GLAUTAN 0,05 mg/ml
Substanta activa: LATANOPROSTUMClasa ATC: S01EE01Forma farmaceutica: PIC. OFT.,SOL.
Prescriptie: P6L
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. PEJD cu capacitatea de 5 ml+picurator din PEJD, cu capac de siguranta din PEJD x 2,5 ml pic. oft., sol.
Producator: ROMPHARM COMPANY SRL - ROMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
GLAUTAN 0,05 mg/ml picături oftalmice, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru de picături oftalmice, soluţie conţine latanoprost 0,05 miligrame.
O picătură conţine latanoprost aproximativ 1,5 micrograme.
Excipient: clorură de benzalconiu 0,2 mg/ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie.
Soluţie limpede practic lipsită de impurităţi mecanice, cu un pH cuprins în intervalul 6,0-7,5 şi o
osmolaritate cuprinsă între 260 şi 330 mOsmol/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Scăderea presiunii intraoculare crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi hipertensiune
intraoculară.
Scăderea presiunii intraoculare crescute la copii şi adolescenţi cu glaucom şi hipertensiune
intraoculară.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare oftalmică.
Doza recomandată pentru adulţi (inclusiv vârstnici):
Doza recomandată este de o picătură la nivelul ochiului (ochilor) afectat (ţi), o dată pe zi. Efectul
optim este obţinut dacă latanoprost este administrat seara.
Doza de latanoprost nu trebuie să depăşească o picătură zilnic, deoarece s-a observat că administrarea
mai frecventă reduce efectul de scădere a presiunii intraoculare.
Dacă se omite o doză, tratamentul trebuie continuat, prin administrarea următoarei doze, la momentul
stabilit.
2
Similar oricăror picături oftalmice, pentru a scădea posibilitatea absorbţiei sistemice, se recomandă
compresia sacului lacrimal la nivelul comisurii palpebrale medială (ocluzia punctată a sacului
lacrimal) timp de un minut. Această manevră trebuie efectuată imediat după instilarea fiecărei picături.
Lentilele de contact trebuie îndepărtate înaintea instilării picăturilor oftalmice şi pot fi reaplicate după
15 minute.
Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare topică oftalmică, acestea trebuie
administrate la un interval de cel puţin cinci minute unul faţă de celălalt.
Copii şi adolescenţi
Latanoprost picături oftalmice, soluţie poate fi utilizat la copii şi adolescenţi, utilizând aceleaşi doze ca
la adulţi. Nu sunt date disponibile la copii născuţi prematur (vârsta gestaţională mai mică de 36 de
săptămâni). Datele privind copiii cu vârstă mai mică de 1 an (4 pacienţi) sunt foarte limitate (vezi pct.
5.1).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la latanoprost, la clorura de benzalconiu sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Latanoprost poate modifica treptat culoarea ochiului prin creşterea cantităţii de pigment brun de la
nivelul irisului. Înainte de iniţierea tratamentulului, pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea
modificării permanente a culorii ochiului. Tratamentul unui singur ochi poate determina heterocromie
permanentă.
Această modificarea a culorii ochiului a fost observată predominant la pacienţii cu irisuri colorate
mixt, de exemplu albastru-brun, cenuşiu-brun, galben-brun şi verde- brun. În studiile efectuate cu
latanoprost, debutul modificării de culoare se produce, de regulă, în primele 8 luni de tratament, rar în
timpul celui de al doilea sau al treilea an şi nu a fost observată după al patrulea an de tratament. Viteza
de progresie a pigmentării irisului scade în timpul tratamentului şi este constantă timp de cinci ani. Nu
a fost evaluat efectul de creştere a pigmentării irisului după o perioadă de 5 ani de tratament. Într-un
studiu deschis, cu o durată de 5 ani, privind evaluarea siguranţei administrării latanoprost, efectul de
pigmentarea a irisului a fost observat la 33% dintre pacienţi (vezi pct. 4.8). Modificarea de culoare a
irisului este uşoară în majoritatea cazurilor şi , frecvent, nu se observă clinic. Incidenţa la pacienţii cu
irisuri colorate mixt variază de la 7 până la 85%, irisul de culoare galben-brun având incidenţa cea mai
mare. La pacienţii cu iris de culoare albastru omogen, nu s-a observat nicio modificare de culoare, iar
la pacienţii cu iris de culoare gri, verde sau brun omogen, modificarea a fost observată rar.
Modificarea de culoare este determinată de creşterea cantităţii de melanină de la nivelul melanocitelor
stromale ale irisului şi nu de creşterea numărului de melanocite. În mod caracteristic, la nivelul
ochiului afectat, pigmentarea brună din jurul pupilei se extinde concentric către periferie, dar întregul
iris sau părţi ale acestuia pot deveni mai brune. După întreruperea tratamentului, nu s-a observat
creşterea cantităţii de pigment brun la nivelul irisului. În cadrul studiilor clinice efectuate până în
prezent, această pigmentare nu s-a asociat cu niciun simptom sau modificare patologică.
Nici nevii şi nici petele punctiforme de la nivelul irisului nu au fost influenţate de tratament.
Acumularea de pigment la nivelul reţelei trabeculare sau în altă localizare la nivelul camerei anterioare
nu a fost observată în cadrul studiilor clinice. Pe baza experienţei clinice după 5 ani, creşterea
pigmentării irisului nu a determinat consecinţe din punct de vedere clinic şi tratamentul cu latanoprost
poate fi continuat chiar dacă apare pigmentarea irisului. Cu toate acestea, pacienţii trebuie monitorizaţi
periodic şi dacă starea clinică o impune, tratamentul cu latanoprost poate fi întrerupt.
Există o experienţă clinică limitată privind tratamentul cu latanoprost la pacienţii cu glaucom cu unghi
închis, glaucom cu unghi deschis şi pseudofakie şi pacienţii cu glaucomului pigmentar. Nu există
experienţă privind tratamentul cu latanoprost la pacienţii cu glaucom inflamator şi glaucom
3
neovascular, în afecţiuni inflamatorii ale ochiului sau glaucom congenital. Latanoprost nu prezintă sau
are un efect redus asupra pupilei, dar nu există experienţă în criza de glaucom cu unghi închis. Prin
urmare, se recomandă ca latanoprost să fie utilizat cu prudenţă în astfel de afecţiuni, până când se va
obţine mai multă experienţă clinică.
Datele provenite din studii privind utilizarea latanoprost în timpul perioadei peri-operatorii a unei
intervenţii chirurgicale pentru cataractă sunt limitate. Latanoprost trebuie administrat cu prudenţă la
aceşti pacienţi.
S-au raportat cazuri de edem macular (vezi pct. 4.8) în special la pacienţii cu afakie, la pacienţii cu
pseudoafakie şi ruptură de capsulă posterioară sau cu pseudofakie de cameră anterioară sau la pacienţii
cu factori de risc cunoscuţi pentru apariţia edemului macular cistoid (cum sunt retinopatia diabetică şi
ocluzia venoasă retiniană). Latanoprost trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afakie, la cei cu
pseudoafakie şi ruptură a capsulei posterioare sau cu pseudoafakie de cameră anterioară, precum şi în
cazul pacienţilor cu factori de risc cunoscuţi pentru apariţia edemului macular cistoid.
La pacienţii cu factori de risc care predispun la irită/uveită, latanoprost trebuie utilizat cu prudenţă.
Există o experienţă limitată în cazul pacienţilor cu astm bronşic, dar în cadrul studiilor din perioada
post-autorizare s-au raportat câteva cazuri de exacerbare a astmului bronşic şi/sau a dispneei. Ca
urmare, pacienţii cu astm bronşic trebuie trataţi cu prudenţă până când va exista suficientă experienţă
clinică (vezi şi pct. 4.8).
S-a observat modificarea culorii tegumentului periorbital, majoritatea cazurilor fiind raportate la
pacienţi japonezi. Experienţa acumulată până în prezent demonstrează că modificarea de culoare a
tegumentului periorbital nu are un caracter permanent şi în anumite cazuri a fost reversibilă în cursul
continuării tratamentului cu latanoprost.
Latanoprost poate modifica treptat genele şi firele de păr de la nivelul ochilor trataţi şi din zonele
înconjurătoare; aceste modificări includ creşterea lungimii, grosimii, pigmentării, a numărului de gene
sau fire de păr şi o direcţie greşită de creştere a genelor. Modificările genelor sunt reversibile după
întreruperea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Datele privind eficacitatea şi siguranţa la copii cu vârsta sub 1 an (4 pacienţi) sunt foarte limitate (vezi
pct. 5.1). Nu sunt disponibile date la copii născuţi prematur (vârsta gestaţională mai mică de 36 de
săptămâni).
La copiii cu vârsta cuprinsă între între 0 şi 3 ani care prezintă, în principal, GCP (Glaucom Congenital
Primar), tratamentul de primă intenţie rămâne cel chirurgical (de exemplu trabeculotomie/goniotomie).
Siguranţa tratamentului de lungă durată la copii nu a fost încă stabilită.
Acest medicament conţine clorură de benzalconiu care poate determina iritaţii la nivelul ochilor.
Trebuie evitat contactul cu lentilele de contact moi. Lentilele de contact trebuie îndepărtate înaintea
administrării soluţiei oftalmice şi se aşteaptă cel puţin 15 minute înainte de a le reaplica (vezi pct. 4.2).
Clorura de benzalconiu este cunoscută pentru capacitatea ei de a modifica culoarea lentilelor de
contact moi. Au fost raportate cazuri de cheratopatie punctată şi/sau cheratopatie ulcerativă toxică
determinate de clorura de benzalconiu şi iritaţii la nivelul ochilor. Se recomandă monitorizare strictă,
în cazul tratamentului frecvent sau prelungit cu latanoprost, la pacienţii cu xeroftalmie sau cu afecţiuni
în care corneea este afectată.
Acest medicament conţine ca excipient aproximativ 90 mmol/l soluţie tampon fosfat. La pacienţii cu
afecţiuni ale corneei există riscul calcificării corneene. Aceşti pacienţi trebuie să utilizeze
medicamente care nu conţin fosfat sau a căror concentraţie în fosfaţi nu depăşeşte pe cea din lichidul
lacrimal (1,45 mmol/l).
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii clinice privind interacţiunile medicamentoase.
Au fost raportate creşteri paradoxale ale tensiunii intraoculare după administrarea oftalmică
concomitentă a doi analogi de prostaglandine. Ca urmare, nu este recomandată utilizarea concomitentă
a două sau mai multe prostaglandine, analogi de prostaglandine sau derivaţi de prostaglandină.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Până în prezent, siguranţa administrării acestui medicament în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Este
posibil să prezinte riscul apariţiei unor efecte farmacologice nocive asupra sarcinii, fătului sau nou-
născutului. Prin urmare, latanoprost nu trebuie să fie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptare
La om, latanoprost şi metaboliţii lui pot să fie excretaţi în lapte şi prin urmare, nu trebuie utilizat la
femeile care alăptează sau alăptarea trebuie întreruptă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Similar altor medicamente oftalmice, administrarea de picături oftalmice poate determina înceţoşarea
tranzitorie a vederii.
4.8 Reacţii adverse
Majoritatea evenimentelor adverse apar la nivel ocular. Într-un studiul deschis, cu durata de 5 ani,
privind evaluarea siguranţei administrării latanoprost, efectul de pigmentare a irisului a fost observat la
33% dintre pacienţi (vezi pct. 4.4). Alte evenimente adverse la nivel ocular sunt în general tranzitorii
şi apar la administrarea dozei.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10F
Frecvente (≥ 1/100 la < 1/10F
muţin frecvente (≥ 1/N 000 la < 1/100)
Rare (≥ 1/10.000 la < 1/N.000)
Foarte rare (< 1/10.000)
Frecvenţă necunoscută Enu pot fi estimate pe baza datelor disponibileF
n cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvenţă necunoscută: Cefalee, ameţeli.
Tulburări oculare:
Foarte frecvente: Pigmentare crescută a irisului; hiperemie conjunctivală uşoară până la moderată,
iritaţii ale ochiului (senzaţie de arsură, “nisip în ochi”, prurit, înţepătură şi senzaţie de corp străin);
modificări ale genelor şi firelor de păr (creşterea în lungime, grosime, pigmentare şi număr).
Frecvente: eroziuni epiteliale punctiforme tranzitorii ale corneei, majoritatea asimptomatice; blefarite;
dureri oculare.
5
Mai puţin frecvente: Edem palpebral; keratită; vedere înceţoşată; conjunctivită.
Rare: irită/uveită, edem periorbital, edem macular, eroziuni de cornee simptomatice şi edem cornean,
închiderea la culoare a pielii palpebrale, anomalii de implantare ale genelor determinând uneori iritaţii
oculare, existenţa a două rânduri de gene pe o pleoapă la nuvelul glandelor meibomiene (distichiasis).
Tulburări cardiace:
Foarte rare: Agravarea anginei pectorale la pacienţii cu afecţiune preexistentă.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Rare: Astm bronşic, exacerbarea astmului bronşic şi dispnee.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanae:
Mai puţin frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii.
Rare: Reacţie cutanată localizată pe pleoape, înnegrirea pielii pleoapelor.
Tulburări generale şi nivelul locului de administrare:
Foarte rare: Durere în piept.
Au existat raportări spontane suplimentare, după punerea pe piaţă:
- Tulburări cardiace: palpitaţii;
- Tulburări ale sistemului nervos: cefalee, ameţeli;
- Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: mialgie, artralgie.
Copii şi adolescenţi
În cadrul a două studii clinice de scurtă durată (≤ 12 săptămâni), care au inclus 93 (25 şi 68) de copii şi
adolescenţi, profilul de siguranţă a fost similar cu cel observat la adulţi şi nu au fost identificate reacţii
adverse noi. Profilele de siguranţă pe termen scurt la diferite subgrupe de copii şi adolescenţi au fost,
de asemenea, similare (vezi pct. 5.1). Evenimentele adverse observate mai frecvent la copii şi
adolescenţi decât la adulţi sunt : nasofaringită şi febră.
4.9 Supradozaj
Cu excepţia iritaţiei oculare şi hiperemiei conjunctivale, nu sunt cunoscute alte reacţii adverse în cazul
supradozajului cu latanoprost.
Dacă latanoprost este ingerat în mod accidental, următoarele informaţii pot fi utile: un flacon conţine
latanoprost 125 micrograme. Mai mult de 90% este metabolizat la nivelul primului pasaj hepatic.
Perfuzia intravenoasă cu latanoprost 3 micrograme/kg la voluntari sănătoşi nu a produs simptome, dar
o doză de 5,5-10 micrograme/kg a determinat greaţă, durere abdominală, ameţeli, fatigabilitate,
bufeuri şi transpiraţii. La maimuţe, latanoprost a fost administrat intravenos, în perfuzie, în doze de
până la 500 µg/kg fără efecte importante asupra aparatului cardiovascular.
Administrarea intravenoasă de latanoprost la maimuţe a determinat bronhoconstricţie tranzitorie.
Totuşi, la pacienţii cu astm bronşic în formă moderată, latanoprost nu a determinat bronhoconstricţie,
atunci când a fost administrat topic la nivel ocular, în doze de şapte ori mai mari decât doza
terapeutică.
Dacă apare supradozajul cu latanoprost, tratamentul trebuie sa fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
6
Grupa farmacoterapeutică: preparate antiglaucomatoase şi miotice, analogi de prostaglandine, codul
ATC: S01EE01.
Substanţa activă, latanoprost, un analog al prostaglandinei F2α, este un agonist selectiv al receptorului
prostanoid FP care scade presiunea intraoculară prin creşterea efluxului umorii apoase. La om,
scăderea presiunii intraoculare debutează după aproximativ 3 până la 4 ore după administrare şi efectul
maxim este atins după 8 până la 12 ore. Scăderea presiunii se menţine timp de cel puţin 24 de ore.
Studiile la animale şi la om demonstrează că principalul mecanism de acţiune este creşterea efluxului
umorii apoase pe cale uveosclerală, deşi la om s-a raportat şi facilitarea excreţiei (prin scăderea
rezistenţei în calea efluxului).
Studiile pivot au demonstrat că latanoprostul este eficace în monoterapie. În plus, au fost efectuate
studii clinice privind utilizarea în asociere cu alte medicamente. Acestea includ studii care
demonstrează că latanoprost este eficace în asociere cu antagonişti beta-adrenergici (timolol). Studiile
pe termen scurt (1 sau 2 săptămâni) sugerează că, în cazul administrării în asociere, efectul latanoprost
este aditiv efectului determinat de agoniştii adrenergici (dipivalil adrenalină), inhibitorii anhidrazei
carbonice cu administrare orală (acetazolamidă) şi cel puţin parţial aditiv, în cazul administrării în
asociere cu agonişti colinergici (pilocarpină).
Studiile clinice au demonstrat că latanoprost nu prezintă efecte semnificative asupra producerii de
umoare apoasă. Nu s-a dovedit că latanoprost are vreun efect asupra barierei sânge-umoare apoasă.
Când este administrat în doze terapeutice, în cadrul studiului la maimuţe, latanoprost nu are sau are
efecte neglijabile asupra circulaţiei sanguine intraoculare. Totuşi, în timpul tratamentului topic, poate
să apară hiperemia conjunctivală sau episclerală de intensitate uşoară până la moderată.
Tratamentul de lungă durată cu latanoprost la maimuţe, cărora li s-a efectuat extracţia extracapsulară a
cristalinului, nu a afectat vasele sanguine retiniene, observaţie demonstrată prin angiografia cu
fluoresceină.
În timpul tratamentului de scurtă durată latanoprost nu a determinat trecerea fluoresceinei la nivelul
segmentulului posterior al ochiului la pacienţii cu pseudofakie.
S-a demonstrat că administrat în doze terapeutice, latanoprost nu are niciun efect farmacologic
semnificativ asupra aparatelor cardiovascular sau respirator.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea latanoprost la copii şi adolescenţi cu vârsta ≤18 ani a fost demonstrată într-un studiu clinic
dublu-orb cu durata de 12 săptămâni, care a comparat latanoprost cu timolol la 107 pacienţi
diagnosticaţi cu hipertensiune oculară si glaucom. Vârsta gestaţională a nou-născuţilor a trebuit să fie
de cel puţin 36 de săptămâni. Pacienţilor li s-a administrat fie latanoprost 0,005% o dată pe zi, fie
timolol 0,5% (sau opţional 0,25% la subiecţii cu vârsta mai mică de 3 ani) de 2 ori pe zi. Principalul
criteriu final de evaluare a eficacităţii a fost scăderea medie a presiunii intraoculare (PIO) de la nivelul
iniţial în săptămâna 12 a studiului. Scăderea medie a PIO în grupurile de tratament cu latanoprost şi
timolol a fost similară. La toate grupele de vârstă studiate (de la 0 la <3 ani, de la 3 la < 12 ani şi de la
12 la 18 ani) scăderea medie a PIO în săptămâna 12 în grupul de tratament cu latanoprost a fost
similară cu cea observată în grupul de tratament cu timolol. Cu toate acestea, datele privind
eficacitatea pentru latanoprost la grupa de vârstă 0 la < 3 ani au fost obţinute doar de la 13 pacienţi. Nu
sunt disponibile date de la copii născuţi prematur (vârsta gestaţională mai mică de 36 de săptămâni).
Scăderile PIO la subiecţii din subgrupul cu glaucom infantil/congentital primar (GCP) au fost similare
cu cele obţinute la grupurile de tratament cu latanoprost şi timolol. La subgrupul non-GCP (de
exemplu glaucom cu unghi deschis juvenil, glaucom afakic) au fost obţinute rezultate similare cu cele
observate la grupul cu GCP.
La fel ca la adulţi, efectul asupra PIO a fost observat după prima săptămână de tratament şi s-a
menţinut pe parcursul perioadei de 12 săptămâni a studiului clinic.
7
Tabel: scăderea PIO (mm Hg) în săptămâna 12 în funcţie de grupul cu tratament activ şi diagnosticul
iniţial
Latanoprost
N=53
Timolol
N=54
Valoarea medie iniţială (ES) 27,3 (0,75) 27,8 (0,84)
Săptămâna 12 Modificare faţă de valoarea
medie iniţială †(ES)
-7,18 (0,81) -5,72 (0,81)
valoarea- p faţă de timolol 0,2056
GCP
N=28
Non-GCP
N=25
GCP
N=26
Non-GCP
N=28
Valoarea medie iniţială (ES) 26,5 (0,72) 28,2 (1,37) 26,3 (0,95) 29,1 (1,33)
Săptămâna 12 Modificare faţă de valoarea
medie iniţială †(ES)
-5,90 (0,98) -8,66 (1,25) -5,34 (1,02) -6,02 (1,18)
valoarea- p vs. timolol 0,6957 0,1317
ES: eroare standard. †Estimarea ajustată pe baza unei analize de covarianţă (ANCOVA).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Latanoprost (greutate moleculară = 432,58) este un promedicament de tip ester izopropilic, care este
inactiv în această formă, dar devine biologic activ după hidroliza la acidul latanoprostului.
Pro-medicamentul este bine absorbit prin cornee şi întreaga cantitate de medicament care pătrunde în
umoarea apoasă este hidrolizată în timpul pasajului prin cornee.
Studiile efectuate la om indică faptul că la nivelul umorii apoase, concentraţia maximă este atinsă după
aproximativ două ore de la administrarea topică. După administrarea topică la maimuţe, latanoprost
este distribuit iniţial la nivelul segmentului anterior, conjunctivei şi pleoapelor. Numai cantităţi mici
de medicament ajung în segmentul posterior.
Practic, la nivelul ochiului, nu se produce metabolizarea acidului latanoprostului. În principal,
metabolizarea se realizează la nivelul hepatic. La om, timpul de înjumătăţire plasmatică este de 17
minute. În studiile efectuate la animale s-a arătat că principalii metaboliţi, 1,2-dinor şi 1,2,3,4-tetranor,
nu prezintă sau au numai acţiune biologică scăzută şi sunt excretaţi în principal prin urină.
Copii şi adolescenţi
Un studiu deschis de farmacocinetică a concentraţiilor plasmatice de acid al latanoprostului a inclus 22
de adulţi şi 25 de copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 0 şi <18 ani) cu hipertensiune
intraoculară şi glaucom. La toate grupele de vârstă s-a administrat tratament cu latanoprost 0,005%, o
picătură zilnic, în fiecare ochi, timp de minim 2 săptămâni. Expunerea sistemică la acidul
latanoprostului a fost de aproximativ 2 ori mai mare la grupa de vârstă 3 până la < 12 ani şi de 6 ori
mai mare la copii cu vârsta < 3 ani, faţă de adulţi, dar s-a menţinut o marjă de siguranţă largă pentru
reacţiile adverse sistemice (vezi pct. 4.9). Valoarea mediană a timpului până la atingerea concentraţiei
plasmatice maxime a fost de 5 minute după administrarea dozei la toate grupele de vârstă. Valoarea
mediană a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost scurt (< 20 de minute), similar la
copii şi adolescenţi şi la adulţi şi, la starea de echilibru, nu a determinat acumularea de acid al
latanoprostului în circulaţia sistemică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea oculară ca şi cea sistemică a latanoprostului a fost investigată la mai multe specii de
animale. În general, latanoprost este bine tolerat, cu limita de siguranţă dintre doza terapeutică
administrată ocular şi doza care determină toxicitate sistemică de cel puţin de 1000 de ori. Dozele mari
8
de latanoprost, de aproximativ 100 de ori mai mari decât doza terapeutică per kg corp, administrate
intravenos la maimuţe neanesteziate, au demonstrat creşterea frecvenţei respiratorii, determinată
probabil de bronhoconstricţie de scurtă durată. În studiile la animale, nu s-a constatat că latanoprost ar
avea efecte de sensibilizare.
La nivel ocular, nu au fost depistate efecte toxice cu doze de latanoprost de până la 100
micrograme/ochi/zi administrate la iepuri sau maimuţe (doza terapeutică este de aproximativ 1,5
micrograme/ochi/zi). Totuşi, la maimuţe, s-a dovedit că latanoprost determină creşterea pigmentării
irisului.
Mecanismul creşterii pigmentării pare a fi stimularea producerii de melanină în melanocitele de la
nivelul irisului, fără a fi observate modificări proliferative. Modificarea culorii irisului poate fi
permanentă.
De asemenea, în studiile cu privire la toxicitatea oculară cronică, administrarea latanoprostului în doză
de 6 micrograme/ochi/zi a indus creşterea incidenţei fisurilor palpebrale. Acest efect este reversibil şi
apare la doze mai mari decât dozele terapeutice. Efectul nu a fost observat la om.
Latanoprost nu a determinat mutaţii reversibile în cadrul testelor efectuate pe bacterii, mutaţii genetice
la nivelul limfomului la şoarece şi la testul micronucleilor la şoarece. Au fost observate aberaţii
cromozomiale în vitro pe limfocitele umane. Efecte similare au fost observate în cazul prostaglandinei
F2α, o prostaglandină endogenă, indicând faptul că acesta este un efect de clasă.
Studii adiţionale de mutagenitate privind sinteza in vitro/in vivo neprogramată de ADN la şobolan, au
avut rezultate negative, indicând faptul că latanoprost nu are potenţial mutagen. Studiile de
carcinogenitate la şoareci şi şobolani au fost negative.
În studiile la animale, latanoprost nu a determinat efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele. În
studiile de embriotoxicitate la şobolani, nu s-a observat embriotoxicitate în cazul administrării
intravenoase de latanoprost în doze de 5,50 şi 250 micrograme/kg şi zi. Totuşi, latanoprost a indus
efecte embrioletale la iepuri la doze de 5 micrograme/kg/zi sau mai mari.
Administrarea dozei de 5 micrograme/kg /zi (de aproximativ 100 de ori mai mare decât doza
terapeutică) a determinat toxicitate embriofetală semnificativă caracterizată prin creşterea incidenţei
resorbţiei tardive, avortului şi prin greutatea scăzută a fătului.
Nu a fost detectat potenţial teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat
Fosfat de sodiu dodecahidrat
Clorură de sodiu
Apă purificată
Clorură de benzalconiu
6.2 Incompatibilităţi
Studiile in vitro au arătat că la amestecarea picăturilor oftalmice conţinând tiomersal cu latanoprost
apare precipitare. Dacă se utilizează astfel de medicamente, picăturile oftalmice trebuie administrate la
interval de cel puţin 5 minute.
6.3 Perioada de valabilitate
9
Flacon nedeschis: 2 ani
După prima deschidere a flaconului: 28 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon nedeschis: A se păstra la frigider (2°C – 8°C).
După prima deschidere a flaconului: A nu se păstra la temperaturi peste 25° C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din PEJD (de 5 ml) prevăzut cu picurător din polietilenă PEJD şi închis cu capac
alb cu inel de siguranţă din PEÎD.
Fiecare flacon conţine 2,5 ml picături oftalmice, soluţie, echivalentul a aproximativ 80 de picături de
soluţie.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC Rompharm Company SRL
Strada Eroilor nr. 1A, Otopeni, judeţul Ilfov, România
Telefon : +40 21 350 46 40
Fax: +40 21 350 46 41
E-mail: office@rompharm.ro
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3660/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare –August 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
GLAUTAN 0,05 mg/ml picături oftalmice, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru de picături oftalmice, soluţie conţine latanoprost 0,05 miligrame.
O picătură conţine latanoprost aproximativ 1,5 micrograme.
Excipient: clorură de benzalconiu 0,2 mg/ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie.
Soluţie limpede practic lipsită de impurităţi mecanice, cu un pH cuprins în intervalul 6,0-7,5 şi o
osmolaritate cuprinsă între 260 şi 330 mOsmol/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Scăderea presiunii intraoculare crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi hipertensiune
intraoculară.
Scăderea presiunii intraoculare crescute la copii şi adolescenţi cu glaucom şi hipertensiune
intraoculară.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare oftalmică.
Doza recomandată pentru adulţi (inclusiv vârstnici):
Doza recomandată este de o picătură la nivelul ochiului (ochilor) afectat (ţi), o dată pe zi. Efectul
optim este obţinut dacă latanoprost este administrat seara.
Doza de latanoprost nu trebuie să depăşească o picătură zilnic, deoarece s-a observat că administrarea
mai frecventă reduce efectul de scădere a presiunii intraoculare.
Dacă se omite o doză, tratamentul trebuie continuat, prin administrarea următoarei doze, la momentul
stabilit.
2
Similar oricăror picături oftalmice, pentru a scădea posibilitatea absorbţiei sistemice, se recomandă
compresia sacului lacrimal la nivelul comisurii palpebrale medială (ocluzia punctată a sacului
lacrimal) timp de un minut. Această manevră trebuie efectuată imediat după instilarea fiecărei picături.
Lentilele de contact trebuie îndepărtate înaintea instilării picăturilor oftalmice şi pot fi reaplicate după
15 minute.
Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare topică oftalmică, acestea trebuie
administrate la un interval de cel puţin cinci minute unul faţă de celălalt.
Copii şi adolescenţi
Latanoprost picături oftalmice, soluţie poate fi utilizat la copii şi adolescenţi, utilizând aceleaşi doze ca
la adulţi. Nu sunt date disponibile la copii născuţi prematur (vârsta gestaţională mai mică de 36 de
săptămâni). Datele privind copiii cu vârstă mai mică de 1 an (4 pacienţi) sunt foarte limitate (vezi pct.
5.1).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la latanoprost, la clorura de benzalconiu sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Latanoprost poate modifica treptat culoarea ochiului prin creşterea cantităţii de pigment brun de la
nivelul irisului. Înainte de iniţierea tratamentulului, pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea
modificării permanente a culorii ochiului. Tratamentul unui singur ochi poate determina heterocromie
permanentă.
Această modificarea a culorii ochiului a fost observată predominant la pacienţii cu irisuri colorate
mixt, de exemplu albastru-brun, cenuşiu-brun, galben-brun şi verde- brun. În studiile efectuate cu
latanoprost, debutul modificării de culoare se produce, de regulă, în primele 8 luni de tratament, rar în
timpul celui de al doilea sau al treilea an şi nu a fost observată după al patrulea an de tratament. Viteza
de progresie a pigmentării irisului scade în timpul tratamentului şi este constantă timp de cinci ani. Nu
a fost evaluat efectul de creştere a pigmentării irisului după o perioadă de 5 ani de tratament. Într-un
studiu deschis, cu o durată de 5 ani, privind evaluarea siguranţei administrării latanoprost, efectul de
pigmentarea a irisului a fost observat la 33% dintre pacienţi (vezi pct. 4.8). Modificarea de culoare a
irisului este uşoară în majoritatea cazurilor şi , frecvent, nu se observă clinic. Incidenţa la pacienţii cu
irisuri colorate mixt variază de la 7 până la 85%, irisul de culoare galben-brun având incidenţa cea mai
mare. La pacienţii cu iris de culoare albastru omogen, nu s-a observat nicio modificare de culoare, iar
la pacienţii cu iris de culoare gri, verde sau brun omogen, modificarea a fost observată rar.
Modificarea de culoare este determinată de creşterea cantităţii de melanină de la nivelul melanocitelor
stromale ale irisului şi nu de creşterea numărului de melanocite. În mod caracteristic, la nivelul
ochiului afectat, pigmentarea brună din jurul pupilei se extinde concentric către periferie, dar întregul
iris sau părţi ale acestuia pot deveni mai brune. După întreruperea tratamentului, nu s-a observat
creşterea cantităţii de pigment brun la nivelul irisului. În cadrul studiilor clinice efectuate până în
prezent, această pigmentare nu s-a asociat cu niciun simptom sau modificare patologică.
Nici nevii şi nici petele punctiforme de la nivelul irisului nu au fost influenţate de tratament.
Acumularea de pigment la nivelul reţelei trabeculare sau în altă localizare la nivelul camerei anterioare
nu a fost observată în cadrul studiilor clinice. Pe baza experienţei clinice după 5 ani, creşterea
pigmentării irisului nu a determinat consecinţe din punct de vedere clinic şi tratamentul cu latanoprost
poate fi continuat chiar dacă apare pigmentarea irisului. Cu toate acestea, pacienţii trebuie monitorizaţi
periodic şi dacă starea clinică o impune, tratamentul cu latanoprost poate fi întrerupt.
Există o experienţă clinică limitată privind tratamentul cu latanoprost la pacienţii cu glaucom cu unghi
închis, glaucom cu unghi deschis şi pseudofakie şi pacienţii cu glaucomului pigmentar. Nu există
experienţă privind tratamentul cu latanoprost la pacienţii cu glaucom inflamator şi glaucom
3
neovascular, în afecţiuni inflamatorii ale ochiului sau glaucom congenital. Latanoprost nu prezintă sau
are un efect redus asupra pupilei, dar nu există experienţă în criza de glaucom cu unghi închis. Prin
urmare, se recomandă ca latanoprost să fie utilizat cu prudenţă în astfel de afecţiuni, până când se va
obţine mai multă experienţă clinică.
Datele provenite din studii privind utilizarea latanoprost în timpul perioadei peri-operatorii a unei
intervenţii chirurgicale pentru cataractă sunt limitate. Latanoprost trebuie administrat cu prudenţă la
aceşti pacienţi.
S-au raportat cazuri de edem macular (vezi pct. 4.8) în special la pacienţii cu afakie, la pacienţii cu
pseudoafakie şi ruptură de capsulă posterioară sau cu pseudofakie de cameră anterioară sau la pacienţii
cu factori de risc cunoscuţi pentru apariţia edemului macular cistoid (cum sunt retinopatia diabetică şi
ocluzia venoasă retiniană). Latanoprost trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afakie, la cei cu
pseudoafakie şi ruptură a capsulei posterioare sau cu pseudoafakie de cameră anterioară, precum şi în
cazul pacienţilor cu factori de risc cunoscuţi pentru apariţia edemului macular cistoid.
La pacienţii cu factori de risc care predispun la irită/uveită, latanoprost trebuie utilizat cu prudenţă.
Există o experienţă limitată în cazul pacienţilor cu astm bronşic, dar în cadrul studiilor din perioada
post-autorizare s-au raportat câteva cazuri de exacerbare a astmului bronşic şi/sau a dispneei. Ca
urmare, pacienţii cu astm bronşic trebuie trataţi cu prudenţă până când va exista suficientă experienţă
clinică (vezi şi pct. 4.8).
S-a observat modificarea culorii tegumentului periorbital, majoritatea cazurilor fiind raportate la
pacienţi japonezi. Experienţa acumulată până în prezent demonstrează că modificarea de culoare a
tegumentului periorbital nu are un caracter permanent şi în anumite cazuri a fost reversibilă în cursul
continuării tratamentului cu latanoprost.
Latanoprost poate modifica treptat genele şi firele de păr de la nivelul ochilor trataţi şi din zonele
înconjurătoare; aceste modificări includ creşterea lungimii, grosimii, pigmentării, a numărului de gene
sau fire de păr şi o direcţie greşită de creştere a genelor. Modificările genelor sunt reversibile după
întreruperea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Datele privind eficacitatea şi siguranţa la copii cu vârsta sub 1 an (4 pacienţi) sunt foarte limitate (vezi
pct. 5.1). Nu sunt disponibile date la copii născuţi prematur (vârsta gestaţională mai mică de 36 de
săptămâni).
La copiii cu vârsta cuprinsă între între 0 şi 3 ani care prezintă, în principal, GCP (Glaucom Congenital
Primar), tratamentul de primă intenţie rămâne cel chirurgical (de exemplu trabeculotomie/goniotomie).
Siguranţa tratamentului de lungă durată la copii nu a fost încă stabilită.
Acest medicament conţine clorură de benzalconiu care poate determina iritaţii la nivelul ochilor.
Trebuie evitat contactul cu lentilele de contact moi. Lentilele de contact trebuie îndepărtate înaintea
administrării soluţiei oftalmice şi se aşteaptă cel puţin 15 minute înainte de a le reaplica (vezi pct. 4.2).
Clorura de benzalconiu este cunoscută pentru capacitatea ei de a modifica culoarea lentilelor de
contact moi. Au fost raportate cazuri de cheratopatie punctată şi/sau cheratopatie ulcerativă toxică
determinate de clorura de benzalconiu şi iritaţii la nivelul ochilor. Se recomandă monitorizare strictă,
în cazul tratamentului frecvent sau prelungit cu latanoprost, la pacienţii cu xeroftalmie sau cu afecţiuni
în care corneea este afectată.
Acest medicament conţine ca excipient aproximativ 90 mmol/l soluţie tampon fosfat. La pacienţii cu
afecţiuni ale corneei există riscul calcificării corneene. Aceşti pacienţi trebuie să utilizeze
medicamente care nu conţin fosfat sau a căror concentraţie în fosfaţi nu depăşeşte pe cea din lichidul
lacrimal (1,45 mmol/l).
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii clinice privind interacţiunile medicamentoase.
Au fost raportate creşteri paradoxale ale tensiunii intraoculare după administrarea oftalmică
concomitentă a doi analogi de prostaglandine. Ca urmare, nu este recomandată utilizarea concomitentă
a două sau mai multe prostaglandine, analogi de prostaglandine sau derivaţi de prostaglandină.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Până în prezent, siguranţa administrării acestui medicament în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Este
posibil să prezinte riscul apariţiei unor efecte farmacologice nocive asupra sarcinii, fătului sau nou-
născutului. Prin urmare, latanoprost nu trebuie să fie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptare
La om, latanoprost şi metaboliţii lui pot să fie excretaţi în lapte şi prin urmare, nu trebuie utilizat la
femeile care alăptează sau alăptarea trebuie întreruptă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Similar altor medicamente oftalmice, administrarea de picături oftalmice poate determina înceţoşarea
tranzitorie a vederii.
4.8 Reacţii adverse
Majoritatea evenimentelor adverse apar la nivel ocular. Într-un studiul deschis, cu durata de 5 ani,
privind evaluarea siguranţei administrării latanoprost, efectul de pigmentare a irisului a fost observat la
33% dintre pacienţi (vezi pct. 4.4). Alte evenimente adverse la nivel ocular sunt în general tranzitorii
şi apar la administrarea dozei.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10F
Frecvente (≥ 1/100 la < 1/10F
muţin frecvente (≥ 1/N 000 la < 1/100)
Rare (≥ 1/10.000 la < 1/N.000)
Foarte rare (< 1/10.000)
Frecvenţă necunoscută Enu pot fi estimate pe baza datelor disponibileF
n cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvenţă necunoscută: Cefalee, ameţeli.
Tulburări oculare:
Foarte frecvente: Pigmentare crescută a irisului; hiperemie conjunctivală uşoară până la moderată,
iritaţii ale ochiului (senzaţie de arsură, “nisip în ochi”, prurit, înţepătură şi senzaţie de corp străin);
modificări ale genelor şi firelor de păr (creşterea în lungime, grosime, pigmentare şi număr).
Frecvente: eroziuni epiteliale punctiforme tranzitorii ale corneei, majoritatea asimptomatice; blefarite;
dureri oculare.
5
Mai puţin frecvente: Edem palpebral; keratită; vedere înceţoşată; conjunctivită.
Rare: irită/uveită, edem periorbital, edem macular, eroziuni de cornee simptomatice şi edem cornean,
închiderea la culoare a pielii palpebrale, anomalii de implantare ale genelor determinând uneori iritaţii
oculare, existenţa a două rânduri de gene pe o pleoapă la nuvelul glandelor meibomiene (distichiasis).
Tulburări cardiace:
Foarte rare: Agravarea anginei pectorale la pacienţii cu afecţiune preexistentă.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Rare: Astm bronşic, exacerbarea astmului bronşic şi dispnee.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanae:
Mai puţin frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii.
Rare: Reacţie cutanată localizată pe pleoape, înnegrirea pielii pleoapelor.
Tulburări generale şi nivelul locului de administrare:
Foarte rare: Durere în piept.
Au existat raportări spontane suplimentare, după punerea pe piaţă:
- Tulburări cardiace: palpitaţii;
- Tulburări ale sistemului nervos: cefalee, ameţeli;
- Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: mialgie, artralgie.
Copii şi adolescenţi
În cadrul a două studii clinice de scurtă durată (≤ 12 săptămâni), care au inclus 93 (25 şi 68) de copii şi
adolescenţi, profilul de siguranţă a fost similar cu cel observat la adulţi şi nu au fost identificate reacţii
adverse noi. Profilele de siguranţă pe termen scurt la diferite subgrupe de copii şi adolescenţi au fost,
de asemenea, similare (vezi pct. 5.1). Evenimentele adverse observate mai frecvent la copii şi
adolescenţi decât la adulţi sunt : nasofaringită şi febră.
4.9 Supradozaj
Cu excepţia iritaţiei oculare şi hiperemiei conjunctivale, nu sunt cunoscute alte reacţii adverse în cazul
supradozajului cu latanoprost.
Dacă latanoprost este ingerat în mod accidental, următoarele informaţii pot fi utile: un flacon conţine
latanoprost 125 micrograme. Mai mult de 90% este metabolizat la nivelul primului pasaj hepatic.
Perfuzia intravenoasă cu latanoprost 3 micrograme/kg la voluntari sănătoşi nu a produs simptome, dar
o doză de 5,5-10 micrograme/kg a determinat greaţă, durere abdominală, ameţeli, fatigabilitate,
bufeuri şi transpiraţii. La maimuţe, latanoprost a fost administrat intravenos, în perfuzie, în doze de
până la 500 µg/kg fără efecte importante asupra aparatului cardiovascular.
Administrarea intravenoasă de latanoprost la maimuţe a determinat bronhoconstricţie tranzitorie.
Totuşi, la pacienţii cu astm bronşic în formă moderată, latanoprost nu a determinat bronhoconstricţie,
atunci când a fost administrat topic la nivel ocular, în doze de şapte ori mai mari decât doza
terapeutică.
Dacă apare supradozajul cu latanoprost, tratamentul trebuie sa fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
6
Grupa farmacoterapeutică: preparate antiglaucomatoase şi miotice, analogi de prostaglandine, codul
ATC: S01EE01.
Substanţa activă, latanoprost, un analog al prostaglandinei F2α, este un agonist selectiv al receptorului
prostanoid FP care scade presiunea intraoculară prin creşterea efluxului umorii apoase. La om,
scăderea presiunii intraoculare debutează după aproximativ 3 până la 4 ore după administrare şi efectul
maxim este atins după 8 până la 12 ore. Scăderea presiunii se menţine timp de cel puţin 24 de ore.
Studiile la animale şi la om demonstrează că principalul mecanism de acţiune este creşterea efluxului
umorii apoase pe cale uveosclerală, deşi la om s-a raportat şi facilitarea excreţiei (prin scăderea
rezistenţei în calea efluxului).
Studiile pivot au demonstrat că latanoprostul este eficace în monoterapie. În plus, au fost efectuate
studii clinice privind utilizarea în asociere cu alte medicamente. Acestea includ studii care
demonstrează că latanoprost este eficace în asociere cu antagonişti beta-adrenergici (timolol). Studiile
pe termen scurt (1 sau 2 săptămâni) sugerează că, în cazul administrării în asociere, efectul latanoprost
este aditiv efectului determinat de agoniştii adrenergici (dipivalil adrenalină), inhibitorii anhidrazei
carbonice cu administrare orală (acetazolamidă) şi cel puţin parţial aditiv, în cazul administrării în
asociere cu agonişti colinergici (pilocarpină).
Studiile clinice au demonstrat că latanoprost nu prezintă efecte semnificative asupra producerii de
umoare apoasă. Nu s-a dovedit că latanoprost are vreun efect asupra barierei sânge-umoare apoasă.
Când este administrat în doze terapeutice, în cadrul studiului la maimuţe, latanoprost nu are sau are
efecte neglijabile asupra circulaţiei sanguine intraoculare. Totuşi, în timpul tratamentului topic, poate
să apară hiperemia conjunctivală sau episclerală de intensitate uşoară până la moderată.
Tratamentul de lungă durată cu latanoprost la maimuţe, cărora li s-a efectuat extracţia extracapsulară a
cristalinului, nu a afectat vasele sanguine retiniene, observaţie demonstrată prin angiografia cu
fluoresceină.
În timpul tratamentului de scurtă durată latanoprost nu a determinat trecerea fluoresceinei la nivelul
segmentulului posterior al ochiului la pacienţii cu pseudofakie.
S-a demonstrat că administrat în doze terapeutice, latanoprost nu are niciun efect farmacologic
semnificativ asupra aparatelor cardiovascular sau respirator.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea latanoprost la copii şi adolescenţi cu vârsta ≤18 ani a fost demonstrată într-un studiu clinic
dublu-orb cu durata de 12 săptămâni, care a comparat latanoprost cu timolol la 107 pacienţi
diagnosticaţi cu hipertensiune oculară si glaucom. Vârsta gestaţională a nou-născuţilor a trebuit să fie
de cel puţin 36 de săptămâni. Pacienţilor li s-a administrat fie latanoprost 0,005% o dată pe zi, fie
timolol 0,5% (sau opţional 0,25% la subiecţii cu vârsta mai mică de 3 ani) de 2 ori pe zi. Principalul
criteriu final de evaluare a eficacităţii a fost scăderea medie a presiunii intraoculare (PIO) de la nivelul
iniţial în săptămâna 12 a studiului. Scăderea medie a PIO în grupurile de tratament cu latanoprost şi
timolol a fost similară. La toate grupele de vârstă studiate (de la 0 la <3 ani, de la 3 la < 12 ani şi de la
12 la 18 ani) scăderea medie a PIO în săptămâna 12 în grupul de tratament cu latanoprost a fost
similară cu cea observată în grupul de tratament cu timolol. Cu toate acestea, datele privind
eficacitatea pentru latanoprost la grupa de vârstă 0 la < 3 ani au fost obţinute doar de la 13 pacienţi. Nu
sunt disponibile date de la copii născuţi prematur (vârsta gestaţională mai mică de 36 de săptămâni).
Scăderile PIO la subiecţii din subgrupul cu glaucom infantil/congentital primar (GCP) au fost similare
cu cele obţinute la grupurile de tratament cu latanoprost şi timolol. La subgrupul non-GCP (de
exemplu glaucom cu unghi deschis juvenil, glaucom afakic) au fost obţinute rezultate similare cu cele
observate la grupul cu GCP.
La fel ca la adulţi, efectul asupra PIO a fost observat după prima săptămână de tratament şi s-a
menţinut pe parcursul perioadei de 12 săptămâni a studiului clinic.
7
Tabel: scăderea PIO (mm Hg) în săptămâna 12 în funcţie de grupul cu tratament activ şi diagnosticul
iniţial
Latanoprost
N=53
Timolol
N=54
Valoarea medie iniţială (ES) 27,3 (0,75) 27,8 (0,84)
Săptămâna 12 Modificare faţă de valoarea
medie iniţială †(ES)
-7,18 (0,81) -5,72 (0,81)
valoarea- p faţă de timolol 0,2056
GCP
N=28
Non-GCP
N=25
GCP
N=26
Non-GCP
N=28
Valoarea medie iniţială (ES) 26,5 (0,72) 28,2 (1,37) 26,3 (0,95) 29,1 (1,33)
Săptămâna 12 Modificare faţă de valoarea
medie iniţială †(ES)
-5,90 (0,98) -8,66 (1,25) -5,34 (1,02) -6,02 (1,18)
valoarea- p vs. timolol 0,6957 0,1317
ES: eroare standard. †Estimarea ajustată pe baza unei analize de covarianţă (ANCOVA).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Latanoprost (greutate moleculară = 432,58) este un promedicament de tip ester izopropilic, care este
inactiv în această formă, dar devine biologic activ după hidroliza la acidul latanoprostului.
Pro-medicamentul este bine absorbit prin cornee şi întreaga cantitate de medicament care pătrunde în
umoarea apoasă este hidrolizată în timpul pasajului prin cornee.
Studiile efectuate la om indică faptul că la nivelul umorii apoase, concentraţia maximă este atinsă după
aproximativ două ore de la administrarea topică. După administrarea topică la maimuţe, latanoprost
este distribuit iniţial la nivelul segmentului anterior, conjunctivei şi pleoapelor. Numai cantităţi mici
de medicament ajung în segmentul posterior.
Practic, la nivelul ochiului, nu se produce metabolizarea acidului latanoprostului. În principal,
metabolizarea se realizează la nivelul hepatic. La om, timpul de înjumătăţire plasmatică este de 17
minute. În studiile efectuate la animale s-a arătat că principalii metaboliţi, 1,2-dinor şi 1,2,3,4-tetranor,
nu prezintă sau au numai acţiune biologică scăzută şi sunt excretaţi în principal prin urină.
Copii şi adolescenţi
Un studiu deschis de farmacocinetică a concentraţiilor plasmatice de acid al latanoprostului a inclus 22
de adulţi şi 25 de copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 0 şi <18 ani) cu hipertensiune
intraoculară şi glaucom. La toate grupele de vârstă s-a administrat tratament cu latanoprost 0,005%, o
picătură zilnic, în fiecare ochi, timp de minim 2 săptămâni. Expunerea sistemică la acidul
latanoprostului a fost de aproximativ 2 ori mai mare la grupa de vârstă 3 până la < 12 ani şi de 6 ori
mai mare la copii cu vârsta < 3 ani, faţă de adulţi, dar s-a menţinut o marjă de siguranţă largă pentru
reacţiile adverse sistemice (vezi pct. 4.9). Valoarea mediană a timpului până la atingerea concentraţiei
plasmatice maxime a fost de 5 minute după administrarea dozei la toate grupele de vârstă. Valoarea
mediană a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost scurt (< 20 de minute), similar la
copii şi adolescenţi şi la adulţi şi, la starea de echilibru, nu a determinat acumularea de acid al
latanoprostului în circulaţia sistemică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea oculară ca şi cea sistemică a latanoprostului a fost investigată la mai multe specii de
animale. În general, latanoprost este bine tolerat, cu limita de siguranţă dintre doza terapeutică
administrată ocular şi doza care determină toxicitate sistemică de cel puţin de 1000 de ori. Dozele mari
8
de latanoprost, de aproximativ 100 de ori mai mari decât doza terapeutică per kg corp, administrate
intravenos la maimuţe neanesteziate, au demonstrat creşterea frecvenţei respiratorii, determinată
probabil de bronhoconstricţie de scurtă durată. În studiile la animale, nu s-a constatat că latanoprost ar
avea efecte de sensibilizare.
La nivel ocular, nu au fost depistate efecte toxice cu doze de latanoprost de până la 100
micrograme/ochi/zi administrate la iepuri sau maimuţe (doza terapeutică este de aproximativ 1,5
micrograme/ochi/zi). Totuşi, la maimuţe, s-a dovedit că latanoprost determină creşterea pigmentării
irisului.
Mecanismul creşterii pigmentării pare a fi stimularea producerii de melanină în melanocitele de la
nivelul irisului, fără a fi observate modificări proliferative. Modificarea culorii irisului poate fi
permanentă.
De asemenea, în studiile cu privire la toxicitatea oculară cronică, administrarea latanoprostului în doză
de 6 micrograme/ochi/zi a indus creşterea incidenţei fisurilor palpebrale. Acest efect este reversibil şi
apare la doze mai mari decât dozele terapeutice. Efectul nu a fost observat la om.
Latanoprost nu a determinat mutaţii reversibile în cadrul testelor efectuate pe bacterii, mutaţii genetice
la nivelul limfomului la şoarece şi la testul micronucleilor la şoarece. Au fost observate aberaţii
cromozomiale în vitro pe limfocitele umane. Efecte similare au fost observate în cazul prostaglandinei
F2α, o prostaglandină endogenă, indicând faptul că acesta este un efect de clasă.
Studii adiţionale de mutagenitate privind sinteza in vitro/in vivo neprogramată de ADN la şobolan, au
avut rezultate negative, indicând faptul că latanoprost nu are potenţial mutagen. Studiile de
carcinogenitate la şoareci şi şobolani au fost negative.
În studiile la animale, latanoprost nu a determinat efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele. În
studiile de embriotoxicitate la şobolani, nu s-a observat embriotoxicitate în cazul administrării
intravenoase de latanoprost în doze de 5,50 şi 250 micrograme/kg şi zi. Totuşi, latanoprost a indus
efecte embrioletale la iepuri la doze de 5 micrograme/kg/zi sau mai mari.
Administrarea dozei de 5 micrograme/kg /zi (de aproximativ 100 de ori mai mare decât doza
terapeutică) a determinat toxicitate embriofetală semnificativă caracterizată prin creşterea incidenţei
resorbţiei tardive, avortului şi prin greutatea scăzută a fătului.
Nu a fost detectat potenţial teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat
Fosfat de sodiu dodecahidrat
Clorură de sodiu
Apă purificată
Clorură de benzalconiu
6.2 Incompatibilităţi
Studiile in vitro au arătat că la amestecarea picăturilor oftalmice conţinând tiomersal cu latanoprost
apare precipitare. Dacă se utilizează astfel de medicamente, picăturile oftalmice trebuie administrate la
interval de cel puţin 5 minute.
6.3 Perioada de valabilitate
9
Flacon nedeschis: 2 ani
După prima deschidere a flaconului: 28 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon nedeschis: A se păstra la frigider (2°C – 8°C).
După prima deschidere a flaconului: A nu se păstra la temperaturi peste 25° C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din PEJD (de 5 ml) prevăzut cu picurător din polietilenă PEJD şi închis cu capac
alb cu inel de siguranţă din PEÎD.
Fiecare flacon conţine 2,5 ml picături oftalmice, soluţie, echivalentul a aproximativ 80 de picături de
soluţie.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC Rompharm Company SRL
Strada Eroilor nr. 1A, Otopeni, judeţul Ilfov, România
Telefon : +40 21 350 46 40
Fax: +40 21 350 46 41
E-mail: office@rompharm.ro
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3660/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare –August 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2011
