ATORVASTATINA MYLAN 80 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atorvastatină Mylan 10mg comprimate filmate
Atorvastatină Mylan 20mg comprimate filmate
Atorvastatină Mylan 40mg comprimate filmate
Atorvastatină Mylan 80mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipient cu efect cunoscut:
[Atorvastatină Mylan 10 mg]: Fiecare comprimat conţine lactoză 42,5 mg (sub formă de lactoză
anhidră).
[Atorvastatină Mylan 20 mg]: Fiecare comprimat conţine lactoză 85 mg (sub formă de lactoză
anhidră).
[Atorvastatină Mylan 40 mg]: Fiecare comprimat conţine lactoză 170 mg (sub formă de lactoză
anhidră).
[Atorvastatină Mylan 80 mg]: Fiecare comprimat conţine lactoză 340 mg (sub formă de lactoză
anhidră).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
[Atorvastatină Mylan 10 mg]: Comprimate filmate albe, ovale, biconvexe, aproximativ 9,2 mm x 4,7
mm, netede pe o faţă şi marcate cu „10” pe cealaltă faţă.
[Atorvastatină Mylan 20 mg]: Comprimate filmate albe, ovale, biconvexe, aproximativ 11,2 mm x 6,2
mm, cu o linie mediană pe o faţă şi marcate cu „20” pe cealaltă faţă.
[Atorvastatină Mylan 40 mg]: Comprimate filmate albe, ovale, biconvexe, aproximativ 14,2 mm x 7,2
mm, cu o linie mediană pe o faţă şi marcate cu „40” pe cealaltă faţă.
[Atorvastatină Mylan 80 mg]: Comprimate filmate albe, ovale, biconvexe, aproximativ 18,2 mm x 8,7
mm, cu o linie mediană pe o faţă şi marcate cu „80” pe cealaltă faţă.
[Atorvastatină Mylan 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg]: Linia mediană are numai rolul de a facilita
ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
2/4
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Atorvastatina Mylan este indicată ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor crescute
ale colesterolului total (C-total), LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei B şi trigliceridelor la
pacienţii adulţi şi copii cu vârsta 10 ani şi peste cu hipercolesterolemie primară, incluzând
hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemia combinată (mixtă)
(corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb din clasificarea Fredrickson) când răspunsul la regim alimentar şi
alte măsuri non-farmacologice este necorespunzător.
Atorvastatina Mylan este, de asemenea, indicată pentru scăderea valorilor C-total şi a LDL-C la
pacienţii adulţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant la alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea afecțiunilor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi la care se estimează că au un risc mare
pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea celorlalţi factori
de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipocolesterolemiant standard înainte de a începe
tratamentul cu atorvastatină şi trebuie să continue acest regim în timpul tratamentului cu Atorvastatină
Mylan.
Dozele trebuie individualizate corespunzător valorilor iniţiale ale LDL-C, obiectivului terapiei,
precum şi răspunsului fiecărui pacient.
Doza iniţială uzuală este de atorvastatină 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie făcută la intervale
de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă recomandată este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia combinată (mixtă)
La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de atorvastatină 10 mg o dată pe zi. Răspunsul
terapeutic este evident în următoarele 2 săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim se obţine de obicei
în 4 săptămâni. Răspunsul se menţine pe perioada tratamentului cronic.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu atorvastatină 10 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate şi
ajustate la fiecare 4 săptămâni până la 40 mg pe zi. După aceea, aceeaşi doză poate fi crescută până la
maxim 80 mg pe zi sau se poate asocia răşină fixatoare de acizi biliari cu atorvastatină 40 mg o dată pe
zi.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Sunt disponibile date limitate (vezi pct. 5.1).
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la 80
mg zilnic (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie utilizată ca adjuvant la alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente sunt indisponibile.
Preveniţia afecțiunilor cardiovasculare
În studiile de prevenţie primară, doza a fost de 10 mg pe zi. Dozele mai mari pot fi necesare pentru
obţinerea unor concentraţii de LDL-colesterol în conformitate cu recomandările actuale.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).
3/4
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Atorvastatină Mylan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi
5.2).
Atorvastatină Mylan este contraindicat la pacienţii cu afecțiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
Eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta mai mare de 70 de ani care utilizează dozele
recomandate sunt similare cu cele întâlnite în populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia:
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai de către medici de specialitate cu experienţă în
tratarea hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re-evaluaţi în mod periodic pentru a
se aprecia progresul.
Pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială recomandată este de 10 mg pe zi care poate fi
crescută până la 20 mg pe zi. La copii și adolescenți ajustarea dozei trebuie realizată în funcţie de
răspunsul individual şi tolerabiliate. Datele privind siguranţa la pacienţii pediatrici trataţi cu doze mai
mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg/kg sunt limitate.
Experienţa la copii cu vârsta între 6 şi 10 ani, este limitată (vezi pct. 5.1). Atorvastatina nu este
indicată în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Alte forme farmaceutice/ concentraţii pot fi mai potrivite pentru această grupă de populaţie.
Mod de administrare
Atorvastatină Mylan este pentru administrare orală. Fiecare doză de atorvastatină va fi administrată
toată o dată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1
- La pacienţii cu afecțiuni hepatice active sau cu creşteri persistente neexplicabile ale transaminazelor
serice, care depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale,
- În timpul sarcinii, în timpul alăptării, la femeile cu potenţial fertil şi care nu utilizează metode
adecvate de contracepţie (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic pe
durata tratamentului.
La pacienţii care prezintă orice semne sau simptome sugestive ale unei posibile afecţiuni hepatice
trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice.
Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor transaminazelor trebuie monitorizaţi până la revenirea
la valorile normale. În cazul creşterii valorilor transaminazelor de peste 3 ori faţă de limita superioară
a valorilor normale (LSVN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu
Atorvastatină Mylan (vezi pct. 4.8).
Atorvastatina Mylan trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi importante de
alcool etilic şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în antecedente.
4/4
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a concentraţiei plasmatice de
colesterol (SPARCL)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală cardiacă
coronariană (BCC) care au avut accident vascular recent sau accident ischemic tranzitor (AIT) s-a
constatat o incidenţă mai mare a accidentului vascular hemoragic la pacienţii trataţi cu atorvastatin 80
mg comparativ cu placebo. Creşterea riscului a fost observată în special la pacienţii cu accident
vascular hemoragic sau infarct lacunar la intrarea în studiu. Pentru pacienţii cu accident vascular
hemoragic anterior sau cu infarct lacunar, balanţa risc-beneficiu pentru 80 mg atorvastatină este
incertă şi potenţialul de risc de accident vascular hemoragic trebuie evaluat cu atenţie înainte de
începerea tratamentului (vezi pct.5.1).
Efecte la nivelul muşchilor scheletici
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, poate afecta rareori musculatura
scheletică şi determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză,o afecţiune
care poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri marcate ale valorilor creatinkinazei (CK) (>
10 ori limita superioară a valorilor normale-LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate duce
la insuficienţă renală.
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie prescrisă cu prudenţă la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză.
Concentraţia de CK trebuie determinată înainte de începerea tratamentului cu statine în următoarele
situaţii:
- Insuficienţă renală
- Hipotiroidism
- Antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
- Antecedente de miopatie legată de utilizarea anterioară de statine sau fibraţi
- Antecedente de boală hepatică şi/sau în cazul în care se consumă cantităţi importante de alcool
etilic
- La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie
luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză.
- Situaţii în care pot apare niveluri plasmatice crescute, aşa cum sunt interacţiunile (vezi pct.
4.5) şi grupele speciale de populaţie incluzând subgrupurile genetice (vezi pct. 5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate cu atenţie riscurile posibile ale tratamentului faţă de beneficiile
urmărite, de aceea, se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor. În cazul concentraţiei
semnificativ crescute a CK (peste 5 ori LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat.
Determinările creatinkinazei
Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după eforturi fizice intense sau în prezenţa altor posibile
cauze alternative de creştere a CK, deoarece acest lucru face dificilă interpretarea rezultatelor. În cazul
în care valorile iniţiale ale CK sunt semnificativ mai mari decât valorile normale (peste 5 ori LSVN),
determinarea se repetă după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
- Pacienţii trebuie rugaţi să raporteze imediat durerile musculare, crampele musculare sau
slăbiciunea musculară, mai ales dacă sunt însoţite de stare de rău sau febră.
- În cazul apariţiei unor astfel de simptome în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie
determinate valorile CK ale pacientului. Dacă aceste valori sunt considerate semnificativ crescute
(> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt.
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt
crescute ≤ 5 x LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea
administrării tratamentului.
- Dacă simptomele dispar şi valorile CK revin la normal, poate fi luată în considerare reînceperea
tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea tratamentului cu o altă statină, cu utilizarea dozelor
minime şi monitorizarea atentă a pacientului.
- Atorvastatină Mylan trebuie întrerupt dacă apar creşteri semnificative clinic ale nivelului CK (≥ 10
x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.
5/4
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză este crescut când atorvastatina se administrează concomitent cu anumite
medicamente, care pot creşte nivelul plasmatic al atorvastatinei, cum sunt inhibitorii puternici ai
CYP3A4 sau ai proteinelor transportoare (de exemplu ciclosporina, telitromicina, claritromicina,
delavirdina, stiripentol, voriconazol, itraconazolul, ketoconazolul, posaconazol, inhibitorii proteazei
HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). Riscul de miopatie poate fi
crescut în cazul utilizării concomitente de gemfibrozil sau alţi derivaţi ai acidului fibric, boceprevir,
eritromicină, niacină, ezetimib, teleprevir sau în asociere cu tipranavir/ritonavir. Se recomandă, dacă
este posibil, utilizarea unui tratament alternativ (cu care atorvastatina nu interacţionează) în locul
acestor medicamente.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
trebuie evaluat cu atenţie raportul risc – beneficiu al tratamentului concomitent. Când pacienţii
primesc medicamente ce cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, se recomandă o doză de
iniţiere mai scăzută. În plus, în cazul inhibitorilor puternici ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o
doză de iniţiere mai mică de atorvastatin şi se recomandă monitorizare clinică atentă a acestor pacienţi
(vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, prin urmare, în timpul
tratamentului cu acid fusidic, trebuie luată în considerare înreruperea temporară a atorvastatinei (vezi
pct. 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la anumite
statine, în special în tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot
include dispnee, tusea neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi
febră). Dacă se suspectează apariţia bolii interstiţiale pulmonare, tratamentul cu statine trebuie
întrerupt.
Diabet zaharat
Anumite date sugerează că statinele ca şi clasă cresc glicemia, iar la unii pacienţi, care sunt la risc de a
dezvolta diabet zaharat în viitor, pot determina valori de hiperglicemie pentru care este necesar
tratament antidiabetic. Cu toate acestea, acest risc este depăşit de reducerea riscului cardiovascular cu
statine şi de aceea nu trebuie să fie un motiv pentru a întrerupe tratamentul cu statine. Pacienţii la risc
(glicemie a jeun 5,6 până la 6.9 mmol/l, IMC>30Kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune) trebuie
monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa dezvoltării la la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
Excipienţi
Atorvastatină Mylan conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin citocromul P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat pentru proteinele
transportoare, de exemplu trasportorul de recaptare hepatică OATP1B1. Administrarea concomitentă a
medicamentelor care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor transportoare pot determina
creşterea concentraţiilor plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, riscul
poate fi crescut la administrarea concomitentă de atorvastatină cu alte medicamente care au potenţial
de inducere a miopatiei, cum sunt derivaţii de acid fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
6/4
Inhibitori ai CYP 3A4
inhibitorii puternici ai CYP3A4 au demonstrat că determină o creştere semnificativă a concentraţiilor
atorvastatinei (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, administrarea
concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdină, stiripentol, voriconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol şi inhibitori
ai proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) trebuie evitată. În
cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvatatină nu poate fi evitată,
trebuie luate în considerare doze de iniţiere şi doze maxime mai mici şi se recomandă monitorizarea
clinică atentă a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Înhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
creşte concentraţiile plasmatice de atorvastatin (vezi Tabelul 1). La utilizarea concomitentă a
eritromicinei cu statine a fost observat un risc crescut de miopatie. NU s-au efctuat studii de
interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Atât
amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute ca inhibitori ai activităţii CYP3A4 şi administrarea
concomitentă cu atorvastatină poate determina o expunere crescută la atorvastatină. Prin urmare, în
cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză
maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate determina scăderi variabile ale concentraţiilor plasmatice ale
atorvastatinei. Datorită mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei (inducţia citocromului P450
3A şi inhibiţiei transportorului de recaptare hepatică OATP1B1), administrarea concomitentă de
atorvastatină cu rifampicină a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
atorvastatină. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei atorvastatinei în hepatocit este
necunoscut şi, dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru verificarea eficacităţii.
Inhibitori ai proteinelor transportoare
Inhibitorii proteinelor transportoare (de exemplu ciclosporina) pot creşte expunerea sistemică la
atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibiţiei transportorilor de recaptare hepatică asupra
concentraţiilor atorvastatinei în hepatocite nu este cunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu
poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil/ Derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie a fost ocazional asociată cu evenimente musculare, inclusiv
rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai
acidului fibric şi atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată
cea mai mică doză de atorvastatină pentru atingerea ţintei terapeutice şi aceşti pacienţi trebuie
monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Utilizarea ezetimibului in monoterapie este asociată cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliză.
Riscul acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a ezetimibului şi
atorvastatinei. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost scăzute (de
aproximativ 25%) la administrarea concomitentă a atorvastatinei cu colestipol. Cu toate acestea,
efectele asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administrării concomitente a colestipolului şi
atorvastatinei, decât în cazul administrării separate.
Acid fusidic
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Din cadrul experienţei după
punerea pe piaţă, ca şi în cazul altor statine, au fost raportate afecţiuni musculare, inclusiv
rabdomioliză, după administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic. Mecanismul acestei
7/4
interacţiuni nu este cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi poate fi luată în considerare
întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină.
Colchicina
Cu toate că nu au fost efectuate studii de interacţiune cu atorvastatină şi colchicină, au fost raportate
cazuri de miopatie în cazul administrării atorvastatinei cu colchicină şi trebuie avută atenţie când se
prescrie atorvastatină cu colchicină.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
Când se administrează concomitent doze repetate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru ale digoxinei au crescut uşor. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu un contraceptiv oral determină creşterea concentraţiei
de noretisteronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într-un studiu clinic cu pacienţi care primeau tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină 80 mg zilnic cu warfarină a determinat o creştere uşoară de aproximativ
1,7 secunde a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de administrare, ce a revenit la normal
în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate doar cazuri foarte rare de
interacţiune clinică semnificativă cu anticoagulantul, timpul de protrombină trebuie determinat înainte
ca pacienţii care iau anticoagulante cumarinice să înceapă tratamentul cu atorvastatină şi destul de
frecvent la începutul tratamentului pentru a se asigura că nu apar modificări semnificative ale timpului
de protrombină. O dată ce s-a documentat stabilitatea timpului de protrombină, acesta poate fi
monitorizat la intervalele de obicei recomandate pentru pacienţii care iau anticoagulante cumarinice.
Dacă doza de atorvastatină este modificată sau se întrerupe atorvastatina, trebuie repetată aceeaşi
procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau cu modificări ale timpului de
protrombină la pacienţii care nu iau anticoagulante.
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea
interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de
la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamente administrate
concomitent şi doze Atorvastatină
Doza (mg) Modificarea
ASC& Recomandare clinică
#
Tipranavir 500 mg de două
ori pe zi/
Ritonavir 200 mg de două
ori pe zi, 8 zile (zilele 14
până la 21) 40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20 ↑ 9.4 ori
În cazul în care co-
administrarea cu atorvastatină
este necesară, nu se va depăşi
10 mg de atorvastatină zilnic.
Se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg la fiecare
8 h, 10 zile 20 mg doză unică ↑ 7.9 ori
Ciclosporină 5.2mg/kg/zi,
Doză stabilă 10 mg o dată pe
zi timp de 28 de
zile ↑ 8.7 ori
8/4
Lopinavir 400 mg de două
ori pe zi/
Ritonavir 100 mg de două
ori pe zi, 14 zile 20 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 5.9 ori În cazul în care co-
administrarea cu atorvastatină
este necesară, se recomandă
cele mai mici doze de
atorvastatină. La doze de
atorvastatină depăşind 20 mg,
se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Claritromicină 500 mg de
două ori pe zi, 9 de zile 80 mg o dată pe
zi timp de 8 zile ↑ 4.4 ori
Saquinavir 400 mg de două
ori pe zi/
Ritonavir (300 mg de două
ori pe zi din zilele 5-7,
crescând la 400 mg de două
ori pe zi în ziua 8), zilele 4-
18, la 30 min după
administrarea dozei de
atorvastatin 40 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 3.9 ori În cazul în care co-
administrarea cu atorvastatină
este necesară, se recomandă
cele mai mici doze de
atorvastatină. La doze de
atorvastatină depăşind 40 mg,
se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Darunavir 300 mg de două
ori pe zi /
Ritonavir 100 mg de două
ori pe zi, 9 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 3.3 ori
Itraconazole 200 mg o dată
pe zi, 4 zile 40 mg, doză
unică ↑ 3.3 ori
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi/
Ritonavir 100 mg de două
ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 2.5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 2.3 ori
Nelfinavir 1250 mg de două
ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 28 zile ↑ 1.7 ori Fără recomandări specifice
Suc de grepfrut, 240 mL o
dată pe zi * 40 mg, doză
unică ↑ 37 % Administrarea concomitentă a
unor cantităţi mari de suc de
grepfrut şi atorvastatină nu
este recomandată.
Diltiazem 240 mg o dată pe
zi, 28 de zile 40 mg, doză
unică ↑ 51 % După iniţierea tratamentului sau
după ajustarea dozei de
diltiazem, se recomandă
monitorizarea clinică atentă a
acestor pacienţi.
Eritromicină 500 mg de
patru ori pe zi, 7 zile 10 mg, doză
unică ↑ 33 %^ Se recomandă cea mai mică
doză maximă şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Amlodipine 10 mg, doză
unică 80 mg, doză
unică ↑ 18 % Fără recomandări specifice
Cimetidine 300 mg de patru
ori pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi timp de 4
săptămâni ↓ less than
1 %^ Fără recomandări specifice
Antiacid suspensie de
hidroxid de magneziu şi
aluminiu, 30 mL de patru ori
pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi timp de 4
săptămâni ↓ 35 %^ Fără recomandări specifice
Efavirenz 600 mg o dată pe
zi, 14 zile 10 mg timp de 3
zile ↓ 41 % Fără recomandări specifice
9/4
Rifampicină 600 mg o dată
pe zi, 7 zile (co-
administrare) 40 mg, doză
unică ↑ 30 % Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă
monitorizarea clinică a
administrării simultane.
Rifampicină 600 mg o dată
pe zi, 5 zile (doze separate) 40 mg, doză
unică ↓ 80 %
Gemfibrozil 600 mg de două
ori pe zi, 7 zile 40 mg, doză
unică ↑ 35 % Se recomandă cea mai mică
doză de iniţiere şi
monitorizarea clinică a acestor
pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată pe
zi, 7 zile 40 mg, doză
unică ↑ 3 % Se recomandă cea mai mică
doză de iniţiere şi
monitorizarea clinică a acestor
pacienţi.
Boceprevir 800 mg de 3 ori
pe zi, 7 zile 40 mg, doză
unică ↑ 2.3 ori Se recomandă cea mai mică
doză de iniţiere şi
monitorizarea clinică a acestor
pacienţi. Doza de atorvastatină
nu trebuie să depăşească doza
zilnică de 20 mg în timpul
asocierii cu boceprevir.
& Datele prezentate ca modificare de x-ori reprezintă un raport între co-administrare şi atorvastatină
în monoterapie (adică., 1-ori = nicio modificare). Datele prezentate ca modificare % reprezintă
diferenţa procentuală relativă faţă de atorvastatină în monoterapie (adică 0% = nicio modificare).
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi pot creşte concentraţiile plasmatice
ale medicametelor metabolizate prin CYP3A4. De asemenea, administrarea a unui pahar de 240 ml de
suc de grapefruit a determinat scăderea ASC cu 20.4% pentru metabolitul activ ortohidroxi. Cantităţile
mari de suc de grapefruit (peste 1.2 l zilnic timp de 5 zile) a crescut ASC pentru atorvastatină de 2.5
ori şi ASC pentru componenta activă (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activitatea totală echivalentă a atorvastatinei
Creşterea este indicată ca “↑”, scăderea ca “↓”
OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Atorvastatină şi doze Medicament administrat concomitent
Medicament/Doză (mg) Modificarea
ASC& Recomandare clinică
80 mg o dată pe zi timp
de 10 zile Digoxină 0.25 mg o
dată pe zi, 20 zile ↑ 15 % Pacienţii care iau digoxină,
trebuie monitorizaţi
corespunzător.
40 mg o dată pe zi timp
de 22 de zile Contraceptive orale o
dată pe zi, 2 luni
- noretindronă 1 mg
-etinil estradiol 35 µg ↑ 28 %
↑ 19 % Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe zi timp
de 15 zile * Fenazonă, 600 mg
doză unică ↑ 3 % Fără recomandări specifice.
10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de
două ori pe zi/ritonavir
200 mg de două ori pe
zi, 7 zile Fără
modificări Fără recomandări specifice.
10 mg o dată pe zi
pentru 4 zile Fosamprenavir 1400
mg de două ori pe zi ,
14 zile ↓ 27%Fără recomandări specifice.
10/4
10 mg o datăpe zi pentru
4 zile Fosamprenavir 700 mg
de două ori pe
zi/ritonavir 100 mg de
două ori, 14 zile Fără
modificări
Fără recomandări specifice.
& Datele prezentate ca modificare % reprezintă diferenţa procentuală relativă faţă de atorvastatină în
monoterapie (adică 0% = nicio modificare).
* Co-administrarea a unor doze multiple de atorvastatină şi fenazonă au arătat un efect scăzut sau
niciun efect asupra clearance-ului fenazonei.
Creşterea este indicată ca “↑”, scăderea ca “↓”
OD = o dată pe zi; SD = doză unică;
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Atorvastatină Mylan este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3.). Siguranţa atorvastatinei la
femeile gravide nu a fost încă dovedită. Nu au fost efectuate studii clinice cu atorvastatină la femeile
gravide. Au fost raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori ai
HMG-CoA reductazei. Studiile la animale au arătat toxicitate pe reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul maternal cu atorvastatină poate scădea nivelul fetal de mevalonat, ce este un precursor al
biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi de obicei, întreruperea în timpul
sarcinii a medicamentelor care scad lipidele au impact mic asupra riscului pe termen lung asociat cu
hipercolesterolemia primară.
Din aceste motive, atorvastatina nu trebuie utilizată la femeile care sunt gravide, încearcă să rămână
gravide sau cred că pot fi gravide. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe timpul sarcinii sau
până se stabileşte că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. La şobolani,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi activi sunt similare celor din lapte (vezi
pct. 5.3).
Din cauza riscului unor reacţii adverse grave, femeile care iau Atorvastatină nu trebuie să îşi alăpteze
sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studiile la animale atorvastatina nu a influenţat fertilitatea masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).
Femeile aflate la vârstă fertilă
Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să folosească măsuri contraceptive adecvate în timpul
tratamentului (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atorvastatină Mylan are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În baza de date cu studiile clinice placebo-controlate cu atorvastatină cu 16066 pacienţi (8755
atorvastatină comparativ cu 7311 placebo), trataţi pentru o perioadă medie de 53 de săptămâni, 5,2%
dintre pacienţii cu atorvastatină au întrerupt din cauza reacţiilor adverse comparativ cu 4% dintre
pacienţii cu placebo.
11/4
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă, următorul tabel prezintă
profilul de reacţii adverse ale Atorvastatină Mylan.
Estimarea frecvenţei evenimentelor a fost făcută utilizând următoarele criterii convenţionale: frecvente
(≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la
<1/1000), foarte rare (<1/10000).
Infecţii şi infestări:
Frecvente: rinofaringită
Tulburări hematologice şi limfatice:
Rare: trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar:
Frecvente: reacţii alergice
Foarte rare: anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee
Mai puţin frecvente: amaţeli, parestezii, hipoestezie, disgeuzie, amnezie
Rare: neuropatie periferică
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată
Rare: tulburări ale vederii
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus
Foarte rare: pierderea auzului
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: durere faringolaringiană, epistaxis
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree
Mai puţin frecvente: vărsături, durere abdominală superioară şi inferioară, eructaţii, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită
Rare: colestază
Foarte rare: insuficienţă hepatică
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie
Rare: angioedem, dermatită buloasă incluzând eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson şi
epidermoliză toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, durere la nivelul extremităţilor, spasme musculare, umflarea
articulaţiilor, durere de spate
12/4
Mai puţin frecvente: durere cervicală, oboseală musculară
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută, tendonopatie, uneori
complicate de ruptură
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: stare de rău, astenie, durere în piept, edeme periferice, oboseală, pirexie.
Investigaţii diagnostice
Frecvente: teste anormale ale funcţiei hepatice, creşterea creatinkinazei serice
Mai puţin frecvente : prezentă leucocitelor în urină.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii care au primit atorvastatină au fost
raportate creşteri ale valorilor transaminazelor serice. Aceste modificări au fost de obicei uşoare,
tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori LSVN) ale
transaminazelor serice au fost observate la 0,8% din pacienţii care au primit atorvastatină. Aceste
creşteri au fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, la 2,5% din pacienţii trataţi cu atorvastatină s-a observat creşterea valorilor
creatinkinazei (CK) de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, similar altor inhibitori de
HMG-CoA-reductază. La 0,4% din pacienţii trataţi cu atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori
limita superioară a valorile normale (vezi pct. 4.4).
Efect de clasă
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cazul unor statine:
- Disfuncţie sexuală
- Depresie
- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4).
- Diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie a jeun
>5,6 mmol/l, IMC>30Kg/m
2, trigliceride crescute, istoric de hipertensiune arterială).
Copii şi adolescenţi
Baza de date referitoare la siguranţa din studii clinice cuprinde date privind siguranţa de la 249 de
pacienţi pediatrici la care s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi aveau vârsta sub 6 ani, 14
pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Dureri abdominale
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale creatin fosfochinazei
Sanguine
Pe baza datelor disponibile este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii
să fie aceleaşi ca la adulţi. În acest moment experienţa privind siguranţa utilizării de lungă durată la
copii şi adolescenţi este limitată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
13/4
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific pentru supradozajul cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere. Trebuie efectuate
testele hepatice şi monitorizate valorile serice ale CK. Datorită legării în proporţie mare a
atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere
semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: grupul medicamentelor hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei
Codul ATC: C10AA05
Mecanism de acţiune
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului.
Trigliceridele şi colesterolul din ficat sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL)
şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică
(LDL) se formează din VLDL şi sunt catabolizate în principal prin receptorul cu afinitate mare de
LDL (receptorul LDL).
Atorvastatina scade colesterolemia şi concentraţia serică a lipoproteinelor serice prin inhibarea HMG-
CoA reductazei şi, consecutiv, a biosintezei colesterolului în ficat şi creşte numărul receptorilor LDL
din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Efecte farmacodinamice
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul de particule LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi susţinută a activităţii receptorului LDL, asociată cu îmbunătăţirea calitativă a particulelor
LDL circulante. Atorvastatina este eficace în ceea ce priveşte reducerea LDL-C pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie
hipolipemiantă obişnuită.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Într-un studiu de răspuns la doză, s-a demonstrat că atorvastatina scade concentraţia C-total (30%-
46%), a LDL-C (41%-61%), a apolipoproteinei B (34%-50%) şi a trigliceridelor (14%-33%)în timp ce
determină o creştere variabilă a HDL-C şi apolipoproteinei A1.
Aceste rezultate s-au confirmat şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme
non-familiale de hipercolesterolemie şi hiperlipemie mixtă, inclusiv la pacienţii cu diabet zaharat non-
insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B determină reducerea riscului de
apariţie a evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.
14/4
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Într-un studiu deschis, multicentric cu durata de 8 săptămâni, cu o fază de extensie opţională cu durata
variabilă, au fost înrolaţi 335 pacienţi, 89 dintre ei fiind identificaţi ca pacienţi cu hipercolesterolemie
familială homozigotă. Dintre aceşti 89 de pacienţi, reducerea medie procentuală a LDL-C a fost de
aproximativ 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze până la 80 mg/zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reducerea aterosclerozei cu terapie hipolipemiantă agresivă), efectul
tratamentului hipolipemiant intensiv cu atorvastatină 80 mg şi standardul tratamentlui hipolipemiant
cu pravastatin 40 mg asupra aterosclerozei coronariene a fost evaluat prin ecografie intravasculară
(ECIV), în timpul angiografiei, la pacienţii cu boală coronariană ischemică. În acest studiu
randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat, ECIV s-a efectuat la momentul iniţial şi la 18 luni la
502 pacienţi. În lotul cu atorvastatină (n=253) nu a existat nicio evoluţie a aterosclerozei.
Modificarea procentuală mediană, faţă de momentul iniţial, a volumului total al ateromului (criteriul
principal de evaluare al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) în grupul cu atorvastatină şi de +2,7%
(p=0,001) în grupul cu pravastatină (nr=249). Comparativ cu pravastatina, efectele atorvastatinei au
fost semnificative statistic (p=0,02). Efectul tratamentului intensiv hipolipemiant asupra criteriilor de
evaluare finale cardiovasculare (de exemplu necesitatea revascularizaţiei, infarct miocardic nonfatal,
deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În lotul cu atorvastatină, LDL-C a fost redus la o medie de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) faţă de
valoarea de la momentul iniţial de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), iar în grupul cu pravastatină
LDL-C a fost redus la o medie de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) faţă de valoarea de la momentul
iniţial, de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatina a scăzut, de asemenea,
semnificativ colesterolul total mediu cu 34,1% (pravastatină: -18,4%, p<0,0001), concentraţiile medii
de trigliceride cu 20% (pravastatină: -6,8%, p<0,0009) şi concentraţia medie de apolipoproteină B cu
39,1% (pravastatină: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatina a determinat creşterea HDL-C mediu cu 2,9%
(pravastatină: +5,6%, p=NS). În grupul cu atorvastatină a existat o reducere medie cu 36.4% a valorii
serice a proteinei C reactive (PCR), comparativ cu o reducere de 5.2% în grupul cu pravastatină
(p<0.0001).
Rezultatele studiului au fost obţinute cu concentraţia de 80 mg. Prin urmare, nu pot fi extrapolate
pentru concentraţii mai mici.
Profilurile de siguranţă şi tolerabilitate ale celor două grupuri de tratament au fost comparabile.
Efectul tratamentului intensiv hipolipemiant asupra criteriilor de evaluare finale cardiovasculare
majore nu a fost investigat în acest studiu.
Prin urmare, semnificaţia clinică a acestor rezultate imagistice în privinţa prevenţiei cardiovasculare
primare şi secundare nu este cunoscută.
Sindrom coronarian acut
În studiul MIRACL, a fost evaluată atorvastatina 80 mg la 3086 de pacienţi (atorvastatină n=1538;
placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM non-Q sau angină instabilă). Tratamentul a fost
iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat 16 săptămâni. Tratamentul cu
atorvastatină 80 mg pe zi a crescut durata de timp până la apariţia criteriului principal de evaluare
combinat, definit ca decesul de orice cauză, IM non fatal, stopul cardiac resuscitat sau angina
pectorală, cu dovezi de ischemie miocardică care necesită spitalizare, indicând o reducere a riscului cu
16% (p=0,048). Acest lucru s-a datorat mai ales unei scăderi cu 26% a reinternărilor pentru angina
pectorală, cu dovezi de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii finale de evaluare secundare
nu au fost semnificative statistic în sine (global: placebo 22,2%, atorvastatină: 22,4%).
15/4
Profilul de siguranţă al atorvastatinei în studiul MIRACL a fost în concordanţă cu cel descris la pct.
4.8.
Prevenţia afecțiunilor cardiovasculare
Efectul atorvastatinei asupra afecțiunii coronariene ischemice letale şi non-letale a fost evaluat într-un
studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, Studiul anglo-scandinav privind rezultatele
cardiace în grupul cu tratament hipolipemiant (ASCOT-LLA). Pacienţii erau hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără infarct miocardic anterior sau tratament anterior al anginei
pectorale, şi cu concentraţii de colesterol total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii aveau cel puţin
3 factori de risc cardiovasculari pre-existenţi: sexul masculin, vârsta ≥ 55 ani, fumatul, diabetul
zaharat, antecedente de BCI la rude de gradul întâi, raport colesterol total/HDL colesterol > 6, boală
vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular anterior, trasee
anormale ECG specifice, proteinurie/albuminurie. Nu toţi pacienţii incluşi aveau un risc mare pentru
un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (fie amlodipină, fie atenolol) şi fie cu atorvastatină
10 mg pe zi (n = 5168), fie cu placebo (n = 5137).
Efectul atorvastatinei de reducere relativă şi absolută a riscului a fost după cum urmează:
Eveniment
Reducere relativă
a riscului
(%) Nr. de evenimente
(atorvastatină faţă
de placebo) Reducere absolută
a riscului
1
(%)
valoarea p
BCI letală plus
IM non letal 36% 100 faţă de 154 1.1% 0.0005
Total evenimente
Cardiovasculare
şi proceduri de
revascularizare 20% 389 faţă de 483 1.9% 0.0008
Total evenimente
coronariene 29% 178 faţă de 247 1.4% 0.0006
1Pe baza diferenţei ratelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei urmăriri mediane de 3,3 ani.
BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu s-au redus semnificativ (185 faţă de 212
evenimente, p=0,17 şi 74 faţă de 82 de evenimente, p=0,51). În analizele de subgrup în funcţie de sex
(81% bărbaţi, 19% femei), s-a observat un efect benefic al atorvastatinei la bărbaţi, dar acesta nu a fost
stabilit la femei, posibil din cauza unei rate mici a evenimentelor în subgrupul cu femei. Mortalitatea
globală şi cardiovasculară a fost mai mare la paciente (38 faţă de 30 şi 17 faţă de 12), dar aceste valori
nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de
terapia antihipertensivă de la momentul iniţial. Criteriul final principal de evaluare (BCI letală plus IM
non letal) a fost redus semnificativ de atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-
0,69), p = 0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).
Efectul atorvastatinei asupra afecțiunii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat
într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, studiul CARDS
(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă
între 40 şi 75 de ani, fără antecedente de boală cardiovasculară şi cu LDL colesterol ≤4,14 mmol/l
(160 mg/dl) şi trigliceride ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii prezentau cel puţin unul dintre
următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumător în prezent, retinopatie, microalbuminurie sau
macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi fie cu atorvastatină 10 mg pe zi (nr=1428), fie cu placebo (nr=1410) pentru o
durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
16/4
Efectul atorvastatinei de reducere relativă şi absolută a riscului a fost după cum urmează:
Eveniment
Reducere relativă
a riscului
(%) Nr. de evenimente
(Atorvastatin
faţă de Placebo)
Reducere absolută
a riscului
(%)
1
valoarea p
Evenimente
cardiovasculare
majore (IMA letal
şi non letal, IM
silenţios, deces
prin BCI acută,
angină instabilă,
CABG, PTCA,
revascularizaţie,
accident vascular
cerebral) 37% 83 faţă de 127 3.2% 0.0010
IM (IMA letal şi
non letal IMA, IM
silenţios) 42% 38 faţă de 64 1.9% 0.0070
Accidente
vasculare
cerebrale (letale şi
non letale) 48% 21 faţă de 39 1.3% 0.0163
1 Pe baza diferenţei ratelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei monitorizări mediane de 3,9
ani.
IMA = infarct miocardic acut; CABG = operaţie de by-pass aorto-coronarian; BCI = boală
coronariană ischemică; IM = infarct miocardic; PTCA= angioplastie coronariană percutanată.
Nu au existat dovezi ale vreunei diferenţe în ceea ce priveşte efectul tratamentului în funcţie de sexul,
vârsta sau concentraţia de LDL-colesterol de la momentul iniţial ale pacientului. A fost observată o
tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata de mortalitate (82 de decese în grupul cu placebo faţă de 61
de decese în grupul cu atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (preventia Accidentuluui vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorii
plasmatice a colesterolului) efectul asupra accidentului vascular cerebral a 80 mg de atorvastatină
zilnic sau al placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au avut accident vascular cerebral sau
accident ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau antecedente de boală coronariană.
Pacienţii au fost bărbaţi în proporţie de 60%, cu vârste cuprinse între 21 şi 92 de ani (vârsta medie 63
de ani) şi au avut o valoare medie a LDL-colesterolului la momentul iniţial de 133 mg/dl (3,4 mmol/l).
Valoarea medie a LDL-C a fost 73 mg/dl (1,9mmol/l) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi 129
mg/dl (3,3mmol/l) în timpul tratamentului cu placebo. Perioada medie de urmărire a fost de 4.9 ani.
Atorvastatina 80 mg scade riscul de accident vascular cerebral fatal sau non-fatal (scop primar) cu
15% (raport de risc 0.85; 95% interval de încredere, 0.72-1.00; p=0.05 sau după ajustarea pentru
factorii de la momentul iniţial, 0.84; 95% interval de încredere, 0.71-0.99; p=0.03) comparativ cu
placebo. Pentru toate cauzele de mortalitate riscul a fost de 9.1% (216/2365) pentru atorvastatină
comparativ cu 8.9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză post-hoc, atorvastatina 80 mg a scăzut incidenţa accidentului vascular ischemic
(218/2365, 9.2% faţă de 274/2366, 11.6%, p=0.01) şi a crescut incidenţa accidentului vascular
hemoragic (55/2365, 2.3% faţă de 33/2366, 1.4%, p=0.02) comparativ cu placebo.
17/4
Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care aveau
antecedente de accident vascular hemoragic la intrarea în studiu (7/45 pentru atorvastatină faţă
de 2/48 pentru placebo; raport de risc 4.06; 95% interval de încredere, 0.84-19.57) şi riscul de
accident vascular cerebral ischemic a fost similar între cele două grupuri (3/45 pentru
atorvastatină faţă de 2/48 pentru placebo; raport de risc 1.64; 95% interval de încredere, 0.27-
9.82).
Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care aveau
antecedente de accident vascular cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină faţă de 4/701
pentru placebo; RR 4.99; 95% IÎ, 1.71-14.6), dar riscul de accident vascular cerebral ischemic
a fost scăzut la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină faţă de 102/701 pentru placebo; RR
0.76; 95% IÎ, 0.57-1.02). Este posibil ca riscul net de accident vascular să fie crescut la
pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral lacunar, care primesc atorvastatină 80
mg /zi.
Riscul pentru toate cauzele de mortalitate a fost 15.6% (7/45) pentru atorvastatină faţă de 10.4% (5/48)
în subgrupul de pacienţi cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic. Riscul pentru toate
cauzele de mortalitate a fost 10.9% (77/708) pentru atorvastatină faţă de 9.1% (64/701) pentru placebo
în subgrupul pacienţilor cu antecedente de accident vascular cerebral lacunar.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii
şi siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă confirmată genetic şi valoarea iniţială a LDL-C ≥4 mmol/l. În total au fost
înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15
copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta
între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner ≥2.
În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi sub formă de comprimate masticabile,
iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi sub forma de comprimate. Dublarea dozei de
atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă LDL-C 3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod
semnificativ concentraţia plasmatică a colesterolului total, LDL-C, trigliceridelor şi a apolipoproteinei
B. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină,
valoarea medie atinsă a LDL-C a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l
(interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.
18/4
Un studiu pediatric adiţional care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în tratamentul pacienţilor
cu hipercolesterolemie, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a
determinat o scădere semnificativă a LDL-colesterolului la săptămâna 26 (p<0,05) faţă de colestipol
(N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând
hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi pediatrici trataţi cu atorvastatină, în doze
ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a
durat 3 ani: valorile LDL-colesterolului au scăzut cu 36%.
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în reducerea
morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost stabilită.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatele
studiilor efectuate cu atorvastatina la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 6 ani, în tratamentul
hipercolesterolemiei heterozigote, şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi pană la sub 18 ani în
tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte),
hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Atorvastatina se absoarbe rapid după administrarea pe cale orală; concentraţiile plasmatice maxime se
ating în decurs de 1-2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. Dupăadministrare pe
cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95% - 99%
comparativ cu soluţia orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar
biodisponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%.
Biodisponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului pre-sistemic la nivelul mucoasei
gastro-intestinale şi/sau metabolizării la primul pasaj hepatic.
Distribuţia
Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în
proporţie de peste 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de către citocromul P450 3A4 cu formare de derivaţi orto şi para-
hidroxilaţi şi de diverşi produşi de beta-oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, aceşti produşi sunt
metabolizaţi în continuare prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA reductazei de către
metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din
activitatea inhibitorie din circulaţie pentru HMG-CoA reductază este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată în principal pe cale biliară după metabolizare hepatică şi/sau metabolizare
extrahepatică. Cu toate acestea, atorvastatina nu pare să fie supusă în proporţie semnificativă
recirculaţiei enterohepatice. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei
la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-
CoA reductazei este de aproximativ 20-30 de ore din cauza contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupuri speciale de pacienţi
Vârstnici
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari la subiecţii
vârstnici sănătoşi, comparativ cu adulţii sănătoşi, în timp ce efectele asupra lipidelor au fost
comparabile cu cele de la pacienţii mai tineri.
19/4
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, copii și adolescenți (vârsta cuprinsă între 6 şi
17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi stadiu Tanner ≥2 (N=24), cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă şi cu valoarea inţială a LDL-C ≥4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg
sub formă de comprimate masticabile sau respectiv 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate
filmate, o dată pe zi.
Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional farmacocinetic al
atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii pediatrici, a reieşit similar cu cel
la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală. Au fost observate
descreşteri consecvente ale valorilor LDL-C şi trigliceridelor pe întreg intervalul expunerilor la
atorvastatină şi ohidroxiatorvastatină.
Sex
Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei faţă de bărbaţi
(concentraţia plasmatică maximă este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu 10% mai mică).
Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică şi nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce
priveşte efectul asupra concentraţiei lipidelor în sânge, între bărbaţi şi femei.
Insuficiență renală
Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale
atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficiență hepatică
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt semnificativ crescute
(Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecțiune hepatică alcoolică
cronică (Childs-Pugh B).
Polimorfismul SLOC1B1
Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG-CoA reductază inclusiv atorvastatina, implică
transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism al SLCO1B1 există un risc de expunere crescută
la atorvastatin, ceea ce determină un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genei
care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociată cu o expunere la atorvastatină de 2,4 ori
mai mare (ASC) decât la indivizii fără varianta genotipică (c.521TT). la aceşti pacienţi este posibilă
afectarea genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele asupra eficacităţii nu sunt
cunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o analiză in vivo atorvastatina nu a prezentat potenţial mutagenic sau
clastogenic. Atorvastatina nu a fost găsită a fi carcinogenă la şobolan, dar doze mari la şoareci
(determinând ASC pe 24 ore de 6-11 ori mai mari decât cele atinse la om la cele mai mari doze
recomandate) au dus la adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Din studiile experimentale la animale cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei există dovezi că pot afecta
dezvoltarea embrionilor şi feţilor. La şobolani, iepuri şi câini atorvastatina nu a avut efect asupra
fertilităţii şi nu a fost teratogenic, cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală
la şobolani şi iepuri. Dezvoltarea piulor de şobolan a fost întârziată şi supravieţuirea postnatală scăzută
în timpul expunerii acestora la doze mari de atorvastatin. La şobolan a fost evidenţiat transferul
placentar.
La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei au fost similare celor din lapte. Nu se cunoaşte
dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
20/4
Nucleu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Carbonat de sodiu anhidru
Celuloză microcristalină anhidră
L-Arginină
Lactoză anhidră
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Film
Opadry AMB OY-B-28920 care conţine:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Lecitină din soia
Gumă de Xanthan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blistere din OPA-Al-PVC/Al şi flacoane: 3 ani
Blistere din PVC/Aclar : 2 ani
A se utiliza în 3 luni de la prima deschidere a flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere din OPA-Al-PVC/Al şi flacoane: A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
lumină şi umiditate.
Blistere din PVC/Aclar: A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon opac din PEÎD şi capac din PP cu 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 200, 250 şi 500
comprimate.
Blistere opace din PVC/Aclar (Aclar/PVC/Al) sau OPA-Al-PVC/Al în ambalaje a 10, 14, 28, 30, 50,
56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate sau blister calendar a câte 28 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie disponibile pe piaţă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics [UK] Ltd.
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire,EN6 1TL,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
21/4
8475/2016/01-36
8476/2016/01-36
8477/2016/01-36
8478/2016/01-36
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Septembrie 2011
Reînnoire - Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atorvastatină Mylan 10mg comprimate filmate
Atorvastatină Mylan 20mg comprimate filmate
Atorvastatină Mylan 40mg comprimate filmate
Atorvastatină Mylan 80mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipient cu efect cunoscut:
[Atorvastatină Mylan 10 mg]: Fiecare comprimat conţine lactoză 42,5 mg (sub formă de lactoză
anhidră).
[Atorvastatină Mylan 20 mg]: Fiecare comprimat conţine lactoză 85 mg (sub formă de lactoză
anhidră).
[Atorvastatină Mylan 40 mg]: Fiecare comprimat conţine lactoză 170 mg (sub formă de lactoză
anhidră).
[Atorvastatină Mylan 80 mg]: Fiecare comprimat conţine lactoză 340 mg (sub formă de lactoză
anhidră).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
[Atorvastatină Mylan 10 mg]: Comprimate filmate albe, ovale, biconvexe, aproximativ 9,2 mm x 4,7
mm, netede pe o faţă şi marcate cu „10” pe cealaltă faţă.
[Atorvastatină Mylan 20 mg]: Comprimate filmate albe, ovale, biconvexe, aproximativ 11,2 mm x 6,2
mm, cu o linie mediană pe o faţă şi marcate cu „20” pe cealaltă faţă.
[Atorvastatină Mylan 40 mg]: Comprimate filmate albe, ovale, biconvexe, aproximativ 14,2 mm x 7,2
mm, cu o linie mediană pe o faţă şi marcate cu „40” pe cealaltă faţă.
[Atorvastatină Mylan 80 mg]: Comprimate filmate albe, ovale, biconvexe, aproximativ 18,2 mm x 8,7
mm, cu o linie mediană pe o faţă şi marcate cu „80” pe cealaltă faţă.
[Atorvastatină Mylan 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg]: Linia mediană are numai rolul de a facilita
ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
2/4
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Atorvastatina Mylan este indicată ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor crescute
ale colesterolului total (C-total), LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei B şi trigliceridelor la
pacienţii adulţi şi copii cu vârsta 10 ani şi peste cu hipercolesterolemie primară, incluzând
hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemia combinată (mixtă)
(corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb din clasificarea Fredrickson) când răspunsul la regim alimentar şi
alte măsuri non-farmacologice este necorespunzător.
Atorvastatina Mylan este, de asemenea, indicată pentru scăderea valorilor C-total şi a LDL-C la
pacienţii adulţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant la alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea afecțiunilor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi la care se estimează că au un risc mare
pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea celorlalţi factori
de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipocolesterolemiant standard înainte de a începe
tratamentul cu atorvastatină şi trebuie să continue acest regim în timpul tratamentului cu Atorvastatină
Mylan.
Dozele trebuie individualizate corespunzător valorilor iniţiale ale LDL-C, obiectivului terapiei,
precum şi răspunsului fiecărui pacient.
Doza iniţială uzuală este de atorvastatină 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie făcută la intervale
de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă recomandată este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia combinată (mixtă)
La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de atorvastatină 10 mg o dată pe zi. Răspunsul
terapeutic este evident în următoarele 2 săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim se obţine de obicei
în 4 săptămâni. Răspunsul se menţine pe perioada tratamentului cronic.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu atorvastatină 10 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate şi
ajustate la fiecare 4 săptămâni până la 40 mg pe zi. După aceea, aceeaşi doză poate fi crescută până la
maxim 80 mg pe zi sau se poate asocia răşină fixatoare de acizi biliari cu atorvastatină 40 mg o dată pe
zi.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Sunt disponibile date limitate (vezi pct. 5.1).
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la 80
mg zilnic (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie utilizată ca adjuvant la alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente sunt indisponibile.
Preveniţia afecțiunilor cardiovasculare
În studiile de prevenţie primară, doza a fost de 10 mg pe zi. Dozele mai mari pot fi necesare pentru
obţinerea unor concentraţii de LDL-colesterol în conformitate cu recomandările actuale.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).
3/4
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Atorvastatină Mylan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi
5.2).
Atorvastatină Mylan este contraindicat la pacienţii cu afecțiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
Eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta mai mare de 70 de ani care utilizează dozele
recomandate sunt similare cu cele întâlnite în populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia:
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai de către medici de specialitate cu experienţă în
tratarea hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re-evaluaţi în mod periodic pentru a
se aprecia progresul.
Pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială recomandată este de 10 mg pe zi care poate fi
crescută până la 20 mg pe zi. La copii și adolescenți ajustarea dozei trebuie realizată în funcţie de
răspunsul individual şi tolerabiliate. Datele privind siguranţa la pacienţii pediatrici trataţi cu doze mai
mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg/kg sunt limitate.
Experienţa la copii cu vârsta între 6 şi 10 ani, este limitată (vezi pct. 5.1). Atorvastatina nu este
indicată în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Alte forme farmaceutice/ concentraţii pot fi mai potrivite pentru această grupă de populaţie.
Mod de administrare
Atorvastatină Mylan este pentru administrare orală. Fiecare doză de atorvastatină va fi administrată
toată o dată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1
- La pacienţii cu afecțiuni hepatice active sau cu creşteri persistente neexplicabile ale transaminazelor
serice, care depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale,
- În timpul sarcinii, în timpul alăptării, la femeile cu potenţial fertil şi care nu utilizează metode
adecvate de contracepţie (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic pe
durata tratamentului.
La pacienţii care prezintă orice semne sau simptome sugestive ale unei posibile afecţiuni hepatice
trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice.
Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor transaminazelor trebuie monitorizaţi până la revenirea
la valorile normale. În cazul creşterii valorilor transaminazelor de peste 3 ori faţă de limita superioară
a valorilor normale (LSVN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu
Atorvastatină Mylan (vezi pct. 4.8).
Atorvastatina Mylan trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi importante de
alcool etilic şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în antecedente.
4/4
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a concentraţiei plasmatice de
colesterol (SPARCL)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală cardiacă
coronariană (BCC) care au avut accident vascular recent sau accident ischemic tranzitor (AIT) s-a
constatat o incidenţă mai mare a accidentului vascular hemoragic la pacienţii trataţi cu atorvastatin 80
mg comparativ cu placebo. Creşterea riscului a fost observată în special la pacienţii cu accident
vascular hemoragic sau infarct lacunar la intrarea în studiu. Pentru pacienţii cu accident vascular
hemoragic anterior sau cu infarct lacunar, balanţa risc-beneficiu pentru 80 mg atorvastatină este
incertă şi potenţialul de risc de accident vascular hemoragic trebuie evaluat cu atenţie înainte de
începerea tratamentului (vezi pct.5.1).
Efecte la nivelul muşchilor scheletici
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, poate afecta rareori musculatura
scheletică şi determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză,o afecţiune
care poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri marcate ale valorilor creatinkinazei (CK) (>
10 ori limita superioară a valorilor normale-LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate duce
la insuficienţă renală.
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie prescrisă cu prudenţă la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză.
Concentraţia de CK trebuie determinată înainte de începerea tratamentului cu statine în următoarele
situaţii:
- Insuficienţă renală
- Hipotiroidism
- Antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
- Antecedente de miopatie legată de utilizarea anterioară de statine sau fibraţi
- Antecedente de boală hepatică şi/sau în cazul în care se consumă cantităţi importante de alcool
etilic
- La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie
luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză.
- Situaţii în care pot apare niveluri plasmatice crescute, aşa cum sunt interacţiunile (vezi pct.
4.5) şi grupele speciale de populaţie incluzând subgrupurile genetice (vezi pct. 5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate cu atenţie riscurile posibile ale tratamentului faţă de beneficiile
urmărite, de aceea, se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor. În cazul concentraţiei
semnificativ crescute a CK (peste 5 ori LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat.
Determinările creatinkinazei
Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după eforturi fizice intense sau în prezenţa altor posibile
cauze alternative de creştere a CK, deoarece acest lucru face dificilă interpretarea rezultatelor. În cazul
în care valorile iniţiale ale CK sunt semnificativ mai mari decât valorile normale (peste 5 ori LSVN),
determinarea se repetă după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
- Pacienţii trebuie rugaţi să raporteze imediat durerile musculare, crampele musculare sau
slăbiciunea musculară, mai ales dacă sunt însoţite de stare de rău sau febră.
- În cazul apariţiei unor astfel de simptome în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie
determinate valorile CK ale pacientului. Dacă aceste valori sunt considerate semnificativ crescute
(> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt.
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt
crescute ≤ 5 x LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea
administrării tratamentului.
- Dacă simptomele dispar şi valorile CK revin la normal, poate fi luată în considerare reînceperea
tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea tratamentului cu o altă statină, cu utilizarea dozelor
minime şi monitorizarea atentă a pacientului.
- Atorvastatină Mylan trebuie întrerupt dacă apar creşteri semnificative clinic ale nivelului CK (≥ 10
x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.
5/4
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză este crescut când atorvastatina se administrează concomitent cu anumite
medicamente, care pot creşte nivelul plasmatic al atorvastatinei, cum sunt inhibitorii puternici ai
CYP3A4 sau ai proteinelor transportoare (de exemplu ciclosporina, telitromicina, claritromicina,
delavirdina, stiripentol, voriconazol, itraconazolul, ketoconazolul, posaconazol, inhibitorii proteazei
HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). Riscul de miopatie poate fi
crescut în cazul utilizării concomitente de gemfibrozil sau alţi derivaţi ai acidului fibric, boceprevir,
eritromicină, niacină, ezetimib, teleprevir sau în asociere cu tipranavir/ritonavir. Se recomandă, dacă
este posibil, utilizarea unui tratament alternativ (cu care atorvastatina nu interacţionează) în locul
acestor medicamente.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
trebuie evaluat cu atenţie raportul risc – beneficiu al tratamentului concomitent. Când pacienţii
primesc medicamente ce cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, se recomandă o doză de
iniţiere mai scăzută. În plus, în cazul inhibitorilor puternici ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o
doză de iniţiere mai mică de atorvastatin şi se recomandă monitorizare clinică atentă a acestor pacienţi
(vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, prin urmare, în timpul
tratamentului cu acid fusidic, trebuie luată în considerare înreruperea temporară a atorvastatinei (vezi
pct. 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la anumite
statine, în special în tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot
include dispnee, tusea neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi
febră). Dacă se suspectează apariţia bolii interstiţiale pulmonare, tratamentul cu statine trebuie
întrerupt.
Diabet zaharat
Anumite date sugerează că statinele ca şi clasă cresc glicemia, iar la unii pacienţi, care sunt la risc de a
dezvolta diabet zaharat în viitor, pot determina valori de hiperglicemie pentru care este necesar
tratament antidiabetic. Cu toate acestea, acest risc este depăşit de reducerea riscului cardiovascular cu
statine şi de aceea nu trebuie să fie un motiv pentru a întrerupe tratamentul cu statine. Pacienţii la risc
(glicemie a jeun 5,6 până la 6.9 mmol/l, IMC>30Kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune) trebuie
monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa dezvoltării la la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
Excipienţi
Atorvastatină Mylan conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin citocromul P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat pentru proteinele
transportoare, de exemplu trasportorul de recaptare hepatică OATP1B1. Administrarea concomitentă a
medicamentelor care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor transportoare pot determina
creşterea concentraţiilor plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, riscul
poate fi crescut la administrarea concomitentă de atorvastatină cu alte medicamente care au potenţial
de inducere a miopatiei, cum sunt derivaţii de acid fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
6/4
Inhibitori ai CYP 3A4
inhibitorii puternici ai CYP3A4 au demonstrat că determină o creştere semnificativă a concentraţiilor
atorvastatinei (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, administrarea
concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdină, stiripentol, voriconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol şi inhibitori
ai proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) trebuie evitată. În
cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvatatină nu poate fi evitată,
trebuie luate în considerare doze de iniţiere şi doze maxime mai mici şi se recomandă monitorizarea
clinică atentă a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Înhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
creşte concentraţiile plasmatice de atorvastatin (vezi Tabelul 1). La utilizarea concomitentă a
eritromicinei cu statine a fost observat un risc crescut de miopatie. NU s-au efctuat studii de
interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Atât
amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute ca inhibitori ai activităţii CYP3A4 şi administrarea
concomitentă cu atorvastatină poate determina o expunere crescută la atorvastatină. Prin urmare, în
cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză
maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate determina scăderi variabile ale concentraţiilor plasmatice ale
atorvastatinei. Datorită mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei (inducţia citocromului P450
3A şi inhibiţiei transportorului de recaptare hepatică OATP1B1), administrarea concomitentă de
atorvastatină cu rifampicină a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
atorvastatină. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei atorvastatinei în hepatocit este
necunoscut şi, dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru verificarea eficacităţii.
Inhibitori ai proteinelor transportoare
Inhibitorii proteinelor transportoare (de exemplu ciclosporina) pot creşte expunerea sistemică la
atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibiţiei transportorilor de recaptare hepatică asupra
concentraţiilor atorvastatinei în hepatocite nu este cunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu
poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil/ Derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie a fost ocazional asociată cu evenimente musculare, inclusiv
rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai
acidului fibric şi atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată
cea mai mică doză de atorvastatină pentru atingerea ţintei terapeutice şi aceşti pacienţi trebuie
monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Utilizarea ezetimibului in monoterapie este asociată cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliză.
Riscul acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a ezetimibului şi
atorvastatinei. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost scăzute (de
aproximativ 25%) la administrarea concomitentă a atorvastatinei cu colestipol. Cu toate acestea,
efectele asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administrării concomitente a colestipolului şi
atorvastatinei, decât în cazul administrării separate.
Acid fusidic
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Din cadrul experienţei după
punerea pe piaţă, ca şi în cazul altor statine, au fost raportate afecţiuni musculare, inclusiv
rabdomioliză, după administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic. Mecanismul acestei
7/4
interacţiuni nu este cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi poate fi luată în considerare
întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină.
Colchicina
Cu toate că nu au fost efectuate studii de interacţiune cu atorvastatină şi colchicină, au fost raportate
cazuri de miopatie în cazul administrării atorvastatinei cu colchicină şi trebuie avută atenţie când se
prescrie atorvastatină cu colchicină.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
Când se administrează concomitent doze repetate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru ale digoxinei au crescut uşor. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu un contraceptiv oral determină creşterea concentraţiei
de noretisteronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într-un studiu clinic cu pacienţi care primeau tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină 80 mg zilnic cu warfarină a determinat o creştere uşoară de aproximativ
1,7 secunde a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de administrare, ce a revenit la normal
în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate doar cazuri foarte rare de
interacţiune clinică semnificativă cu anticoagulantul, timpul de protrombină trebuie determinat înainte
ca pacienţii care iau anticoagulante cumarinice să înceapă tratamentul cu atorvastatină şi destul de
frecvent la începutul tratamentului pentru a se asigura că nu apar modificări semnificative ale timpului
de protrombină. O dată ce s-a documentat stabilitatea timpului de protrombină, acesta poate fi
monitorizat la intervalele de obicei recomandate pentru pacienţii care iau anticoagulante cumarinice.
Dacă doza de atorvastatină este modificată sau se întrerupe atorvastatina, trebuie repetată aceeaşi
procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau cu modificări ale timpului de
protrombină la pacienţii care nu iau anticoagulante.
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea
interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de
la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamente administrate
concomitent şi doze Atorvastatină
Doza (mg) Modificarea
ASC& Recomandare clinică
#
Tipranavir 500 mg de două
ori pe zi/
Ritonavir 200 mg de două
ori pe zi, 8 zile (zilele 14
până la 21) 40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20 ↑ 9.4 ori
În cazul în care co-
administrarea cu atorvastatină
este necesară, nu se va depăşi
10 mg de atorvastatină zilnic.
Se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg la fiecare
8 h, 10 zile 20 mg doză unică ↑ 7.9 ori
Ciclosporină 5.2mg/kg/zi,
Doză stabilă 10 mg o dată pe
zi timp de 28 de
zile ↑ 8.7 ori
8/4
Lopinavir 400 mg de două
ori pe zi/
Ritonavir 100 mg de două
ori pe zi, 14 zile 20 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 5.9 ori În cazul în care co-
administrarea cu atorvastatină
este necesară, se recomandă
cele mai mici doze de
atorvastatină. La doze de
atorvastatină depăşind 20 mg,
se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Claritromicină 500 mg de
două ori pe zi, 9 de zile 80 mg o dată pe
zi timp de 8 zile ↑ 4.4 ori
Saquinavir 400 mg de două
ori pe zi/
Ritonavir (300 mg de două
ori pe zi din zilele 5-7,
crescând la 400 mg de două
ori pe zi în ziua 8), zilele 4-
18, la 30 min după
administrarea dozei de
atorvastatin 40 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 3.9 ori În cazul în care co-
administrarea cu atorvastatină
este necesară, se recomandă
cele mai mici doze de
atorvastatină. La doze de
atorvastatină depăşind 40 mg,
se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Darunavir 300 mg de două
ori pe zi /
Ritonavir 100 mg de două
ori pe zi, 9 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 3.3 ori
Itraconazole 200 mg o dată
pe zi, 4 zile 40 mg, doză
unică ↑ 3.3 ori
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi/
Ritonavir 100 mg de două
ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 2.5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 2.3 ori
Nelfinavir 1250 mg de două
ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 28 zile ↑ 1.7 ori Fără recomandări specifice
Suc de grepfrut, 240 mL o
dată pe zi * 40 mg, doză
unică ↑ 37 % Administrarea concomitentă a
unor cantităţi mari de suc de
grepfrut şi atorvastatină nu
este recomandată.
Diltiazem 240 mg o dată pe
zi, 28 de zile 40 mg, doză
unică ↑ 51 % După iniţierea tratamentului sau
după ajustarea dozei de
diltiazem, se recomandă
monitorizarea clinică atentă a
acestor pacienţi.
Eritromicină 500 mg de
patru ori pe zi, 7 zile 10 mg, doză
unică ↑ 33 %^ Se recomandă cea mai mică
doză maximă şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Amlodipine 10 mg, doză
unică 80 mg, doză
unică ↑ 18 % Fără recomandări specifice
Cimetidine 300 mg de patru
ori pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi timp de 4
săptămâni ↓ less than
1 %^ Fără recomandări specifice
Antiacid suspensie de
hidroxid de magneziu şi
aluminiu, 30 mL de patru ori
pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi timp de 4
săptămâni ↓ 35 %^ Fără recomandări specifice
Efavirenz 600 mg o dată pe
zi, 14 zile 10 mg timp de 3
zile ↓ 41 % Fără recomandări specifice
9/4
Rifampicină 600 mg o dată
pe zi, 7 zile (co-
administrare) 40 mg, doză
unică ↑ 30 % Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă
monitorizarea clinică a
administrării simultane.
Rifampicină 600 mg o dată
pe zi, 5 zile (doze separate) 40 mg, doză
unică ↓ 80 %
Gemfibrozil 600 mg de două
ori pe zi, 7 zile 40 mg, doză
unică ↑ 35 % Se recomandă cea mai mică
doză de iniţiere şi
monitorizarea clinică a acestor
pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată pe
zi, 7 zile 40 mg, doză
unică ↑ 3 % Se recomandă cea mai mică
doză de iniţiere şi
monitorizarea clinică a acestor
pacienţi.
Boceprevir 800 mg de 3 ori
pe zi, 7 zile 40 mg, doză
unică ↑ 2.3 ori Se recomandă cea mai mică
doză de iniţiere şi
monitorizarea clinică a acestor
pacienţi. Doza de atorvastatină
nu trebuie să depăşească doza
zilnică de 20 mg în timpul
asocierii cu boceprevir.
& Datele prezentate ca modificare de x-ori reprezintă un raport între co-administrare şi atorvastatină
în monoterapie (adică., 1-ori = nicio modificare). Datele prezentate ca modificare % reprezintă
diferenţa procentuală relativă faţă de atorvastatină în monoterapie (adică 0% = nicio modificare).
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi pot creşte concentraţiile plasmatice
ale medicametelor metabolizate prin CYP3A4. De asemenea, administrarea a unui pahar de 240 ml de
suc de grapefruit a determinat scăderea ASC cu 20.4% pentru metabolitul activ ortohidroxi. Cantităţile
mari de suc de grapefruit (peste 1.2 l zilnic timp de 5 zile) a crescut ASC pentru atorvastatină de 2.5
ori şi ASC pentru componenta activă (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activitatea totală echivalentă a atorvastatinei
Creşterea este indicată ca “↑”, scăderea ca “↓”
OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Atorvastatină şi doze Medicament administrat concomitent
Medicament/Doză (mg) Modificarea
ASC& Recomandare clinică
80 mg o dată pe zi timp
de 10 zile Digoxină 0.25 mg o
dată pe zi, 20 zile ↑ 15 % Pacienţii care iau digoxină,
trebuie monitorizaţi
corespunzător.
40 mg o dată pe zi timp
de 22 de zile Contraceptive orale o
dată pe zi, 2 luni
- noretindronă 1 mg
-etinil estradiol 35 µg ↑ 28 %
↑ 19 % Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe zi timp
de 15 zile * Fenazonă, 600 mg
doză unică ↑ 3 % Fără recomandări specifice.
10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de
două ori pe zi/ritonavir
200 mg de două ori pe
zi, 7 zile Fără
modificări Fără recomandări specifice.
10 mg o dată pe zi
pentru 4 zile Fosamprenavir 1400
mg de două ori pe zi ,
14 zile ↓ 27%Fără recomandări specifice.
10/4
10 mg o datăpe zi pentru
4 zile Fosamprenavir 700 mg
de două ori pe
zi/ritonavir 100 mg de
două ori, 14 zile Fără
modificări
Fără recomandări specifice.
& Datele prezentate ca modificare % reprezintă diferenţa procentuală relativă faţă de atorvastatină în
monoterapie (adică 0% = nicio modificare).
* Co-administrarea a unor doze multiple de atorvastatină şi fenazonă au arătat un efect scăzut sau
niciun efect asupra clearance-ului fenazonei.
Creşterea este indicată ca “↑”, scăderea ca “↓”
OD = o dată pe zi; SD = doză unică;
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Atorvastatină Mylan este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3.). Siguranţa atorvastatinei la
femeile gravide nu a fost încă dovedită. Nu au fost efectuate studii clinice cu atorvastatină la femeile
gravide. Au fost raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori ai
HMG-CoA reductazei. Studiile la animale au arătat toxicitate pe reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul maternal cu atorvastatină poate scădea nivelul fetal de mevalonat, ce este un precursor al
biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi de obicei, întreruperea în timpul
sarcinii a medicamentelor care scad lipidele au impact mic asupra riscului pe termen lung asociat cu
hipercolesterolemia primară.
Din aceste motive, atorvastatina nu trebuie utilizată la femeile care sunt gravide, încearcă să rămână
gravide sau cred că pot fi gravide. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe timpul sarcinii sau
până se stabileşte că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. La şobolani,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi activi sunt similare celor din lapte (vezi
pct. 5.3).
Din cauza riscului unor reacţii adverse grave, femeile care iau Atorvastatină nu trebuie să îşi alăpteze
sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studiile la animale atorvastatina nu a influenţat fertilitatea masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).
Femeile aflate la vârstă fertilă
Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să folosească măsuri contraceptive adecvate în timpul
tratamentului (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atorvastatină Mylan are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În baza de date cu studiile clinice placebo-controlate cu atorvastatină cu 16066 pacienţi (8755
atorvastatină comparativ cu 7311 placebo), trataţi pentru o perioadă medie de 53 de săptămâni, 5,2%
dintre pacienţii cu atorvastatină au întrerupt din cauza reacţiilor adverse comparativ cu 4% dintre
pacienţii cu placebo.
11/4
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă, următorul tabel prezintă
profilul de reacţii adverse ale Atorvastatină Mylan.
Estimarea frecvenţei evenimentelor a fost făcută utilizând următoarele criterii convenţionale: frecvente
(≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la
<1/1000), foarte rare (<1/10000).
Infecţii şi infestări:
Frecvente: rinofaringită
Tulburări hematologice şi limfatice:
Rare: trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar:
Frecvente: reacţii alergice
Foarte rare: anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee
Mai puţin frecvente: amaţeli, parestezii, hipoestezie, disgeuzie, amnezie
Rare: neuropatie periferică
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată
Rare: tulburări ale vederii
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus
Foarte rare: pierderea auzului
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: durere faringolaringiană, epistaxis
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree
Mai puţin frecvente: vărsături, durere abdominală superioară şi inferioară, eructaţii, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită
Rare: colestază
Foarte rare: insuficienţă hepatică
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie
Rare: angioedem, dermatită buloasă incluzând eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson şi
epidermoliză toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, durere la nivelul extremităţilor, spasme musculare, umflarea
articulaţiilor, durere de spate
12/4
Mai puţin frecvente: durere cervicală, oboseală musculară
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută, tendonopatie, uneori
complicate de ruptură
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: stare de rău, astenie, durere în piept, edeme periferice, oboseală, pirexie.
Investigaţii diagnostice
Frecvente: teste anormale ale funcţiei hepatice, creşterea creatinkinazei serice
Mai puţin frecvente : prezentă leucocitelor în urină.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii care au primit atorvastatină au fost
raportate creşteri ale valorilor transaminazelor serice. Aceste modificări au fost de obicei uşoare,
tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori LSVN) ale
transaminazelor serice au fost observate la 0,8% din pacienţii care au primit atorvastatină. Aceste
creşteri au fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, la 2,5% din pacienţii trataţi cu atorvastatină s-a observat creşterea valorilor
creatinkinazei (CK) de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, similar altor inhibitori de
HMG-CoA-reductază. La 0,4% din pacienţii trataţi cu atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori
limita superioară a valorile normale (vezi pct. 4.4).
Efect de clasă
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cazul unor statine:
- Disfuncţie sexuală
- Depresie
- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4).
- Diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie a jeun
>5,6 mmol/l, IMC>30Kg/m
2, trigliceride crescute, istoric de hipertensiune arterială).
Copii şi adolescenţi
Baza de date referitoare la siguranţa din studii clinice cuprinde date privind siguranţa de la 249 de
pacienţi pediatrici la care s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi aveau vârsta sub 6 ani, 14
pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Dureri abdominale
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale creatin fosfochinazei
Sanguine
Pe baza datelor disponibile este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii
să fie aceleaşi ca la adulţi. În acest moment experienţa privind siguranţa utilizării de lungă durată la
copii şi adolescenţi este limitată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
13/4
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific pentru supradozajul cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere. Trebuie efectuate
testele hepatice şi monitorizate valorile serice ale CK. Datorită legării în proporţie mare a
atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere
semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: grupul medicamentelor hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei
Codul ATC: C10AA05
Mecanism de acţiune
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului.
Trigliceridele şi colesterolul din ficat sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL)
şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică
(LDL) se formează din VLDL şi sunt catabolizate în principal prin receptorul cu afinitate mare de
LDL (receptorul LDL).
Atorvastatina scade colesterolemia şi concentraţia serică a lipoproteinelor serice prin inhibarea HMG-
CoA reductazei şi, consecutiv, a biosintezei colesterolului în ficat şi creşte numărul receptorilor LDL
din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Efecte farmacodinamice
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul de particule LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi susţinută a activităţii receptorului LDL, asociată cu îmbunătăţirea calitativă a particulelor
LDL circulante. Atorvastatina este eficace în ceea ce priveşte reducerea LDL-C pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie
hipolipemiantă obişnuită.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Într-un studiu de răspuns la doză, s-a demonstrat că atorvastatina scade concentraţia C-total (30%-
46%), a LDL-C (41%-61%), a apolipoproteinei B (34%-50%) şi a trigliceridelor (14%-33%)în timp ce
determină o creştere variabilă a HDL-C şi apolipoproteinei A1.
Aceste rezultate s-au confirmat şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme
non-familiale de hipercolesterolemie şi hiperlipemie mixtă, inclusiv la pacienţii cu diabet zaharat non-
insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B determină reducerea riscului de
apariţie a evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.
14/4
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Într-un studiu deschis, multicentric cu durata de 8 săptămâni, cu o fază de extensie opţională cu durata
variabilă, au fost înrolaţi 335 pacienţi, 89 dintre ei fiind identificaţi ca pacienţi cu hipercolesterolemie
familială homozigotă. Dintre aceşti 89 de pacienţi, reducerea medie procentuală a LDL-C a fost de
aproximativ 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze până la 80 mg/zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reducerea aterosclerozei cu terapie hipolipemiantă agresivă), efectul
tratamentului hipolipemiant intensiv cu atorvastatină 80 mg şi standardul tratamentlui hipolipemiant
cu pravastatin 40 mg asupra aterosclerozei coronariene a fost evaluat prin ecografie intravasculară
(ECIV), în timpul angiografiei, la pacienţii cu boală coronariană ischemică. În acest studiu
randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat, ECIV s-a efectuat la momentul iniţial şi la 18 luni la
502 pacienţi. În lotul cu atorvastatină (n=253) nu a existat nicio evoluţie a aterosclerozei.
Modificarea procentuală mediană, faţă de momentul iniţial, a volumului total al ateromului (criteriul
principal de evaluare al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) în grupul cu atorvastatină şi de +2,7%
(p=0,001) în grupul cu pravastatină (nr=249). Comparativ cu pravastatina, efectele atorvastatinei au
fost semnificative statistic (p=0,02). Efectul tratamentului intensiv hipolipemiant asupra criteriilor de
evaluare finale cardiovasculare (de exemplu necesitatea revascularizaţiei, infarct miocardic nonfatal,
deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În lotul cu atorvastatină, LDL-C a fost redus la o medie de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) faţă de
valoarea de la momentul iniţial de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), iar în grupul cu pravastatină
LDL-C a fost redus la o medie de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) faţă de valoarea de la momentul
iniţial, de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatina a scăzut, de asemenea,
semnificativ colesterolul total mediu cu 34,1% (pravastatină: -18,4%, p<0,0001), concentraţiile medii
de trigliceride cu 20% (pravastatină: -6,8%, p<0,0009) şi concentraţia medie de apolipoproteină B cu
39,1% (pravastatină: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatina a determinat creşterea HDL-C mediu cu 2,9%
(pravastatină: +5,6%, p=NS). În grupul cu atorvastatină a existat o reducere medie cu 36.4% a valorii
serice a proteinei C reactive (PCR), comparativ cu o reducere de 5.2% în grupul cu pravastatină
(p<0.0001).
Rezultatele studiului au fost obţinute cu concentraţia de 80 mg. Prin urmare, nu pot fi extrapolate
pentru concentraţii mai mici.
Profilurile de siguranţă şi tolerabilitate ale celor două grupuri de tratament au fost comparabile.
Efectul tratamentului intensiv hipolipemiant asupra criteriilor de evaluare finale cardiovasculare
majore nu a fost investigat în acest studiu.
Prin urmare, semnificaţia clinică a acestor rezultate imagistice în privinţa prevenţiei cardiovasculare
primare şi secundare nu este cunoscută.
Sindrom coronarian acut
În studiul MIRACL, a fost evaluată atorvastatina 80 mg la 3086 de pacienţi (atorvastatină n=1538;
placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM non-Q sau angină instabilă). Tratamentul a fost
iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat 16 săptămâni. Tratamentul cu
atorvastatină 80 mg pe zi a crescut durata de timp până la apariţia criteriului principal de evaluare
combinat, definit ca decesul de orice cauză, IM non fatal, stopul cardiac resuscitat sau angina
pectorală, cu dovezi de ischemie miocardică care necesită spitalizare, indicând o reducere a riscului cu
16% (p=0,048). Acest lucru s-a datorat mai ales unei scăderi cu 26% a reinternărilor pentru angina
pectorală, cu dovezi de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii finale de evaluare secundare
nu au fost semnificative statistic în sine (global: placebo 22,2%, atorvastatină: 22,4%).
15/4
Profilul de siguranţă al atorvastatinei în studiul MIRACL a fost în concordanţă cu cel descris la pct.
4.8.
Prevenţia afecțiunilor cardiovasculare
Efectul atorvastatinei asupra afecțiunii coronariene ischemice letale şi non-letale a fost evaluat într-un
studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, Studiul anglo-scandinav privind rezultatele
cardiace în grupul cu tratament hipolipemiant (ASCOT-LLA). Pacienţii erau hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără infarct miocardic anterior sau tratament anterior al anginei
pectorale, şi cu concentraţii de colesterol total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii aveau cel puţin
3 factori de risc cardiovasculari pre-existenţi: sexul masculin, vârsta ≥ 55 ani, fumatul, diabetul
zaharat, antecedente de BCI la rude de gradul întâi, raport colesterol total/HDL colesterol > 6, boală
vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular anterior, trasee
anormale ECG specifice, proteinurie/albuminurie. Nu toţi pacienţii incluşi aveau un risc mare pentru
un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (fie amlodipină, fie atenolol) şi fie cu atorvastatină
10 mg pe zi (n = 5168), fie cu placebo (n = 5137).
Efectul atorvastatinei de reducere relativă şi absolută a riscului a fost după cum urmează:
Eveniment
Reducere relativă
a riscului
(%) Nr. de evenimente
(atorvastatină faţă
de placebo) Reducere absolută
a riscului
1
(%)
valoarea p
BCI letală plus
IM non letal 36% 100 faţă de 154 1.1% 0.0005
Total evenimente
Cardiovasculare
şi proceduri de
revascularizare 20% 389 faţă de 483 1.9% 0.0008
Total evenimente
coronariene 29% 178 faţă de 247 1.4% 0.0006
1Pe baza diferenţei ratelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei urmăriri mediane de 3,3 ani.
BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu s-au redus semnificativ (185 faţă de 212
evenimente, p=0,17 şi 74 faţă de 82 de evenimente, p=0,51). În analizele de subgrup în funcţie de sex
(81% bărbaţi, 19% femei), s-a observat un efect benefic al atorvastatinei la bărbaţi, dar acesta nu a fost
stabilit la femei, posibil din cauza unei rate mici a evenimentelor în subgrupul cu femei. Mortalitatea
globală şi cardiovasculară a fost mai mare la paciente (38 faţă de 30 şi 17 faţă de 12), dar aceste valori
nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de
terapia antihipertensivă de la momentul iniţial. Criteriul final principal de evaluare (BCI letală plus IM
non letal) a fost redus semnificativ de atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-
0,69), p = 0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).
Efectul atorvastatinei asupra afecțiunii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat
într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, studiul CARDS
(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă
între 40 şi 75 de ani, fără antecedente de boală cardiovasculară şi cu LDL colesterol ≤4,14 mmol/l
(160 mg/dl) şi trigliceride ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii prezentau cel puţin unul dintre
următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumător în prezent, retinopatie, microalbuminurie sau
macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi fie cu atorvastatină 10 mg pe zi (nr=1428), fie cu placebo (nr=1410) pentru o
durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
16/4
Efectul atorvastatinei de reducere relativă şi absolută a riscului a fost după cum urmează:
Eveniment
Reducere relativă
a riscului
(%) Nr. de evenimente
(Atorvastatin
faţă de Placebo)
Reducere absolută
a riscului
(%)
1
valoarea p
Evenimente
cardiovasculare
majore (IMA letal
şi non letal, IM
silenţios, deces
prin BCI acută,
angină instabilă,
CABG, PTCA,
revascularizaţie,
accident vascular
cerebral) 37% 83 faţă de 127 3.2% 0.0010
IM (IMA letal şi
non letal IMA, IM
silenţios) 42% 38 faţă de 64 1.9% 0.0070
Accidente
vasculare
cerebrale (letale şi
non letale) 48% 21 faţă de 39 1.3% 0.0163
1 Pe baza diferenţei ratelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei monitorizări mediane de 3,9
ani.
IMA = infarct miocardic acut; CABG = operaţie de by-pass aorto-coronarian; BCI = boală
coronariană ischemică; IM = infarct miocardic; PTCA= angioplastie coronariană percutanată.
Nu au existat dovezi ale vreunei diferenţe în ceea ce priveşte efectul tratamentului în funcţie de sexul,
vârsta sau concentraţia de LDL-colesterol de la momentul iniţial ale pacientului. A fost observată o
tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata de mortalitate (82 de decese în grupul cu placebo faţă de 61
de decese în grupul cu atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (preventia Accidentuluui vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorii
plasmatice a colesterolului) efectul asupra accidentului vascular cerebral a 80 mg de atorvastatină
zilnic sau al placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au avut accident vascular cerebral sau
accident ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau antecedente de boală coronariană.
Pacienţii au fost bărbaţi în proporţie de 60%, cu vârste cuprinse între 21 şi 92 de ani (vârsta medie 63
de ani) şi au avut o valoare medie a LDL-colesterolului la momentul iniţial de 133 mg/dl (3,4 mmol/l).
Valoarea medie a LDL-C a fost 73 mg/dl (1,9mmol/l) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi 129
mg/dl (3,3mmol/l) în timpul tratamentului cu placebo. Perioada medie de urmărire a fost de 4.9 ani.
Atorvastatina 80 mg scade riscul de accident vascular cerebral fatal sau non-fatal (scop primar) cu
15% (raport de risc 0.85; 95% interval de încredere, 0.72-1.00; p=0.05 sau după ajustarea pentru
factorii de la momentul iniţial, 0.84; 95% interval de încredere, 0.71-0.99; p=0.03) comparativ cu
placebo. Pentru toate cauzele de mortalitate riscul a fost de 9.1% (216/2365) pentru atorvastatină
comparativ cu 8.9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză post-hoc, atorvastatina 80 mg a scăzut incidenţa accidentului vascular ischemic
(218/2365, 9.2% faţă de 274/2366, 11.6%, p=0.01) şi a crescut incidenţa accidentului vascular
hemoragic (55/2365, 2.3% faţă de 33/2366, 1.4%, p=0.02) comparativ cu placebo.
17/4
Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care aveau
antecedente de accident vascular hemoragic la intrarea în studiu (7/45 pentru atorvastatină faţă
de 2/48 pentru placebo; raport de risc 4.06; 95% interval de încredere, 0.84-19.57) şi riscul de
accident vascular cerebral ischemic a fost similar între cele două grupuri (3/45 pentru
atorvastatină faţă de 2/48 pentru placebo; raport de risc 1.64; 95% interval de încredere, 0.27-
9.82).
Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care aveau
antecedente de accident vascular cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină faţă de 4/701
pentru placebo; RR 4.99; 95% IÎ, 1.71-14.6), dar riscul de accident vascular cerebral ischemic
a fost scăzut la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină faţă de 102/701 pentru placebo; RR
0.76; 95% IÎ, 0.57-1.02). Este posibil ca riscul net de accident vascular să fie crescut la
pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral lacunar, care primesc atorvastatină 80
mg /zi.
Riscul pentru toate cauzele de mortalitate a fost 15.6% (7/45) pentru atorvastatină faţă de 10.4% (5/48)
în subgrupul de pacienţi cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic. Riscul pentru toate
cauzele de mortalitate a fost 10.9% (77/708) pentru atorvastatină faţă de 9.1% (64/701) pentru placebo
în subgrupul pacienţilor cu antecedente de accident vascular cerebral lacunar.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii
şi siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă confirmată genetic şi valoarea iniţială a LDL-C ≥4 mmol/l. În total au fost
înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15
copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta
între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner ≥2.
În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi sub formă de comprimate masticabile,
iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi sub forma de comprimate. Dublarea dozei de
atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă LDL-C 3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod
semnificativ concentraţia plasmatică a colesterolului total, LDL-C, trigliceridelor şi a apolipoproteinei
B. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină,
valoarea medie atinsă a LDL-C a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l
(interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.
18/4
Un studiu pediatric adiţional care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în tratamentul pacienţilor
cu hipercolesterolemie, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a
determinat o scădere semnificativă a LDL-colesterolului la săptămâna 26 (p<0,05) faţă de colestipol
(N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând
hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi pediatrici trataţi cu atorvastatină, în doze
ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a
durat 3 ani: valorile LDL-colesterolului au scăzut cu 36%.
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în reducerea
morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost stabilită.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatele
studiilor efectuate cu atorvastatina la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 6 ani, în tratamentul
hipercolesterolemiei heterozigote, şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi pană la sub 18 ani în
tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte),
hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Atorvastatina se absoarbe rapid după administrarea pe cale orală; concentraţiile plasmatice maxime se
ating în decurs de 1-2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. Dupăadministrare pe
cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95% - 99%
comparativ cu soluţia orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar
biodisponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%.
Biodisponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului pre-sistemic la nivelul mucoasei
gastro-intestinale şi/sau metabolizării la primul pasaj hepatic.
Distribuţia
Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în
proporţie de peste 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de către citocromul P450 3A4 cu formare de derivaţi orto şi para-
hidroxilaţi şi de diverşi produşi de beta-oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, aceşti produşi sunt
metabolizaţi în continuare prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA reductazei de către
metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din
activitatea inhibitorie din circulaţie pentru HMG-CoA reductază este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată în principal pe cale biliară după metabolizare hepatică şi/sau metabolizare
extrahepatică. Cu toate acestea, atorvastatina nu pare să fie supusă în proporţie semnificativă
recirculaţiei enterohepatice. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei
la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-
CoA reductazei este de aproximativ 20-30 de ore din cauza contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupuri speciale de pacienţi
Vârstnici
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari la subiecţii
vârstnici sănătoşi, comparativ cu adulţii sănătoşi, în timp ce efectele asupra lipidelor au fost
comparabile cu cele de la pacienţii mai tineri.
19/4
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, copii și adolescenți (vârsta cuprinsă între 6 şi
17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi stadiu Tanner ≥2 (N=24), cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă şi cu valoarea inţială a LDL-C ≥4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg
sub formă de comprimate masticabile sau respectiv 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate
filmate, o dată pe zi.
Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional farmacocinetic al
atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii pediatrici, a reieşit similar cu cel
la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală. Au fost observate
descreşteri consecvente ale valorilor LDL-C şi trigliceridelor pe întreg intervalul expunerilor la
atorvastatină şi ohidroxiatorvastatină.
Sex
Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei faţă de bărbaţi
(concentraţia plasmatică maximă este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu 10% mai mică).
Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică şi nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce
priveşte efectul asupra concentraţiei lipidelor în sânge, între bărbaţi şi femei.
Insuficiență renală
Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale
atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficiență hepatică
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt semnificativ crescute
(Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecțiune hepatică alcoolică
cronică (Childs-Pugh B).
Polimorfismul SLOC1B1
Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG-CoA reductază inclusiv atorvastatina, implică
transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism al SLCO1B1 există un risc de expunere crescută
la atorvastatin, ceea ce determină un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genei
care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociată cu o expunere la atorvastatină de 2,4 ori
mai mare (ASC) decât la indivizii fără varianta genotipică (c.521TT). la aceşti pacienţi este posibilă
afectarea genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele asupra eficacităţii nu sunt
cunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o analiză in vivo atorvastatina nu a prezentat potenţial mutagenic sau
clastogenic. Atorvastatina nu a fost găsită a fi carcinogenă la şobolan, dar doze mari la şoareci
(determinând ASC pe 24 ore de 6-11 ori mai mari decât cele atinse la om la cele mai mari doze
recomandate) au dus la adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Din studiile experimentale la animale cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei există dovezi că pot afecta
dezvoltarea embrionilor şi feţilor. La şobolani, iepuri şi câini atorvastatina nu a avut efect asupra
fertilităţii şi nu a fost teratogenic, cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală
la şobolani şi iepuri. Dezvoltarea piulor de şobolan a fost întârziată şi supravieţuirea postnatală scăzută
în timpul expunerii acestora la doze mari de atorvastatin. La şobolan a fost evidenţiat transferul
placentar.
La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei au fost similare celor din lapte. Nu se cunoaşte
dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
20/4
Nucleu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Carbonat de sodiu anhidru
Celuloză microcristalină anhidră
L-Arginină
Lactoză anhidră
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Film
Opadry AMB OY-B-28920 care conţine:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Lecitină din soia
Gumă de Xanthan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blistere din OPA-Al-PVC/Al şi flacoane: 3 ani
Blistere din PVC/Aclar : 2 ani
A se utiliza în 3 luni de la prima deschidere a flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere din OPA-Al-PVC/Al şi flacoane: A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
lumină şi umiditate.
Blistere din PVC/Aclar: A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon opac din PEÎD şi capac din PP cu 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 200, 250 şi 500
comprimate.
Blistere opace din PVC/Aclar (Aclar/PVC/Al) sau OPA-Al-PVC/Al în ambalaje a 10, 14, 28, 30, 50,
56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate sau blister calendar a câte 28 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie disponibile pe piaţă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics [UK] Ltd.
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire,EN6 1TL,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
21/4
8475/2016/01-36
8476/2016/01-36
8477/2016/01-36
8478/2016/01-36
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Septembrie 2011
Reînnoire - Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
