FLUCONAZOL ARENA 2mg/ml
Substanta activa: FLUCONAZOLUMClasa ATC: J02AC01Forma farmaceutica: SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 50 flac. din sticla incolora, prevazut cu sistem de protectie tip flip-off" x 200 ml sol. perf."
Producator: ARENA GROUP S.A. - ROMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fluconazol Arena 2 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine fluconazol 2 mg.
50 ml sol uţie perfuzabilă conţin fluconazol 100 mg.
100 ml soluţie perfuzabilă conţin fluconazol 200 mg.
200 ml soluţie perfuzabilă conţin fluconazol 400 mg.
Excipient cu efect cunoscut : fiecare ml conţine şi 9 mg clorură de sodiu (echivalent cu 0,154 mmoli de
sodiu)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fluconazol Arena este indicat în tratamentul următoare lor infecţii fungice (vezi pct. 5.1).
Fluconazol Arena este indicat la adulţi pentru tratamentul:
• Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).
• Coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4).
• Candidozei invazive.
• Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiană, esofagiană, candiduriei şi candidozei
cronice cutaneomucoasă.
• Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei datorate protezei dentare) dacă igiena dentară sau
tratamentul local sunt insuficiente.
Fluconazol Arena este indicat la adulţi pentru prevenirea:
• Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie.
2
• Recidivelor candidozei orofaringiană sau esofagiană la pacienţii cu SIDA, care prezintă risc crescut
de recădere.
• Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu netropenie prelungită ( precum pacienţii cu neoplazii
hematologice aflaţi în tratament cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de celule
stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).
Fluconazol Arena este indicat la nou -născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi a dolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 0 şi 17 ani:
Fluconazol Arena este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiană, esofagiană), candidozei
invazive, meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la pacienţii imunodeprimaţi.
Fluconazol Arena poate fi utilizat ca tratament de menţinere pentru prevenirea recidivelor meningitei
criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere (vezi pct. 4.4).
Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totuşi,
odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.
Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a
medicamentelor antimicotice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul
infecţiilor care necesită administrarea unor doze multiple trebuie continuat, până în m omentul în care
parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică activă a
fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.
Adulţi
Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului
Criptococoză - Tratamentul meningitei
criptococice.
Doza de încărcare:
400 mg în Ziua 1.
Doza ulterioară:
200 mg - 400 mg pe
zi
În general, cel puţin 6-8
săptămâni.
În infecţiile grave, doza
zilnică poate fi crescută la
800 mg.
- Terapie de întreţinere
pentru prevenirea
recăderilor în meningita
criptococică la pacienţii
care prezintă risc crescut
de recădere.
200 mg pe zi Nelimitată la o doză de
200 mg pe zi
Coccidioidomicoză 200 mg - 400 mg 11 luni până la 24 de luni
sau mai mult, în funcţie de
pacient. Se pot administra
doze de 800 mg pe zi în
cazul anumitor infecţii şi în
special în afecţiunile
meningiene.
3
Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului
Candidoză
invazivă
Doza de încărcare:
800 mg în Ziua 1.
Doza ulterioară:
400 mg pe zi
În general, durata
recomandată pent ru
tratamentul candidemiei
este de 2 săptămâni după
primul rezultat negativ al
culturilor de sânge şi după
dispariţia semnelor şi
simptomelor de
candidemie.
Tratamentul
candidozelor
mucoaselor
- Candidoză orofaringiană Doza de încărcare:
200 mg până la 400
mg în Ziua 1.
Doza ulterioară:
100 mg - 200 mg pe
zi
7 până la 21 de zile (până
la remisia candidozei
orofaringiană).
Tr atamentul poate fi
continuat perioade de timp
mai lungi la pacienţii cu
imunitate sever
compromisă.
- Candidoză esofagiană Doza de încărcare:
200 mg până la 400
mg în Ziua 1.
Doza ulterioară:
100 mg - 200 mg pe
zi
14 până la 30 zile, (până la
remisia candidozei
esofagi ene ). Tr atamentul
poate fi continuat perioade
de timp mai lungi la
pacienţii cu imunitate
sever compromisă.
- Candidurie 200 mg - 400 mg pe
zi
7 până la 21 zile.
Tr atamentul poate fi
continuat perioade de timp
mai lungi la pacienţii cu
imunitate sever
compromisă.
- Candidoză cronică
atrofică
50 mg pe zi 14 zile
- Candidoză cronică
cutaneomucoasă
50 mg - 100 mg pe
zi
Până la 28 de
zile. Tr atamentul poate fi
continuat perioade de timp
mai lungi în funcţie de
severitatea infecţiei cât şi
de deprimarea imunitară şi
infecţia de fond.
Prevenirea
recidivelor
candidozei
mucoaselor la
pacienţii cu SIDA,
care prezintă risc
crescut de
recădere
- Candidoza orofaringiană 100 mg - 200 mg pe
zi sau 200 mg de 3
ori pe săptămână
Nelimitată la pacienţii cu
deprimare imunitară
croonică
- Candidoza esofagiană 100 mg - 200 mg pe
zi sau 200 mg de 3
ori pe săptămână
4
Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului
Prevenirea
inf ecţiilor cu
Candida la
pacienţii cu
netropenie
prelungită
200 mg - 400 mg Tratamentul trebuie
început la câteva zile
înainte de debutul aşteptat
al neutropeniei şi continuat
timp de 7 zile după
recuperarea din
neutropenie după ce
numărul neutrofilelor
creşte peste 1000 celule pe
mm3.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Dozele se vor ajusta după funcţia renală (vezi pct. Pacienţi cu insuficienţă renală ).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doz ă unică.
La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se administrează doze multiple
de Fluconazol Arena , poate fi administrată doza iniţială de încărcare de 50 până la 400 mg, bazată pe doza
zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele zilnice,
conform indicaţiilor terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel:
Clearance-ul creatininei
(ml/min)
Procentul din doza recomandată
> 50 100%
< 50 (pacienţi care nu efectuează dialză) 50%
Pacienţii care efectuează dializă 100% după fiecare şedinţă de dializă
În cazul pacienţilor care efectuează dializă regulat, se administrează 100% din doza recomandată după
fiecare şedintă de dializă; în zilele în care nu se efectuează dia liză, se administrează doze reduse,
corespunzătoare clearance- ului creatininei.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul
trebuie administrat cu prudenţă la p acienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.
Ca şi în cazul altor infec ţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de r ăspunsul clinic şi
micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.
Pentru copiii cu afecţiuni renale , vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”.
Farmacocinetica fluconazolului nu afost studiată la copii şi adolescenţi cu ins uficienţă renală (pentru “Nou-
născuţi la termen” care, în general, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos).
5
Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani :
Indicaţie terapeutică Doza Recomandări
- Candidozele mucoaselor Doza iniţială: 6 mg/kg
Doza ulterioară:
3 mg/kg pe zi
În prima zi, se poate
administra doza iniţială pentru
a atinge mai repede starea de
echilibru
- Candidoza invazivă
- Meningita criptococică
Doza: 6 - 12 mg/kg pe
zi
În funcţie de severitatea
afecţiunii
- tratament de menţinere pentru
prevenirea recidivelor meningitei
criptococice la copiii care
prezintă risc crescut de recădere
Doza: 6 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea
afecţiunii
- Prevenirea infecţiilor cu
Candida la pacienţii
im unodeprimaţi
Doza: 3 - 12 mg/kg pe
zi
În funcţie de gradul şi durata
neutropeniei induse (a se
vedea dozele recomandate
pentru adulţi)
Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani):
În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va st abili posologia corespunzătoare (a adulţilor, a
sugarilor, a copiilor mici sau a copiilor). Din datele clinice s -a observat un clearance mai mare al
fluconazolului la copii faţă de adulţi. Doze de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund la doze de 3, 6 şi
12 mg/kg la copii şi conduc la o expunere sistemică comparabilă.
Nou -născuţi la termen (0 până la 27 de zile):
Fluconazolul se excretă mai lent la nou- născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care susţin
această posologie la nou -născuţii la ter men (a se vedea pct. 5.2).
Grup de vârstă Doza Recomandări
Nou-născuţi la
termen (0 până la
14 zile)
Doza administrată este aceeaşi
ca în cazul sugarilor, copiilor
mici şi copiilor, în mg/ kg, la
fiecare 72 de ore
Nu trebuie depăşită doza maximă de
12 mg/kg la fiecare 72 de ore
Nou-născuţi la
termen (15 până la
27 de zile)
Doza administrată este aceeaşi
ca în cazul sugarilor, copiilor
mici şi copiilor, în mg/ kg, la
fiecare 48 de ore
Nu trebuie depăşită doza maximă de
12 mg/kg la fiecare 48 de ore
Mod de administrare
Fluconazol Arena se poate administra atât pe cale orală, cât şi în perfuzie intravenoasă, alegerea căii de
administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasă la
calea de adminis trare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.
Perfuzia intravenoasă trebuie administrată cu o viteză care să nu depăşească 10 ml /minut. Fluconazol Arena
formulat în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ ml (0,9%), fiecare 200 mg fluconazol (flacon a 100
ml) conţinând câte 15 mmoli Na
+ şi 15 mmoli Cl-. Deoarece Fluconazol Arena este disponibil sub formă de
soluţie diluată de clorură de sodiu, la pacienţii cu restricţie de sodiu sau lichide trebuie luată în considerare
acest fapt atunci când se stabileşte viteza de administrare a soluţiei.
Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului, vezi pct. 6.6.
6
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii
enumerați la pct. 6.1.
Este contraindicată administrarea de terfenadină la pacienţii care sunt în tratament cu Fluconazol Arena în
doze multiple de 400 mg sau mai mari pe zi, pe baza rezultatelor unui studiu de interacţiuni medicamentoase
în car e s-au folosit doze multiple. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care
alungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea citocromului P450 (CYP) 3A4, precum cisapridă,
astemizol, pimozidă, chinidină şi eritromicină la pacienţii aflaţi în tratament cu fluconazol (vezi pct. 4.4 şi
pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tinea capitis
S -au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstr at
că nu este superior griseofulvinei iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%.
Prin urmare, Fluconazol Arena nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.
Criptococoza
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tr atamentul criptococozei cu alte localizări (de
exemplu criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind
doza.
Micoze endemice profunde
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamen tul altor forme de micoze endemice,
precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate şi nu se poate face
nicio recomandare privind doza.
Aparatul renal
Fluconazol Arena trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).
Sistemul hepatobiliar
Fluconazol Arena trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.
Tratamentul cu Fluconazol Arena a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori letală, în
special la pacienţi cu afecţiuni severe de fond. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată tratamentului cu
fluconazol, nu s -a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata tratamentului, cu sexul sau
cu vârsta pacienţilor.
Hepa totoxicitatea fluconazolului, în general, a fost reversibilă la întreruperea tratamentului.
Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol trebuie să
fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventua la apariţie a unor afecţiuni hepatice mai severe.
Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice severe (astenie severă,
anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter).
Administrarea fluconazolului trebuie întrer uptă imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.
Sistemul cardiovascular
Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu alungirea intervalului QT
electrocardiografic. În cadrul activităţii de farmacovigilenţă , au fost rareori raportate cazuri de alungire a
intervalului QT şi torsadă a vârfurilor la pacienţi cărora li s -a administrat Fluconazol Arena .
Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni severe, cu factori multipli de risc, precum afecţiuni
cardiace organice, dezechilibre eletrolitice şi medicaţie concomitentă cu potenţial iatrogen.
7
La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă administrarea cu
prudenţă a medicamentului Fluconazol Arena. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor
medicamente care alungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea citocromului P450 (CYP) 3A4
(vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Halofantrină
S -a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul QTc şi
este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de fluconazol şi
halofantrină (a se vedea pct. 4.5).
Reacţii adverse cutanate
Unii pacienţi au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum ar fi
sindromul Stevens -Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă mai
crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitor ie atribuită
fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe tratamentul cu
fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie cutanată tranzitorie, vor
fi monitorizaţi cu ate nţie şi în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu
fluconazol va fi întrerupt.
Hipersensibilitate
Au fost raportate cazuri rare de ş oc anafilactic (vezi pct. 4.3).
Citocromul P450
Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este, de
asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament cu
Fluconazol Arena, care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe
calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Terfenadină
În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină, pacienţii
trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Excipienţi
Acest medicament conţine 0,154 mmoli de sodiu/ml, fapt ce trebuie luat în considerare de către pacienţii c u
dietă de sodiu controlată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente est e contraindicată:
Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate cazuri de
reacţii adverse cardiovasculare, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de
fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe zi a
determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului QTc.
Tratamentul asociat cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Terfenadină: S -au desfăşurat studii de interacţiune datorită apariţiei unor aritmii grave, secundare alungirii
intervalului QTc la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent utilizau terfenadină.
Într -un st udiu în care s -a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s -a observat alungirea
intervalului QTc. Într -un alt studiu în care s -a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi 800 mg s -a
demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari,
determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei.
Este contraindicată folosirea concomitentă de fluconazol, în doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3), cu
terfenadină.
Administrarea concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici de 400 mg şi terfenadină trebuie
monitorizată cu atenţie.
8
Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance- ului
astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina alungirea
intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor .
Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo , administrarea concomitentă de fluconazol şi
pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a pimozidei
poate determina alungirea intervalului QT şi, în cazuri rar e, apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea
concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Chinidină: Deşi nu s -au desfăşurat studii in vitro sau in vivo , administrarea concomitentă de fluconazol şi
chinidină poate determi na inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu
alungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor . Administrarea concomitentă de
fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Eri tromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei
cardiotoxicităţii (alungirea intervalului QT, torsada vârfurilor ) şi poate conduce la moarte subită de origine
cardiacă. Administrarea concomitentă de flucona zol şi eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată:
Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, datorită
efectului inhibito r asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate creşte
riscul apariţiei cardiotoxicităţii (alungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte
subită de origine cardiacă. Tratamentul asociat trebuie evi tat (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor:
Efectul altor medicamente asupra fluconazolului
Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scăde re cu 25% a ASC
şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului asociat
cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol.
Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconaz olului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul
administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului
pentru transplant de măduvă hematogenă.
Efectul fluconazolului asupra altor medicamente
Flucon azolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor moderat
al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de
interacţiunile observate /studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice a altor
compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu fluconazolul. Prin urmare,
este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor asocieri iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi.
Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4- 5 zile după întreruperea tratamentului cu
fluconazol datorită timpului lung de înjumătăţire al acestuia (vezi pct. 4.3).
Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale
intravenoasă (20 µg/kg) la voluntari sănătoşi, A SC
10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin
inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.
Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată în
considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5 -nortriptilinei şi /sau S-amitriptilinei la începutul
9
tratamentului asociat şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de
amitriptilină /nortriptilină.
Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu
imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor
sistemic e cu C. albicans , nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi
antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu A. fumigatus.
Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.
Anticoagulante: Ca şi în cazul altor antifungice de tip azolic, după lansarea pe piaţă a produsului au fost
raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă)
asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii care au primit fluconazol în asociere cu warfarina.
În timpul tratamentului asociat cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut de până la două
ori, probabil datorită inhibării metabolizării warfarinei pe calea CYP 2C9.
Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii care primesc anticoagulante de tip
cumarinic. Poate fi necesară ajustarea dozei de warfarină.
Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), exemplu : midazolam, triazolam: În urma administrării orale de
midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale
psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de
7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a A SC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire al
midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză
de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a A SC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire al
triazolamului. Dacă este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol,
trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi .
Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30% a
concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară
ajustarea dozei de carbamazepină în fun cţie de valorile concentraţie/efect.
Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină
verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică
a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse.
Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg), Cmax şi
ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respect iv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat cu
fluconazol, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.
Ciclofosfamidă: Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei serice şi
a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se acordă atenţie deosebită
riscului de creştere a concentraţiilor bilirubinei serice şi a creatininei serice.
Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interacţiuni între fentanil şi fl uconazol. În plus,
fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la voluntari sănătoşi . Concentraţii
crescute de fentanil pot determina apari ţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru
eventualel e simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil.
Inhibitori de HMG CoA reductază: În cazul tratamentului asociat cu fluconazol şi inhibitori de HMG CoA
reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi sim vastatină sau pe calea CYP2C9,
precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă tratamentul concomitent este
necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată
concentr aţia de creatin kinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se
observă o creştere semnificativă a creatin kinazei sau dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia
miopatiei/ rabdomiolizei.
10
Medicamente imunodeprimante (de exem plu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)
Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale
ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină
(2,7 mg /kg pe zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate utiliza dacă se reduce
doza de ciclosporină în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.
Everolimus: Deşi nu s -au desfăşurat studii in vivo sau in vitro , fluconazolul poate creşte concentraţia
plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării
sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza dacă se ajustează doza
de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.
Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a
tacrolimusului adminis trat pe cale orală deoarece inhibă metabolismul acestuia pe calea CYPA34 la nivel
intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării
tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacr olimus au fost asociate cu
nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus în funcţie de concentraţia plasmatică.
Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E -31 74), principalul
responsabil de bloc area receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan.
Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.
Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei.
Poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen a
determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a C
max şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu
administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi
ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a C
max şi ASC ale izomerului
activ din punct de vedere farmacologic [S -(+) -ibuprofen] comparativ cu administrarea doa r a ibuprofenului
racemic.
Deşi nu s -a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice a altor AINS
metabolizate pe calea CYP2C9 (ex emplu: naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandată
monitorizarea fre cventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară ajustarea dozelor AINS.
Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de
200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC
24 şi cu
128% a C
min ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu fenitoină,
trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.
Prednison: A fost raportat cazul unui pa cient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat
insuficienţă acută corticosuprarenală la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni.
Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea
metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează tratament de
lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de insuficienţă
corticosuprerenală.
Rifabutină: Fluconazolul creş te concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a
rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost raportate
11
cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a toxicităţii
rifabutinei.
Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC , cu aproximativ 55% a Cmax şi
scăderea cu aproximativ 50% clearance -ul saquinavirului datorită inhibării metabolizării hepatice a
saquinavir ului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei P. Nu s -a studiat interacţiunea cu
saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir.
Sulfonilureice: S -a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de în jumătăţire plasmatic al
sulfonilureicelor orale (ex emplu: clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate
concomitent, la voluntari sănătoşi.
În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăder ea
corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.
Teofilină: Într -un studiu de interacţiune placebo- controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile
a avut ca rezultat scăderea cu 18% a ratei medii a cleareance- ului plasmatic al teofilinei. Pacienţii care
primesc doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină,
trebuie supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu
fluconazol. Terapia trebuie modificat ă corespunzător, dacă aceste semne apar.
Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a
alcaloizilor din Vinca (ex emplu: vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii, posibil
prin inhibarea CYP3A4.
Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all -trans retinoic (o
formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub forma
pseudotunorii cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această asociere se
poate utiliza dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC.
Voriconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală
(400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală
(400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi a determinat
creşterea ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% IÎ: 20%, 107%), respectiv 79% (90% IÎ: 40%,
128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi /sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi
fluconazolului care să elimine acest efect.
Se recomandă monit orizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă voriconazolul se administrează
după fluconazol.
Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei,
datorită unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance -ului zidovudinei administrată pe cale orală.
Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire al
zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea
pacienţil or pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate
lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.
Azitromicină: Într -un studiu deschis, randomizat, încrucişat, cu trei braţe la 18 subiecţi sănătoşi s -a evaluat
efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii fluconazolului
administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra farmacocineticii
azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol şi azitromicină.
Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s -au administrat un
contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s -au c onstatat efecte relevante
asupra concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi, ASC ale
etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin
probabil ca admini strări repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii
contraceptivelor combinate orale.
12
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide în doze standard
( 1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături,
creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline şi erupţii
cutanate tranzitorii.
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Fluconazol Arena , cu
următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1,000 şi
<1/100); rare (≥1/10,000 şi <1/1,000); foarte rare (<1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie Agranulocitoză,
leucopenie,
trombocitopenie,
neutropenie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Şoc anafilactic
13
Aparate, sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Scăderea apetitului Hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie,
hipokalemie
Tulburări psihice Somnolenţă, insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Convulsii, parestezie,
ameţeală, disgeuzie
Tremor
Tulburări acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări cardiace Torsada vârfurilor (vezi
pct. 4.4), alungirea
intervalului QT (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-
intestinale
Durere
abdominală,
vărsături, diaree,
greaţă
Constipaţie, dispepsie,
flatulenţă, uscăciunea
gurii
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea valorilor
serice ale alanil
aminotransferazei
(vezi pct. 4.4),
Creşterea valorilor
serice ale aspartat
aminotransferazei
(vezi pct. 4.4),
Creşterea valorilor
serice ale
fosfatazei alcaline
(vezi pct. 4.4)
Colestază (vezi pct.
4.4), icter (vezi pct.
4.4), creşterea
valorilor serice ale
bilirubinei (vezi pct.
4.4)
Insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.4) , necroză
hepatocelulară (vezi
pct. 4. 4), hepatită (vezi
pct. 4.4) , tulburări
hepatocelulare (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii (vezi
pct. 4.4)
Erupţie iatrogenă (vezi
pct. 4.4) , urticarie
(vezi pct. 4.4) , prurit,
transpiraţie abundentă
Necroliză epidermică
toxică, (vezi pct. 4.4) ,
sindrom Stevens -
Johnson (vezi pct. 4.4) ,
pustuloză exantemoasă
acută generalizată (vezi
pct. 4.4) , dermatită
exfoliativă, angioedem,
edemul feţei, alopecie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie
Tulburări generale şi
la locul de
administrare
Oboseală, stare
generală de rău,
astenie, febră
Copii şi adolescenţi
Modelul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate pe
parcur sul studiilor clinice la copii şi adolescenţi sunt comparabile cu cele observate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizare a continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
14
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Age nţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au existat raportări privind supradozajul medicamentului Fluconazol Arena , fiind raportate halucinaţii şi
comportament para noid.
În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric şi tratament de susţinere, dacă
este necesar).
Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte probabil rata de eliminare.
O şedinţă d e hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Clasificare ATC
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01
Mecani sm de acţiune
Fluconazolul este un agent antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat
de inhibarea citocromului P 450 din fungi, mediată de 14-demetilarea alfa-lanosterolului, o etapă esenţială în
biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa -metil- steroli
se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru
activitatea antifungică a fluconazolului . S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai
mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice
ale citocromului P 450 de la mamifere .
S -a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de
zile nu afectează
concentraţiile plasmatice a test osteronului la bărbaţi sau concentraţiilre steroizilor la femeile de vârstă fertilă.
Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun
efect clinic semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH
la voluntari sănătoşi de sex masculin . Studii de interacţiune cu antipirina arată că dozele unice sau multiple
de 50 mg fluconazol nu afectează metabolizarea acesteia.
Sensibilitatea in vitro
In vitro , fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai frecvente clinic de
Candida (incluzând C. albicans , C. parapsilosis , C. tropicalis ). C. glabrata prezintă o
gamă largă de sensibilitate în timp ce C. krusei este rezistentă la fluconazol .
Fluconazol ul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi
împotiva Cryptococcus neoformans şi Cryptococcus Gattii, precum şi împotriva
levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum şi Paracoccidio
ides brasiliensis.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul
micozelor experimentale cauzate de Candida spp . Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie
aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol . Există, de asemenea, o relaţie directă,
deşi imperfectă între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai
mică în cazul candidemiei . În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul
infecţiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.
Mecanism de rezistenţă
15
Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice
azolice . Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de
rezistenţă prezintă de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari
pentru fluconazol, având impact negativ asupra eficacităţii in vivo şi clinice .
Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, adesea
rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei ). Aceste cazuri pot necesita tratamente
antifungice alternative.
Valori prag (conform EUCAST)
Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC /FD ) a sens ibilităţii in vitro şi
a răspunsului clinic, EUCAST -AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul European pentru Testarea
Sensibilităţii Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice ) a determinat valorile
prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document
(2007) -versiunea 2 ). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legatură cu
specia, care au fost deter minate în principal pe baza datelor
FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii , şi valori prag legate de specie,
pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la om. Aceste valori prag sunt prezentate în tabelul
de mai j os:
Medicamentul
antimicotic
Valori prag legate de specie (S) Valori critice
fara legatura
cu speciaA
S
Candida
albicans
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis
Fluconazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4
S = Sensibil, R = Rezistent
A = Valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD
şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu
prezintă valori prag specifice.
- - = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu acest
medicament.
IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.
5.2 Proprietăţi farmacocin etice
Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei
intravenoase.
Absorbţie
După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice (biodisponibilitatea
sistemică) su nt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare intravenoasă. Absorbţia orală nu
este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime în condiţii de
administrare à jeun apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administr are. Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale
cu doza administrată. 90% din concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obţinute după 4- 5 zile
de administrare a unei dozei unice zilnice. Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de
doza zilnică, permite obţinerea unei concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru din ziua a
2- a.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare de
proteine le plasmatice este scăzut (11-12%).
16
Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în salivă
şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia fluconazolului în
LCR este aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.
În stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare se obţin concentraţii crescute de fluconazol,
superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La o doză de 50 mg o
dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 µ g/g, iar la 7 zile de la întreruperea
tratamentului concentraţia era încă 5,8 µ g/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână, concentraţia de
fluconazol în stratul cornos în ziua a 7- a a fost de 23,4 µg/g, iar la 7 zile de la a doua doză era încă 7,1 µ g/g.
Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a fost
4,05 µ g/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 µ g/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în unghii
la 6 luni după încetarea tratamentului.
Metabolizare
Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr -o doză marcată radioactiv se elimină în urină
sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 (veti pct.
4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatic este de aproximativ 30 de ore. Calea principală de
excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându- se în urină sub formă
nemodificată. Clearance -ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi despre
existenţa metaboliţilor circulanţi.
Timpul lung de înjumătăţire plasmatică re prezintă baza raţională pentru administrarea unei doze unice în
cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii .
Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RF G < 20 ml/min ) timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de ore la
98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializă şi într -
o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică
cu aproximativ 50%.
Proprietăţi farmacocinetice la copii
Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi copii şi adolescenţi în 5 studii clinice ; 2 studii
cu doză unică , 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri . Datele unuia dintre studii nu au
putut fi interpretate datorită unei modificări în cadrul formulării pe o parte din durata studiului .
Date suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat gratuit .
După administra rea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15 ani ,
pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μg⋅h/ml. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatic al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost de
aproximativ 880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, s -a constatat un timp de înjumătăţire
plasmatic al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de
înjumătăţire plasmatic al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg /kg i.v. la copii cu vârsta
între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ 950 ml /kg.
Experienţa cu fluconazol la nou- născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou- născuţi
prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9 -36 ore), iar greutatea medie la
naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75- 1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o durată a gestatţiei de
aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au fost administrate un număr
maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg /kg, la intervale de 72 ore. Tipul mediu de
înjumătăţire (ore) a fost de 74 (limite 44- 185) în ziua 1, valoare care a scăzut în timp până la o medie de 53
(limite 30-131) în ziua a 7- a şi respectiv 47 (limite 27- 68) în ziua a 13-a. Aria de sub curbă (μg.h/ml) a fost
271 (limite 173- 385) în ziua 1 şi a crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292-734) în ziua a 7-a, apoi
a scăzut până la o valoare medie de 360 (167- 566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie (ml /kg) a fost 1183
17
(limite 1070-1470) în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite 510- 2130) în ziua a
7- a şi 1328 (limite 1040- 1680) în ziua a 13-a.
Date farmacocinetice la vârstnici
Într -un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani sau mai
mare s- a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi au primit
tratament concomitent cu diuretice. C
max a fost de 1,54 µg/ml şi s -a atins după 1,3 ore de la administrare .
Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg.h/ml şi valoarea medie a timpului de înjumătă ţire terminal a
fost 46,2 ore . Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici sunt mai mari decât valorile
similare raportate pentru voluntari i tineri sănătoşi de sex masculin . Administrarea concomitentă
a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau C
max. În plus , clearance-
ul creatininei (74 ml/min ), procentul de medicament care se regăseşte în formă nemodificată în urină (0- 24
ore , 22% ) şi estimările clearance -ul renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg ) la persoanele vârstnice au
fost
în general mai
mici decât cele pentru voluntarii tineri. Astfel , modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacienţii
vârstnici pare să fie corelată cu funcţia renală redusă caracteristică acestei grupe.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele din studiile non -c linice s- au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă
de expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică .
Carcinogenitatea
S -a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, la adminis trare orală, timp
de 24 de luni cu doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2- 7 ori doza recomandată la om).
Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.
Toxicitatea asupra funcţie i de reproducere
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în doze
zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.
Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au
observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare , dilatarea
pelvisului renal ), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a
crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale
au inclus coaste ondulate , palatoschizis şi osificare cranio-facială anormală .
La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat iar
la administrarea intrav enoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva
femele, distocie şi prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s- au manifestat printr-o
uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi printr -o scădere a supravieţuir ii nou-născuţilor . Efectele
asupra naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie
de specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari.
Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1)
Efectele din studiile non -clinice s- au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă
de expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică .
Carcinogenitatea
S -a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, la administrare orală, timp
de 24 de luni cu doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2- 7 ori doza recomandată la om).
Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
18
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în doze
zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.
Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au
observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare , dilatarea
pelvisului renal ), precum şi întâ rzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a
crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale
au inclus coaste ondulate , palatoschizis şi osificare cranio-facială anormală .
La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat iar
la administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva
femele, distocie şi prelungirea travaliului. La aceste doze,
tulburările la naştere s- au manifestat printr-o
uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi printr -o scădere a supravieţuirii nou- născuţilor. Efectele
asupra naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie
de specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari.
Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1)
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Ac est medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
Acest medicament este pentru o singură utilizare. După deschidere, orice cantitate de soluţie perfuzabilă
neutilizată t rebuie eliminată.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se p ăstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină
A nu se congela.
Din punct de vedere microbiologic, soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Dacă nu sunt utilizate imediat,
pe rioada şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 de ore la
2 până la 8°C, decât dacă diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, armătură din aluminiu și
capsă de protecție “flip-off”; flaconul conține 50 ml soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 50 flacoane din sticlă incoloră, tip I, închise cu dop din cauciuc bromobutilic, armătură din aluminiu
și capsă de protecție “flip-off”; fiecare flacon conține 50 ml soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, armătură din aluminiu și
capsă de protecție “flip-off”; flaconul conține 100 ml soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 50 flacoane din sticlă incoloră, tip I, închise cu dop din cauciuc bromobutilic, armătură din aluminiu
și capsă de protecție “flip-off”; fiecare flacon conține 100 ml soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră , tip I, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, armătură din aluminiu și
capsă de protecție “flip-off”; flaconul conține 200 ml soluţie perfuzabilă.
19
Cutie cu 50 flacoane din sticlă incoloră, tip I, închise cu dop din cauciuc bromobutilic, armătură din aluminiu
și capsă de protecție “flip-off”; fiecare flacon conține 200 ml soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fluconazol soluţie perfuzabilă este com patibil cu următoarele soluţii perfuzabile:
a) Glucoză 5% şi 20%
b) Soluţie Ringer
c) Soluţie Hartmann
d) Clorură de potasiu în glucoză
e) Hidrogenocarbonat de sodiu 4,2% și 5%
f) Amino fuzină 3,5%
g) Clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
h) Dialaflex (solu ţie pentru dializă intraperitoneală 6,36%)
Fluconazolul poate fi perfuzat printr -o cale de abord venos, preexistentă cu una din soluţiile perfuzabile mai
sus menţionate. Cu toate că nu s -au observat incompatibilităţi specifice, nu se recomandă amestecarea în
pe rfuzie cu alte medicamente.
Soluţia perfuzabilă este pentru o singură utilizare.
Diluarea trebuie efectuată în condiţii aseptice. Înainte de administrare, soluţia trebuie controlată vizual pentru
a observa eventuale particule vizibile sau modificări ale c ulorii. Soluţia trebuie utilizată doar dacă este
limpede şi lipsită de particule vizibile.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ARENA GR OUP S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu, Nr. 31, Etaj 1, Ap. 1
Sector 2, Bucureşti, cod 024022, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7724/20 15/01-02 -03 -04 -05 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoir i a autorizaţiei : Mai 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
20
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fluconazol Arena 2 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine fluconazol 2 mg.
50 ml sol uţie perfuzabilă conţin fluconazol 100 mg.
100 ml soluţie perfuzabilă conţin fluconazol 200 mg.
200 ml soluţie perfuzabilă conţin fluconazol 400 mg.
Excipient cu efect cunoscut : fiecare ml conţine şi 9 mg clorură de sodiu (echivalent cu 0,154 mmoli de
sodiu)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fluconazol Arena este indicat în tratamentul următoare lor infecţii fungice (vezi pct. 5.1).
Fluconazol Arena este indicat la adulţi pentru tratamentul:
• Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).
• Coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4).
• Candidozei invazive.
• Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiană, esofagiană, candiduriei şi candidozei
cronice cutaneomucoasă.
• Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei datorate protezei dentare) dacă igiena dentară sau
tratamentul local sunt insuficiente.
Fluconazol Arena este indicat la adulţi pentru prevenirea:
• Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie.
2
• Recidivelor candidozei orofaringiană sau esofagiană la pacienţii cu SIDA, care prezintă risc crescut
de recădere.
• Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu netropenie prelungită ( precum pacienţii cu neoplazii
hematologice aflaţi în tratament cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de celule
stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).
Fluconazol Arena este indicat la nou -născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi a dolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 0 şi 17 ani:
Fluconazol Arena este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiană, esofagiană), candidozei
invazive, meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la pacienţii imunodeprimaţi.
Fluconazol Arena poate fi utilizat ca tratament de menţinere pentru prevenirea recidivelor meningitei
criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere (vezi pct. 4.4).
Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totuşi,
odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.
Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a
medicamentelor antimicotice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul
infecţiilor care necesită administrarea unor doze multiple trebuie continuat, până în m omentul în care
parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică activă a
fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.
Adulţi
Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului
Criptococoză - Tratamentul meningitei
criptococice.
Doza de încărcare:
400 mg în Ziua 1.
Doza ulterioară:
200 mg - 400 mg pe
zi
În general, cel puţin 6-8
săptămâni.
În infecţiile grave, doza
zilnică poate fi crescută la
800 mg.
- Terapie de întreţinere
pentru prevenirea
recăderilor în meningita
criptococică la pacienţii
care prezintă risc crescut
de recădere.
200 mg pe zi Nelimitată la o doză de
200 mg pe zi
Coccidioidomicoză 200 mg - 400 mg 11 luni până la 24 de luni
sau mai mult, în funcţie de
pacient. Se pot administra
doze de 800 mg pe zi în
cazul anumitor infecţii şi în
special în afecţiunile
meningiene.
3
Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului
Candidoză
invazivă
Doza de încărcare:
800 mg în Ziua 1.
Doza ulterioară:
400 mg pe zi
În general, durata
recomandată pent ru
tratamentul candidemiei
este de 2 săptămâni după
primul rezultat negativ al
culturilor de sânge şi după
dispariţia semnelor şi
simptomelor de
candidemie.
Tratamentul
candidozelor
mucoaselor
- Candidoză orofaringiană Doza de încărcare:
200 mg până la 400
mg în Ziua 1.
Doza ulterioară:
100 mg - 200 mg pe
zi
7 până la 21 de zile (până
la remisia candidozei
orofaringiană).
Tr atamentul poate fi
continuat perioade de timp
mai lungi la pacienţii cu
imunitate sever
compromisă.
- Candidoză esofagiană Doza de încărcare:
200 mg până la 400
mg în Ziua 1.
Doza ulterioară:
100 mg - 200 mg pe
zi
14 până la 30 zile, (până la
remisia candidozei
esofagi ene ). Tr atamentul
poate fi continuat perioade
de timp mai lungi la
pacienţii cu imunitate
sever compromisă.
- Candidurie 200 mg - 400 mg pe
zi
7 până la 21 zile.
Tr atamentul poate fi
continuat perioade de timp
mai lungi la pacienţii cu
imunitate sever
compromisă.
- Candidoză cronică
atrofică
50 mg pe zi 14 zile
- Candidoză cronică
cutaneomucoasă
50 mg - 100 mg pe
zi
Până la 28 de
zile. Tr atamentul poate fi
continuat perioade de timp
mai lungi în funcţie de
severitatea infecţiei cât şi
de deprimarea imunitară şi
infecţia de fond.
Prevenirea
recidivelor
candidozei
mucoaselor la
pacienţii cu SIDA,
care prezintă risc
crescut de
recădere
- Candidoza orofaringiană 100 mg - 200 mg pe
zi sau 200 mg de 3
ori pe săptămână
Nelimitată la pacienţii cu
deprimare imunitară
croonică
- Candidoza esofagiană 100 mg - 200 mg pe
zi sau 200 mg de 3
ori pe săptămână
4
Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului
Prevenirea
inf ecţiilor cu
Candida la
pacienţii cu
netropenie
prelungită
200 mg - 400 mg Tratamentul trebuie
început la câteva zile
înainte de debutul aşteptat
al neutropeniei şi continuat
timp de 7 zile după
recuperarea din
neutropenie după ce
numărul neutrofilelor
creşte peste 1000 celule pe
mm3.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Dozele se vor ajusta după funcţia renală (vezi pct. Pacienţi cu insuficienţă renală ).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doz ă unică.
La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se administrează doze multiple
de Fluconazol Arena , poate fi administrată doza iniţială de încărcare de 50 până la 400 mg, bazată pe doza
zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele zilnice,
conform indicaţiilor terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel:
Clearance-ul creatininei
(ml/min)
Procentul din doza recomandată
> 50 100%
< 50 (pacienţi care nu efectuează dialză) 50%
Pacienţii care efectuează dializă 100% după fiecare şedinţă de dializă
În cazul pacienţilor care efectuează dializă regulat, se administrează 100% din doza recomandată după
fiecare şedintă de dializă; în zilele în care nu se efectuează dia liză, se administrează doze reduse,
corespunzătoare clearance- ului creatininei.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul
trebuie administrat cu prudenţă la p acienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.
Ca şi în cazul altor infec ţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de r ăspunsul clinic şi
micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.
Pentru copiii cu afecţiuni renale , vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”.
Farmacocinetica fluconazolului nu afost studiată la copii şi adolescenţi cu ins uficienţă renală (pentru “Nou-
născuţi la termen” care, în general, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos).
5
Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani :
Indicaţie terapeutică Doza Recomandări
- Candidozele mucoaselor Doza iniţială: 6 mg/kg
Doza ulterioară:
3 mg/kg pe zi
În prima zi, se poate
administra doza iniţială pentru
a atinge mai repede starea de
echilibru
- Candidoza invazivă
- Meningita criptococică
Doza: 6 - 12 mg/kg pe
zi
În funcţie de severitatea
afecţiunii
- tratament de menţinere pentru
prevenirea recidivelor meningitei
criptococice la copiii care
prezintă risc crescut de recădere
Doza: 6 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea
afecţiunii
- Prevenirea infecţiilor cu
Candida la pacienţii
im unodeprimaţi
Doza: 3 - 12 mg/kg pe
zi
În funcţie de gradul şi durata
neutropeniei induse (a se
vedea dozele recomandate
pentru adulţi)
Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani):
În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va st abili posologia corespunzătoare (a adulţilor, a
sugarilor, a copiilor mici sau a copiilor). Din datele clinice s -a observat un clearance mai mare al
fluconazolului la copii faţă de adulţi. Doze de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund la doze de 3, 6 şi
12 mg/kg la copii şi conduc la o expunere sistemică comparabilă.
Nou -născuţi la termen (0 până la 27 de zile):
Fluconazolul se excretă mai lent la nou- născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care susţin
această posologie la nou -născuţii la ter men (a se vedea pct. 5.2).
Grup de vârstă Doza Recomandări
Nou-născuţi la
termen (0 până la
14 zile)
Doza administrată este aceeaşi
ca în cazul sugarilor, copiilor
mici şi copiilor, în mg/ kg, la
fiecare 72 de ore
Nu trebuie depăşită doza maximă de
12 mg/kg la fiecare 72 de ore
Nou-născuţi la
termen (15 până la
27 de zile)
Doza administrată este aceeaşi
ca în cazul sugarilor, copiilor
mici şi copiilor, în mg/ kg, la
fiecare 48 de ore
Nu trebuie depăşită doza maximă de
12 mg/kg la fiecare 48 de ore
Mod de administrare
Fluconazol Arena se poate administra atât pe cale orală, cât şi în perfuzie intravenoasă, alegerea căii de
administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasă la
calea de adminis trare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.
Perfuzia intravenoasă trebuie administrată cu o viteză care să nu depăşească 10 ml /minut. Fluconazol Arena
formulat în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ ml (0,9%), fiecare 200 mg fluconazol (flacon a 100
ml) conţinând câte 15 mmoli Na
+ şi 15 mmoli Cl-. Deoarece Fluconazol Arena este disponibil sub formă de
soluţie diluată de clorură de sodiu, la pacienţii cu restricţie de sodiu sau lichide trebuie luată în considerare
acest fapt atunci când se stabileşte viteza de administrare a soluţiei.
Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului, vezi pct. 6.6.
6
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii
enumerați la pct. 6.1.
Este contraindicată administrarea de terfenadină la pacienţii care sunt în tratament cu Fluconazol Arena în
doze multiple de 400 mg sau mai mari pe zi, pe baza rezultatelor unui studiu de interacţiuni medicamentoase
în car e s-au folosit doze multiple. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care
alungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea citocromului P450 (CYP) 3A4, precum cisapridă,
astemizol, pimozidă, chinidină şi eritromicină la pacienţii aflaţi în tratament cu fluconazol (vezi pct. 4.4 şi
pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tinea capitis
S -au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstr at
că nu este superior griseofulvinei iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%.
Prin urmare, Fluconazol Arena nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.
Criptococoza
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tr atamentul criptococozei cu alte localizări (de
exemplu criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind
doza.
Micoze endemice profunde
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamen tul altor forme de micoze endemice,
precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate şi nu se poate face
nicio recomandare privind doza.
Aparatul renal
Fluconazol Arena trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).
Sistemul hepatobiliar
Fluconazol Arena trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.
Tratamentul cu Fluconazol Arena a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori letală, în
special la pacienţi cu afecţiuni severe de fond. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată tratamentului cu
fluconazol, nu s -a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata tratamentului, cu sexul sau
cu vârsta pacienţilor.
Hepa totoxicitatea fluconazolului, în general, a fost reversibilă la întreruperea tratamentului.
Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol trebuie să
fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventua la apariţie a unor afecţiuni hepatice mai severe.
Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice severe (astenie severă,
anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter).
Administrarea fluconazolului trebuie întrer uptă imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.
Sistemul cardiovascular
Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu alungirea intervalului QT
electrocardiografic. În cadrul activităţii de farmacovigilenţă , au fost rareori raportate cazuri de alungire a
intervalului QT şi torsadă a vârfurilor la pacienţi cărora li s -a administrat Fluconazol Arena .
Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni severe, cu factori multipli de risc, precum afecţiuni
cardiace organice, dezechilibre eletrolitice şi medicaţie concomitentă cu potenţial iatrogen.
7
La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă administrarea cu
prudenţă a medicamentului Fluconazol Arena. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor
medicamente care alungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea citocromului P450 (CYP) 3A4
(vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Halofantrină
S -a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul QTc şi
este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de fluconazol şi
halofantrină (a se vedea pct. 4.5).
Reacţii adverse cutanate
Unii pacienţi au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum ar fi
sindromul Stevens -Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă mai
crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitor ie atribuită
fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe tratamentul cu
fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie cutanată tranzitorie, vor
fi monitorizaţi cu ate nţie şi în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu
fluconazol va fi întrerupt.
Hipersensibilitate
Au fost raportate cazuri rare de ş oc anafilactic (vezi pct. 4.3).
Citocromul P450
Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este, de
asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament cu
Fluconazol Arena, care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe
calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Terfenadină
În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină, pacienţii
trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Excipienţi
Acest medicament conţine 0,154 mmoli de sodiu/ml, fapt ce trebuie luat în considerare de către pacienţii c u
dietă de sodiu controlată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente est e contraindicată:
Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate cazuri de
reacţii adverse cardiovasculare, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de
fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe zi a
determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului QTc.
Tratamentul asociat cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Terfenadină: S -au desfăşurat studii de interacţiune datorită apariţiei unor aritmii grave, secundare alungirii
intervalului QTc la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent utilizau terfenadină.
Într -un st udiu în care s -a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s -a observat alungirea
intervalului QTc. Într -un alt studiu în care s -a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi 800 mg s -a
demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari,
determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei.
Este contraindicată folosirea concomitentă de fluconazol, în doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3), cu
terfenadină.
Administrarea concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici de 400 mg şi terfenadină trebuie
monitorizată cu atenţie.
8
Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance- ului
astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina alungirea
intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor .
Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo , administrarea concomitentă de fluconazol şi
pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a pimozidei
poate determina alungirea intervalului QT şi, în cazuri rar e, apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea
concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Chinidină: Deşi nu s -au desfăşurat studii in vitro sau in vivo , administrarea concomitentă de fluconazol şi
chinidină poate determi na inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu
alungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor . Administrarea concomitentă de
fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Eri tromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei
cardiotoxicităţii (alungirea intervalului QT, torsada vârfurilor ) şi poate conduce la moarte subită de origine
cardiacă. Administrarea concomitentă de flucona zol şi eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată:
Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, datorită
efectului inhibito r asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate creşte
riscul apariţiei cardiotoxicităţii (alungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte
subită de origine cardiacă. Tratamentul asociat trebuie evi tat (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor:
Efectul altor medicamente asupra fluconazolului
Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scăde re cu 25% a ASC
şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului asociat
cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol.
Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconaz olului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul
administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului
pentru transplant de măduvă hematogenă.
Efectul fluconazolului asupra altor medicamente
Flucon azolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor moderat
al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de
interacţiunile observate /studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice a altor
compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu fluconazolul. Prin urmare,
este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor asocieri iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi.
Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4- 5 zile după întreruperea tratamentului cu
fluconazol datorită timpului lung de înjumătăţire al acestuia (vezi pct. 4.3).
Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale
intravenoasă (20 µg/kg) la voluntari sănătoşi, A SC
10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin
inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.
Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată în
considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5 -nortriptilinei şi /sau S-amitriptilinei la începutul
9
tratamentului asociat şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de
amitriptilină /nortriptilină.
Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu
imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor
sistemic e cu C. albicans , nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi
antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu A. fumigatus.
Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.
Anticoagulante: Ca şi în cazul altor antifungice de tip azolic, după lansarea pe piaţă a produsului au fost
raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă)
asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii care au primit fluconazol în asociere cu warfarina.
În timpul tratamentului asociat cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut de până la două
ori, probabil datorită inhibării metabolizării warfarinei pe calea CYP 2C9.
Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii care primesc anticoagulante de tip
cumarinic. Poate fi necesară ajustarea dozei de warfarină.
Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), exemplu : midazolam, triazolam: În urma administrării orale de
midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale
psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de
7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a A SC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire al
midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză
de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a A SC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire al
triazolamului. Dacă este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol,
trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi .
Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30% a
concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară
ajustarea dozei de carbamazepină în fun cţie de valorile concentraţie/efect.
Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină
verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică
a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse.
Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg), Cmax şi
ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respect iv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat cu
fluconazol, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.
Ciclofosfamidă: Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei serice şi
a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se acordă atenţie deosebită
riscului de creştere a concentraţiilor bilirubinei serice şi a creatininei serice.
Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interacţiuni între fentanil şi fl uconazol. În plus,
fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la voluntari sănătoşi . Concentraţii
crescute de fentanil pot determina apari ţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru
eventualel e simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil.
Inhibitori de HMG CoA reductază: În cazul tratamentului asociat cu fluconazol şi inhibitori de HMG CoA
reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi sim vastatină sau pe calea CYP2C9,
precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă tratamentul concomitent este
necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată
concentr aţia de creatin kinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se
observă o creştere semnificativă a creatin kinazei sau dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia
miopatiei/ rabdomiolizei.
10
Medicamente imunodeprimante (de exem plu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)
Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale
ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină
(2,7 mg /kg pe zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate utiliza dacă se reduce
doza de ciclosporină în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.
Everolimus: Deşi nu s -au desfăşurat studii in vivo sau in vitro , fluconazolul poate creşte concentraţia
plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării
sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza dacă se ajustează doza
de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.
Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a
tacrolimusului adminis trat pe cale orală deoarece inhibă metabolismul acestuia pe calea CYPA34 la nivel
intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării
tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacr olimus au fost asociate cu
nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus în funcţie de concentraţia plasmatică.
Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E -31 74), principalul
responsabil de bloc area receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan.
Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.
Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei.
Poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen a
determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a C
max şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu
administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi
ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a C
max şi ASC ale izomerului
activ din punct de vedere farmacologic [S -(+) -ibuprofen] comparativ cu administrarea doa r a ibuprofenului
racemic.
Deşi nu s -a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice a altor AINS
metabolizate pe calea CYP2C9 (ex emplu: naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandată
monitorizarea fre cventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară ajustarea dozelor AINS.
Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de
200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC
24 şi cu
128% a C
min ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu fenitoină,
trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.
Prednison: A fost raportat cazul unui pa cient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat
insuficienţă acută corticosuprarenală la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni.
Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea
metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează tratament de
lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de insuficienţă
corticosuprerenală.
Rifabutină: Fluconazolul creş te concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a
rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost raportate
11
cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a toxicităţii
rifabutinei.
Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC , cu aproximativ 55% a Cmax şi
scăderea cu aproximativ 50% clearance -ul saquinavirului datorită inhibării metabolizării hepatice a
saquinavir ului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei P. Nu s -a studiat interacţiunea cu
saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir.
Sulfonilureice: S -a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de în jumătăţire plasmatic al
sulfonilureicelor orale (ex emplu: clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate
concomitent, la voluntari sănătoşi.
În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăder ea
corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.
Teofilină: Într -un studiu de interacţiune placebo- controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile
a avut ca rezultat scăderea cu 18% a ratei medii a cleareance- ului plasmatic al teofilinei. Pacienţii care
primesc doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină,
trebuie supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu
fluconazol. Terapia trebuie modificat ă corespunzător, dacă aceste semne apar.
Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a
alcaloizilor din Vinca (ex emplu: vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii, posibil
prin inhibarea CYP3A4.
Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all -trans retinoic (o
formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub forma
pseudotunorii cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această asociere se
poate utiliza dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC.
Voriconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală
(400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală
(400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi a determinat
creşterea ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% IÎ: 20%, 107%), respectiv 79% (90% IÎ: 40%,
128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi /sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi
fluconazolului care să elimine acest efect.
Se recomandă monit orizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă voriconazolul se administrează
după fluconazol.
Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei,
datorită unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance -ului zidovudinei administrată pe cale orală.
Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire al
zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea
pacienţil or pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate
lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.
Azitromicină: Într -un studiu deschis, randomizat, încrucişat, cu trei braţe la 18 subiecţi sănătoşi s -a evaluat
efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii fluconazolului
administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra farmacocineticii
azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol şi azitromicină.
Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s -au administrat un
contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s -au c onstatat efecte relevante
asupra concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi, ASC ale
etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin
probabil ca admini strări repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii
contraceptivelor combinate orale.
12
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide în doze standard
( 1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături,
creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline şi erupţii
cutanate tranzitorii.
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Fluconazol Arena , cu
următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1,000 şi
<1/100); rare (≥1/10,000 şi <1/1,000); foarte rare (<1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie Agranulocitoză,
leucopenie,
trombocitopenie,
neutropenie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Şoc anafilactic
13
Aparate, sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Scăderea apetitului Hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie,
hipokalemie
Tulburări psihice Somnolenţă, insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Convulsii, parestezie,
ameţeală, disgeuzie
Tremor
Tulburări acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări cardiace Torsada vârfurilor (vezi
pct. 4.4), alungirea
intervalului QT (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-
intestinale
Durere
abdominală,
vărsături, diaree,
greaţă
Constipaţie, dispepsie,
flatulenţă, uscăciunea
gurii
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea valorilor
serice ale alanil
aminotransferazei
(vezi pct. 4.4),
Creşterea valorilor
serice ale aspartat
aminotransferazei
(vezi pct. 4.4),
Creşterea valorilor
serice ale
fosfatazei alcaline
(vezi pct. 4.4)
Colestază (vezi pct.
4.4), icter (vezi pct.
4.4), creşterea
valorilor serice ale
bilirubinei (vezi pct.
4.4)
Insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.4) , necroză
hepatocelulară (vezi
pct. 4. 4), hepatită (vezi
pct. 4.4) , tulburări
hepatocelulare (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii (vezi
pct. 4.4)
Erupţie iatrogenă (vezi
pct. 4.4) , urticarie
(vezi pct. 4.4) , prurit,
transpiraţie abundentă
Necroliză epidermică
toxică, (vezi pct. 4.4) ,
sindrom Stevens -
Johnson (vezi pct. 4.4) ,
pustuloză exantemoasă
acută generalizată (vezi
pct. 4.4) , dermatită
exfoliativă, angioedem,
edemul feţei, alopecie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie
Tulburări generale şi
la locul de
administrare
Oboseală, stare
generală de rău,
astenie, febră
Copii şi adolescenţi
Modelul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate pe
parcur sul studiilor clinice la copii şi adolescenţi sunt comparabile cu cele observate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizare a continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
14
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Age nţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au existat raportări privind supradozajul medicamentului Fluconazol Arena , fiind raportate halucinaţii şi
comportament para noid.
În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric şi tratament de susţinere, dacă
este necesar).
Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte probabil rata de eliminare.
O şedinţă d e hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Clasificare ATC
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01
Mecani sm de acţiune
Fluconazolul este un agent antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat
de inhibarea citocromului P 450 din fungi, mediată de 14-demetilarea alfa-lanosterolului, o etapă esenţială în
biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa -metil- steroli
se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru
activitatea antifungică a fluconazolului . S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai
mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice
ale citocromului P 450 de la mamifere .
S -a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de
zile nu afectează
concentraţiile plasmatice a test osteronului la bărbaţi sau concentraţiilre steroizilor la femeile de vârstă fertilă.
Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun
efect clinic semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH
la voluntari sănătoşi de sex masculin . Studii de interacţiune cu antipirina arată că dozele unice sau multiple
de 50 mg fluconazol nu afectează metabolizarea acesteia.
Sensibilitatea in vitro
In vitro , fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai frecvente clinic de
Candida (incluzând C. albicans , C. parapsilosis , C. tropicalis ). C. glabrata prezintă o
gamă largă de sensibilitate în timp ce C. krusei este rezistentă la fluconazol .
Fluconazol ul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi
împotiva Cryptococcus neoformans şi Cryptococcus Gattii, precum şi împotriva
levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum şi Paracoccidio
ides brasiliensis.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul
micozelor experimentale cauzate de Candida spp . Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie
aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol . Există, de asemenea, o relaţie directă,
deşi imperfectă între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai
mică în cazul candidemiei . În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul
infecţiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.
Mecanism de rezistenţă
15
Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice
azolice . Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de
rezistenţă prezintă de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari
pentru fluconazol, având impact negativ asupra eficacităţii in vivo şi clinice .
Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, adesea
rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei ). Aceste cazuri pot necesita tratamente
antifungice alternative.
Valori prag (conform EUCAST)
Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC /FD ) a sens ibilităţii in vitro şi
a răspunsului clinic, EUCAST -AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul European pentru Testarea
Sensibilităţii Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice ) a determinat valorile
prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document
(2007) -versiunea 2 ). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legatură cu
specia, care au fost deter minate în principal pe baza datelor
FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii , şi valori prag legate de specie,
pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la om. Aceste valori prag sunt prezentate în tabelul
de mai j os:
Medicamentul
antimicotic
Valori prag legate de specie (S) Valori critice
fara legatura
cu speciaA
S
Candida
albicans
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis
Fluconazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4
S = Sensibil, R = Rezistent
A = Valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD
şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu
prezintă valori prag specifice.
- - = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu acest
medicament.
IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.
5.2 Proprietăţi farmacocin etice
Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei
intravenoase.
Absorbţie
După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice (biodisponibilitatea
sistemică) su nt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare intravenoasă. Absorbţia orală nu
este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime în condiţii de
administrare à jeun apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administr are. Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale
cu doza administrată. 90% din concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obţinute după 4- 5 zile
de administrare a unei dozei unice zilnice. Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de
doza zilnică, permite obţinerea unei concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru din ziua a
2- a.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare de
proteine le plasmatice este scăzut (11-12%).
16
Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în salivă
şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia fluconazolului în
LCR este aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.
În stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare se obţin concentraţii crescute de fluconazol,
superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La o doză de 50 mg o
dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 µ g/g, iar la 7 zile de la întreruperea
tratamentului concentraţia era încă 5,8 µ g/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână, concentraţia de
fluconazol în stratul cornos în ziua a 7- a a fost de 23,4 µg/g, iar la 7 zile de la a doua doză era încă 7,1 µ g/g.
Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a fost
4,05 µ g/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 µ g/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în unghii
la 6 luni după încetarea tratamentului.
Metabolizare
Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr -o doză marcată radioactiv se elimină în urină
sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 (veti pct.
4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatic este de aproximativ 30 de ore. Calea principală de
excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându- se în urină sub formă
nemodificată. Clearance -ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi despre
existenţa metaboliţilor circulanţi.
Timpul lung de înjumătăţire plasmatică re prezintă baza raţională pentru administrarea unei doze unice în
cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii .
Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RF G < 20 ml/min ) timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de ore la
98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializă şi într -
o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică
cu aproximativ 50%.
Proprietăţi farmacocinetice la copii
Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi copii şi adolescenţi în 5 studii clinice ; 2 studii
cu doză unică , 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri . Datele unuia dintre studii nu au
putut fi interpretate datorită unei modificări în cadrul formulării pe o parte din durata studiului .
Date suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat gratuit .
După administra rea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15 ani ,
pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μg⋅h/ml. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatic al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost de
aproximativ 880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, s -a constatat un timp de înjumătăţire
plasmatic al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de
înjumătăţire plasmatic al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg /kg i.v. la copii cu vârsta
între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ 950 ml /kg.
Experienţa cu fluconazol la nou- născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou- născuţi
prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9 -36 ore), iar greutatea medie la
naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75- 1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o durată a gestatţiei de
aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au fost administrate un număr
maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg /kg, la intervale de 72 ore. Tipul mediu de
înjumătăţire (ore) a fost de 74 (limite 44- 185) în ziua 1, valoare care a scăzut în timp până la o medie de 53
(limite 30-131) în ziua a 7- a şi respectiv 47 (limite 27- 68) în ziua a 13-a. Aria de sub curbă (μg.h/ml) a fost
271 (limite 173- 385) în ziua 1 şi a crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292-734) în ziua a 7-a, apoi
a scăzut până la o valoare medie de 360 (167- 566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie (ml /kg) a fost 1183
17
(limite 1070-1470) în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite 510- 2130) în ziua a
7- a şi 1328 (limite 1040- 1680) în ziua a 13-a.
Date farmacocinetice la vârstnici
Într -un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani sau mai
mare s- a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi au primit
tratament concomitent cu diuretice. C
max a fost de 1,54 µg/ml şi s -a atins după 1,3 ore de la administrare .
Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg.h/ml şi valoarea medie a timpului de înjumătă ţire terminal a
fost 46,2 ore . Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici sunt mai mari decât valorile
similare raportate pentru voluntari i tineri sănătoşi de sex masculin . Administrarea concomitentă
a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau C
max. În plus , clearance-
ul creatininei (74 ml/min ), procentul de medicament care se regăseşte în formă nemodificată în urină (0- 24
ore , 22% ) şi estimările clearance -ul renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg ) la persoanele vârstnice au
fost
în general mai
mici decât cele pentru voluntarii tineri. Astfel , modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacienţii
vârstnici pare să fie corelată cu funcţia renală redusă caracteristică acestei grupe.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele din studiile non -c linice s- au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă
de expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică .
Carcinogenitatea
S -a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, la adminis trare orală, timp
de 24 de luni cu doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2- 7 ori doza recomandată la om).
Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.
Toxicitatea asupra funcţie i de reproducere
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în doze
zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.
Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au
observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare , dilatarea
pelvisului renal ), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a
crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale
au inclus coaste ondulate , palatoschizis şi osificare cranio-facială anormală .
La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat iar
la administrarea intrav enoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva
femele, distocie şi prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s- au manifestat printr-o
uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi printr -o scădere a supravieţuir ii nou-născuţilor . Efectele
asupra naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie
de specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari.
Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1)
Efectele din studiile non -clinice s- au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă
de expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică .
Carcinogenitatea
S -a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, la administrare orală, timp
de 24 de luni cu doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2- 7 ori doza recomandată la om).
Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
18
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în doze
zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.
Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au
observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare , dilatarea
pelvisului renal ), precum şi întâ rzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a
crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale
au inclus coaste ondulate , palatoschizis şi osificare cranio-facială anormală .
La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat iar
la administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva
femele, distocie şi prelungirea travaliului. La aceste doze,
tulburările la naştere s- au manifestat printr-o
uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi printr -o scădere a supravieţuirii nou- născuţilor. Efectele
asupra naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie
de specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari.
Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1)
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Ac est medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
Acest medicament este pentru o singură utilizare. După deschidere, orice cantitate de soluţie perfuzabilă
neutilizată t rebuie eliminată.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se p ăstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină
A nu se congela.
Din punct de vedere microbiologic, soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Dacă nu sunt utilizate imediat,
pe rioada şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 de ore la
2 până la 8°C, decât dacă diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, armătură din aluminiu și
capsă de protecție “flip-off”; flaconul conține 50 ml soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 50 flacoane din sticlă incoloră, tip I, închise cu dop din cauciuc bromobutilic, armătură din aluminiu
și capsă de protecție “flip-off”; fiecare flacon conține 50 ml soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, armătură din aluminiu și
capsă de protecție “flip-off”; flaconul conține 100 ml soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 50 flacoane din sticlă incoloră, tip I, închise cu dop din cauciuc bromobutilic, armătură din aluminiu
și capsă de protecție “flip-off”; fiecare flacon conține 100 ml soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră , tip I, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, armătură din aluminiu și
capsă de protecție “flip-off”; flaconul conține 200 ml soluţie perfuzabilă.
19
Cutie cu 50 flacoane din sticlă incoloră, tip I, închise cu dop din cauciuc bromobutilic, armătură din aluminiu
și capsă de protecție “flip-off”; fiecare flacon conține 200 ml soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fluconazol soluţie perfuzabilă este com patibil cu următoarele soluţii perfuzabile:
a) Glucoză 5% şi 20%
b) Soluţie Ringer
c) Soluţie Hartmann
d) Clorură de potasiu în glucoză
e) Hidrogenocarbonat de sodiu 4,2% și 5%
f) Amino fuzină 3,5%
g) Clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
h) Dialaflex (solu ţie pentru dializă intraperitoneală 6,36%)
Fluconazolul poate fi perfuzat printr -o cale de abord venos, preexistentă cu una din soluţiile perfuzabile mai
sus menţionate. Cu toate că nu s -au observat incompatibilităţi specifice, nu se recomandă amestecarea în
pe rfuzie cu alte medicamente.
Soluţia perfuzabilă este pentru o singură utilizare.
Diluarea trebuie efectuată în condiţii aseptice. Înainte de administrare, soluţia trebuie controlată vizual pentru
a observa eventuale particule vizibile sau modificări ale c ulorii. Soluţia trebuie utilizată doar dacă este
limpede şi lipsită de particule vizibile.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ARENA GR OUP S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu, Nr. 31, Etaj 1, Ap. 1
Sector 2, Bucureşti, cod 024022, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7724/20 15/01-02 -03 -04 -05 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoir i a autorizaţiei : Mai 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
20
