FLUCONAZOL ROMPHARM 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fluconazol Rompharm 150 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine fluconazol 150 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 161,150 mg, azorubină (E 122), negru strălucitor (E 151).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule cu cap de culoare verde opac şi corp de culoare alb-ivoriu opac, cu aspect lucios, conţinând
granule de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Fluconazol Rompharm este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice la adulţi (vezi pct. 5.1):
Candidoza vaginală acută când tratamentul local nu este indicat.
Balanita candidozică când tratamentul local nu este indicat.
Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator;
totuşi, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.
Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a
medicamentelor antimicotice.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doză unică de 150 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Dacă nu există dovezi de insuficienţă renală, se recomandă dozele uzuale.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Fluconazolul se excretă predominant urinar, sub formă de substanţă activă nemodificată. Nu sunt
necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.
2
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul
trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea în indicaţia candidoză genitală nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi.
Datele disponibile în prezent pentru alte indicaţii la copii şi adolescenţi sunt prezentate la pct. 4.8.
Dacă este absolut necesar, în tratamentul candidozei genitale la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12
şi 17 ani), trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.
Mod de administrare
Capsulele trebuie înghiţite întregi şi administrate independent de momentul meselor.
4.3. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii
medicamentului (vezi pct. 6.1).
Este contraindicată administrarea concomitentă de terfenadină la pacienţii care sunt în tratament cu
Fluconazol Rompharm în doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza rezultatelor unui studiu
de interacţiuni medicamentoase în care s-au folosit doze multiple.
Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi
care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, precum cisapridă,
astemizol, pimozidă, chinidină şi eritromicină la pacienţii aflaţi în tratament cu fluconazol (vezi pct.
4.4 şi pct. 4.5).
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Aparatul renal
Fluconazol Rompharm trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).
Sistemul hepato-biliar
Tratamentul cu fluconazol a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori letală, în
special la pacienţi cu afecţiuni de fond grave. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată
tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata
tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacienţilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost
reversibilă la întreruperea tratamentului.
Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol
trebuie să fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai
grave.
Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice grave (astenie
severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă
imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.
Aparat cardio-vascular
Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea
electrocardiografică a intervalului QT. În cadrul activităţii de supraveghere după punerea pe piaţă, au
fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsada vârfurilor la pacienţi cărora li
s-a administrat fluconazol. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave, cu factori
multipli de risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice şi medicaţie
concomitentă cu potenţial iatrogen.
La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă
administrarea cu prudenţă a medicamentului Fluconazol Rompharm. Este contraindicată administrarea
3
concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea
izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Halofantrină
S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul
QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de
fluconazol şi halofantrină (vezi pct. 4.5).
Reacţii adverse cutanate
Unii pacienţi au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum
ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă
mai crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitorie
atribuită fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe
tratamentul cu fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie
cutanată tranzitorie, vor fi monitorizaţi cu atenţie şi în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a
eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi întrerupt.
Hipersensibilitate
Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).
Citocromul P450
Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este,
de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament cu
Fluconazol Rompharm, care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic,
metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Terfenadină
În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină,
pacienţii trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Excipienţi
Capsulele conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conţine în compoziţia capsulei doi coloranţi azoici, azorubină (E 122) şi negru
strălucitor ( E151), care pot provoca reacţii alergice.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată:
Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate
cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de
fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe
zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea
intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Terfenadină: S-au desfăşurat studii de interacţiune datorită apariţiei unor aritmii grave, secundare
prelungirii intervalului QTc la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent
utilizau terfenadină. Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a
observat prelungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze
zilnice de 400 mg şi 800 mg s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi
fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei
plasmatice a terfenadinei. Este contraindicată folosirea concomitentă de fluconazol, în doze de 400 mg
sau mai mari (vezi pct. 4.3), cu terfenadină. Administrarea concomitentă de fluconazol în doze zilnice
mai mici de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.
4
Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea
clearance-ului astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate
determina prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea
concomitentă de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol
şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a
pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor.
Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol
şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat
cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea
concomitentă de fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei
cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de
origine cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată:
Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, datorită
efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate
creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate
conduce la moarte subită de origine cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor:
Efectul altor medicamente asupra fluconazolului
Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25%
a ASC şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul
tratamentului concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol.
Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul
administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a
organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.
Efectul fluconazolului asupra altor medicamente
Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor
moderat al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus
faţă de interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei
plasmatice a altor compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu
fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor asocieri iar pacienţii trebuie
atent monitorizaţi. Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după
întreruperea tratamentului cu fluconazol datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al acestuia
(vezi pct. 4.3).
Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat
pe cale intravenoasă (20 μg/kg) la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori,
probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.
Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie
luată în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei
la începutul tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de
amitriptilină/nortriptilină.
5
Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu
imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul
infecţiilor sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus
neoformans şi antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu A. fumigatus. Nu
se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.
Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost
raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi
melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol
concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de
protrombină a crescut de până la două ori, probabil datorită inhibării metabolizării warfarinei pe calea
CYP2C9.
Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu
anticoagulante de tip cumarinic. Poate fi necesară ajustarea dozei de warfarină.
Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu midazolam, triazolam: În urma administrării
orale de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a
efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de
midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a
timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în
doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4
ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Dacă este necesar
tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în considerare
reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.
Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30%
a concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi
necesară ajustarea dozei de carbamazepină în funcţie de valorile concentraţie/efect.
Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină,
amlodipină, verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte
expunerea sistemică a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse.
Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg),
Cmax şi ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat
cu fluconazol, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.
Ciclofosfamidă: Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei
serice şi a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se acordă
atenţie deosebită riscului de creştere a concentraţiilor bilirubinei serice şi a creatininei serice.
Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interacţiuni între fentanil şi fluconazol. În
plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminării fentanilului la voluntari sănătoşi.
Concentraţii crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie
monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea
dozei de fentanil.
Inhibitori de HMG CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de
HMG CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe
calea CYP2C9, precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă
tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi
rabdomioliză şi trebuie monitorizată concentraţia de creatin kinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG
CoA reductază trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a creatin kinazei sau dacă este
diagnosticată sau se suspectează apariţia miopatiei/rabdomiolizei.
6
Medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)
Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale
ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi
ciclosporină (2,7 mg/kg şi zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate
utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.
Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia
plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea
metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza
dacă se ajustează doza de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.
Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a
tacrolimusului administrat pe cale orală deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la
nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării
tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu
nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus în funcţie de concentraţia plasmatică.
Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74),
principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu
losartan. Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.
Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei. Poate fi necesară
ajustarea dozei de metadonă.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi
flurbiprofen a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax şi ASC ale flurbiprofenului
comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă
de fluconazol şi ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a Cmax şi
ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu
administrarea doar a ibuprofenului racemic.
Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice a altor
AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac).
Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară
ajustarea dozelor AINS.
Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă
repetată de 200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75%
a ASC24 şi cu 128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea
intoxicaţiei cu fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.
Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat
insuficienţă acută corticosuprarenaliană la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3
luni. Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi
creşterea metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care
urmează tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia
semnelor de insuficienţă corticosuprarenaliană.
Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a
rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost
raportate cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a
toxicităţii rifabutinei.
Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi aproximativ 55% a Cmax
datorită inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei
7
P. Nu s-a studiat interacţiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară
ajustarea dozei de saquinavir.
Sulfonilureice: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al
sulfonilureicelor orale (de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate
concomitent, la voluntari sănătoşi.
În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea
corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.
Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de
14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a cleareance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii
trataţi cu doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la
teofilină, trebuie supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului
concomitent cu fluconazol. Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.
Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a
alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia
neurotoxicităţii, posibil prin inhibarea CYP3A4.
Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic
(o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub forma
pseudotumorii cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această
asociere se poate utiliza dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC.
Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului pe
cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a
fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile)
la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea Cmax şi a ASCτ a voriconazolului cu o
medie de 57% (90% CI: 20%, 107%), respectiv 79% (90% CI: 40%, 128%). Nu au fost stabilite
dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi fluconazolului care să
elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă
voriconazolul se administrează după fluconazol.
Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale
zidovudinei, datorită unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe
cale orală. Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de
înjumătăţire plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se
recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse
caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.
Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat
efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii
fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului
asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între
fluconazol şi azitromicină.
Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un
contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte
relevante asupra concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200
mg/zi, ASC ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%.
În concluzie, este puţin probabil ca administrări repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun
efect asupra eficacităţii contraceptivelor combinate orale.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
8
Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide în doze standard
(1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă,
vărsături, creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei
alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii.
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu fluconazol, cu
următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme şi organe Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Tulburări hematologice şi
limfatice
Anemie Agranulocitoză,
leucopenie,
thrombocitopenie,
neutropenie =
Tulburări ale sistemului
imunitar
Şoc anafilactic=
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Scăderea apetitului
alimentar=
Hipercolesterolemie,=
hipertrigliceridemie,
hipokalemie =
Tulburări psihice Somnolenţă,
insomnie==
=
9
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Convulsii,
parestezie, ameţeli,
disgeuzie
Tremor
Tulburări acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări cardiace Torsada vârfurilor
(vezi pct. 4.4),
prelungirea
intervalului QT (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală,
vărsături, diaree,
greaţă
Constipaţie,
dispepsie, flatulenţă,
uscăciunea gurii
Tulburări hepatobiliare Creşterea valorilor
serice ale alanil
aminotransferazei
(vezi pct. 4.4),
Creşterea valorilor
serice ale aspartat
aminotransferazei
(vezi pct. 4.4),
Creşterea valorilor
serice ale fosfatazei
alcaline (vezi pct.
4.4)
Colestază (vezi pct.
4.4), icter (vezi pct.
4.4), creşterea
valorilor serice ale
bilirubinei (vezi pct.
4.4)
Insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.4),
necroză
hepatocelulară (vezi
pct. 4.4), hepatită
(vezi pct. 4.4), leziuni
hepatocelulare (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii (vezi pct.
4.4)
Erupţie iatrogenă
(vezi pct. 4.4),
urticarie (vezi pct.
4.4), prurit,
transpiraţie
abundentă
Necroliză epidermică
toxică, (vezi pct. 4.4),
sindrom Stevens-
Johnson (vezi pct.
4.4), pustuloză
exantematoasă acută
generalizată (vezi pct.
4.4), dermatită
exfoliativă,
angioedem, edem
facial, alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Mialgie
Tulburări generale şi la locul
de administrare
Oboseală, stare
generală de rău,
astenie, febră
Copii şi adolescenţi
Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate
pe parcursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi, cu excepţia indicaţiei candidoză genitală, sunt
comparabile cu cele observate la adulţi.
4.9. Supradozaj
Au existat raportări privind supradozajul cu fluconazol, fiind raportate halucinaţii şi comportament
paranoid.
În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric şi tratament de susţinere a
funcţiilor vitale, dacă este necesar).
Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte probabil rata de
eliminare. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.
10
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Clasificare ATC
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01
Mecanism de acţiune
Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea
14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în
biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea
ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea
antifungică a fluconazolului. S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru
enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P
450 de la mamifere.
S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu
afectează concentraţiile plasmatice ale testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile steroizilor la
femeile de vârstă fertilă.
Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun efect clinic
semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH la
voluntari sănătoşi de sex masculin. Studii de interacţiune cu antipirina arată că dozele unice sau
multiple de 50 mg fluconazol nu afectează metabolizarea acesteia.
Sensibilitatea in vitro
In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai frecvente clinic de
Candida (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă o gamă largă de
sensibilitate în timp ce C. krusei este rezistentă la fluconazol. Fluconazolul exercită, de asemenea,
activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans şi Cryptococcus Gattii, precum şi împotriva
levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum şi
Paracoccidioides brasiliensis.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul
micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie
aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi
imperfectă între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai
mică în cazul candidemiei. În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor
cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.
Mecanism de rezistenţă
Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice.
Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă
de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra
eficacităţii in vivo şi clinice.
Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, adesea
rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente
antifungice alternative.
Valori prag (conform EUCAST)
Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi a
răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -
Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul European pentru Testarea
11
Sensibilităţii Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat
valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document
(2007)-versiunea 2). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legătură cu specia, care au fost
determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru
anumite specii, şi valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la
om. Aceste valori prag sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Medicamentul
antimicotic
Valori prag legate de specie (S)
Valori critice
fără legătură cu
speciaA S
Candida
albicans
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis
Fluconazol
2/4
IE
--
2/4
2/4
2/4
S = Sensibil, R = Rezistent
A = Valori prag fără legătură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi
sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu
prezintă valori prag specifice.
-- = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu
acest medicament. IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul
cu acest medicament.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei
intravenoase.
Absorbţie
După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice
(biodisponibilitatea sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare
intravenoasă. Absorbţia orală nu este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile
plasmatice maxime în condiţii de repaus alimentar apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare.
Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza administrată. 90% din concentraţiile plasmatice
de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de administrare a unei doze unice zilnice.
Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de doza zilnică, permite obţinerea unei
concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru începând din ziua a 2-a.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare
de proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).
Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în
salivă şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia
fluconazolului în LCR este aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.
La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare, se obţin concentraţii crescute
de fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La
o doză de 50 mg o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 g/g, iar la 7 zile de
la întreruperea tratamentului concentraţia era încă 5,8 g/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână,
concentraţia de fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 g/g, iar la 7 zile de la a doua
doză era încă 7,1 g/g.
Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a fost
4,05 g/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 g/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în
unghii la 6 luni după încetarea tratamentului.
12
Metabolizare
Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se
elimină în urină sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor
CYP2C9 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de ore. Calea principală
de excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină sub formă
nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi
despre existenţa metaboliţilor circulanţi. Timpul lung de înjumătăţire plasmatică reprezintă baza
raţională pentru administrarea unei doze unice în cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi
sau săptămână în celelalte indicaţii.
Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min) timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de
ore la 98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin
hemodializă şi într-o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore
scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.
Proprietăţi farmacocinetice la copii
Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi copii şi adolescenţi în 5 studii clinice; 2
studii cu doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia
dintre studii nu au putut fi interpretate datorită unei modificări în cadrul formulării pe o parte din
durata studiului. Date suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat
gratuit.
După administrarea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15
ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μg·h/ml. Timpul mediu
de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost
de aproximativ 880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un timp de înjumătăţire
plasmatică al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de
înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii
cu vârsta între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de
aproximativ 950 ml/kg.
Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou-
născuţi prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar
greutatea medie la naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o
durată a gestaţiei de aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au
fost administrate un număr maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la
intervale de 72 ore. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua
1, valoare care a scăzut în timp până la o medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv 47
(limite 27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub curbă (μg·h/ml) a fost 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a
crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292-734) în ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o valoare
medie de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie (ml/kg) a fost 1183 (limite 1070-1470)
în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite 510-2130) în ziua a 7-a şi 1328
(limite 1040-1680) în ziua a 13-a.
Date farmacocinetice la vârstnici
Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani
sau peste s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi
au urmat tratament concomitent cu diuretice. Cmax a fost de 1,54 μg/ml şi s-a atins după 1,3 ore de la
administrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg·h/ml şi valoarea medie a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici
sunt mai mari decât valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin.
13
Administrarea concomitentă a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau Cmax. În plus,
clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regăseşte în formă nemodificată
în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ul renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la
persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele pentru voluntarii tineri. Astfel, modificarea
farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată cu funcţia renală redusă
caracteristică acestei grupe.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.
Carcinogenitatea
S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare
orală, timp de 24 de luni în doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2-7 ori doza recomandată
la om). Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului
hepatocelular.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în
doze zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.
Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au
observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea
pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a
crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis şi
osificare cranio-facială anormală. La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul
travaliului a fost uşor întârziat iar la administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au
observat, la câteva femele, distocie şi prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au
manifestat printr-o uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii
nou-născuţilor. Efectele asupra naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a
estrogenilor specifică în funcţie de specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari.
Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Amidon de porumb pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu.
Capsula
Corp
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Galben de chinolină (E 104)
Azorubină (E 122).
Cap
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
14
Galben de chinolină (E 104)
Azorubină (E 122)
Albastru brevetat V(E 131)
Negru strălucitor (E 151).
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
4 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al cu o capsulă.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S. C. Rompharm Company SRL
Str. Eroilor nr. 1A, Otopeni, judeţul Ilfov
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3848/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI
Autorizare – Octombrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fluconazol Rompharm 150 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine fluconazol 150 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 161,150 mg, azorubină (E 122), negru strălucitor (E 151).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule cu cap de culoare verde opac şi corp de culoare alb-ivoriu opac, cu aspect lucios, conţinând
granule de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Fluconazol Rompharm este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice la adulţi (vezi pct. 5.1):
Candidoza vaginală acută când tratamentul local nu este indicat.
Balanita candidozică când tratamentul local nu este indicat.
Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator;
totuşi, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.
Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a
medicamentelor antimicotice.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doză unică de 150 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Dacă nu există dovezi de insuficienţă renală, se recomandă dozele uzuale.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Fluconazolul se excretă predominant urinar, sub formă de substanţă activă nemodificată. Nu sunt
necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.
2
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul
trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea în indicaţia candidoză genitală nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi.
Datele disponibile în prezent pentru alte indicaţii la copii şi adolescenţi sunt prezentate la pct. 4.8.
Dacă este absolut necesar, în tratamentul candidozei genitale la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12
şi 17 ani), trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.
Mod de administrare
Capsulele trebuie înghiţite întregi şi administrate independent de momentul meselor.
4.3. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii
medicamentului (vezi pct. 6.1).
Este contraindicată administrarea concomitentă de terfenadină la pacienţii care sunt în tratament cu
Fluconazol Rompharm în doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza rezultatelor unui studiu
de interacţiuni medicamentoase în care s-au folosit doze multiple.
Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi
care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, precum cisapridă,
astemizol, pimozidă, chinidină şi eritromicină la pacienţii aflaţi în tratament cu fluconazol (vezi pct.
4.4 şi pct. 4.5).
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Aparatul renal
Fluconazol Rompharm trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).
Sistemul hepato-biliar
Tratamentul cu fluconazol a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori letală, în
special la pacienţi cu afecţiuni de fond grave. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată
tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata
tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacienţilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost
reversibilă la întreruperea tratamentului.
Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol
trebuie să fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai
grave.
Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice grave (astenie
severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă
imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.
Aparat cardio-vascular
Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea
electrocardiografică a intervalului QT. În cadrul activităţii de supraveghere după punerea pe piaţă, au
fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsada vârfurilor la pacienţi cărora li
s-a administrat fluconazol. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave, cu factori
multipli de risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice şi medicaţie
concomitentă cu potenţial iatrogen.
La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă
administrarea cu prudenţă a medicamentului Fluconazol Rompharm. Este contraindicată administrarea
3
concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea
izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Halofantrină
S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul
QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de
fluconazol şi halofantrină (vezi pct. 4.5).
Reacţii adverse cutanate
Unii pacienţi au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum
ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă
mai crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitorie
atribuită fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe
tratamentul cu fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie
cutanată tranzitorie, vor fi monitorizaţi cu atenţie şi în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a
eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi întrerupt.
Hipersensibilitate
Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).
Citocromul P450
Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este,
de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament cu
Fluconazol Rompharm, care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic,
metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Terfenadină
În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină,
pacienţii trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Excipienţi
Capsulele conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conţine în compoziţia capsulei doi coloranţi azoici, azorubină (E 122) şi negru
strălucitor ( E151), care pot provoca reacţii alergice.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată:
Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate
cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de
fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe
zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea
intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Terfenadină: S-au desfăşurat studii de interacţiune datorită apariţiei unor aritmii grave, secundare
prelungirii intervalului QTc la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent
utilizau terfenadină. Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a
observat prelungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze
zilnice de 400 mg şi 800 mg s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi
fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei
plasmatice a terfenadinei. Este contraindicată folosirea concomitentă de fluconazol, în doze de 400 mg
sau mai mari (vezi pct. 4.3), cu terfenadină. Administrarea concomitentă de fluconazol în doze zilnice
mai mici de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.
4
Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea
clearance-ului astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate
determina prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea
concomitentă de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol
şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a
pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor.
Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol
şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat
cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea
concomitentă de fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei
cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de
origine cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată:
Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, datorită
efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate
creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate
conduce la moarte subită de origine cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor:
Efectul altor medicamente asupra fluconazolului
Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25%
a ASC şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul
tratamentului concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol.
Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul
administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a
organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.
Efectul fluconazolului asupra altor medicamente
Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor
moderat al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus
faţă de interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei
plasmatice a altor compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu
fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor asocieri iar pacienţii trebuie
atent monitorizaţi. Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după
întreruperea tratamentului cu fluconazol datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al acestuia
(vezi pct. 4.3).
Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat
pe cale intravenoasă (20 μg/kg) la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori,
probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.
Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie
luată în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei
la începutul tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de
amitriptilină/nortriptilină.
5
Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu
imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul
infecţiilor sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus
neoformans şi antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu A. fumigatus. Nu
se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.
Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost
raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi
melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol
concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de
protrombină a crescut de până la două ori, probabil datorită inhibării metabolizării warfarinei pe calea
CYP2C9.
Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu
anticoagulante de tip cumarinic. Poate fi necesară ajustarea dozei de warfarină.
Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu midazolam, triazolam: În urma administrării
orale de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a
efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de
midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a
timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în
doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4
ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Dacă este necesar
tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în considerare
reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.
Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30%
a concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi
necesară ajustarea dozei de carbamazepină în funcţie de valorile concentraţie/efect.
Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină,
amlodipină, verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte
expunerea sistemică a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse.
Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg),
Cmax şi ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat
cu fluconazol, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.
Ciclofosfamidă: Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei
serice şi a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se acordă
atenţie deosebită riscului de creştere a concentraţiilor bilirubinei serice şi a creatininei serice.
Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interacţiuni între fentanil şi fluconazol. În
plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminării fentanilului la voluntari sănătoşi.
Concentraţii crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie
monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea
dozei de fentanil.
Inhibitori de HMG CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de
HMG CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe
calea CYP2C9, precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă
tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi
rabdomioliză şi trebuie monitorizată concentraţia de creatin kinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG
CoA reductază trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a creatin kinazei sau dacă este
diagnosticată sau se suspectează apariţia miopatiei/rabdomiolizei.
6
Medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)
Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale
ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi
ciclosporină (2,7 mg/kg şi zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate
utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.
Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia
plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea
metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza
dacă se ajustează doza de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.
Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a
tacrolimusului administrat pe cale orală deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la
nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării
tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu
nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus în funcţie de concentraţia plasmatică.
Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74),
principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu
losartan. Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.
Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei. Poate fi necesară
ajustarea dozei de metadonă.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi
flurbiprofen a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax şi ASC ale flurbiprofenului
comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă
de fluconazol şi ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a Cmax şi
ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu
administrarea doar a ibuprofenului racemic.
Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice a altor
AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac).
Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară
ajustarea dozelor AINS.
Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă
repetată de 200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75%
a ASC24 şi cu 128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea
intoxicaţiei cu fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.
Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat
insuficienţă acută corticosuprarenaliană la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3
luni. Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi
creşterea metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care
urmează tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia
semnelor de insuficienţă corticosuprarenaliană.
Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a
rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost
raportate cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a
toxicităţii rifabutinei.
Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi aproximativ 55% a Cmax
datorită inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei
7
P. Nu s-a studiat interacţiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară
ajustarea dozei de saquinavir.
Sulfonilureice: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al
sulfonilureicelor orale (de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate
concomitent, la voluntari sănătoşi.
În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea
corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.
Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de
14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a cleareance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii
trataţi cu doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la
teofilină, trebuie supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului
concomitent cu fluconazol. Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.
Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a
alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia
neurotoxicităţii, posibil prin inhibarea CYP3A4.
Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic
(o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub forma
pseudotumorii cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această
asociere se poate utiliza dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC.
Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului pe
cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a
fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile)
la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea Cmax şi a ASCτ a voriconazolului cu o
medie de 57% (90% CI: 20%, 107%), respectiv 79% (90% CI: 40%, 128%). Nu au fost stabilite
dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi fluconazolului care să
elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă
voriconazolul se administrează după fluconazol.
Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale
zidovudinei, datorită unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe
cale orală. Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de
înjumătăţire plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se
recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse
caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.
Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat
efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii
fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului
asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între
fluconazol şi azitromicină.
Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un
contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte
relevante asupra concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200
mg/zi, ASC ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%.
În concluzie, este puţin probabil ca administrări repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun
efect asupra eficacităţii contraceptivelor combinate orale.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
8
Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide în doze standard
(1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă,
vărsături, creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei
alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii.
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu fluconazol, cu
următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme şi organe Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Tulburări hematologice şi
limfatice
Anemie Agranulocitoză,
leucopenie,
thrombocitopenie,
neutropenie =
Tulburări ale sistemului
imunitar
Şoc anafilactic=
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Scăderea apetitului
alimentar=
Hipercolesterolemie,=
hipertrigliceridemie,
hipokalemie =
Tulburări psihice Somnolenţă,
insomnie==
=
9
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Convulsii,
parestezie, ameţeli,
disgeuzie
Tremor
Tulburări acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări cardiace Torsada vârfurilor
(vezi pct. 4.4),
prelungirea
intervalului QT (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală,
vărsături, diaree,
greaţă
Constipaţie,
dispepsie, flatulenţă,
uscăciunea gurii
Tulburări hepatobiliare Creşterea valorilor
serice ale alanil
aminotransferazei
(vezi pct. 4.4),
Creşterea valorilor
serice ale aspartat
aminotransferazei
(vezi pct. 4.4),
Creşterea valorilor
serice ale fosfatazei
alcaline (vezi pct.
4.4)
Colestază (vezi pct.
4.4), icter (vezi pct.
4.4), creşterea
valorilor serice ale
bilirubinei (vezi pct.
4.4)
Insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.4),
necroză
hepatocelulară (vezi
pct. 4.4), hepatită
(vezi pct. 4.4), leziuni
hepatocelulare (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii (vezi pct.
4.4)
Erupţie iatrogenă
(vezi pct. 4.4),
urticarie (vezi pct.
4.4), prurit,
transpiraţie
abundentă
Necroliză epidermică
toxică, (vezi pct. 4.4),
sindrom Stevens-
Johnson (vezi pct.
4.4), pustuloză
exantematoasă acută
generalizată (vezi pct.
4.4), dermatită
exfoliativă,
angioedem, edem
facial, alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Mialgie
Tulburări generale şi la locul
de administrare
Oboseală, stare
generală de rău,
astenie, febră
Copii şi adolescenţi
Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate
pe parcursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi, cu excepţia indicaţiei candidoză genitală, sunt
comparabile cu cele observate la adulţi.
4.9. Supradozaj
Au existat raportări privind supradozajul cu fluconazol, fiind raportate halucinaţii şi comportament
paranoid.
În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric şi tratament de susţinere a
funcţiilor vitale, dacă este necesar).
Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte probabil rata de
eliminare. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.
10
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Clasificare ATC
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01
Mecanism de acţiune
Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea
14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în
biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea
ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea
antifungică a fluconazolului. S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru
enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P
450 de la mamifere.
S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu
afectează concentraţiile plasmatice ale testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile steroizilor la
femeile de vârstă fertilă.
Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun efect clinic
semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH la
voluntari sănătoşi de sex masculin. Studii de interacţiune cu antipirina arată că dozele unice sau
multiple de 50 mg fluconazol nu afectează metabolizarea acesteia.
Sensibilitatea in vitro
In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai frecvente clinic de
Candida (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă o gamă largă de
sensibilitate în timp ce C. krusei este rezistentă la fluconazol. Fluconazolul exercită, de asemenea,
activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans şi Cryptococcus Gattii, precum şi împotriva
levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum şi
Paracoccidioides brasiliensis.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul
micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie
aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi
imperfectă între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai
mică în cazul candidemiei. În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor
cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.
Mecanism de rezistenţă
Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice.
Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă
de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra
eficacităţii in vivo şi clinice.
Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, adesea
rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente
antifungice alternative.
Valori prag (conform EUCAST)
Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi a
răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -
Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul European pentru Testarea
11
Sensibilităţii Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat
valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document
(2007)-versiunea 2). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legătură cu specia, care au fost
determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru
anumite specii, şi valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la
om. Aceste valori prag sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Medicamentul
antimicotic
Valori prag legate de specie (S)
Valori critice
fără legătură cu
speciaA S
Candida
albicans
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis
Fluconazol
2/4
IE
--
2/4
2/4
2/4
S = Sensibil, R = Rezistent
A = Valori prag fără legătură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi
sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu
prezintă valori prag specifice.
-- = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu
acest medicament. IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul
cu acest medicament.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei
intravenoase.
Absorbţie
După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice
(biodisponibilitatea sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare
intravenoasă. Absorbţia orală nu este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile
plasmatice maxime în condiţii de repaus alimentar apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare.
Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza administrată. 90% din concentraţiile plasmatice
de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de administrare a unei doze unice zilnice.
Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de doza zilnică, permite obţinerea unei
concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru începând din ziua a 2-a.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare
de proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).
Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în
salivă şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia
fluconazolului în LCR este aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.
La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare, se obţin concentraţii crescute
de fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La
o doză de 50 mg o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 g/g, iar la 7 zile de
la întreruperea tratamentului concentraţia era încă 5,8 g/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână,
concentraţia de fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 g/g, iar la 7 zile de la a doua
doză era încă 7,1 g/g.
Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a fost
4,05 g/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 g/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în
unghii la 6 luni după încetarea tratamentului.
12
Metabolizare
Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se
elimină în urină sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor
CYP2C9 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de ore. Calea principală
de excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină sub formă
nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi
despre existenţa metaboliţilor circulanţi. Timpul lung de înjumătăţire plasmatică reprezintă baza
raţională pentru administrarea unei doze unice în cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi
sau săptămână în celelalte indicaţii.
Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min) timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de
ore la 98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin
hemodializă şi într-o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore
scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.
Proprietăţi farmacocinetice la copii
Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi copii şi adolescenţi în 5 studii clinice; 2
studii cu doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia
dintre studii nu au putut fi interpretate datorită unei modificări în cadrul formulării pe o parte din
durata studiului. Date suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat
gratuit.
După administrarea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15
ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μg·h/ml. Timpul mediu
de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost
de aproximativ 880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un timp de înjumătăţire
plasmatică al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de
înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii
cu vârsta între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de
aproximativ 950 ml/kg.
Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou-
născuţi prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar
greutatea medie la naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o
durată a gestaţiei de aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au
fost administrate un număr maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la
intervale de 72 ore. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua
1, valoare care a scăzut în timp până la o medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv 47
(limite 27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub curbă (μg·h/ml) a fost 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a
crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292-734) în ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o valoare
medie de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie (ml/kg) a fost 1183 (limite 1070-1470)
în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite 510-2130) în ziua a 7-a şi 1328
(limite 1040-1680) în ziua a 13-a.
Date farmacocinetice la vârstnici
Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani
sau peste s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi
au urmat tratament concomitent cu diuretice. Cmax a fost de 1,54 μg/ml şi s-a atins după 1,3 ore de la
administrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg·h/ml şi valoarea medie a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici
sunt mai mari decât valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin.
13
Administrarea concomitentă a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau Cmax. În plus,
clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regăseşte în formă nemodificată
în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ul renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la
persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele pentru voluntarii tineri. Astfel, modificarea
farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată cu funcţia renală redusă
caracteristică acestei grupe.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.
Carcinogenitatea
S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare
orală, timp de 24 de luni în doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2-7 ori doza recomandată
la om). Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului
hepatocelular.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în
doze zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.
Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au
observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea
pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a
crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis şi
osificare cranio-facială anormală. La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul
travaliului a fost uşor întârziat iar la administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au
observat, la câteva femele, distocie şi prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au
manifestat printr-o uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii
nou-născuţilor. Efectele asupra naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a
estrogenilor specifică în funcţie de specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari.
Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Amidon de porumb pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu.
Capsula
Corp
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Galben de chinolină (E 104)
Azorubină (E 122).
Cap
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
14
Galben de chinolină (E 104)
Azorubină (E 122)
Albastru brevetat V(E 131)
Negru strălucitor (E 151).
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
4 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al cu o capsulă.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S. C. Rompharm Company SRL
Str. Eroilor nr. 1A, Otopeni, judeţul Ilfov
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3848/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI
Autorizare – Octombrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2011
