunoştinţei sau leşin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul
toracelui, braţului sau sub stern;
- senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ, stomac;
- senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare;
- transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeli;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Tumori
În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm de col uterin la femeile care
utilizează o perioadă lungă de timp COC (>5 ani), dar încă există controverse privind măsura în care
acest risc poate fi influenţat de către comportamentul sexual şi de alţi factori cum este virusul
papiloma uman (HPV).
9
O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR =
1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent COC. Riscul
suplimentar scade progresiv în decurs de 10 ani după întreruperea utilizării COC. Deoarece
neoplasmul mamar la femeile sub 40 de ani apare rar, numărul de cazuri diagnosticate suplimentar
printre utilizatoarele curente sau recente de COC este mic în comparaţie cu riscul general de apariţie a
neoplasmului mamar. Aceste studii nu au demonstrat dovezi privind cauzalitatea. Modelul observat de
creştere a riscului poate fi datorat diagnosticării mai precoce a neoplasmului mamar la utilizatoarele de
COC, efectelor biologice ale COC sau unei combinaţii a celor două. Neoplasmele mamare
diagnosticate la femeile care au mai utilizat COC au tendinţa de a fi mai puţin avansate clinic decât
cele diagnosticate la femeile care nu utilizează COC.
Au fost raportate cazuri rare de tumori hepatice benigne şi cazuri şi mai rare de tumori hepatice
maligne la utilizatoarele de COC. În cazuri izolate aceste tumori au dus la hemoragii intra-abdominale
care au pus în pericol viaţa femeii. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul unui
diagnostic diferenţial atunci când la femeile care utilizează COC apar dureri severe în etajul abdominal
superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală.
Riscul de neoplasm endometrial şi ovarian este redus atunci când se utilizează COC cu doze mai mari
(50 μg etinilestradiol). Rămâne de confirmat dacă această situaţie este valabilă, de asemenea, în cazul
COC cu doze mai mici.
Alte afecţiuni
Componenta progestativă a acestui medicament este un antagonist al aldosteronului cu proprietăţi de
economisire a potasiului. În majoritatea cazurilor, nu este aşteptată nicio creştere a valorilor potasiului.
Într-un studiu clinic, la unii pacienţi cu insuficientă renală uşoară sau moderată şi utilizare
concomitentă a medicamentelor care economisesc potasiul au crescut uşor, dar nu semnificativ,
valorile concentraţiilor plasmatice ale potasiului în timpul administrării de drospirenonă. În concluzie,
este recomandată monitorizarea potasemiei în timpul primului ciclu de tratament la pacientele cu
insuficienţă renală şi o potasemie anterioară tratamentului în intervalul superior de referinţă, mai ales
în timpul utilizării concomitente a medicamentelor care economisesc potasiul. Vezi, de asemenea, pct.
4.5.
Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta
un risc crescut de apariţie a pancreatitei în cazul utilizării COC.
Deşi a fost raportată o uşoară creştere a tensiunii arteriale la multe femei care utilizează COC,
creşterile de tensiune arterială relevante clinic sunt rare. Numai în aceste cazuri rare se justifică
întreruperea imediată a utilizării COC. Dacă, în timpul utilizării COC, în condiţiile hipertensiunii
arteriale preexistente, valorile tensiunii arteriale constant crescute sau creşterea semnificativă a
tensiunii arteriale nu răspund în mod adecvat la tratamentul antihipertensiv, administrarea COC trebuie
întreruptă. Atunci când se consideră necesar, utilizarea COC poate fi reluată, dacă prin tratament
antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arterial
e.
A fost raportată apariţia sau agravarea următoarelor afecţiuni atât în timpul sarcinii cât şi al utilizării
COC, dar dovezile asocierii cu utilizarea COC nu sunt concludente: icter şi/sau prurit colestatic; litiază
biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindrom hemolitic uremic; coree Sydenham; herpes
gestaţional; pierderea auzului legată de otoscleroză.
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele
angioedemului.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC până atunci
când markerii funcţiei hepatice revin la normal. Reapariţia icterului colestatic şi/sau a pruritului
determinat de colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali
necesită întreruperea COC.
10 Deşi COC pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi asupra toleranţei la glucoză, nu
există nicio dovadă asupra necesităţii de a modifica schema de tratament la femeile cu diabet zaharat
în timpul utilizării COC care conţin doze mici (care conţin < 0,05 mg etinilestradiol). Totuşi, femeile
cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atenţie în special în prima fază a utilizării COC.
Agravarea depresiei endogene sau epilepsiei, a bolii Crohn şi a colitei ulceroase au fost raportate în
cursul administrării de COC.
Ocazional, poate apărea cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasma gravidică. Femeile
predispuse la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul utilizării
COC.
Comprimatele filmate active conţin lactoză monohidrat 48,53 mg iar cele inactive conţin lactoză
anhidră 37,26 mg per comprimat filmat. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficitul de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Comprimatele filmate placebo conţin agentul de colorare „galben amurg” care poate cauza reacţii
alergice.
Acest medicament conţine lecitină din soia 0,07 mg per comprimat. Pacientele cu hipersensibilitate la
arahide sau soia nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Consult medical/examene medicale
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Belusha, trebuie efectuată o anamneză completă
(incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată
tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi
atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenţia femeii asupra informaţiilor despre
tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Belusha comparativ cu al altor CHC, simptomele de
TEV şi TEA, factorii de risc cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că, contraceptivele hormonale orale nu oferă protecţie împotriva infecţiei cu
HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Reducerea eficacităţii
Eficacitatea COC poate fi redusă de exemplu, în cazul omiterii comprimatelor active (vezi pct. 4.2),
tulburărilor gastro-intestinale în timpul administrării comprimatelor active (vezi pct. 4.2) sau
tratamentului medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).
Control redus al ciclului menstrual
Similar tuturor COC, pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări intermenstruale), în special
în cursul primelor luni de administrare. În consecinţă, evaluarea medicală a oricăror sângerări
menstruale neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare, de aproximativ trei cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale anterior regulate, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate
de diagnostic, care să excludă
prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul biopsic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul perioadei în care se
administrează comprimate placebo. Dacă COC au fost utilizate conform recomandărilor descrise la
pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate acestea, dacă COC nu au fost
administrate în conformitate cu aceste recomandări, înainte ca prima sângerare de întrerupere să fie
absentă sau dacă sunt absente două sângerări de întrerupere, trebuie exclusă existenţa unei sarcini,
înainte de a continua utilizarea COC.
11
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Informaţiile de prescriere pentru medicamentele administrate concomitent trebuie să fie
consultate pentru a se identifica potenţialele interacţiuni.
Efectele altor medicamente asupra Belusha.
Pot apare interacţiuni cu medicamente care induc enzimele microzomale, care pot avea ca rezultat un
clearance crescut al hormonilor sexuali și care pot determina sângerări neregulate şi/sau scăderea
eficacităţii protecţiei contraceptive.
Abordare terapeutică
Inducția enzimatică poate fi observată deja după câteva zile de tratament. Inducția enzimatică maximă
este observată, în general, în decurs de câteva săptămâni. După întreruperea tratamentului, inducția
enzimatică poate persista aproximativ 4 săptămâni.
Tratament de scurtă durată
Femeile tratate cu medicamente care induc enzimele microzomale trebuie să utilizeze temporar o
metodă de tip barieră sau o altă metodă contraceptivă suplimentară COC. Metoda de tip barieră trebuie
utilizată pe toată durata tratamentului concomitent şi încă 28 de zile după întreruperea tratamentului.
Dacă administrarea concomitentă a medicamentului depăşeşte perioada de administrare a
comprimatelor active din blisterul curent de COC, comprimatele placebo trebuie eliminate şi
administrarea următorului blister de COC trebuie începută imediat.
Tratament de lungă durată
Femeile cărora li se administrează un tratament pe termen lung cu medicamente cu efect inductor al
enzimelor hepatice, este recomandată o altă metodă de contracepţie non-hormonală, mai sigură.
Următoarele interacțiuni au fost raportate în literatura de specialitate.
Medicamente care cresc clearance-ul COC (eficacitate a COC redusă prin inducție enzimatică), de
exemplu:
Barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină și medicamente utilizate
pentru tratamentul HIV: ritonavir, nevirapină și efavirenz și, de asemenea, posibil felbamat,
griseofulvină, oxcarbazepină, topiramat și medicamente care conțin sunătoare (Hypericum
perforatum).
Medicamente cu efecte variabile asupra clearance-ului COC:
Atunci când sunt administrate concomitent cu COC, multe asocieri de inhibitori ai proteazei HIV și
inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei, inclusiv asocieri cu inhibitori HCV, pot crește sau
reduce concentrațiile plasmatice ale estrogenului sau progestativelor. În unele cazuri, efectul acestor
modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic.
De aceea, trebuie consultate informațiile privind prescrierea medicamentelor anti HIV/HCV
administrate concomitent pentru a identifica posibilele interacțiuni și orice recomandări legate de
acestea. Dacă există vreo îndoială, femeile la care se administrează tratament cu inhibitori ai proteazei
sau inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei trebuie să utilizeze o metodă de barieră
suplimentară.
Principalii metaboliţi ai drospirenonei din plasma umană se formează fără implicarea sistemului
citocromului P450. Prin urmare, este puţin probabil ca inhibitorii acestui sistem de enzime să
influenţeze metabolizarea drospirenonei.
Efectele Belusha asupra altor medicamente
Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. Astfel, concentraţia
plasmatică şi tisulară a acestora poate creşte (de exemplu ciclosporina) sau poate scădea (de exemplu
lamotrigina).
12
Pe baza studiilor de inhibare in vitro şi a studiilor de interacţiune in vivo la voluntarele utilizând
omeprazol, simvastatină şi midazolam ca indicatori de substrat, o interacţiune a drospirenonei la
dozele de 3 mg cu metabolizarea altor substanţe active este improbabilă.
Alte forme de interacţiune
La pacientele fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi a inhibitorilor ECA
sau AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra potasiului plasmatic. Cu toate acestea,
folosirea concomitentă a Belusha cu antagonişti ai aldosteronului sau diuretice care economisesc
potasiul nu a fost studiată. În acest caz, concentraţiile plasmatice de potasiu trebuie să fie monitorizate
în timpul primului ciclu de tratament. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
Investigaţii diagnostice
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator incluzând
parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidiene, corticosuprarenaliene şi renale; concentraţiile
plasmatice ale proteinelor (de transport), de exemplu ale globulinei care leagă corticosteroizii şi
fracţiunile lipidice/lipoproteinice, parametrii metabolismului glucidic şi parametrii coagulării şi
fibrinolizei. În general, modificările valorilor parametrilor se încadrează în limitele normale.
Drospirenona determină o creştere a activităţii reninei plasmatice şi a aldosteronului plasmatic indusă
de activitatea sa antimineralocorticoidă uşoară.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea Belusha nu este indicată în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul utilizării Belusha, administrarea acesteia trebuie întreruptă imediat. Studii
epidemiologice extinse nu au evidenţiat niciun risc crescut de defecte la naştere la copii născuţi din
mame care au utilizat COC înaintea sarcinii şi niciun efect teratogen în cazul în care COC au fost
utilizate, în mod inadecvat, în timpul sarcinii.
Studiile la animale au demonstrat reacţii adverse în cursul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3). Pe baza
acestor date despre animale, reacţiile adverse cauzate de acţiunea hormonală a componentelor active
nu pot fi excluse. Cu toate acestea, experienţa generală cu COC în timpul sarcinii nu a oferit dovezi
privind un efect advers la oameni.
Datele disponibile privind utilizarea de etinilestradiol şi drospirenonă în timpul sarcinii sunt prea
limitate ca să permită stabilirea unor concluzii privind efectele negative ale combinaţiei
etinilestradiol/drospirenonă asupra sarcinii, sănătăţii fătului sau nou-născutului. Până în prezent, nu
sunt disponibile date epidemiologice relevante.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Belusha în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de COC, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica
compoziţia laptelui matern. De aceea, utilizarea COC nu este în general recomandată până când mama
care alăptează nu şi-a înţărcat complet copilul. Cantităţi mici de steroizi contraceptivi şi/sau de
metaboliţi ai lor pot fi eliminate în laptele matern în timpul utilizării COC. Aceste cantităţi pot afecta
copilul.
Fertilitatea
Belusha este indicat pentru prevenirea sarcinii. Pentru informații privind revenirea fertilității, vezi
pct. 5.1.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
13 Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu au fost
observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje la utilizatoarele de
COC.
4.8 Reacţii adverse
Pentru reacţiile adverse grave la utilizatoarele de COC, vezi pct. 4.4.
Următoarele reacţii adverse ale medicamentului au fost raportate în timpul utilizării contraceptivelor
orale combinate pe bază de drospirenonă şi etinilestradiol.
Tabelul de mai jos raportează reacţiile adverse, în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme
şi organe (Clasificarea ASO MedDRA). Frecvenţele se bazează pe datele din cadrul studiilor clinice.
Pentru descrierea unei anumite reacţii adverse, a sinonimelor acesteia şi a afecţiunilor înrudite este
utilizat termenul MedDRA cel mai adecvat.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe
(MedDRA versiunea
18.0) Frecvenţa reacţiilor adverse
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi infestări Candidoze
Tulburări hematologice
şi limfatice Anemie
Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacţii alergice Hipersensibilitate
Tulburări endocrine Tulburări endocrine
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Apetit alimentar
crescut
Anorexie
Hiperpotasemie
Hiponatremie
Tulburări psihice Labilitate
emoţională Depresie
Nervozitate Anorgasmie
Insomnie
Tulburări ale sistemului
nervos Cefalee Ameţeli
Parestezie
Somnolență
Migrene Vertij
Tremor
Tulburări oculare Conjunctivită
Xeroftalmie
Tulburări oculare
Tulburări cardiace Tahicardie
Tulburări vasculare Vene varicoase
Hipertensiune
arterială Tromboembolism
venos (TEV)
Tromboembolism
arterial (TEA)
Flebită
Tulburări vasculare
Sincopă
Tulburări respiratorii,
toracice și mediastinale Epistaxis
14 Tulburări gastro-
intestinale Greaţă Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă
Gastrită
Diaree Mărire a
abdomenului
Tulburări gastro-
intestinale
Plenitudine gastro-
intestinală
Hernie hiatală
Candidoză orală
Constipaţie
Xerostomie
Tulburări hepatobiliare Colică biliară
Colecistită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Acnee
Prurit
Erupţii cutanate
tranzitorii Cloasmă
Eczemă
Alopecie
Dermatită
acneiformă
Xerodermie
Eritem nodos
Hipertricoză
Afecţiuni cutanate
Vergeturi
Dermatită de
contact
Dermatită de
fotosensibilitate
Noduli cutanaţi Eritem polimorf
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Dorsalgie
Durere la nivelul
extremităţilor
Crampe
musculare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Mastodinie
Metroragie*
Amenoree Candidoză
vaginală
Durere pelvină
Mărire a sânilor
Sân fibrochistic
Sângerări
uterine/vaginale*
Leucoree
Bufeuri
Vaginită
Tulburări
menstruale
Dismenoree
Hipomenoree
Menoragie
Uscăciune
vaginală
Modificare a
valorilor Testului
Papanicolau
Libido redus Dispareunie
Vulvovaginită
Sângerare
postcoitală
Sângerare de
întrerupere
Chist mamar
Hiperplazie
mamară
Neoplasm mamar
Polip cervical
Atrofie
endometrială
Chist ovarian
Mărire a uterului
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie
Hipersudoraţie
Edem (Edem
generalizat, Stare generală de
rău
15Edem periferic,
Edem facial)
Investigaţii diagnostice Creştere în
greutate Scădere în greutate
* sângerările neregulate dispar, de obicei, pe parcursul continuării tratamentului
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă şi
embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
La utilizatoarele de COC au fost raportate următoarele reacţii adverse grave, care sunt discutate la pct.
4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”:
- afecţiuni trombembolice venoase;
- afecţiuni trombembolice arteriale;
- hipertensiune arterială;
- tumori hepatice;
- apariţia sau agravarea unor afecţiuni pentru care nu este concludentă legătura cu administrarea
de COC: boală Crohn, colită ulcerativă, epilepsie, miom uterin, porfirie, lupus eritematos
sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic;
- cloasmă;
- tulburări acute sau cronice ale funcţiilor hepatice care pot necesita întreruperea utilizării COC
până când parametrii funcţiilor hepatice revin la valori normale;
- la femeile cu agioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele
angioedemului.
Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la femeile care utilizează COC.
Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul de cazuri de
neoplasm mamar diagnosticate suplimentar este mic, în comparaţie cu riscul general de neoplasm
mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea COC. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3
şi 4.4.
Interacțiuni
Pot apare sângerări intermenstruale și/sau scădere a efectului contraceptiv ca urmare a interacțiunilor
altor medicamente (inductori enzimatici) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
4.9 Supradozaj
Nu a existat încă niciun caz de supradozaj cu etinilestradiol şi drospirenonă. Pe baza experienţei
generale cu contraceptivele orale combinate, simptomele care pot apărea în cazul unui supradozaj cu
comprimate active sunt: greaţă, vărsături şi, la femeile tinere, uşoare sângerări vaginale. Nu există
antidot specific, iar tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Hormonii sexuali și modulatorii sistemului genital, progestogeni şi
16 estrogeni, combinaţii fixe, codul ATC: G03AA12.
Indice Pearl: pentru eşecul metodei: 0,41 (limită superioară bilaterală a intervalului de încredere 95%:
0,85).
Indice Pearl general (eşecul metodei + eşecul pacientei): 0,80 (limită superioară bilaterală a
intervalului de încredere 95%: 1,30).
Mecanism de acţiune
Efectul contraceptiv al Belusha se bazează pe interacţiunea mai multor factori, dintre care cei mai
importanţi sunt inhibarea ovulaţiei şi modificări ale endometrului.
În cadrul unui studiu privind inhibarea ovulației, desfășurat pe durata a 3 cicluri menstruale, care a
comparat administrarea combinației drospirenonă 3 mg/etinilestradiol 0,02 mg în regim de 24 de zile
și, respectiv, 21 de zile, regimul de 24 de zile a fost asociat cu o suprimare mai mare a dezvoltării
foliculare. După erorile de dozaj introduse intenționat în timpul celui de-al treilea ciclu de tratament,
un procent mai mare de femei din grupul la care s-a administrat regimul de 21 de zile au prezentat
activitate ovariană, incluzând ovulații, comparativ cu femeile la care s-a administrat regimul de 24 de
zile. La 91,8% din femeile la care s-a administrat regimul de 24 de zile activitatea ovariană a revenit la
valorile dinaintea inițierii tratamentului pe parcursul următorului ciclu menstrual după tratament.
Belusha este un contraceptiv oral combinat cu etinilestradiol şi progestogenul drospirenona. Într-un
dozaj terapeutic, drospirenona posedă, de asemenea, proprietăţi antiandrogenice şi uşoară activitate
anti-mineralo-corticoidă. Nu are nicio activitate estrogenică, glucocorticoidă şi antiglucocorticoidă.
Aceasta conferă drospirenonei un profil farmacologic foarte asemănător celui al hormonului natural
progesteron.
Din studiile clinice, există indicaţii privind faptul că proprietăţile minore anti-mineralo-corticoide ale
combinației drospirenonă/etinilestradiol implică un uşor efect anti-mineralo-corticoid.
Utilizarea combinaţiei drospirenonǎ şi etinilestradiol în tratamentul acneei vulgare moderate la femei a
fost evaluată în două studii multicentrice, de tip dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo.
După 6 luni de tratament, în comparaţie cu placebo, utilizarea de drospirenonă/etinilestradiol a produs
o reducere semnificativă statistic mai mare cu 15,6% a leziunilor inflamatorii (49,3% comparativ cu
33,7%), cu 18,5% a celor non-inflamatorii (40,6% comparativ cu 22,1%) şi cu 16,5% a numărului total
de leziuni ( 44, 6% în comparaţie cu 28,1%). În plus, un procent de cazuri mai mare, 11,8% (18,6%
comparativ cu 6,8%) au prezentat o evaluare “clară” sau “aproape clară”, pe scala de evaluare globală
a investigatorului [Investigator’s Stated Global Assessment (ISGA)].
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Drospirenonă
Absorbţie
Drospirenona administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet. Concentraţiile maxime ale
substanţei active în plasmă de aproape 38 ng/ml sunt atinse la aproximativ 1-2 ore după ingestia unei
singure doze. Biodisponibilitatea este între 76 şi 85%. Ingestia concomitentă a alimentelor nu are
influenţă asupra biodisponibilităţii drospirenonei.
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 31 de ore. Drospirenona se leagă de albumina serică şi nu se leagă de
SHBG (globulina de legare a hormonilor sexuali) sau de CBG (globulina de legare a cortizolului).
Numai 3-5% din concentraţia plasmatică totală a substanţei active este reprezentată de steroizi liberi.
Creşterea SHBG, indusă de etinilestradiol, nu influenţează legarea drospirenonei de proteinele
plasmatice. Volumul mediu aparent de distribuţie al drospirenonei este 3,7 ± 1,2 l/kg.
17 Metabolizare
După administrarea orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. În plasmă, principalii
metaboliţii sunt: forma acidă a drospirenonei, obţinută prin deschiderea inelului lactonei şi 4,5-
dihidro-drospirenonă-3-sulfat; ambii metaboliţi sunt formaţi fără implicarea sistemului P450.
Drospirenona este metabolizată în măsură mai mică de către izoenzima 3A4 a citocromului P450 şi, in
vitro, a demonstrat capacitatea de inhibare a acestei enzime, a izoenzimei 1A1 a citocromului P450, a
izoenzimei 2C9 a citocromului P450 şi a izoenzimei 2C19 a citocromului P450.
Eliminare
Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenona
este excretată numai în cantitate minimă sub formă nemodificată. Metaboliţii drospirenonei sunt
excretaţi în materiile fecale şi în urină, cu un raport de excreţie de aproximativ 1,2 până la 1,4. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, în cazul excreţiei metaboliţilor prin urină şi materii fecale,
este de aproximativ 40 de ore.
Condiţii la starea de echilibru
În timpul unui ciclu de tratament, concentraţiile plasmatice maxime ale drospirenonei la starea de
echilibru sunt de aproximativ 70 ng/ml şi sunt atinse după aproximativ 8 zile de tratament.
Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost cumulate printr-un factor de aproximativ 3, ca o
consecinţă a raportului dintre timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi intervalul de dozare.
Grupe speciale de pacienţi
Efectul insuficienţei renale
La femeile cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei, Cl
cr, 50-80 ml/min), concentraţiile
plasmatice ale drospirenonei la starea de echilibru, au fost comparabile cu cele ale femeilor cu funcţie
renală normală. Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost în medie cu 37% mai mari la
femeile cu insuficienţă renală moderată (Cl
cr 30-50 ml/min) comparativ cu cele ale femeilor cu funcţie
renală normală. De asemenea, tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat la femeile cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu drospirenonă nu a demonstrat un efect semnificativ clinic
asupra potasemiei.
Efectul insuficienţei hepatice
Într-un studiu clinic cu doză unică, clearance-ul oral (CL/F) a fost redus cu aproximativ 50% la
voluntare cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu cel al voluntarelor cu funcţie hepatică
normală. Scăderea clearance-ului drospirenonei observată la voluntare cu insuficienţă hepatică
moderată nu a determinat nicio diferenţă aparentă în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice de
potasiu. Chiar şi în prezenţa diabetului zaharat şi a tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi
factori care pot predispune pacienta la hiperpotasemie), nu s-a observat o creştere a concentraţiilor
plasmatice de potasiu peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Se poate concluziona că
drospirenona este bine tolerată de către pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-
Pugh B).
Grupuri etnice
Nu au fost observate diferenţe relevante clinic ale particularităţilor farmacocinetice ale drospirononei
sau etinilestradiolului între femeile japoneze şi cele caucaziene.
Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestradiolul administrat oral se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţiile plasmatice
maxime de aproximativ 33 pg/ml sunt atinse într-un interval de 1-2 ore, după administrarea unei doze
orale unice. Biodisponibilitatea absolută, ca rezultat al conjugării presistemice şi metabolizării la
nivelul primului pasaj hepatic este de aproximativ 60%. Ingestia concomitentă a alimentelor a redus
biodisponibilitatea etinilestradiolului la aproximativ 25% dintre subiecţii investigaţi, în timp ce la
ceilalţi nu s-au observat modificări.
18 Distribuţie
Concentraţiile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze, faza de eliminare terminală fiind
caracterizată de un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 24 ore. Etinilestradiolul este legat
în proporţie mare, dar nespecific, de albumina serică (aproximativ 98,5%) şi determină o creştere a
concentraţiilor plasmatice de SHBG și a CBG. S-a determinat un volum aparent de distribuţie de
aproximativ 5 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este supus conjugării presistemice, atât la nivelul mucoasei intestinului subţire cât şi
în ficat. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, dar se formează o
varietate mare de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, iar aceştia sunt prezenţi sub formă de metaboliţi
liberi şi metaboliţi conjugaţi cu glucuronizi şi sulfat. Rata clearance-ului metabolic al
etinilestradiolului este de aproximativ 5 ml/min/kg.
Eliminare
Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemodificată în cantitate semnificativă. Metaboliţii
etinilestradiolului sunt excretaţi într-un raport urină:bilă de 4:6. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
excreţiei metaboliţilor este de aproximativ 1 zi.
Condiţii la starea de echilibru
Condiţiile stării de echilibru sunt atinse în timpul celei de-a doua jumătăţi a ciclului de tratament şi
concentraţiile plasmatice de etinilestradiol se cumulează cu un factor de aproximativ 2,0 până la 2,3.
5.3 Datele preclinice de siguranţă
La animalele de laborator, efectele etinilestradiolului şi drospirenonei s-au limitat la cele asociate cu
acţiunea farmacologică cunoscută. În mod particular, studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere au revelat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, care sunt considerate specifice
speciei. La fetuşii de şobolani, dar nu şi la cei de maimuţe, la expuneri superioare celor ale persoanelor
care utilizează drospirenonă/etinilestradiol, s-au observat efecte asupra diferenţierii sexuale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu (comprimate active):
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Amidon de porumb pregelatinizat
Copolimer macrogol alcool polivinilic
Stearat de magneziu
Film (comprimate active):
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Talc
Macrogol 3350
Lecitină din soia
Nucleu (placebo):
Celuloză microcristalină tip 12
Lactoză anhidră
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film (placebo):
19 Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
Indigo carmin lac de aluminiu (E132)
Galben de chinolină lac de aluminiu (E104)
Oxid negru de fer (E172)
Galben amurg FCF (E110)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Belusha 0,02 mg /3 mg comprimate filmate este ambalat în blistere incolore, transparente din
PVC/PE/PVdC-Al. Blisterele sunt ambalate în cutii care conţin prospectul şi un etui pentru păstrarea
blisterelor.
Mărimi de ambalaj:
1 x 28 comprimate filmate
3 x 28 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor sau alte instrucţiuni de manipulare
Fǎrǎ cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8394/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
