MONTELUKAST ALVOGEN 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Alvogen 5 mg comprimate masticabile
Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast sodic, echivalent cu montelukast 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: aspartam (E 951) 0,30 mg pe comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de 9,0 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast Alvogen 5 mg comprimate masticabile este indicat pentru tratamentul astmului bronşic, ca
tre 6 şi 14 ani, cu astm bronşic persistent uşor
până la moderat, insuficient controlat de tratamentul cu corticosteroizi inhalatori şi la care beta-agoniştii
cu durată scurtă de acţiune administraţi „la nevoie” asigură un control clinic insuficient al astmului
bronşic.
De asemenea, Montelukast Alvogen 5 mg comprimate masticabile poate fi utilizat ca terapie alternativă la
tratamentul cu doze mici de corticosteroizi inhalatori pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
cu astm bronşic persistent uşor care nu au avut recent crize de astm bronşic grave care să necesite
administrarea de corticosteroizi pe cale orală, şi care nu sunt capabili să utilizeze corticosteroizi inhalatori
(vezi pct. 4.2).
Montelukast Alvogen 5 mg comprimate masticabile este, de asemenea, indicat pentru profilaxia astmului
bronşic la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, la care componenta predominantă este
bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
La copii acest medicament trebuie administrat numai sub supravegherea unui adult. La pacienţii cu vârsta
cuprinsă între 6 şi14 ani doza recomandată este de un comprimat masticabil de 5 mg zilnic, administrat
seara. În cazul în care este administrat în relaţie cu alimentele, montelukastul trebuie administrat cu o oră
înainte sau 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea dozelor la această grupă de vârstă.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al montelukastului asupra parametrilor de evaluare a astmului bronşic apare după o zi.
Pacienţii sunt sfătuiţi să continue tratamentul cu montelukast chiar dacă astmul bronşic este controlat,
precum şi în timpul perioadelor de agravare a astmului bronşic.
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară până
la moderată. Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este similară atât la
pacienţii de sex masculin, cât şi la cei de sex feminin.
Administrarea montelukast ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de corticosteroizi inhalatori
în astmul bronşic persistent uşor
Nu se recomandă administrarea montelukast în monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent
moderat. Administrarea montelukast ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de corticosteroizi
inhalatori la copiii cu astm bronşic persistent uşor trebuie avută în vedere numai la pacienţii care nu au
avut recent crize de astm bronşic grave care au necesitat administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi
care nu sunt capabili să utilizeze corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent uşor
este definit prin simptome de astm bronşic care apar mai frecvent de o dată pe săptămână dar mai puţin de
o dată pe zi, simptome nocturne care apar mai frecvent de două ori pe lună, dar mai puţin de o dată pe
săptămână, funcţie respiratorie normală între episoade. Dacă prin continuarea tratamentului nu este obţinut
un controlul acceptabil al astmului bronşic (de regulă după o lună de tratament), trebuie analizată
necesitatea administrării concomitente a sau schimbarea tratamentului, în mod treptat, cu un alt
antiinflamator. Pacienţii trebuie evaluaţi periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
Tratamentul cu montelukast în relaţie cu alte tratamente ale astmului bronşic
În situaţiile în care montelukast este utilizat ca tratament adăugat la terapia cu corticosteroizi inhalatori,
tratamentul cu montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi inhalatori (vezi
pct. 4.4).
Alte concentraţii/forme farmaceutice disponibile
10 mg comprimate sunt disponibile pentru administrare la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
5 mg comprimate masticabile sunt disponibile pentru administrare la copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani.
4 mg comprimate masticabile sunt disponibile pentru administrare la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5
ani.
Mod de administrare:
Administrare orală.
Comprimatele trebuie mestecate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicamentele pentru situaţii de urgenţă adecvate pentru
acest scop. În cazul apariţiei unei crize de astm bronşic trebuie utilizat un beta-agonist cu durată scurtă de
3
acţiune administrat inhalator. Pacienţii trebuie să solicite cât mai repede posibil sfatul medicului curant
dacă necesită mai multe administrări decât în mod obişnuit ale beta-agonistului cu durată scurtă de acţiune
administrat inhalator.
Montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze faptul că doza de corticosteroizi administraţi oral poate fi redusă în
cazul în care montelukast este administrat concomitent.
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice incluzând montelukast, poate să apară
eozinofilie sistemică, uneori însoţită de simptome clinice de vasculită caracteristice sindromului Churg-
Strauss, o afecţiune care este frecvent tratată cu corticosteroizi administraţi sistemic. În general, dar nu
întotdeauna, aceste cazuri au fost asociate cu reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu
corticosteroizi administraţi oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor pentru leucotriene să fie asociaţi
cu apariţia sindromului Churg-Strauss nu poate fi exclusă, dar nici confirmată. Medicii trebuie să fie atenţi
la apariţia eozinofiliei, erupţiei vasculitice, agravării simptomelor respiratorii, apariţia complicaţiilor
cardiace şi/sau a neuropatiei. Pacienţii care dezvoltă astfel de simptome trebui să fie reexaminaţi, iar
tratamentul reevaluat.
Montelukast Alvogen 5 mg comprimate masticabile conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Poate fi
dăunător pentru persoanele cu fenilcetonurie. Trebuie avut în vedere faptul că fiecare comprimat
masticabil Montelukast Alvogen 5 mg conţine fenilalanină 0,168 mg de fenilalanină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat în asociere cu alte medicamente utilizate curent în profilaxia şi
tratamentul astmului bronşic cronic. În cadrul studiilor privind interacţiunile medicamentoase,
administrarea montelukastului în doze clinice recomandate nu a determinat efecte clinice importante
asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolonă, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii cu la care s-a administrat concomitent fenobarbital. Deoarece montelukastul
este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4, 2C8 și 2C9 este necesară prudenţă în special la copii atunci
când montelukastul este administrat concomitent cu inductori ai izoenzimei CYP3A4, 2C8 și 2C9 cum
sunt fenitoina, fenobarbitalul şi rifampicina.
Efecte ale montelukast asupra altor medicamente
Studiile in vitro au arătat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea, datele
obţinute dintr-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase dintre montelukast şi rosiglitazonă
(un substrat test reprezentantiv pentru medicamentele metabolizate în principal pe calea CYP2C8) au
demonstrat că montelukast nu inhibă CYP2C8 in vivo. Prin urmare, nu se anticipează ca montelukastul să
influenţeze în mod considerabil metabolizarea medicamentelor metabolizate pe calea acestei izoenzime
(de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studii in vitro au indicat că montelukast este un substrat de CYP 2C8, şi într-o măsură mai puțin
semnificativă pentru 2C 9 şi 3A4. Într-un studiu clinic de interactiune medicament-medicament, care a
implicat montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor pentru ambele CYP 2C8 şi 2C 9) gemfibrozil a mărit
expunerea sistemică la montelukast de 4.4-ori. Nu este necesară ajustarea dozei de montelukast de rutină
la administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alți inhibitori potenţi ai CYP 2C8, dar medicul ar trebui
să fie conştient de o posibilă creştere a reacţiilor adverse.
4
Pe baza datelor în vitro, interacţiuni clinic importante ale medicamentelor cu inhibitori mai puțin potenți
de CYP 2C8 (de exemplu, trimetoprim) nu sunt anticipate. Co-administrarea de montelukast cu
itraconazol, un inhibitor puternic al CYP 3A4, nu a dus la o creştere semnificativă a expunerii sistemice la
montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării
embrionare/fetale.
Datele limitate privind sarcinile expuse nu sugerează existenţa unei relaţii de cauzalitate între montelukast
şi malformaţii (adică malformaţii ale membrelor) care au fost rar raportate după punerea pe piaţă la nivel
mondial.
Montelukast poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă tratamentul este considerat esenţial.
Alăptarea
Studiile efectuate la şobolani au arătat faptul că montelukast se excretă în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast se excretă în laptele uman.
Montelukast poate fi utilizat în timpul alăptării numai dacă tratamentul este considerat esenţial.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu se anticipează ca montelukastul să influenţeze capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, la unele persoane s-au raportat somnolenţă sau
ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
• 10 mg comprimate filmate la aproximativ 4000 de pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani
şi peste
• 5 mg comprimate masticabile la aproximativ 1750 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani
• 4 mg comprimate masticabile la 851 de copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse legate de medicament au fost raportate frecvent (≥1/100 la <1/10) în cadrul
studiilor clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii
cărora li s-a administrat placebo:
Aparate, sisteme şi organe Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu vârsta de 15
ani şi peste (două studii cu
durata de 12 săptămâni;
n=795) Pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
(un studiu cu durata de 8
săptămâni; n=201) (două
studii cu durata de 56 de
săptămâni; n=615) Pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani
(un studiu cu durata de 12
săptămâni; n=461) (un
studiu cu durata de 48 de
săptămâni; n=278)
Tulburări ale sistemului
nervos cefalee cefalee
Tulburări gastro-
intestinale durere abdominală durere abdominală
5
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare sete
În cadrul studiilor clinice efectuate la un număr limitat de pacienţi, tratamentul de lungă durată, de până la
2 ani în cazul pacienţilor adulţi şi de până la 12 luni în cazul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, profilul de siguranţă nu s-a modificat.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast timp de cel
puţin 3 luni, 338 de copii timp de 6 luni sau mai mult, şi 534 de copii timp de 12 luni sau mai mult. Nici la
aceşti pacienţi profilul de siguranţă nu s-a modificat în timpul tratamentului de lungă durată.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cursul utilizării după punerea pe piaţă:
Reacțiile adverse raportate în cursul utilizării de după punerea pe piaţă sunt listate în tabelul de mai jos
după: sistem, organ, clasă și termeni specifici ai experiențelor adverse. Categoriile de frecvență au fost
estimate pe baza unor studii clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe Termeni specifici ai
experiențelor adverse Categoria de frecvență *
Infecții și infectări Infecții respiratorii superioare† Foarte frecvente
Tulburări ale sistemului limfatic
si ale sângelui Tendință de sângerare crescută Rare
Tulburări ale sistemului imunitar Reacții de hipersesibilitate
incluzând anfilaxie Cu frecvență necunoscută
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rar
Tulburări psihice Vise anormale incluzând
coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate,
agitaţie incluzând comportament
agresiv sau ostilitate, depresie,
hiperactivitate psihomotorie
(incluzând iritabilitate, neliniște,
tremor) Cu frecvență necunoscută
Tulburări de atenţie, dificultăţi de
memorie Rare
Halucinaţii, dezorientare, idei şi
comportament suicidar (tentativă
de sinucidere) Foarte rar
Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, convulsii Cu frecvență necunoscută
Tulburări cardiace Palpitații Rare
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale Epistaxis Cu frecvență necunoscută
Sindrom Churg-Strauss (SCS)
(vezi pct. 4.4) Foarte rar
Tulburări gastrointestinale Diaree‡, greață‡, stare de vom㇠Frecvente
Gură uscată, dispepsie Cu frecvență necunoscută
Tulburări hepatobiliare Nivel ridicat al transaminazelor
serice (ALT, AST) Frecvente
Hepatită (inclusiv colestatică,
hepatocelulară şi afectare
hepatică forma mixtă). Foarte rar
Tulburări cutanate și ale țesutului Erupții‡ Frecvente
6
subcutanat Echimoze, urticarie, mâncărimi Cu frecvență necunoscută
Angioedem Rare
Eritem nodos, eritem multiform Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice și
ale țesutului conjunctiv Artralgie, mialgie inclusiv
crampe musculare Cu frecvență necunoscută
Tulburări generale și la nivelul
loculi de administrare Pirexie‡ Frecvente
Astenie/oboseală, stare generală
de rău, edem Cu frecvență necunoscută
*Categoria de frecvență: Definit pentru fiecare Termen al Reacțiilor Adverse după incidența în studiile
clinice: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 până la <1/10), Cu frecvență necunoscută (≥1/1000
până la <1/100), Rare (≥1/10000 până la <1/1000), Foarte Rare (<1/10000).
†Aceste reacții adverse, raportate ca și Foarte frecvente la pacienții care au primit montelukast, au fost de
asemenea raportate ca și Foarte frecventă la pacienții care au primit placebo în studiile clinice.
‡Aceasta reacție adversă, raportată ca și Frecventă la pacienții care au primit montelukast, a fost de
asemenea raportată ca și Frecventă la pacienții care au primit placebo în studiile clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de
raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. În cadrul
studiilor clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat în doze de
până la 200 mg/zi la pacienţi adulţi timp de 22 de săptămâni, iar în cadrul studiilor de scurtă durată
montelukastul a fost administrat în doze de până la 900 mg/zi timp de aproximativ o săptămână, fără
reacţii adverse consecutive cu importanţă clinică.
Au fost raportate cazuri de supradozaj acut în experienţa de după punerea pe piaţă şi în cadrul studiilor
clinice efectuate cu montelukast. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu doze de până la 1000 mg
(aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 de luni ). Simptomele clinice observate şi rezultatele
investigaţiilor de laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi şi
pacienţii adulţi. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu au existat reacţii adverse. Cele mai frecvente
reacţii adverse raportate care au apărut au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukast şi au
inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi agitaţie psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul afecţiunilor obstructive ale
căilor respiratorii, antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene, codul ATC: R03DC03
Cisteinil-leucotrinele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoizi inflamatori puternici eliberaţi din diverse celule
incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă de receptorii cisteinil-
leucotrienelor (CysLT) prezenţi la om la nivelul căilor respiratorii şi determină efecte respiratorii
7
incluzând bronhoconstricţie, secreţie mucoasă, permeabilitate vasculară şi recrutarea eozinofilelor.
Montelukast este o substanţă activă cu administrare orală care prezintă selectivitate crescută pentru
receptorul CysLT
1 de care se leagă cu afinitate crescută.
În cadrul studiilor clinice, montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de LTD
4 inhalată chiar la
doze de 5 mg. Bronhodilataţia a fost observată la două ore după administrarea orală. Efectul
bronhodilatator determinat de administrarea unui beta-agonist a fost aditiv celui determinat de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi pe cea tardivă a
bronhoconstricţiei cauzate de expunerea la antigen. Montelukast, comparativ cu placebo, a scăzut numărul
de eozinofile din sângele periferic la copii şi adolescenţi şi pacienţi adulţi. Într-un alt studiu clinic,
tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul de eozinofile de la nivelul căilor respiratorii
(măsurat în spută). La adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukastul,
comparativ cu placebo, a scăzut numărul de eozinofile în sângele periferic, îmbunătăţind astfel controlul
simptomelor astmului bronşic.
În studiile efectuate la adulţi, administrarea montelukastului în doze zilnice de 10 mg o dată pe zi a
demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a VEMS matinal (modificare faţă de valoarea iniţială, 10,4% faţă
de 2,7%), a debitului expirator maximal (PEFR) măsurat înainte de prânz (AM) (modificare faţă de
valoarea iniţială, 24,5 l/min faţă de 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti
(modificare faţă de valoarea iniţială, -26,1% faţă de -4,6%) comparativ cu placebo. Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor de astm bronşic din timpul zilei şi nopţii, raportate de către pacienţi, a fost
semnificativ superioară, comparativ cu placebo.
Studiile efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea un efect clinic aditiv
efectului corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială pentru beclometazonă
inhalatorie în asociere cu montelukast, comparativ cu beclometazonă a VEMS: 5,43% faţă de 1,04%;
utilizarea de beta-agonist: -8,70% faţă de 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată inhalator
(200 micrograme de 2 ori pe zi, administrată cu ajutorul unui dispozitiv de tip spacer), montelukastul a
demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, deşi în cursul studiului cu durata de 12 săptămâni beclometazona
a determinat un efect general al tratamentului superior (modificare % faţă de valoarea iniţială pentru
montelukast comparativ cu beclometazona pentru VEMS: 7,49% faţă de 13,3%; utilizarea de beta-agonist:
-28,28% faţă de -43,89%). Cu toate acestea, comparativ cu beclometazona, un procent mare de pacienţi
trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar (de exemplu 50% dintre pacienţii trataţi cu
beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a VEMS cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea
iniţială, în timp ce aproximativ 42% dintre pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
În cadrul unui studiu clinic controlat placebo, efectuat la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani,
administrarea montelukast 4 mg o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control a astmului bronşic
comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu terapie asociată de control (corticosteroizi
administraţi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de sodiu administrat inhalator/prin nebulizare). 60%
dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio altă terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a
îmbunătăţit simptomatologia din timpul zilei (incluzând tusea, wheezing-ul, tulburările respiratorii şi
limitarea activităţii) şi din timpul nopţii. De asemenea, montelukast a redus utilizarea beta-agoniştilor
administraţi „la nevoie” şi corticosteroizilor utilizaţi ca medicament pentru situaţii de urgenţă, comparativ
cu placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast au beneficiat de mai multe zile fără simptome de astm bronşic,
comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a apărut după administrarea primei
doze.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast 4 mg administrat o dată
pe zi a scăzut semnificativ (p ≤ 0,001) incidenţa anuală a episoadelor de exacerbare astmatică (EE),
comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu 2,34 EE), [EE definite ca ≥ 3 zile consecutiv cu
8
simptomatologie în timpul zilei, necesitând administrarea de medicamente beta-agoniste sau
corticosteroizi (pe cale orală sau inhalatorie) sau spitalizarea pentru astm bronşic]. Scăderea procentuală a
incidenţei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95% cuprins între 16,9 şi 44,1.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 8 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani, administrarea montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia
respiratorie comparativ cu placebo (VEMS 8,71% faţă de 4,16%, modificare faţă de valoarea iniţială;
debitul expirator maximal măsurat AM: 27,9 l/min faţă de 17,8 l/min, modificare faţă de valoarea iniţială)
şi scăderea utilizării beta-agoniştilor „la nevoie” (-11,7% faţă de +8,2%, modificare faţă de valoarea
iniţială).
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani cu astm bronşic uşor persistent, care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului cu cea a
fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior
fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, creşterea procentului de zile fără
simptome de astm bronşic (RFDs = rescue-free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni,
procentul de zile fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast
şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a
procentului de zile fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% cuprins între -4,7 şi -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu
prezenta inferioritate clinică. De asemenea, după perioada de tratament de 12 luni, atât montelukastul cât
şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic din punct de vedere al parametrilor secundari
evaluaţi:
- VEMS a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a VEMS, utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 l cu un IÎ 95% cuprins între -0,06 şi 0,02.
Creşterea medie, exprimată procentual %, faţă de valoarea iniţială a VEMS a fost de 0,6% în
grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre
modificările medii ale VEMS, exprimate procentual %, faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda
LS, a fost semnificativă, -2,2% cu un IÎ 95% cuprins între -3,6 şi -0,7.
- Procentul de zile în care s-au utilizat medicamente beta-agoniste a scăzut de la 38,0 la 15,4 în
grupul tratat cu montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între
grupuri privind procentul de zile în care s-au utilizat medicamente beta-agoniste, utilizând metoda
celor mai mici pătrate (LS), a fost 2,7 cu un IÎ 95% cuprins între 0,9 şi 4,5.
- Procentul de pacienţi cu o criză de astm bronşic (o criză de astm bronşic fiind definită ca o
perioadă de agravare a astmului bronşic care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi
oral, o vizită neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de gardă sau spitalizare) a
fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ (IÎ
95%) fiind egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
- Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroizi administraţi sistemic (în principal pe cale
orală) în timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS),
a fost 7,3% cu un IÎ 95% cuprins între 2,9 şi 11,7.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată scăderea
semnificativă a bronhospasmului indus de efortul fizic (BIE) (scăderea maximă a VEMS de 22,33% în
cazul montelukast, comparativ cu 32,40% în cazul placebo; timpul până la recuperarea în limita de 5% din
VEMS măsurat înainte de efort a fost de 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe
toată durata de 12 săptămâni a studiului. Scăderea BIE a fost, de asemenea, demonstrată în cadrul unui
studiu clinic cu durată scurtă, efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scăderea
maximă a VEMS 18,27% faţă de 26,11%; timpul până la recuperarea în limita de 5% din VEMS măsurat
înainte de efort 17,76 min faţă de 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat la sfârşitul
9
intervalului, în cadrul unei scheme de administrare cu doză unică.
La pacienţii cu astm bronşic declanşat de acid acetilsalicilic cărora li se administrează concomitent
tratament cu corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau orală, tratamentul cu montelukast, comparativ cu
placebo, a determinat îmbunătăţirea semnificativă a controlului simptomelor astmului bronşic (modificare
medie faţă de valoarea iniţială a VEMS de 8,55% faţă de -1,74% şi reducerea cantităţii totale de beta-
agonişti utilizaţi – modificare faţă de valoarea iniţială de -27,78% comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Montelukastul este rapid absorbit după administrare orală. Pentru comprimatele filmate de 10 mg,
valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrarea în
condiţii de repaus alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este de 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de o masă standard. Siguranţa şi
eficacitatea au fost demonstrate în cadrul studiilor clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat independent de orarul meselor.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă în două ore după administrarea în condiţii de
repaus alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este de 73% şi scade la 63%
după o masă standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, în
condiţii de repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore după administrare. Valoarea medie a Cmax este cu
66% mai mare, în timp ce valoarea medie a C
min este mai mică, comparativ cu adulţii cărora li se
administrează comprimatul de 10 mg.
Distribuţie
Montelukast se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie la starea
de echilibru este în medie de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolani cărora li s-a administrat montelukast
marcat radioactiv indică o trecere minimă prin bariera hemato-encefalică. În plus, concentraţiile de
substanţă marcată radioactiv la 24 de ore după administrarea dozei au fost minime în toate celelalte
ţesuturi.
Metabolizare
Montelukastul este metabolizat în proporţie crescută. În cadrul studiilor clinice în care au fost administrate
doze terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de
Studiile efectuate in vitro utilizând microzomi hepatici umani au indicat faptul că izoenzimele 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P 450 sunt implicate în metabolizarea montelukastului. Rezultatele altor studii
efectuate in vitro pe microzomi hepatici umani indică faptul că izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19,
sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de concentraţiile plasmatice terapeutice de montelukast.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukast este minim.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic al montelukastului este în medie de 45 ml/min la adulţii sănătoşi. După
administrarea unei doze orale de montelukast marcat radioactiv, 86% din substanţa marcată radioactiv a
fost recuperată în materiile fecale colectate timp de 5 zile, iar < 0,2% a fost recuperată în urină. Această
constatare, corelată cu estimarea biodisponibilităţii montelukastului după administrare orală, indică faptul
că montelukastul şi metaboliţii săi sunt excretaţi aproape exclusiv prin bilă.
Grupe speciale de pacienţi
10
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici şi la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi
metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se anticipează ca la pacienţii cu insuficienţă renală să fie
necesară ajustarea dozei. Nu există date referitoare la profilul farmacocinetic al montelukastului la
pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9).
În cazul administrării unor doze mari de montelukast (de 20 şi de 60 de ori mai mari decât doza
recomandată la adult) a fost observată scăderea concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost
observat în cazul administrării dozelor recomandate, de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor de toxicitate efectuate la animale, au fost observate modificări uşoare ale valorilor
concentraţiilor ale ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor care au fost tranzitorii. Semnele de toxicitate
la animale au fost secreţie salivară crescută, simptome gastro-intestinale, scaune moi şi dezechilibre
electrolitice. Acestea au apărut la doze care au determinat expuneri sistemice de > 17 ori mai mari decât
expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice. La maimuţe reacţiile adverse au
apărut la doze începând cu 150 mg/kg şi zi (care au determinat o expunere de 232 de ori mai mare decât
expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice). În studiile efectuate la animale,
montelukastul nu a influenţat potenţialul fertil sau performanţa reproductivă la expuneri sistemice de 24
de ori mai mari decât expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice. În studiile
privind fertilitatea efectuate la femele de şobolani a fost observată scăderea uşoară a greutăţii puilor la
doze de 200 mg/kg şi zi (care au determinat o expunere de 69 de ori mai mare decât expunerea sistemică
observată în cazul administrării de doze terapeutice). În cadrul studiilor efectuate la iepuri a fost observată
o incidenţă crescută a osificării incomplete, comparativ cu animalele de control, la expuneri sistemice de
24 de ori mai mari decât expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice. Nu au
fost observate malformaţii la şobolani. La animale s-a demonstrat că montelukastul traversează bariera
placentară şi se excretă în lapte.
Niciun deces nu a survenit după administrarea pe cale orală a unei doze unice de montelukast sodic de
până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 la şoareci şi 30000 mg/m2 la şobolani), doza
maximă testată. Această doză a fost echivalentă cu o doză 25000 de ori mai mare decât doza zilnică
recomandată la un om adult (raportat la un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
S-a demonstrat că montelukastul nu este fototoxic la şoareci pentru UVA, UVB sau spectrul luminii
vizibile la doze de până la 500 mg/kg şi zi (de aproximativ 200 de ori mai mari faţă de expunerea
sistemică).
În cadrul testelor in vitro şi in vivo la rozătoare, montelukastul nu a determinat nici efecte mutagene, nici
carcinogene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Aromă de cireşe compusă din:
- Maltodextrină
- Gumă arabică
- Anisaldehidă
11
- Benzaldehidă
- Cinamaldehidă
- Vanilină
- Heliotropină
- Răşini de ionomeri
Aspartam (E 951)
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii din carton cu blistere din PA/ALL/PVC-Aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 28 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj pot fi comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l
5, Rue Heienhaff, L-1736, Senningerberg, Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3156/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Alvogen 5 mg comprimate masticabile
Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast sodic, echivalent cu montelukast 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: aspartam (E 951) 0,30 mg pe comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de 9,0 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast Alvogen 5 mg comprimate masticabile este indicat pentru tratamentul astmului bronşic, ca
tre 6 şi 14 ani, cu astm bronşic persistent uşor
până la moderat, insuficient controlat de tratamentul cu corticosteroizi inhalatori şi la care beta-agoniştii
cu durată scurtă de acţiune administraţi „la nevoie” asigură un control clinic insuficient al astmului
bronşic.
De asemenea, Montelukast Alvogen 5 mg comprimate masticabile poate fi utilizat ca terapie alternativă la
tratamentul cu doze mici de corticosteroizi inhalatori pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
cu astm bronşic persistent uşor care nu au avut recent crize de astm bronşic grave care să necesite
administrarea de corticosteroizi pe cale orală, şi care nu sunt capabili să utilizeze corticosteroizi inhalatori
(vezi pct. 4.2).
Montelukast Alvogen 5 mg comprimate masticabile este, de asemenea, indicat pentru profilaxia astmului
bronşic la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, la care componenta predominantă este
bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
La copii acest medicament trebuie administrat numai sub supravegherea unui adult. La pacienţii cu vârsta
cuprinsă între 6 şi14 ani doza recomandată este de un comprimat masticabil de 5 mg zilnic, administrat
seara. În cazul în care este administrat în relaţie cu alimentele, montelukastul trebuie administrat cu o oră
înainte sau 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea dozelor la această grupă de vârstă.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al montelukastului asupra parametrilor de evaluare a astmului bronşic apare după o zi.
Pacienţii sunt sfătuiţi să continue tratamentul cu montelukast chiar dacă astmul bronşic este controlat,
precum şi în timpul perioadelor de agravare a astmului bronşic.
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară până
la moderată. Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este similară atât la
pacienţii de sex masculin, cât şi la cei de sex feminin.
Administrarea montelukast ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de corticosteroizi inhalatori
în astmul bronşic persistent uşor
Nu se recomandă administrarea montelukast în monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent
moderat. Administrarea montelukast ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de corticosteroizi
inhalatori la copiii cu astm bronşic persistent uşor trebuie avută în vedere numai la pacienţii care nu au
avut recent crize de astm bronşic grave care au necesitat administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi
care nu sunt capabili să utilizeze corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent uşor
este definit prin simptome de astm bronşic care apar mai frecvent de o dată pe săptămână dar mai puţin de
o dată pe zi, simptome nocturne care apar mai frecvent de două ori pe lună, dar mai puţin de o dată pe
săptămână, funcţie respiratorie normală între episoade. Dacă prin continuarea tratamentului nu este obţinut
un controlul acceptabil al astmului bronşic (de regulă după o lună de tratament), trebuie analizată
necesitatea administrării concomitente a sau schimbarea tratamentului, în mod treptat, cu un alt
antiinflamator. Pacienţii trebuie evaluaţi periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
Tratamentul cu montelukast în relaţie cu alte tratamente ale astmului bronşic
În situaţiile în care montelukast este utilizat ca tratament adăugat la terapia cu corticosteroizi inhalatori,
tratamentul cu montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi inhalatori (vezi
pct. 4.4).
Alte concentraţii/forme farmaceutice disponibile
10 mg comprimate sunt disponibile pentru administrare la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
5 mg comprimate masticabile sunt disponibile pentru administrare la copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani.
4 mg comprimate masticabile sunt disponibile pentru administrare la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5
ani.
Mod de administrare:
Administrare orală.
Comprimatele trebuie mestecate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicamentele pentru situaţii de urgenţă adecvate pentru
acest scop. În cazul apariţiei unei crize de astm bronşic trebuie utilizat un beta-agonist cu durată scurtă de
3
acţiune administrat inhalator. Pacienţii trebuie să solicite cât mai repede posibil sfatul medicului curant
dacă necesită mai multe administrări decât în mod obişnuit ale beta-agonistului cu durată scurtă de acţiune
administrat inhalator.
Montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze faptul că doza de corticosteroizi administraţi oral poate fi redusă în
cazul în care montelukast este administrat concomitent.
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice incluzând montelukast, poate să apară
eozinofilie sistemică, uneori însoţită de simptome clinice de vasculită caracteristice sindromului Churg-
Strauss, o afecţiune care este frecvent tratată cu corticosteroizi administraţi sistemic. În general, dar nu
întotdeauna, aceste cazuri au fost asociate cu reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu
corticosteroizi administraţi oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor pentru leucotriene să fie asociaţi
cu apariţia sindromului Churg-Strauss nu poate fi exclusă, dar nici confirmată. Medicii trebuie să fie atenţi
la apariţia eozinofiliei, erupţiei vasculitice, agravării simptomelor respiratorii, apariţia complicaţiilor
cardiace şi/sau a neuropatiei. Pacienţii care dezvoltă astfel de simptome trebui să fie reexaminaţi, iar
tratamentul reevaluat.
Montelukast Alvogen 5 mg comprimate masticabile conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Poate fi
dăunător pentru persoanele cu fenilcetonurie. Trebuie avut în vedere faptul că fiecare comprimat
masticabil Montelukast Alvogen 5 mg conţine fenilalanină 0,168 mg de fenilalanină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat în asociere cu alte medicamente utilizate curent în profilaxia şi
tratamentul astmului bronşic cronic. În cadrul studiilor privind interacţiunile medicamentoase,
administrarea montelukastului în doze clinice recomandate nu a determinat efecte clinice importante
asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolonă, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii cu la care s-a administrat concomitent fenobarbital. Deoarece montelukastul
este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4, 2C8 și 2C9 este necesară prudenţă în special la copii atunci
când montelukastul este administrat concomitent cu inductori ai izoenzimei CYP3A4, 2C8 și 2C9 cum
sunt fenitoina, fenobarbitalul şi rifampicina.
Efecte ale montelukast asupra altor medicamente
Studiile in vitro au arătat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea, datele
obţinute dintr-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase dintre montelukast şi rosiglitazonă
(un substrat test reprezentantiv pentru medicamentele metabolizate în principal pe calea CYP2C8) au
demonstrat că montelukast nu inhibă CYP2C8 in vivo. Prin urmare, nu se anticipează ca montelukastul să
influenţeze în mod considerabil metabolizarea medicamentelor metabolizate pe calea acestei izoenzime
(de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studii in vitro au indicat că montelukast este un substrat de CYP 2C8, şi într-o măsură mai puțin
semnificativă pentru 2C 9 şi 3A4. Într-un studiu clinic de interactiune medicament-medicament, care a
implicat montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor pentru ambele CYP 2C8 şi 2C 9) gemfibrozil a mărit
expunerea sistemică la montelukast de 4.4-ori. Nu este necesară ajustarea dozei de montelukast de rutină
la administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alți inhibitori potenţi ai CYP 2C8, dar medicul ar trebui
să fie conştient de o posibilă creştere a reacţiilor adverse.
4
Pe baza datelor în vitro, interacţiuni clinic importante ale medicamentelor cu inhibitori mai puțin potenți
de CYP 2C8 (de exemplu, trimetoprim) nu sunt anticipate. Co-administrarea de montelukast cu
itraconazol, un inhibitor puternic al CYP 3A4, nu a dus la o creştere semnificativă a expunerii sistemice la
montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării
embrionare/fetale.
Datele limitate privind sarcinile expuse nu sugerează existenţa unei relaţii de cauzalitate între montelukast
şi malformaţii (adică malformaţii ale membrelor) care au fost rar raportate după punerea pe piaţă la nivel
mondial.
Montelukast poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă tratamentul este considerat esenţial.
Alăptarea
Studiile efectuate la şobolani au arătat faptul că montelukast se excretă în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast se excretă în laptele uman.
Montelukast poate fi utilizat în timpul alăptării numai dacă tratamentul este considerat esenţial.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu se anticipează ca montelukastul să influenţeze capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, la unele persoane s-au raportat somnolenţă sau
ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
• 10 mg comprimate filmate la aproximativ 4000 de pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani
şi peste
• 5 mg comprimate masticabile la aproximativ 1750 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani
• 4 mg comprimate masticabile la 851 de copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse legate de medicament au fost raportate frecvent (≥1/100 la <1/10) în cadrul
studiilor clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii
cărora li s-a administrat placebo:
Aparate, sisteme şi organe Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu vârsta de 15
ani şi peste (două studii cu
durata de 12 săptămâni;
n=795) Pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
(un studiu cu durata de 8
săptămâni; n=201) (două
studii cu durata de 56 de
săptămâni; n=615) Pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani
(un studiu cu durata de 12
săptămâni; n=461) (un
studiu cu durata de 48 de
săptămâni; n=278)
Tulburări ale sistemului
nervos cefalee cefalee
Tulburări gastro-
intestinale durere abdominală durere abdominală
5
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare sete
În cadrul studiilor clinice efectuate la un număr limitat de pacienţi, tratamentul de lungă durată, de până la
2 ani în cazul pacienţilor adulţi şi de până la 12 luni în cazul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, profilul de siguranţă nu s-a modificat.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast timp de cel
puţin 3 luni, 338 de copii timp de 6 luni sau mai mult, şi 534 de copii timp de 12 luni sau mai mult. Nici la
aceşti pacienţi profilul de siguranţă nu s-a modificat în timpul tratamentului de lungă durată.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cursul utilizării după punerea pe piaţă:
Reacțiile adverse raportate în cursul utilizării de după punerea pe piaţă sunt listate în tabelul de mai jos
după: sistem, organ, clasă și termeni specifici ai experiențelor adverse. Categoriile de frecvență au fost
estimate pe baza unor studii clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe Termeni specifici ai
experiențelor adverse Categoria de frecvență *
Infecții și infectări Infecții respiratorii superioare† Foarte frecvente
Tulburări ale sistemului limfatic
si ale sângelui Tendință de sângerare crescută Rare
Tulburări ale sistemului imunitar Reacții de hipersesibilitate
incluzând anfilaxie Cu frecvență necunoscută
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rar
Tulburări psihice Vise anormale incluzând
coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate,
agitaţie incluzând comportament
agresiv sau ostilitate, depresie,
hiperactivitate psihomotorie
(incluzând iritabilitate, neliniște,
tremor) Cu frecvență necunoscută
Tulburări de atenţie, dificultăţi de
memorie Rare
Halucinaţii, dezorientare, idei şi
comportament suicidar (tentativă
de sinucidere) Foarte rar
Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, convulsii Cu frecvență necunoscută
Tulburări cardiace Palpitații Rare
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale Epistaxis Cu frecvență necunoscută
Sindrom Churg-Strauss (SCS)
(vezi pct. 4.4) Foarte rar
Tulburări gastrointestinale Diaree‡, greață‡, stare de vom㇠Frecvente
Gură uscată, dispepsie Cu frecvență necunoscută
Tulburări hepatobiliare Nivel ridicat al transaminazelor
serice (ALT, AST) Frecvente
Hepatită (inclusiv colestatică,
hepatocelulară şi afectare
hepatică forma mixtă). Foarte rar
Tulburări cutanate și ale țesutului Erupții‡ Frecvente
6
subcutanat Echimoze, urticarie, mâncărimi Cu frecvență necunoscută
Angioedem Rare
Eritem nodos, eritem multiform Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice și
ale țesutului conjunctiv Artralgie, mialgie inclusiv
crampe musculare Cu frecvență necunoscută
Tulburări generale și la nivelul
loculi de administrare Pirexie‡ Frecvente
Astenie/oboseală, stare generală
de rău, edem Cu frecvență necunoscută
*Categoria de frecvență: Definit pentru fiecare Termen al Reacțiilor Adverse după incidența în studiile
clinice: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 până la <1/10), Cu frecvență necunoscută (≥1/1000
până la <1/100), Rare (≥1/10000 până la <1/1000), Foarte Rare (<1/10000).
†Aceste reacții adverse, raportate ca și Foarte frecvente la pacienții care au primit montelukast, au fost de
asemenea raportate ca și Foarte frecventă la pacienții care au primit placebo în studiile clinice.
‡Aceasta reacție adversă, raportată ca și Frecventă la pacienții care au primit montelukast, a fost de
asemenea raportată ca și Frecventă la pacienții care au primit placebo în studiile clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de
raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. În cadrul
studiilor clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat în doze de
până la 200 mg/zi la pacienţi adulţi timp de 22 de săptămâni, iar în cadrul studiilor de scurtă durată
montelukastul a fost administrat în doze de până la 900 mg/zi timp de aproximativ o săptămână, fără
reacţii adverse consecutive cu importanţă clinică.
Au fost raportate cazuri de supradozaj acut în experienţa de după punerea pe piaţă şi în cadrul studiilor
clinice efectuate cu montelukast. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu doze de până la 1000 mg
(aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 de luni ). Simptomele clinice observate şi rezultatele
investigaţiilor de laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi şi
pacienţii adulţi. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu au existat reacţii adverse. Cele mai frecvente
reacţii adverse raportate care au apărut au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukast şi au
inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi agitaţie psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul afecţiunilor obstructive ale
căilor respiratorii, antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene, codul ATC: R03DC03
Cisteinil-leucotrinele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoizi inflamatori puternici eliberaţi din diverse celule
incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă de receptorii cisteinil-
leucotrienelor (CysLT) prezenţi la om la nivelul căilor respiratorii şi determină efecte respiratorii
7
incluzând bronhoconstricţie, secreţie mucoasă, permeabilitate vasculară şi recrutarea eozinofilelor.
Montelukast este o substanţă activă cu administrare orală care prezintă selectivitate crescută pentru
receptorul CysLT
1 de care se leagă cu afinitate crescută.
În cadrul studiilor clinice, montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de LTD
4 inhalată chiar la
doze de 5 mg. Bronhodilataţia a fost observată la două ore după administrarea orală. Efectul
bronhodilatator determinat de administrarea unui beta-agonist a fost aditiv celui determinat de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi pe cea tardivă a
bronhoconstricţiei cauzate de expunerea la antigen. Montelukast, comparativ cu placebo, a scăzut numărul
de eozinofile din sângele periferic la copii şi adolescenţi şi pacienţi adulţi. Într-un alt studiu clinic,
tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul de eozinofile de la nivelul căilor respiratorii
(măsurat în spută). La adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukastul,
comparativ cu placebo, a scăzut numărul de eozinofile în sângele periferic, îmbunătăţind astfel controlul
simptomelor astmului bronşic.
În studiile efectuate la adulţi, administrarea montelukastului în doze zilnice de 10 mg o dată pe zi a
demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a VEMS matinal (modificare faţă de valoarea iniţială, 10,4% faţă
de 2,7%), a debitului expirator maximal (PEFR) măsurat înainte de prânz (AM) (modificare faţă de
valoarea iniţială, 24,5 l/min faţă de 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti
(modificare faţă de valoarea iniţială, -26,1% faţă de -4,6%) comparativ cu placebo. Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor de astm bronşic din timpul zilei şi nopţii, raportate de către pacienţi, a fost
semnificativ superioară, comparativ cu placebo.
Studiile efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea un efect clinic aditiv
efectului corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială pentru beclometazonă
inhalatorie în asociere cu montelukast, comparativ cu beclometazonă a VEMS: 5,43% faţă de 1,04%;
utilizarea de beta-agonist: -8,70% faţă de 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată inhalator
(200 micrograme de 2 ori pe zi, administrată cu ajutorul unui dispozitiv de tip spacer), montelukastul a
demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, deşi în cursul studiului cu durata de 12 săptămâni beclometazona
a determinat un efect general al tratamentului superior (modificare % faţă de valoarea iniţială pentru
montelukast comparativ cu beclometazona pentru VEMS: 7,49% faţă de 13,3%; utilizarea de beta-agonist:
-28,28% faţă de -43,89%). Cu toate acestea, comparativ cu beclometazona, un procent mare de pacienţi
trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar (de exemplu 50% dintre pacienţii trataţi cu
beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a VEMS cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea
iniţială, în timp ce aproximativ 42% dintre pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
În cadrul unui studiu clinic controlat placebo, efectuat la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani,
administrarea montelukast 4 mg o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control a astmului bronşic
comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu terapie asociată de control (corticosteroizi
administraţi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de sodiu administrat inhalator/prin nebulizare). 60%
dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio altă terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a
îmbunătăţit simptomatologia din timpul zilei (incluzând tusea, wheezing-ul, tulburările respiratorii şi
limitarea activităţii) şi din timpul nopţii. De asemenea, montelukast a redus utilizarea beta-agoniştilor
administraţi „la nevoie” şi corticosteroizilor utilizaţi ca medicament pentru situaţii de urgenţă, comparativ
cu placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast au beneficiat de mai multe zile fără simptome de astm bronşic,
comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a apărut după administrarea primei
doze.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast 4 mg administrat o dată
pe zi a scăzut semnificativ (p ≤ 0,001) incidenţa anuală a episoadelor de exacerbare astmatică (EE),
comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu 2,34 EE), [EE definite ca ≥ 3 zile consecutiv cu
8
simptomatologie în timpul zilei, necesitând administrarea de medicamente beta-agoniste sau
corticosteroizi (pe cale orală sau inhalatorie) sau spitalizarea pentru astm bronşic]. Scăderea procentuală a
incidenţei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95% cuprins între 16,9 şi 44,1.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 8 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani, administrarea montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia
respiratorie comparativ cu placebo (VEMS 8,71% faţă de 4,16%, modificare faţă de valoarea iniţială;
debitul expirator maximal măsurat AM: 27,9 l/min faţă de 17,8 l/min, modificare faţă de valoarea iniţială)
şi scăderea utilizării beta-agoniştilor „la nevoie” (-11,7% faţă de +8,2%, modificare faţă de valoarea
iniţială).
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani cu astm bronşic uşor persistent, care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului cu cea a
fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior
fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, creşterea procentului de zile fără
simptome de astm bronşic (RFDs = rescue-free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni,
procentul de zile fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast
şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a
procentului de zile fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% cuprins între -4,7 şi -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu
prezenta inferioritate clinică. De asemenea, după perioada de tratament de 12 luni, atât montelukastul cât
şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic din punct de vedere al parametrilor secundari
evaluaţi:
- VEMS a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a VEMS, utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 l cu un IÎ 95% cuprins între -0,06 şi 0,02.
Creşterea medie, exprimată procentual %, faţă de valoarea iniţială a VEMS a fost de 0,6% în
grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre
modificările medii ale VEMS, exprimate procentual %, faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda
LS, a fost semnificativă, -2,2% cu un IÎ 95% cuprins între -3,6 şi -0,7.
- Procentul de zile în care s-au utilizat medicamente beta-agoniste a scăzut de la 38,0 la 15,4 în
grupul tratat cu montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între
grupuri privind procentul de zile în care s-au utilizat medicamente beta-agoniste, utilizând metoda
celor mai mici pătrate (LS), a fost 2,7 cu un IÎ 95% cuprins între 0,9 şi 4,5.
- Procentul de pacienţi cu o criză de astm bronşic (o criză de astm bronşic fiind definită ca o
perioadă de agravare a astmului bronşic care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi
oral, o vizită neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de gardă sau spitalizare) a
fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ (IÎ
95%) fiind egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
- Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroizi administraţi sistemic (în principal pe cale
orală) în timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS),
a fost 7,3% cu un IÎ 95% cuprins între 2,9 şi 11,7.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată scăderea
semnificativă a bronhospasmului indus de efortul fizic (BIE) (scăderea maximă a VEMS de 22,33% în
cazul montelukast, comparativ cu 32,40% în cazul placebo; timpul până la recuperarea în limita de 5% din
VEMS măsurat înainte de efort a fost de 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe
toată durata de 12 săptămâni a studiului. Scăderea BIE a fost, de asemenea, demonstrată în cadrul unui
studiu clinic cu durată scurtă, efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scăderea
maximă a VEMS 18,27% faţă de 26,11%; timpul până la recuperarea în limita de 5% din VEMS măsurat
înainte de efort 17,76 min faţă de 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat la sfârşitul
9
intervalului, în cadrul unei scheme de administrare cu doză unică.
La pacienţii cu astm bronşic declanşat de acid acetilsalicilic cărora li se administrează concomitent
tratament cu corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau orală, tratamentul cu montelukast, comparativ cu
placebo, a determinat îmbunătăţirea semnificativă a controlului simptomelor astmului bronşic (modificare
medie faţă de valoarea iniţială a VEMS de 8,55% faţă de -1,74% şi reducerea cantităţii totale de beta-
agonişti utilizaţi – modificare faţă de valoarea iniţială de -27,78% comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Montelukastul este rapid absorbit după administrare orală. Pentru comprimatele filmate de 10 mg,
valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrarea în
condiţii de repaus alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este de 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de o masă standard. Siguranţa şi
eficacitatea au fost demonstrate în cadrul studiilor clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat independent de orarul meselor.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă în două ore după administrarea în condiţii de
repaus alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este de 73% şi scade la 63%
după o masă standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, în
condiţii de repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore după administrare. Valoarea medie a Cmax este cu
66% mai mare, în timp ce valoarea medie a C
min este mai mică, comparativ cu adulţii cărora li se
administrează comprimatul de 10 mg.
Distribuţie
Montelukast se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie la starea
de echilibru este în medie de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolani cărora li s-a administrat montelukast
marcat radioactiv indică o trecere minimă prin bariera hemato-encefalică. În plus, concentraţiile de
substanţă marcată radioactiv la 24 de ore după administrarea dozei au fost minime în toate celelalte
ţesuturi.
Metabolizare
Montelukastul este metabolizat în proporţie crescută. În cadrul studiilor clinice în care au fost administrate
doze terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de
Studiile efectuate in vitro utilizând microzomi hepatici umani au indicat faptul că izoenzimele 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P 450 sunt implicate în metabolizarea montelukastului. Rezultatele altor studii
efectuate in vitro pe microzomi hepatici umani indică faptul că izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19,
sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de concentraţiile plasmatice terapeutice de montelukast.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukast este minim.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic al montelukastului este în medie de 45 ml/min la adulţii sănătoşi. După
administrarea unei doze orale de montelukast marcat radioactiv, 86% din substanţa marcată radioactiv a
fost recuperată în materiile fecale colectate timp de 5 zile, iar < 0,2% a fost recuperată în urină. Această
constatare, corelată cu estimarea biodisponibilităţii montelukastului după administrare orală, indică faptul
că montelukastul şi metaboliţii săi sunt excretaţi aproape exclusiv prin bilă.
Grupe speciale de pacienţi
10
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici şi la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi
metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se anticipează ca la pacienţii cu insuficienţă renală să fie
necesară ajustarea dozei. Nu există date referitoare la profilul farmacocinetic al montelukastului la
pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9).
În cazul administrării unor doze mari de montelukast (de 20 şi de 60 de ori mai mari decât doza
recomandată la adult) a fost observată scăderea concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost
observat în cazul administrării dozelor recomandate, de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor de toxicitate efectuate la animale, au fost observate modificări uşoare ale valorilor
concentraţiilor ale ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor care au fost tranzitorii. Semnele de toxicitate
la animale au fost secreţie salivară crescută, simptome gastro-intestinale, scaune moi şi dezechilibre
electrolitice. Acestea au apărut la doze care au determinat expuneri sistemice de > 17 ori mai mari decât
expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice. La maimuţe reacţiile adverse au
apărut la doze începând cu 150 mg/kg şi zi (care au determinat o expunere de 232 de ori mai mare decât
expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice). În studiile efectuate la animale,
montelukastul nu a influenţat potenţialul fertil sau performanţa reproductivă la expuneri sistemice de 24
de ori mai mari decât expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice. În studiile
privind fertilitatea efectuate la femele de şobolani a fost observată scăderea uşoară a greutăţii puilor la
doze de 200 mg/kg şi zi (care au determinat o expunere de 69 de ori mai mare decât expunerea sistemică
observată în cazul administrării de doze terapeutice). În cadrul studiilor efectuate la iepuri a fost observată
o incidenţă crescută a osificării incomplete, comparativ cu animalele de control, la expuneri sistemice de
24 de ori mai mari decât expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice. Nu au
fost observate malformaţii la şobolani. La animale s-a demonstrat că montelukastul traversează bariera
placentară şi se excretă în lapte.
Niciun deces nu a survenit după administrarea pe cale orală a unei doze unice de montelukast sodic de
până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 la şoareci şi 30000 mg/m2 la şobolani), doza
maximă testată. Această doză a fost echivalentă cu o doză 25000 de ori mai mare decât doza zilnică
recomandată la un om adult (raportat la un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
S-a demonstrat că montelukastul nu este fototoxic la şoareci pentru UVA, UVB sau spectrul luminii
vizibile la doze de până la 500 mg/kg şi zi (de aproximativ 200 de ori mai mari faţă de expunerea
sistemică).
În cadrul testelor in vitro şi in vivo la rozătoare, montelukastul nu a determinat nici efecte mutagene, nici
carcinogene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Aromă de cireşe compusă din:
- Maltodextrină
- Gumă arabică
- Anisaldehidă
11
- Benzaldehidă
- Cinamaldehidă
- Vanilină
- Heliotropină
- Răşini de ionomeri
Aspartam (E 951)
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii din carton cu blistere din PA/ALL/PVC-Aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 28 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj pot fi comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l
5, Rue Heienhaff, L-1736, Senningerberg, Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3156/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
