LODOZ 10 mg/6,25mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
LODOZ 2,5 mg/6,25 mg comprimate filmate
LODOZ 5 mg/6,25 mg comprimate filmate
LODOZ 10 mg/6,25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Lodoz 2,5 mg/6,25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine 2,5 mg fumarat de bisoprolol şi 6,25 mg hidroclorotiazidă.
Lodoz 5 mg/6,25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine 5 mg fumarat de bisoprolol şi 6,25 mg hidroclorotiazidă.
Lodoz 10 mg/6,25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine 10 mg fumarat de bisoprolol şi 6,25 mg hidroclorotiazidă.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Lodoz 2,5 mg/6,25 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, galbene, biconvexe, gravate pe faţa superioară cu o inimă, pe cea inferioară cu
2,5.
Lodoz 5 mg/6,25 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, roz-pastel, biconvexe, gravate pe faţa superioară cu o inimă, pe cea inferioară
cu 5.
Lodoz 10 mg/6,25 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, albe, biconvexe, gravate pe faţa superioară cu o inimă, pe cea inferioară cu 10.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţială uşoară sau moderată.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza iniţială obişnuită este de un comprimat filmat de Lodoz 2,5 mg/6,25 mg o dată pe zi.
Dacă efectul antihipertensiv al acestei doze este inadecvat, doza zilnică va fi crescută la un comprimat filmat
de Lodoz 5 mg/6,25 mg, iar dacă răspunsul este în continuare inadecvat se va administra un comprimat
filmat de Lodoz 10 mg/6,25 mg zilnic.
Durata tratamentului
Tratamentul cu Lodoz este, în general, un tratament de lungă durată.
Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului cu bisoprolol, deoarece întreruperea bruscă poate conduce
la deteriorarea acută a stării pacientului, în special la bolnavii cu afecţiuni cardiace ischemice.
Mod de administrare
Comprimatele filmate de Lodoz se vor administra dimineaţa, cu sau fără alimente.
Acestea trebuie înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid şi nu trebuie mestecate.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată sau cu
insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance creatinină > 30 ml/min).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei, în mod normal.
Copii şi adolescenţi
Experienţa privind administrarea medicamentului Lodoz la copii şi adolescenţi este limitată, de aceea
utilizarea acestuia nu poate fi recomandată pentru această grupă de vârstă.
4.3 Contraindicaţii
Lodoz este contraindicat la pacienţii cu
- hipersensibilitate la bisoprolol, hidroclorotiazidă, alte tiazide, sulfonamide sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- insuficienţă cardiacă acută sau episoade de decompensare cardiacă ce necesită administrare
intravenoasă de medicaţie inotropă
- şoc cardiogen
- bloc A-V de gradul doi sau trei (fără pacemaker)
- sindrom de sinus bolnav
- bloc sinoatrial
- bradicardie simptomatică
- astm bronşic sever
- forme severe de sindrom Raynaud sau forme severe de arteriopatii periferice obstructive
- feocromocitom netratat
- insuficienţă renală severă (clearance creatinină ≤ 30 ml/min)
- afectare hepatică severă
- acidoză metabolică
- hipokaliemie refractară
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Tratamentul cu bisoprolol nu trebuie oprit brusc decât în cazul unei indicaţii clare, deoarece întreruperea
bruscă a tratamentului cu bisoprolol poate duce la deteriorarea acută a stării pacientului, în special la bolnavii
cu boli cardiace ischemice (vezi pct. 4.2).
Lodoz trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu
- insuficienţă cardiacă
- diabet zaharat cu fluctuaţii mari ale valorilor glicemiei; simptomele hipoglicemiei (de exemplu
tahicardie, palpitaţii sau transpiraţie) pot fi mascate.
- regim alimentar restrictiv
- bloc A-V gradul I
- angină Prinzmetal
- arteriopatie periferică ocluzivă. Poate avea loc agravarea simptomelor în special la iniţierea terapiei.
- hipovolemie
- insuficienţă hepatică
Precum alte beta-blocante, bisoprololul poate creşte atât sensibilitatea pentru alergeni cât şi severitatea
reacţiilor anafilactice. Acest lucru este valabil şi în cazul terapiei de desensibilizare. Este posibil ca în urma
tratamentului cu epinefrină să nu se obţină rezultatele dorite.
În cazul pacienţilor cu psoriazis sau cu istoric de psoriazis, administrarea beta-blocantelor (de exemplu
bisoprolol) se face numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc.
Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate de tratamentul cu bisoprolol.
La bolnavii cu feocromocitom nu se va administra Lodoz decât după blocarea alfa - receptorilor.
La pacienţii care urmează să fie supuşi anesteziei generale, blocada receptorilor beta reduce însă riscul de
producere a aritmiilor şi a ischemiei cardiace în timpul inducerii anesteziei, intubării şi perioadei post-
operatorii. În prezent se recomandă menţinerea blocadei receptorilor beta în perioada pre- şi post-operatorie.
Medicul anestezist trebuie informat de tratamentul cu beta-blocante datorită potenţialului de interacţiuni cu
alte medicamente, interacţiuni ce pot conduce la bradiaritmii, atenuarea tahicardiei reflexe şi la reducerea
capacităţii reflexe de a compensa pierderea de sânge. Dacă se consideră necesară întreruperea terapiei cu
beta-blocante înaintea operaţiei, aceasta trebuie făcută treptat şi finalizată cu 48 de ore înaintea anesteziei.
Deși β-blocantele selective (beta1) pot avea un efect mai mic asupra funcției pulmonare decât
β-blocantele neselective și ca toate β-blocantele, acestea ar trebui să fie evitate la pacienții cu boli obstructive
ale căilor respiratorii, cu excepția cazului în care există motive clinice întemeiate pentru utilizarea lor. În
cazul în care astfel de motive există, Lodoz poate fi folosit, cu precauție. În astmul bronşic sau în alte boli
cronice obstructive, care pot duce la apariţia unor simptome, este recomandată utilizarea concomitentă a
terapiei bronhodilatatoare. Ocazional o creştere a rezistenţei aeriene poate apărea la pacienţii cu astm, de
aceea poate fi necesară o creştere a dozei de agonişti β
2.
Pot apărea reacţii de fotosensibilitate datorită diureticului tiazidic.
Dacă aceasta se întâmplă, se recomandă protejarea zonelor afectate de lumina soarelui sau de lumină UV
artificială. În cazuri grave, poate fi necesară oprirea tratamentului.
Tratamentul continuu, pe termen lung cu hidroclorotiazidă poate duce la apariţia unor tulburări electrolitice,
în special hipopotasemie, hiponatremie, precum şi hipomagneziemie, hipocloremie, hipercalcemie.
Hipopotasemia favorizează apariţia aritmiilor severe, în special a celor de tipul torsada vârfurilor, care poate
fi fatală.
În timpul tratamentului de lungă durată cu Lodoz, este recomandată monitorizarea concentraţiilor plasmatice
de electroliţi (în special potasiu, sodiu, calciu), creatinină, uree, lipide serice (colesterol şi trigliceride), acid
uric precum şi glucoză.
4
La bolnavii cu hiperuricemie, riscul atacurilor de gută poate fi crescut.
Sportivii de performanţă trebuie avertizaţi că acest medicament conţine o substanţă ce poate da rezultate
pozitive la testele de dopaj.
Hidroclorotiazida poate provoca o reacţie idiosincratică rezultând miopie tranzitorie acută şi glaucom acut cu
unghi închis. Simptomele includ debut acut de scădere a acuităţii vizuale, durere oculară şi apar de obicei în
câteva ore până la câteva săptămâni de la începerea administrării medicamentului.
Netratat, glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii.
Tratamentul primar constă în oprirea administrării hidroclorotiazidei cât mai repede posibil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Combinaţii nerecomandate
Litiu:
Lodoz poate intensifica efectul cardiotoxic şi neurotoxic al litiului prin diminuarea excreţiei litiului.
Antagonişti ai canalelor de calciu de tip verapamil şi într-o măsură mai mică de tip diltiazem:
Efecte negative asupra contractilităţii şi conducerii atrioventriculare. Administrarea intravenoasă a
verapamilului la pacienţii aflaţi sub tratament cu beta-blocante poate duce la hipotensiune profundă şi bloc
atrioventricular.
Antihipertensive cu mecanism central (de exemplu clonidină, metildopa, moxonidină, rilmenidină):
Utilizarea concomitentă a acestora poate conduce la o scădere accentuată a frecvenţei cardiace şi a debitului
cardiac şi la vasodilataţie. Întreruperea bruscă, în special dacă este făcută înainte de întreruperea
tratamentului cu beta-blocante, poate creşte riscul de “hipertensiune de rebound”.
Combinaţii care necesită precauţii de utilizare
Antagonişti ai canalelor de calciu de tip dihidropiridină (de exemplu nifedipină, amlodipină):
Utilizarea concomitentă poate creşte riscul de hipotensiune, iar riscul de deteriorare suplimentară a funcţiei
ventriculare de pompă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă nu poate fi exclus.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente antihipertensive sau a unor medicamente cu potenţial de
reducere a tensiunii (de exemplu antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine), poate creşte riscul de
hipotensiune.
Inhibitorii Enzimei de Conversie a angiotensinei (IECA), antagonişti ai angiotensinei II:
Risc de scădere semnificativă a presiunii sanguine şi/sau insuficienţă renală la iniţierea tratamentului cu
inhibitori ai ECA la bolnavii cu depleţie sodică preexistentă (mai ales la persoanele cu stenoză a arterei
renale).
Dacă terapia diuretică deja administrată a produs depleţie sodică, fie se va opri diureticul cu 3 zile înaintea
începerii tratamentului cu inhibitori ai ECA, fie se va iniţia terapia cu inhibitori de ECA cu o doză mică.
Antiaritmice clasa I (de exemplu chinidină, disopiramidă, lidocaină, fenitoină, flecainidă, propafenonă):
Pot potenţa efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară şi pot intensifica efectul inotrop pozitiv.
Antiaritmice clasa III (de exemplu amiodarona):
Pot potenţa efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară.
Medicamente antiaritmice care pot induce torsada vârfurilor (din clasa IA, de exemplu chinidină,
hidrochinidină, disopiramidă şi din clasa III, de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă):
Hipopotasemia poate favoriza apariţia torsadei vârfurilor.
5
Medicamente non-antiaritmice care pot produce torsada vârfurilor (astemizol, bepridil, eritromicină
i.v., halofantrină, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină): Hipopotasemia poate favoriza apariţia
torsadei vârfurilor.
Medicamente parasimpatomimetice:
Utilizarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrio-ventriculară şi riscul de bradicardie.
Beta-blocante utilizate local (de exemplu picături oftalmice pentru tratamentul glaucomului):
Pot intensifica efectele sistemice ale bisoprololului.
Insulină şi antidiabetice orale:
Intensificarea efectului hipoglicemiant. Blocarea receptorilor adrenergici beta poate masca simptomele
hipoglicemiei.
Anestezice:
Atenuarea tahicardiei reflexe şi creşterea riscului de hipotensiune (pentru informaţii suplimentare referitoare
la anestezia generală, vezi punctul 4.4.).
Glicozide cardiotonice:
Creşterea timpului de conducere atrio-ventriculară, reducerea frecvenţei cardiace.
Dacă în timpul tratamentului cu Lodoz apare hipopotasemie şi/sau hipomagneziemie, sensibilitatea
miocardului la glicozidele cardiotonice poate creşte, conducând la intensificarea efectului acestora şi apariţia
reacţiilor adverse.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS-uri):
AINS-urile pot diminua efectul hipotensiv. La pacienţii cu hipovolemie, administrarea concomitentă de
AINS poate genera insuficienţă renală acută.
Beta-simpatomimetice (de exemplu izoprenalină, dobutamină):
Asocierea cu bisoprololul poate reduce efectele ambelor medicamente.
Simpatomimetice care acţionează concomitent la nivelul receptorilor alfa şi beta (adrenalină,
noradrenalină):
Asocierea cu bisoprolol poate amplifica efectele vasoconstrictoare mediate prin intermediul receptorilor
alfa conducând la creşterea tensiunii arteriale şi la claudicaţie intermitentă exacerbată.
Aceste interacţiuni sunt mai probabile la asocierea cu beta blocante neselective.
Medicamente care cresc eliminarea potasiului (de exemplu corticosteroizi, ACTH, carbenoxolonă,
amfotericină B, furosemidă sau laxative):
Utilizarea concomitentă poate conduce la creşterea excreţiei de potasiu.
Metildopa:
Hemoliză datorită formării de anticorpi pentru hidroclorotiazidă a fost descrisă în cazuri izolate.
Medicamente hipouricemiante:
Efectul medicamentelor hipouricemiante poate fi diminuat la administrarea concomitentă de Lodoz.
Colestiramină, colestipol:
Reduc absorbţia hidroclorotiazidei, substanţă activă din Lodoz.
Combinaţii de luat în considerare
Meflochină:
Risc crescut de bradicardie.
Corticosteroizi:
Diminuarea efectului antihipertensiv (retenţie hidro-salină indusă de corticosteroizi).
6
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Lodoz nu este recomandat în sarcină deoarece conţine un diuretic tiazidic.
Bisoprololul are efecte farmacologice care pot fi dăunătoare pentru sarcină şi/sau făt/nou-născut.
În general, blocantele receptorilor beta adrenergici, reduc perfuzia placentară, fapt asociat cu întârzierea
creşterii, moarte intrauterină, avort sau naştere prematură.
La făt şi la copilul nou-născut pot apărea reacţii adverse (de exemplu hipoglicemie şi bradicardie).
Dacă tratamentul cu blocantele receptorilor beta-adrenergici este necesar, se preferă utilizarea blocantelor
beta 1 selective.
Diureticele pot produce ischemie feto-placentară, cu risc consecutiv de apariţie a hipotrofiei fetale.
Este posibil ca hidroclorotiazida să producă trombocitopenie la nou-născut.
Alăptarea
Lodoz nu este recomandat femeilor care alăptează, deoarece este probabil ca bisoprololul să fie excretat în
lapte, iar hidroclorotiazida se excretă în laptele matern în cantităţi minime.
Hidroclorotiazida poate inhiba secreţia de lapte.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În general, Lodoz nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, în funcţie
de răspunsul individual al pacientului la tratament, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
poate fi afectată.Trebuie să se ţină cont de aceasta în special la începutul tratamentului, la schimbarea
medicamentelor sau la asocierea cu alcoolul.
4.8 Reacţii adverse
Frecvente (≥1 % dar <10%), mai puţin frecvente (≥ 0,1% dar <1 %), rare (≥0,01 % dar <0,1 %), foarte rare
(<0,01 %), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: leucopenie, trombocitopenie
Foarte rare: agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: scăderea apetitului, hiperglicemie şi glucozurie, hiperuricemie, tulburări ale
homeostaziei hidro-electrolitice (mai ales hipopotasemie şi hiponatremie dar şi hipomagneziemie,
hipocloremie şi hipercalcemie)
Foarte rare: alcaloză metabolică
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: tulburări de somn, depresie
Rare: coşmaruri, halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeală*, cefalee*
Tulburări oculare
Rare: hipolacrimaţie (atenţie la pacienţii cu lentile de contact), tulburări de vedere
Foarte rare: conjunctivită
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare: tulburări de auz
7
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: bradicardie, tulburări de conducere AV, agravarea insuficienţei cardiace preexistente
Tulburări vasculare
Frecvente: parestezii şi senzaţie de frig la extremităţi
Mai puţin frecvente: hipotensiune ortostatică
Rare: sincopă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic sau obstrucţii ale căilor respiratorii în
antecedente
Rare: rinită alergică
Cu frecvenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: tulburări gastro-intestinale precum greaţă, vărsături, diaree, constipaţie
Mai puţin frecvente: dureri abdominale
Foarte rare: pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită, icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: reacţii de hipersensibilitate precum prurit, eritem în special la nivelul feţei dar şi în alte regiuni ale
corpului, erupţii cutanate, exantem fotoalergic, purpură, urticarie;
Foarte rare: alopecie, lupus eritematos cutanat.
Beta-blocantele pot provoca sau agrava psoriazisul sau pot induce un rash psoriaziform.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: astenie şi crampe musculare
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: tulburări ale potenţei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală*
Mai puţin frecvente: astenie
Foarte rare: dureri ale pieptului
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creştere a amilazelor, creştere reversibilă a creatininei serice şi ureei, nivel crescut al
trigliceridelor şi colesterolului, glicozurie
Rare: creşterea enzimelor hepatice (ASAT, ALAT)
* Aceste simptome apar mai ales la începutul tratamentului. Sunt în general uşoare şi dispar adesea în 1-2
săptămâni.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
8
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai frecvente simptome ale supradozei de beta-blocante sunt: bradicardie, hipotensiune, bronhospasm,
insuficienţă cardiacă acută şi hipoglicemie.
Există o variaţie interindividuală mare în ceea ce priveşte sensibilitatea la o doză unică ridicată de bisoprolol
şi este probabil ca pacienţii cu insuficienţă cardiacă să fie foarte sensibili.
Tabloul clinic în cazul supradozajului acut sau cronic cu hidroclorotiazidă este caracterizat prin pierdere
crescută de lichide şi electroliţi. Cele mai frecvente semne sunt ameţeală, greaţă, somnolenţă, hipovolemie,
hipotensiune, hipopotasemie.
Abordare terapeutică
În general, dacă se produce supradozarea, se recomandă întreruperea tratamentului cu Lodoz şi tratament de
suport şi simptomatic.
Date limitate sugerează faptul că bisoprololul este greu dializabil.
Gradul în care hidroclorotiazida poate fi eliminată prin hemodializă nu a fost stabilit.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante, beta-blocante selective şi tiazide, codul ATC: C07BB07
Studiile clinice au arătat că efectele antihipertensive ale acestor substanţe sunt aditive, demonstrându-se
eficacitatea celei mai mici doze (2,5 mg/6,25 mg) în tratarea cazurilor de hipertensiune esenţială uşoară sau
moderată.
Efectele farmacodinamice, inclusiv hipopotasemia (pentru hidroclorotiazidă) şi bradicardia, astenia şi
cefaleea (pentru bisoprolol) sunt proporţionale cu doza.
Combinarea ambelor substanţe la un sfert/jumătate (2,5 mg/6,25 mg) faţă de dozele utilizate în monoterapie
are ca scop reducerea acestor efecte.
Bisoprololul este un β
1- blocant înalt selectiv al adrenoreceptorilor fără activitate simpatomimetică intrinsecă
şi fără o activitate de stabilizare membranară semnificativă.
Ca şi în cazul altor medicamente blocante de receptori β
1, mecanismul efectului antihipertensiv al
bisoprololului nu este pe deplin cunoscut. Oricum, s-a demonstrat că medicamentul determină o scădere
accentuată a reninei plasmatice şi o reducere a frecvenţei cardiace.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic cu acţiune antihipertensivă. Efectul diuretic se datorează inhibării
transportului activ al Na
+ din tubii renali în sânge, scăzând astfel reabsorbţia Na+.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Bisoprolol
Absorbţie: T
max variază între 1-4 ore.
Biodisponibilitatea este mare (88%); extracţia la primul pasaj hepatic este foarte mică; absorbţia nu
este afectată de prezenţa alimentelor. Cinetica este liniară la doze cuprinse între 5-40 mg.
Distribuţie: Legarea de proteinele plasmatice este de 30%, iar volumul de distribuţie este mare
(aproximativ 3 L/kg).
Biotransformare: 40% din doza de bisoprolol este metabolizată în ficat. Metaboliţii sunt inactivi.
Eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 11 ore.
Clearance-ul renal şi cel hepatic sunt oarecum comparabile, circa jumătate dintr-o doză
9
(netransformată) împreună cu metaboliţii eliminându-se prin urină. Clearance-ul total este de aproximativ 15
l/h.
Hidroclorotiazidă
Absorbţie: Biodisponibilitatea hidroclorotiazidei variază de la un subiect la altul între 60 - 80%.
Tmax variază şi el între 1,5-5 ore (cu o medie de aproximativ 4 ore).
Distribuţie: Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de 40%.
Eliminare: Hidroclorotiazida nu se metabolizează şi se elimină aproape în totalitate sub formă
neschimbată prin filtrare glomerulară şi secreţie activă tubulară. T1/2 terminal pentru
hidroclorotiazidă este de aproximativ 8 ore.
Clearance-ul renal este redus şi timpul de înjumătăţire este prelungit la bolnavii cu insuficienţă
renală şi/sau cardiacă. Aceleaşi modificări apar şi la vârstnici, unde se observă şi o creştere a Cmax.
Hidroclorotiazida traversează bariera placentară şi este excretată în laptele matern.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Conform testelor preclinice standard de toxicitate, s-a demonstrat că atât bisoprololul cât şi hidroclorotiazida
nu sunt periculoase pentru specia umană (teste de toxicitate pe termen lung, mutagenicitate, genotoxicitate şi
potenţial carcinogen). Ca şi în cazul altor beta-blocante, dozele mari de bisoprolol administrate la animalele
de laborator au avut efecte toxice asupra mamei (scăderea aportului alimentar şi a greutăţii corporale) şi
asupra embrionului sau fătului (scăderea greutăţii corporale,
dezvoltare fizică întârziată până la sfârşitul alăptării). Atât bisoprololul cât şi hidroclorotiazida nu sunt
teratogene. Nu s-a raportat o creştere a toxicităţii la administrarea combinată a ambelor componente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lodoz 2,5 mg/6,25 mg comprimate filmate
Nucleu:
Stearat de magneziu
Crospovidonă
Amidon de porumb
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Film (Opadry Yellow):
Polisorbat 80
Oxid galben de fer (E 172)
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză 2910/3
Hipromeloză 2910/6
Lodoz 5 mg/6,25 mg comprimate filmate
Nucleu:
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Film (Opadry Pink):
Polisorbat 80
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Macrogol 400
10
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză 2910/3
Hipromeloză 2910/5
Lodoz 10 mg/6,25 mg comprimate filmate
Nucleu:
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Film (Opadry White):
Polisorbat 80
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză 2910/3
Hipromeloză 2910/5
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merck KGaA
Frankfurter Strasse 250,
Darmstadt, 64293,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9841/2017/01-02
9842/2017/01-02
9843/2017/01-02
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2017.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017.
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
LODOZ 2,5 mg/6,25 mg comprimate filmate
LODOZ 5 mg/6,25 mg comprimate filmate
LODOZ 10 mg/6,25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Lodoz 2,5 mg/6,25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine 2,5 mg fumarat de bisoprolol şi 6,25 mg hidroclorotiazidă.
Lodoz 5 mg/6,25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine 5 mg fumarat de bisoprolol şi 6,25 mg hidroclorotiazidă.
Lodoz 10 mg/6,25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine 10 mg fumarat de bisoprolol şi 6,25 mg hidroclorotiazidă.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Lodoz 2,5 mg/6,25 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, galbene, biconvexe, gravate pe faţa superioară cu o inimă, pe cea inferioară cu
2,5.
Lodoz 5 mg/6,25 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, roz-pastel, biconvexe, gravate pe faţa superioară cu o inimă, pe cea inferioară
cu 5.
Lodoz 10 mg/6,25 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, albe, biconvexe, gravate pe faţa superioară cu o inimă, pe cea inferioară cu 10.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţială uşoară sau moderată.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza iniţială obişnuită este de un comprimat filmat de Lodoz 2,5 mg/6,25 mg o dată pe zi.
Dacă efectul antihipertensiv al acestei doze este inadecvat, doza zilnică va fi crescută la un comprimat filmat
de Lodoz 5 mg/6,25 mg, iar dacă răspunsul este în continuare inadecvat se va administra un comprimat
filmat de Lodoz 10 mg/6,25 mg zilnic.
Durata tratamentului
Tratamentul cu Lodoz este, în general, un tratament de lungă durată.
Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului cu bisoprolol, deoarece întreruperea bruscă poate conduce
la deteriorarea acută a stării pacientului, în special la bolnavii cu afecţiuni cardiace ischemice.
Mod de administrare
Comprimatele filmate de Lodoz se vor administra dimineaţa, cu sau fără alimente.
Acestea trebuie înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid şi nu trebuie mestecate.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată sau cu
insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance creatinină > 30 ml/min).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei, în mod normal.
Copii şi adolescenţi
Experienţa privind administrarea medicamentului Lodoz la copii şi adolescenţi este limitată, de aceea
utilizarea acestuia nu poate fi recomandată pentru această grupă de vârstă.
4.3 Contraindicaţii
Lodoz este contraindicat la pacienţii cu
- hipersensibilitate la bisoprolol, hidroclorotiazidă, alte tiazide, sulfonamide sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- insuficienţă cardiacă acută sau episoade de decompensare cardiacă ce necesită administrare
intravenoasă de medicaţie inotropă
- şoc cardiogen
- bloc A-V de gradul doi sau trei (fără pacemaker)
- sindrom de sinus bolnav
- bloc sinoatrial
- bradicardie simptomatică
- astm bronşic sever
- forme severe de sindrom Raynaud sau forme severe de arteriopatii periferice obstructive
- feocromocitom netratat
- insuficienţă renală severă (clearance creatinină ≤ 30 ml/min)
- afectare hepatică severă
- acidoză metabolică
- hipokaliemie refractară
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Tratamentul cu bisoprolol nu trebuie oprit brusc decât în cazul unei indicaţii clare, deoarece întreruperea
bruscă a tratamentului cu bisoprolol poate duce la deteriorarea acută a stării pacientului, în special la bolnavii
cu boli cardiace ischemice (vezi pct. 4.2).
Lodoz trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu
- insuficienţă cardiacă
- diabet zaharat cu fluctuaţii mari ale valorilor glicemiei; simptomele hipoglicemiei (de exemplu
tahicardie, palpitaţii sau transpiraţie) pot fi mascate.
- regim alimentar restrictiv
- bloc A-V gradul I
- angină Prinzmetal
- arteriopatie periferică ocluzivă. Poate avea loc agravarea simptomelor în special la iniţierea terapiei.
- hipovolemie
- insuficienţă hepatică
Precum alte beta-blocante, bisoprololul poate creşte atât sensibilitatea pentru alergeni cât şi severitatea
reacţiilor anafilactice. Acest lucru este valabil şi în cazul terapiei de desensibilizare. Este posibil ca în urma
tratamentului cu epinefrină să nu se obţină rezultatele dorite.
În cazul pacienţilor cu psoriazis sau cu istoric de psoriazis, administrarea beta-blocantelor (de exemplu
bisoprolol) se face numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc.
Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate de tratamentul cu bisoprolol.
La bolnavii cu feocromocitom nu se va administra Lodoz decât după blocarea alfa - receptorilor.
La pacienţii care urmează să fie supuşi anesteziei generale, blocada receptorilor beta reduce însă riscul de
producere a aritmiilor şi a ischemiei cardiace în timpul inducerii anesteziei, intubării şi perioadei post-
operatorii. În prezent se recomandă menţinerea blocadei receptorilor beta în perioada pre- şi post-operatorie.
Medicul anestezist trebuie informat de tratamentul cu beta-blocante datorită potenţialului de interacţiuni cu
alte medicamente, interacţiuni ce pot conduce la bradiaritmii, atenuarea tahicardiei reflexe şi la reducerea
capacităţii reflexe de a compensa pierderea de sânge. Dacă se consideră necesară întreruperea terapiei cu
beta-blocante înaintea operaţiei, aceasta trebuie făcută treptat şi finalizată cu 48 de ore înaintea anesteziei.
Deși β-blocantele selective (beta1) pot avea un efect mai mic asupra funcției pulmonare decât
β-blocantele neselective și ca toate β-blocantele, acestea ar trebui să fie evitate la pacienții cu boli obstructive
ale căilor respiratorii, cu excepția cazului în care există motive clinice întemeiate pentru utilizarea lor. În
cazul în care astfel de motive există, Lodoz poate fi folosit, cu precauție. În astmul bronşic sau în alte boli
cronice obstructive, care pot duce la apariţia unor simptome, este recomandată utilizarea concomitentă a
terapiei bronhodilatatoare. Ocazional o creştere a rezistenţei aeriene poate apărea la pacienţii cu astm, de
aceea poate fi necesară o creştere a dozei de agonişti β
2.
Pot apărea reacţii de fotosensibilitate datorită diureticului tiazidic.
Dacă aceasta se întâmplă, se recomandă protejarea zonelor afectate de lumina soarelui sau de lumină UV
artificială. În cazuri grave, poate fi necesară oprirea tratamentului.
Tratamentul continuu, pe termen lung cu hidroclorotiazidă poate duce la apariţia unor tulburări electrolitice,
în special hipopotasemie, hiponatremie, precum şi hipomagneziemie, hipocloremie, hipercalcemie.
Hipopotasemia favorizează apariţia aritmiilor severe, în special a celor de tipul torsada vârfurilor, care poate
fi fatală.
În timpul tratamentului de lungă durată cu Lodoz, este recomandată monitorizarea concentraţiilor plasmatice
de electroliţi (în special potasiu, sodiu, calciu), creatinină, uree, lipide serice (colesterol şi trigliceride), acid
uric precum şi glucoză.
4
La bolnavii cu hiperuricemie, riscul atacurilor de gută poate fi crescut.
Sportivii de performanţă trebuie avertizaţi că acest medicament conţine o substanţă ce poate da rezultate
pozitive la testele de dopaj.
Hidroclorotiazida poate provoca o reacţie idiosincratică rezultând miopie tranzitorie acută şi glaucom acut cu
unghi închis. Simptomele includ debut acut de scădere a acuităţii vizuale, durere oculară şi apar de obicei în
câteva ore până la câteva săptămâni de la începerea administrării medicamentului.
Netratat, glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii.
Tratamentul primar constă în oprirea administrării hidroclorotiazidei cât mai repede posibil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Combinaţii nerecomandate
Litiu:
Lodoz poate intensifica efectul cardiotoxic şi neurotoxic al litiului prin diminuarea excreţiei litiului.
Antagonişti ai canalelor de calciu de tip verapamil şi într-o măsură mai mică de tip diltiazem:
Efecte negative asupra contractilităţii şi conducerii atrioventriculare. Administrarea intravenoasă a
verapamilului la pacienţii aflaţi sub tratament cu beta-blocante poate duce la hipotensiune profundă şi bloc
atrioventricular.
Antihipertensive cu mecanism central (de exemplu clonidină, metildopa, moxonidină, rilmenidină):
Utilizarea concomitentă a acestora poate conduce la o scădere accentuată a frecvenţei cardiace şi a debitului
cardiac şi la vasodilataţie. Întreruperea bruscă, în special dacă este făcută înainte de întreruperea
tratamentului cu beta-blocante, poate creşte riscul de “hipertensiune de rebound”.
Combinaţii care necesită precauţii de utilizare
Antagonişti ai canalelor de calciu de tip dihidropiridină (de exemplu nifedipină, amlodipină):
Utilizarea concomitentă poate creşte riscul de hipotensiune, iar riscul de deteriorare suplimentară a funcţiei
ventriculare de pompă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă nu poate fi exclus.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente antihipertensive sau a unor medicamente cu potenţial de
reducere a tensiunii (de exemplu antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine), poate creşte riscul de
hipotensiune.
Inhibitorii Enzimei de Conversie a angiotensinei (IECA), antagonişti ai angiotensinei II:
Risc de scădere semnificativă a presiunii sanguine şi/sau insuficienţă renală la iniţierea tratamentului cu
inhibitori ai ECA la bolnavii cu depleţie sodică preexistentă (mai ales la persoanele cu stenoză a arterei
renale).
Dacă terapia diuretică deja administrată a produs depleţie sodică, fie se va opri diureticul cu 3 zile înaintea
începerii tratamentului cu inhibitori ai ECA, fie se va iniţia terapia cu inhibitori de ECA cu o doză mică.
Antiaritmice clasa I (de exemplu chinidină, disopiramidă, lidocaină, fenitoină, flecainidă, propafenonă):
Pot potenţa efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară şi pot intensifica efectul inotrop pozitiv.
Antiaritmice clasa III (de exemplu amiodarona):
Pot potenţa efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară.
Medicamente antiaritmice care pot induce torsada vârfurilor (din clasa IA, de exemplu chinidină,
hidrochinidină, disopiramidă şi din clasa III, de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă):
Hipopotasemia poate favoriza apariţia torsadei vârfurilor.
5
Medicamente non-antiaritmice care pot produce torsada vârfurilor (astemizol, bepridil, eritromicină
i.v., halofantrină, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină): Hipopotasemia poate favoriza apariţia
torsadei vârfurilor.
Medicamente parasimpatomimetice:
Utilizarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrio-ventriculară şi riscul de bradicardie.
Beta-blocante utilizate local (de exemplu picături oftalmice pentru tratamentul glaucomului):
Pot intensifica efectele sistemice ale bisoprololului.
Insulină şi antidiabetice orale:
Intensificarea efectului hipoglicemiant. Blocarea receptorilor adrenergici beta poate masca simptomele
hipoglicemiei.
Anestezice:
Atenuarea tahicardiei reflexe şi creşterea riscului de hipotensiune (pentru informaţii suplimentare referitoare
la anestezia generală, vezi punctul 4.4.).
Glicozide cardiotonice:
Creşterea timpului de conducere atrio-ventriculară, reducerea frecvenţei cardiace.
Dacă în timpul tratamentului cu Lodoz apare hipopotasemie şi/sau hipomagneziemie, sensibilitatea
miocardului la glicozidele cardiotonice poate creşte, conducând la intensificarea efectului acestora şi apariţia
reacţiilor adverse.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS-uri):
AINS-urile pot diminua efectul hipotensiv. La pacienţii cu hipovolemie, administrarea concomitentă de
AINS poate genera insuficienţă renală acută.
Beta-simpatomimetice (de exemplu izoprenalină, dobutamină):
Asocierea cu bisoprololul poate reduce efectele ambelor medicamente.
Simpatomimetice care acţionează concomitent la nivelul receptorilor alfa şi beta (adrenalină,
noradrenalină):
Asocierea cu bisoprolol poate amplifica efectele vasoconstrictoare mediate prin intermediul receptorilor
alfa conducând la creşterea tensiunii arteriale şi la claudicaţie intermitentă exacerbată.
Aceste interacţiuni sunt mai probabile la asocierea cu beta blocante neselective.
Medicamente care cresc eliminarea potasiului (de exemplu corticosteroizi, ACTH, carbenoxolonă,
amfotericină B, furosemidă sau laxative):
Utilizarea concomitentă poate conduce la creşterea excreţiei de potasiu.
Metildopa:
Hemoliză datorită formării de anticorpi pentru hidroclorotiazidă a fost descrisă în cazuri izolate.
Medicamente hipouricemiante:
Efectul medicamentelor hipouricemiante poate fi diminuat la administrarea concomitentă de Lodoz.
Colestiramină, colestipol:
Reduc absorbţia hidroclorotiazidei, substanţă activă din Lodoz.
Combinaţii de luat în considerare
Meflochină:
Risc crescut de bradicardie.
Corticosteroizi:
Diminuarea efectului antihipertensiv (retenţie hidro-salină indusă de corticosteroizi).
6
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Lodoz nu este recomandat în sarcină deoarece conţine un diuretic tiazidic.
Bisoprololul are efecte farmacologice care pot fi dăunătoare pentru sarcină şi/sau făt/nou-născut.
În general, blocantele receptorilor beta adrenergici, reduc perfuzia placentară, fapt asociat cu întârzierea
creşterii, moarte intrauterină, avort sau naştere prematură.
La făt şi la copilul nou-născut pot apărea reacţii adverse (de exemplu hipoglicemie şi bradicardie).
Dacă tratamentul cu blocantele receptorilor beta-adrenergici este necesar, se preferă utilizarea blocantelor
beta 1 selective.
Diureticele pot produce ischemie feto-placentară, cu risc consecutiv de apariţie a hipotrofiei fetale.
Este posibil ca hidroclorotiazida să producă trombocitopenie la nou-născut.
Alăptarea
Lodoz nu este recomandat femeilor care alăptează, deoarece este probabil ca bisoprololul să fie excretat în
lapte, iar hidroclorotiazida se excretă în laptele matern în cantităţi minime.
Hidroclorotiazida poate inhiba secreţia de lapte.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În general, Lodoz nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, în funcţie
de răspunsul individual al pacientului la tratament, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
poate fi afectată.Trebuie să se ţină cont de aceasta în special la începutul tratamentului, la schimbarea
medicamentelor sau la asocierea cu alcoolul.
4.8 Reacţii adverse
Frecvente (≥1 % dar <10%), mai puţin frecvente (≥ 0,1% dar <1 %), rare (≥0,01 % dar <0,1 %), foarte rare
(<0,01 %), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: leucopenie, trombocitopenie
Foarte rare: agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: scăderea apetitului, hiperglicemie şi glucozurie, hiperuricemie, tulburări ale
homeostaziei hidro-electrolitice (mai ales hipopotasemie şi hiponatremie dar şi hipomagneziemie,
hipocloremie şi hipercalcemie)
Foarte rare: alcaloză metabolică
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: tulburări de somn, depresie
Rare: coşmaruri, halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeală*, cefalee*
Tulburări oculare
Rare: hipolacrimaţie (atenţie la pacienţii cu lentile de contact), tulburări de vedere
Foarte rare: conjunctivită
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare: tulburări de auz
7
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: bradicardie, tulburări de conducere AV, agravarea insuficienţei cardiace preexistente
Tulburări vasculare
Frecvente: parestezii şi senzaţie de frig la extremităţi
Mai puţin frecvente: hipotensiune ortostatică
Rare: sincopă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic sau obstrucţii ale căilor respiratorii în
antecedente
Rare: rinită alergică
Cu frecvenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: tulburări gastro-intestinale precum greaţă, vărsături, diaree, constipaţie
Mai puţin frecvente: dureri abdominale
Foarte rare: pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită, icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: reacţii de hipersensibilitate precum prurit, eritem în special la nivelul feţei dar şi în alte regiuni ale
corpului, erupţii cutanate, exantem fotoalergic, purpură, urticarie;
Foarte rare: alopecie, lupus eritematos cutanat.
Beta-blocantele pot provoca sau agrava psoriazisul sau pot induce un rash psoriaziform.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: astenie şi crampe musculare
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: tulburări ale potenţei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală*
Mai puţin frecvente: astenie
Foarte rare: dureri ale pieptului
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creştere a amilazelor, creştere reversibilă a creatininei serice şi ureei, nivel crescut al
trigliceridelor şi colesterolului, glicozurie
Rare: creşterea enzimelor hepatice (ASAT, ALAT)
* Aceste simptome apar mai ales la începutul tratamentului. Sunt în general uşoare şi dispar adesea în 1-2
săptămâni.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
8
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai frecvente simptome ale supradozei de beta-blocante sunt: bradicardie, hipotensiune, bronhospasm,
insuficienţă cardiacă acută şi hipoglicemie.
Există o variaţie interindividuală mare în ceea ce priveşte sensibilitatea la o doză unică ridicată de bisoprolol
şi este probabil ca pacienţii cu insuficienţă cardiacă să fie foarte sensibili.
Tabloul clinic în cazul supradozajului acut sau cronic cu hidroclorotiazidă este caracterizat prin pierdere
crescută de lichide şi electroliţi. Cele mai frecvente semne sunt ameţeală, greaţă, somnolenţă, hipovolemie,
hipotensiune, hipopotasemie.
Abordare terapeutică
În general, dacă se produce supradozarea, se recomandă întreruperea tratamentului cu Lodoz şi tratament de
suport şi simptomatic.
Date limitate sugerează faptul că bisoprololul este greu dializabil.
Gradul în care hidroclorotiazida poate fi eliminată prin hemodializă nu a fost stabilit.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante, beta-blocante selective şi tiazide, codul ATC: C07BB07
Studiile clinice au arătat că efectele antihipertensive ale acestor substanţe sunt aditive, demonstrându-se
eficacitatea celei mai mici doze (2,5 mg/6,25 mg) în tratarea cazurilor de hipertensiune esenţială uşoară sau
moderată.
Efectele farmacodinamice, inclusiv hipopotasemia (pentru hidroclorotiazidă) şi bradicardia, astenia şi
cefaleea (pentru bisoprolol) sunt proporţionale cu doza.
Combinarea ambelor substanţe la un sfert/jumătate (2,5 mg/6,25 mg) faţă de dozele utilizate în monoterapie
are ca scop reducerea acestor efecte.
Bisoprololul este un β
1- blocant înalt selectiv al adrenoreceptorilor fără activitate simpatomimetică intrinsecă
şi fără o activitate de stabilizare membranară semnificativă.
Ca şi în cazul altor medicamente blocante de receptori β
1, mecanismul efectului antihipertensiv al
bisoprololului nu este pe deplin cunoscut. Oricum, s-a demonstrat că medicamentul determină o scădere
accentuată a reninei plasmatice şi o reducere a frecvenţei cardiace.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic cu acţiune antihipertensivă. Efectul diuretic se datorează inhibării
transportului activ al Na
+ din tubii renali în sânge, scăzând astfel reabsorbţia Na+.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Bisoprolol
Absorbţie: T
max variază între 1-4 ore.
Biodisponibilitatea este mare (88%); extracţia la primul pasaj hepatic este foarte mică; absorbţia nu
este afectată de prezenţa alimentelor. Cinetica este liniară la doze cuprinse între 5-40 mg.
Distribuţie: Legarea de proteinele plasmatice este de 30%, iar volumul de distribuţie este mare
(aproximativ 3 L/kg).
Biotransformare: 40% din doza de bisoprolol este metabolizată în ficat. Metaboliţii sunt inactivi.
Eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 11 ore.
Clearance-ul renal şi cel hepatic sunt oarecum comparabile, circa jumătate dintr-o doză
9
(netransformată) împreună cu metaboliţii eliminându-se prin urină. Clearance-ul total este de aproximativ 15
l/h.
Hidroclorotiazidă
Absorbţie: Biodisponibilitatea hidroclorotiazidei variază de la un subiect la altul între 60 - 80%.
Tmax variază şi el între 1,5-5 ore (cu o medie de aproximativ 4 ore).
Distribuţie: Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de 40%.
Eliminare: Hidroclorotiazida nu se metabolizează şi se elimină aproape în totalitate sub formă
neschimbată prin filtrare glomerulară şi secreţie activă tubulară. T1/2 terminal pentru
hidroclorotiazidă este de aproximativ 8 ore.
Clearance-ul renal este redus şi timpul de înjumătăţire este prelungit la bolnavii cu insuficienţă
renală şi/sau cardiacă. Aceleaşi modificări apar şi la vârstnici, unde se observă şi o creştere a Cmax.
Hidroclorotiazida traversează bariera placentară şi este excretată în laptele matern.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Conform testelor preclinice standard de toxicitate, s-a demonstrat că atât bisoprololul cât şi hidroclorotiazida
nu sunt periculoase pentru specia umană (teste de toxicitate pe termen lung, mutagenicitate, genotoxicitate şi
potenţial carcinogen). Ca şi în cazul altor beta-blocante, dozele mari de bisoprolol administrate la animalele
de laborator au avut efecte toxice asupra mamei (scăderea aportului alimentar şi a greutăţii corporale) şi
asupra embrionului sau fătului (scăderea greutăţii corporale,
dezvoltare fizică întârziată până la sfârşitul alăptării). Atât bisoprololul cât şi hidroclorotiazida nu sunt
teratogene. Nu s-a raportat o creştere a toxicităţii la administrarea combinată a ambelor componente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lodoz 2,5 mg/6,25 mg comprimate filmate
Nucleu:
Stearat de magneziu
Crospovidonă
Amidon de porumb
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Film (Opadry Yellow):
Polisorbat 80
Oxid galben de fer (E 172)
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză 2910/3
Hipromeloză 2910/6
Lodoz 5 mg/6,25 mg comprimate filmate
Nucleu:
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Film (Opadry Pink):
Polisorbat 80
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Macrogol 400
10
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză 2910/3
Hipromeloză 2910/5
Lodoz 10 mg/6,25 mg comprimate filmate
Nucleu:
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Film (Opadry White):
Polisorbat 80
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză 2910/3
Hipromeloză 2910/5
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merck KGaA
Frankfurter Strasse 250,
Darmstadt, 64293,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9841/2017/01-02
9842/2017/01-02
9843/2017/01-02
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2017.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017.
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
