PLATEL 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Platel 75 mg comprimate fil mate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine bisulfat de clopidogrel 97,8 6 mg echivalent cu clopidogrel 75 mg .
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 78,14 mg şi lecitină
0,29 mg (conţine ulei de soia)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat, rotund , biconvex, cu diametrul de aproximativ 9 mm, de culoare roz , marcat cu “I”
pe una dintre feţe .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
P revenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la:
• Pacienţi adulţi cu infarct miocardic ( din primele zile până în maxim ziua 35 de zile postinfarct ),
accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zil e, dar mai recent de 6 luni) sau
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită.
• Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct
miocardic non- Q), inclusiv pacienţi c ărora urmează să li se implanteze un stent prin intervenţie
coronariană percutanată, în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii trataţi
medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care au cel puţin un factor de risc pentru evenimente vasculare,
care nu pot fi trataţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) şi care au risc scăzut de sângerare,
clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi
tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.
Pentru informaţii suplimentare , vezi pct. 5.1.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
• Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg pe zi,.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pec torală instabilă sau infarct
miocardic non- Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg şi
apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75- 325 mg pe
zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă
ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu
exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost
observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în doză
unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS şi
cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tra tamentul cu clopidogrel trebuie
iniţiat fără doză de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul
simptomelor şi continuat pentru cel puţin p atru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS
mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75 -100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel
(vezi pct. 5.1) .
Dacă este omisă o doză:
- În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat
şi apoi ia următoarea doză la ora stabil ită.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia următoarea doză la ora stabilită , iar doza nu trebui
dublata
• Copii şi adolescenţi
Clopidogrel nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi din cauza preocupărilor legate de
eficacitate .(vezi punctul 5.1).
• Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
• Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente .
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 2 sau la
pct. 6.1.
• Insuficienţă hepatică severă.
• Hemoragi i patologic e evolutiv e, cum sunt ulcerul peptic sau hemoragia intracraniană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Sângerare şi t ulburări hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi reacţii adverse hematologice, trebuie avută în vedere determinarea
numărul ui de celule sanguine şi/sau efectuarea altor teste adecvate, ori de câte ori , în timpul
tratamentului, apar semne clinice care sugerează o hemoragie (vezi pct. 4.8). Similar altor
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu pr ecauţie la pacienţii care pot prezenta risc
crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor afec ţiuni şi la
pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori i COX -2 sau inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei
( ISRS ) . Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea oric ăror semne de sângerare, inclu zând
hemoragii oculte, în special în timpul prim ei săptămân i de tratament şi/sau după proceduri invazive
cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale nu este recomandată, deoarece poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientul urmează să i se efectueze intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea administrării clopidogrelului cu 7 zile
înainte de intervenţie. Pacienţii t rebuie să informeze medicul sau stomatologul că sunt trata ţi cu
clopidogrel înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament
nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pa cienţii cu
leziuni cu risc de sângerare (în special gastro -intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS)
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să spună medicului despre orice sângerări
neobi şnuit e (prin localizare sau durată) care poate să apară.
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) ca urmare a
utilizării de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, înso ţite fie de tulburări neurologice,
dis funcţie renal ă sau febră. PTT este o afecţiune c are poate pune via ţa în pericol , care impune
tratament prompt, inclu zând plasmafereză.
Hemofilie dobândită
După utilizarea clopidogrelului, s -a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată,
confirmată, a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), asociată sau nu cu sângerare, trebuie
luată în considerare hemofilia dobândită. Pacienţii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită
trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie
întreruptă.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din cauza lipsei de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
Citocrom P450 2C19 (CYP2C19)
F armacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe cal ea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are
un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidog relul este metabolizat la metabolitul său activ în special de către CYP 2C19, este de
a şteptat ca utili zarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine scăderea
concentraţiei metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este
clară. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a medicamentelor care
inhibă CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).
Reacţii încrucişate între ti enopiridine
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt
clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacţii încrucişate între tienopiridine
4
(vezi pct. 4.8). Tienopiridine le pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum sunt erupţiile
cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt trombocitopenia şi
neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacţie alergică şi/sau o reac ţie hematologică la o
tienopiridină, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeaşi reacţie sau o reacţie diferită la o altă
tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienţilor cu alergie cunoscută la tienopiridine, pentru
apariţia semnelor de hipers ensibilitate.
Insuficienţă renală
Experien ţa terapeutică cu clopidogrel administrat la pacienţi cu insuficienţă renală este limitată.
De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu pr ecauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
E xperi enţa terapeutică este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot prezenta
diateză hemoragică. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu pr ecauţie la acea stă grupă de pacienţi
(vezi pct. 4.2).
Excipienţi
Platel conţine
lactoză
Pa cienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp ) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Platel conţine lecitină
Pacienţii cu hipersensibil itate la arahide sau so ia, nu trebuie să utilizeze acest medicament .
Flaconul conţine silicagel care nu trebuie înghiţit
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
N u se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoa gulante orale, deoarece poate
creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate c ă administrarea clopidogrelului în doz ă de 75
mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International Normalised Ratio (INR) la
pacien ţii la care s -a admini strat tratament cu warfarin ă pe termen lung, administrarea concomitent ă de
clopidogrel ş i warfarină cre şte riscul de sângerare datorit ă efectelor independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa
C lopidogrelul trebuie utilizat cu pr ecauţie la pacienţii care sunt trata ţi concomitent cu inhibitori ai
glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS)
AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, însă
clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea,
administrarea concomitentă a 500 mg de AAS de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a crescut semnificativ
prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o
interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate d etermina
creşterea riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente
trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost
administrate concomitent timp de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină
În cadrul unui studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat
modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă a heparin ei nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
determina creşterea riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice
5
S iguranţa administrării concomitente de clopidogrel, trombolitice fibrinospecifi ce sau nonfibrino-
specifice şi heparine a fost evaluată la pacienţi cu infarct miocardic acut. Incidenţa hemoragiilor
semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente a AAS cu
medicamente trombolitice şi heparină (v ezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
În cadrul unui studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de clopidogrel şi
naproxen a crescut inciden ţa hemoragiilor gastro -intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţ a unor
studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul de hemoragii
gastro -intestinale este crescut în cazul t uturor AINS. Prin urmare, administrarea concomitentă a
clopidogrel ului cu AINS, inclu zând inhibitori ai C OX-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
ISRS: deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea
concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă.
Alte tratamente concomitente
Deoarece clopidogrelul este metabolizat la metabolitul său activ parţial pe calea CYP 2C19, este de
a şteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determin e scăderea
concentraţiei plasmatice a metabolitului activ al clopidogrelului . Relevanţa clinic ă a
acestei interac ţiuni nu este clar ă. Ca m ăsur ă de precau ţie, trebuie descurajat ă utilizarea concomitent ă a
inhibitorilor puternici sau modera ţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 ş i 5.2).
Medicamentele care inhibă CYP 2C19 includ omeprazol şi esomeprazol, fluvoxamină, fluoxetină,
moclobemidă, voriconazol, fluconazol, ticlopidină, ciprofloxacină, cimetidină, carbamazepină,
oxcarbazepină ş i cloramfenicol.
Inhibitori ai pompei de protoni
Omeprazolul, în doz ă de 80 mg o dat ă pe zi, administrat fie în acelaş i timp cu clopidogrelul, fie într -un
interval de 12 ore între administr ările celor două medicamente, a scă zut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de înc ărcare) ş i 40% (pentru doza de între ţinere). Sc ăderea a fost asociat ă cu o
reducere de 39% (pentru doza de înc ărcare) ş i 21% (pentru doza de între ţinere) a inhibă rii agregării
plachetare. Este de aş teptat ca esomeprazolul să aibă o interac ţiune similar ă cu clopidogrelul.
Din studiile clinice ş i observaţionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implica ţiile
clinice ale acestei interac ţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca m ăsur ă de precau ţie, trebuie descurajat ă utilizarea concomitent ă de
omeprazol sau esome prazol (vezi pct. 4.4).
O sc ădere mai pu ţin pronun ţat ă a expunerii la metabolit a fost observat ă în cazul administr ării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentra ţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza d e încărcare)
ş i cu 14% (pentru doza de între ţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dat ă pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scă dere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% ş i,
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul c ă clopidogrelul poate fi administrat împreună cu
pantoprazol.
Nu exist ă dovezi c ă alte medicamente care reduc aciditatea gastrică , cum sunt antihistaminicele H2 (cu
excep ţia cimetidinei care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele, interfer ă cu activitatea
antiplachetar ă a clopidogrelului.
Alte medicamente
A u fost efectuate alte studii clinice cu clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent,
pentru a investiga eventualele interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice. Nu au fo st observate
interacţiuni farmacodinamice clinic semnificative atunci când clopidogrelul a fost administrat
concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele medicamente (atenolol şi nifedipină ). În plus,
6
activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea
concomitentă cu fenobarbital, cimetidină sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitent ă a clopidogrelului cu fenitoina ş i
tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerat ă.
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamento ase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au fost trata ţi concomitent cu numeroase medicamente, inclu zând diuretice, beta -blocante, inhibitori ai
ECA, blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene,
antidiabetice (inclu zând insulin ă), antiepileptice şi inhibit ori ai GP IIb/IIIa, fără să prezinte manifestări
a le unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date privind expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile efectuate la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra gestaţiei ,
dezvoltării embrionare/fetale, parturi ţiei sau dezvoltării postnatale (vez i pct. 5.3).
Alăptarea
N u se cunoaş te dacă clopidogrelul se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la animale au
demostrat excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în
timpul tratamentului cu clopidogr el.
Fertilitatea
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat c ă afecteaz ă fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu influenţ ează sau prezintă influenţă neglijabilă asupra capacită ţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat în studii
clinice, dintre care peste 12000 de pacienţi au fo st trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, efectul
clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu efectul AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE,
indiferent de vârstă, sex şi rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE ,
CURE, CLARITY, COMMIT şi ACTIVE -A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa
din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecvent ă reac ţie advers ă raportat ă atât în studiile clinice, cât ş i după punerea
pe pia ţă, când s -a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.
În cadrul studiului CAPRIE , la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, inciden ţa g enerală a
sângerărilor a fost de 9,3%. Frecven ţa cazurilor severe a fost similar ă pentru clopidogrel ş i AAS.
7
În cadrul studiului CURE , nu s -a constatat un exces al sânger ărilor majore în cazul tratamentului cu
clopidogrel plus AAS în primele 7 zile dup ă by -pass coronarian la pacien ţii la care s- a întrerupt
tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea interven ţiei chirurgicale. La pacien ţii la care s- a continuat
tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecven ţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel plus AAS ş i
6,3% pentru grupul placebo plus AAS.
În cadrul studiului CLARITY , a existat o creştere g enerală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu
clopidogrel plus AAS faţă de grupul tratat cu placebo plus AAS. Inciden ţa sânger ărilor majore a fost
similar ă între cele două grupuri. Aceasta a fost omogen ă în subgrupurile de pacienţ i definiţi prin
caracteristici ini ţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparin ă.
În cadrul studiului COMMIT , frecven ţa global ă a sânger ărilor majore non- cerebrale sau cerebrale a
fost mic ă şi similar ă în cele două grupuri.
În studiul ACTIVE -A, frecven ţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel +
AAS faţă de grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% faţă de 4,3%). În ambele grupuri, majoritatea
sângerărilor majore au avut origine extracraniană (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5%
în grupul tratat cu placebo + AAS), în principal la nivelul tractului gastro- intestinal (3,5% faţă de
1,8%). A existat un exces al sângerărilor intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel + AAS
comparativ cu grupul tratat cu placebo + AAS (1, 4% faţă de, respectiv, 0,8%). Nu a existat o diferenţă
semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte frecvenţele sângerării letale (1,1% în grupul
tratat cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul tratat cu placebo + AAS) şi ale accidentului vascul ar
cerebral hemoragic (0,8% şi, respectiv, 0,6%).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofi lie
Neutropenie,
inclu zân d
neutropenie
severă
Purpură trombotică
trombocitopenică (PTT)
(vezi pct. 4.4), anemie
aplastică, pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie A dobândită,
granulocitopenie, anemie
Tulburări ale
Sistemului
imuni tar
Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate
încrucişată
între tienopiridine (cum
sunt
ticlopidina, prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)*
Tulburări psihice Halucinaţii, confuzie
8
Tulburări ale
sistemului nervos
Hemoragie
intracraniană (au
f ost raportate
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee,
parestezii,
ameţeli
Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Hemoragie la
nivel
oftalmic
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragi e la nivelul
plăgii operatorii,
vasculită, hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Hemoragie la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hemoragie
pulmonară),
bronhospasm,
pneumonită interstiţială,
pneumonie eozinofilică
Tulburări
gastrointestinale
Hemoragie
gastrointestinală,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie
Ulcer gastric şi
duodenal,
gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă
Hemoragie
retroperitone
ală
Hemoragie
gastrointestinală
şi retroperitoneală cu
evoluţie letală,
pancreatită, colită
(inclu zând colită
ulcerativă
sau limfocitară),
stomatită
Tulburări
hepatobiliare
Insuficienţă hepatică
acută, hepatită, teste
funcţionale hepatice
modificate
9
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie,
prurit, hemoragie
cutanată
(purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem
polimorf),
angioedem, sindrom de
hipersensibilitate la
medicamente, erupţie
cutanată la medicamente,
cu eozinofilie şi
simptome
sistemice (DRESS),
erupţii
cutanate eritematoase sau
exfoliative, urticarie,
eczemă, lichen plan
Tulburări
musculoscheletice
şi ale
ţesutului
conjunctiv
Hemoragii
musculoscheletice
(hemartroză),
artrită, artralgie, mialgie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Hematurie Glomerulonefrită,
creşterea creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Sângerare la
locul injectării
Febră
Investigaţii
diagnostice
Creşterea
timpului de
sângerare,
scăderea
numărului de
neutrofile,
scăderea
numărului de
trombocite
* Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozaj ul poate determina prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, complicaţii
hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să avută în vedere instituirea tratament ului adecvat.
Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă se impune corectarea rapidă a
timp ului de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
10
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv hepa rina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
Clopidogrel este un promedicament, un metabolit al său inhibă agregarea plachetară. Clopidogrel
trebuie metabolizat pe calea izoenzim elor citocromului CYP 450 pentru a se forma metabolitul activ
care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin -
difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y
12 şi, prin aceasta, activarea complexului GP
IIb/IIIa mediată de ADP; consecutiv, agregarea plachetară este inhib ată. Din cauza legării ireversibile
de receptor , trombocitel e expuse la clopidogrel sunt afectate pentru tot restul duratei lor de viaţă
(aproximativ 7- 10 zile), şi refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei turn- over-
ului trombocitar . Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP -ul este inhibată, de asemenea
prin blocarea amplificarea activării plachetare de către ADP-ul eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format de către izoenzimele citocromului P 450, dintre care unele sunt
polimorf e sau sunt inhib ate de către alte medicamente, inhiba rea plachetară nu va fi adecvată la toţi
pacien ţii.
Efecte farmacodinamice
Administrarea unor doze repetat e de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare a crescut progresiv şi a
atin s starea de echilibru între a 3 -a şi a 7- a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis
obţinerea unui nivel de inhibare mediu cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de
sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într -un interval de 5 zile după întreruperea
tratamentului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în cadrul a 5 studii dublu orb, care au inclus
peste 88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY , COMMIT şi ACTIVE -A , care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele
medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare d iagnosticată
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi cu aterotromboză, care s- a manifestat prin infarct
miocardic recent (IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi
trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10
pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza ratei generale a mortalităţii, ca şi
11
criteriu final secundar de evaluare, nu a demonstrat diferenţ e semnificativ e între clopidogrel (5,8%) şi
AAS (6,0%).
În cadrul unei analize pe subgrupe după afecţiune (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, arteriopatie obliterantă periferică), beneficiul terapeutic observat a fost mai mare (atingând
semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii incluşi în studiu pentru arteriopatie obliterantă
periferică (în special cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7%; IÎ: 8,9 -
36,2) ; beneficiul terapeutic a fost mai mic (fără diferenţe semnificative faţă de AAS) la pacienţii
incluşi în studiu pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7). La pacienţii incluşi în
studi u având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultate le terapeutice obţinute cu
clopidogrel a u fost numeric inferioa re , dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel e
obţinut cu AAS (RRR = - 4,0%; IÎ: -22,5 - 11,7). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că
beneficiul administrării clopidogrelului la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani a f ost mai mi c decât cel
observat la pacienţii cu vârsta ≤ 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a avut puterea statistică de a evalua eficacitatea în cadrul fiecăre i
subgrupe de pacienţ i, nu se cunoaşte dacă diferenţele observate în ceea ce priveşte scăderea riscului
relativ în funcţie de afecţiune sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţ i cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST (angin ă pectoral ă instabilă sau infarct miocardic n on-Q), care s- au prezentat în primele 24 de ore
de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacien ţii s ă aib ă fie modific ări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie cre şteri
ale en zimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel pu ţin două ori mai mari decât limita
superioar ă a normalului. Pacien ţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de înc ărcare de
300 mg, urmat ă de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), a mbele grupuri primind în asociere
AAS (75 -325 mg o dat ă pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trata ţi timp de pân ă la un
an. În CURE, 823 de pacienţ i (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagoni şti ai GP IIb/IIIa.
Tratamentul cu heparin ă a fost administrat la peste 90% dintre pacienţ i şi riscul relativ de sângerare
între clopidogrel ş i placebo nu a fost influen ţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparin ă.
Num ărul de pacienţ i care au prezentat unul dintre evenimentele component e ale criteriului final
principal al studiului [deces de cauz ă cardiovascular ă (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel ş i de 719 (11,4%) în grupul
tratat cu placebo, ceea ce corespun de unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% -
28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la
pacien ţii trata ţi în mod conservator, de 29% la pacienţ ii cu angioplastie coronariană translum inală
percutan ă (PTCA) cu sau f ără stent ş i de 10% la cei cu by -pass coronarian (CABG)]. Apari ţia de noi
evenimente cardiovasculare (criteriu final principal de analiz ă) a fost prevenit ă, cu o reducere a
riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3)
ş i 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul urm ătoarelor intervale: 0 -1 lună , 1-3 luni, 3- 6 luni, 6-9 luni,
respectiv 9 -12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel +
AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o sc ădere a necesarului de tratament trombolitic
(RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagoni şti ai GP I Ib/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%).
Num ărul de pacienţ i care au prezentat una dintre componentele criteriului final (deces CV, IM,
accident vascular cerebral sau ischemie refractar ă) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu
clopidogrel ş i de 1187 ( 18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului
relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest
beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativ ă statistic a incid enţei infarctului
miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s -a
observat niciun efect asupra frecven ţei respitaliz ărilor pentru angin ă pectoral ă instabil ă.
12
Rezultatele obţinute la grupe de pacien ţi cu carac teristici diferite (de exemplu angin ă pectoral ă
instabilă sau IM non- Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârst ă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
ana lize post -hoc la 2172 de pacienţ i (17% din populaţia total ă din studiul CURE) supuş i implantării de
stent (Stent -CURE), datele au ar ătat c ă, în compara ţie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR
semnificativ ă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ce ea ce priveşte criteriul final principal compus
de evaluare (deces de cauz ă CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativ ă
de 23,9% în ceea ce prive şte al doilea criteriu final principal compus de evaluare (deces de cauz ă CV,
IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractar ă). În plus, profilul de siguran ţă al clopidogrelului
la aceast ă subpopula ţie de pacien ţi nu a ridicat nicio problem ă deosebit ă. Prin urmare, rezultatele în
acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în faza acut ă sau pe termen lung (cum sunt: heparină /heparină cu masă molecular ă mic ă, antagoni şti ai
GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta -bl ocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).
Eficacitatea clopidogrelului s -a observat independent de doza de AAS (75- 325 mg o dată pe zi).
La pacien ţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguran ţa şi eficacitatea clopidogrelul ui au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY ş i COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacien ţi care s -au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programa ţi pentru tratament trombolitic. Pacienţ ii au
primit clopidogrel (doz ă de înc ărcare de 300 mg, urmat ă de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de înc ărcare, urmat ă de 75 până la
162 mg pe zi), un medi cament fibrinolitic şi, după caz, o heparin ă. Pacien ţii au fost urm ări ţi timp de
30 de zile. Criteriul final principal compus a fost apari ţia pe angiograma de la externare a arterei
ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronarian ă. La
pacien ţii la care nu s- a făcut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic
recurent pân ă în ziua 8 sau până la externare. Popula ţia de pacien ţi a inclus 19,7% femei ş i 29,2%
pacien ţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţ i au primit fibrinolitice (fibrino -specifice: 68,7% şi
nonfibrino- specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină , 78,7% beta blocante, 54,7% inhibitori ai
ECA ş i 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacien ţii din grupu l tratat cu clopidogrel ş i 21,7% din cei din
grupul tratat cu placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezint ă o reducere a riscului
absolut de 6,7% ş i o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%;
p < 0,001), în principal legat ă de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest
beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta şi sexul
pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrin olitic sau de heparin ă utilizat.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţ i care s-au prezentat în primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, sus ţinut de modific ări ECG (adic ă
supradenivelare de segment ST, subd enivelare de segment ST sau bloc de ramur ă stâng ă). Pacien ţii au
primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi),
timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale principale au fost decesul de o rice cauză şi
prima apari ţie a unuia dintre evenimentele componente ale criteriului principal, reinfarctare, accident
vascular cerebral sau deces. Popula ţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacien ţi ≥ 60 de ani (26% ≥70 de
ani) ş i 54,5% pacienţ i care au primit f ibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauz ă cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce
reprezint ă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârst ă, sex, tratament cu sau f ără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
13
Studiile ACTIVE-W şi ACTIVE -A, studii clinice s eparate în cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au avut cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE -W dacă aceştia erau
can didaţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina). Studiul
ACTIVE -A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au
dorit să primească acest tratament.
Studiul ACTIVE -W a demon strat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace
comparativ cu clopidogrel şi AAS.
Studiul ACTIVE -A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a
comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu pl acebo + AAS (N=3782). Doza recomandată de
AAS a fost de 75 până la 100 mg/zi. Pacienţii au fost trataţi timp de până la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentată, de
exemplu fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au
avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani
şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM în antecedente, documentat, sau
boală coronariană documentată; trataţi pentru hipertensiune arterială; accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non -SNC; disfuncţie ventriculară
stângă cu fracţia de ejecţie a ventri culului stâng <45%; sau arteriopatie obliterantă a membrelor
inferioare dovedită. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0 (interval 0- 6).
Criteriile majore de excludere pentru pacienţi au fost ulcer gastro -duodenal documentat în ultimele
6 luni; hemor agie intracraniană în antecedente; trombocitopenie semnificativă (numărul trombocitelor
< 50 x 109/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleranţă
la oricare dintre cei doi compuşi.
Şapte zeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE -A nu au putut fi trataţi
cu AVK ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR
(international normalised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism c ranian sau riscului
specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul
pacientului de a lua AVK.
Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi
având ≥75 ani . Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu
beta -blocante, 54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.
Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non -SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de
832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo + AAS
(reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în principal datorat unei
scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au
survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS şi 408 (10,8%) dintre pacienţii
trataţi cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou- născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta
până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICO LO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze
consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou- născuţi, sugari şi copii mici şi 0,15 mg/kg numai la
nou- născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibiţie medie procentuală de 49,3% (inhibarea agregării
plachetare ADP -induse de 5 µmoli), care a fost comparabilă cu cea realizată la adulţi trataţi cu
clopidogrel 75 mg pe zi.
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou- născuţi,
sugari şi copii mici) cu o boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial
14
sistemic-pulmonar, au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu
placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape
chirurg icale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a medicamentului de
studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS (doze
cuprinse între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o dife renţă semnificativă între grupuri privind criteriul
final principal care combină decesul, tromboza şuntului sau intervenţia la nivel cardiac, înaintea
vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul la
care s- a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s -a administrat placebo) (vezi
pct. 4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai frecvent raportată, atât în grupul la care s -a
administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s -a admi nistrat placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă
semnificativă între grupuri privind frecvenţa de apariţie a sângerării. În cadrul urmăririi de lungă
durată din punct de vedere al siguranţei în acest studiu, 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la
vâ rsta de un an au fost trataţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urmăriri de
lungă durată , nu au apărut elemente îngrijorătoare noi privind siguranţa.
Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie constituită de clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia constituită de clopidogrel a
demonstrat un grad similar şi o rată uşor crescută de absorbţie a principalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu compri matul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică şi repetată a dozei de 75 mg pe zi.
C oncentraţiile plasmatice medii ale clopidogrelului nemetabolizat (aproximativ 2,2- 2,5 ng/ml după o
doză orală unică de 75 mg) sunt atinse după 45 de minute după administrare . Pe baza datelor privind
eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţia
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este
saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
Clopidogrelul este meta bolizat în proporţie mare la nivel hepatic. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este
metabolizat în funcţie de două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze care determină
hidroliz a la derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii cir culanţi) şi cealaltă mediată de
izo enzimele citocromului P 450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la metabolitul intermediar 2-
oxo- clopidogrel. Ulterior, metabolizarea metabolitului intermediar 2-oxo- clopidogrel determină
formarea metabolitului acti v, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro, această cale metabolică este
mediată de către CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 şi CYP 2B6. Metabolitul tiolic activ care a fost
izolat in vitro , se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, inhibând a stfel agregarea plachetară.
Cmax a metabolitului activ este de două ori mai mare după o singură doză de încărcare de clopidogrel
300 mg decât după după patru zile de doză de între ţinere de 75 mg. Cmax este atinsă la aproximativ 30
până la 60 minute după a dministrare
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză
a fost e xcretată în urină şi aproximativ 46% î n materiile fecale, într-un interval de 120 de ore după
administrare. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 75 mg , clopidogrelul prezintă un
timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 oreatât după administra rea unei
doze unice, cât şi după doze repetate.
Farmacogenetică
15
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a produsului intermediar 2-oxo
clopidogrel.Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului ş i efectele antiplachetare, aşa cum
au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, difer ă în func ţie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metaboliz ării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 ş i CYP2C19*3
sunt nefunc ţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C1 9*3 reprezint ă majoritatea alelelor cu func ţie
redus ă la metabolizatorii cu activitate lent ă caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate
cu metabolizarea absent ă sau redus ă sunt mai pu ţin frecvente ş i includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 ş i *8.
Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lent ă va avea dou ă alele cu func ţie pierdut ă aşa cu
se defineş te mai sus. Frecven ţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lent ă pe
calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru cauca zieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14%
pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic încruci şat care a inclus 40 subiec ţi s ănă toşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metaboliz atori CYP2C19 (cu activitate enzimatic ă ultrarapid ă, complet ă, intermediar ă şi lentă ), a
evaluat r ăspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doz ă de 300 mg urmat ă de o doz ă de
75 mg/zi ş i o doză de 600 mg urmat ă de o doz ă de 150 mg/zi, fiecar e timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fost observate diferen ţe substan ţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapid ă,
complet ă şi intermediar ă în ceea ce priveş te expunerea la metabolitul activ şi media inhib ării agreg ării
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lent ă, expunerea la metabolitul activ a scă zut cu 63-
71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet ă. Dup ă regimul de doze 300 mg/75 mg,
r ă spunsurile antiplachetare s- au diminuat la metabolizatorii cu activitate lent ă în medie cu 24%
(24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μ M ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) ş i
58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate complet ă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi
60% (ziua 5) la metabolizatorii cu a ctivitate intermediară. Atunci când metabolizatorii cu activitate
lent ă au fost trata ţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare
fa ţă de regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) ş i 61% (ziua 5), care a fost
mai mare fa ţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s-a administrat regimul de doze
300 mg/75 mg ş i au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s- a
administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. Nu s -a stabil it pe baza rezultatelor studiilor clinice un
regim adecvat de doze pentru acest grup de pacien ţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într -o meta -analiz ă incluzând 6 studii efectuate la
335 subiec ţi trata ţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s- a ar ătat c ă expunerea la metabolitul activ a
scă zut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediar ă şi 72% pentru metabolizatorii cu
activitate lentă , în timp ce inhibarea agreg ării plachetare (5 μ M ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv,
cu 21,4% atunci când a fost comparat ă cu metabolizatorii cu activitate complet ă.
Influenţ a genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacien ţii trata ţi cu clopidogrel nu a
fost evaluat ă în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea , au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacien ţii trata ţi cu clopidogrel pentru care exist ă
rezultate ale genotip ării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY -TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477) ş i ACTIVE-A (n=601), precum ş i o serie de studii de cohort ă publicate.
În studiul clinic TRITON -TIMI 38 ş i 3 studii de cohort ă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacien ţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediar ă, fie de metabolizator cu activit ate
lent ă a avut o rat ă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic ş i accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet ă.
În studiul clinic CHARISMA ş i unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observat ă o rat ă
crescut ă a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lent ă când s -a comparat cu
metabolizatorii cu activitate completă .
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi unul dintre studiile clinice de cohort ă (Trenk), nu
a fost observat ă o rat ă crescut ă a evenimentelor în func ţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferen ţe în r ăspunsul
metabolizatorilor cu activitate lentă .
16
Grupe speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grup e speciale de
pacienţi.
Insuficienţă renală
După administrarea unor doze repetat e de 75 mg pe zi la pacienţi cu insuficienţă renală severă
(clearance- ul creatininei cuprins între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP -
induse a fost mai mic (25%) faţă de cel observat la subiecţii sănătoşi ; cu toate acestea, prelungirea
timpului de sângerare a fost similară celei obs ervate la subiecţii sănătoşi cărora li s -a administrat doze
de 75 mg clopidogrel pe zi. În plus, tolera bilitatea clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea de doze repetat e de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienţi cu insuficienţă hepatică
severă, inhibarea agregării plachetare ADP -induse a fost similară cu cea observată la subiecţii
sănătoşi. De asemenea, valoarea m edie a timpului de sângerare prelungit a fost similară în cadrul cel or
două grupe de pacienţi .
Rasă
Pre valenţa alelelor CYP 2C19 care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP
2C19 este diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatur a de specialitate sunt
disponibile date limitate referitoare la populaţia asiatică p entru a putea evalua implicaţiile clinice ale
variabilităţii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non- clinice efectuate la şobolan şi babuin, reacţiile adverse cel mai frecvent
observat e au fost tulburările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel
puţin 25 de ori mai mare decât cea observată la om (ca z în ca re se administrează o doză terapeutică de
75 mg /zi) şi au fost consecinţa efectului asupra enzimelo r hepatice metabolizante. La pacienţii c ărora
li s -au administrat doz e terapeutic e de clopidogrel nu s -a u observat efect e asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată tolerabilitate gastr ică scăzută
pentru clopidogrel (gastrit ă, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s -a u observat efe cte carcinogen e după administrarea clopidogrel ului timp de 78 de săptămâni la
şoareci şi 104 săptămâni la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprez entând de cel puţin 25 de
ori expunerea observată la om după administrarea unor doze terapeutic e de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a avut efecte asupra potenţ ialului fertil l a şobolani i masculi sau femele şi nu a
prezentat teratogenicitate la şobolan sau la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare,
clopidogrelul a determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studi i de farmacocinetică
specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii
săi sunt excretaţi în lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau indirect (modificarea
gustului laptelui) nu po t fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză an hidră
17
Celuloză microcristalină
Crospividonă tip A
Dibehenat de glicerol
Talc
Film
Alcool polivinilic
Talc
Macrogol 3350
Lecitină (ulei de soia)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutii cu blistere din Al/Al şi flacoane: 3 ani
Cutii cu blistere din PVC/PE/PVdC -Al: 1 an
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Cutii cu blistere din Al/Al ş i flacoane: A se păstra la temperaturi sub 30
oC.
Cutii cu blistere din PVC/PE/PVDC -Al : A se păstra la temperaturi sub 25oC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu b listere din l AL/Al sau PVC-PE -PVdC /A l conţinând 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60 şi 90 de
comprimate .
Flacoane din PEÎD închise cu capac din PEJD prevăzut cu inel de siguranţă şi silic agel c onţinând 100
de comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1- 10 Constantinoupoleos Str.,
3011 Limassol , Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7397/ 2015/01 -21
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
18
Autorizare – Iulie 2010.
Reînnoire – Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Platel 75 mg comprimate fil mate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine bisulfat de clopidogrel 97,8 6 mg echivalent cu clopidogrel 75 mg .
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 78,14 mg şi lecitină
0,29 mg (conţine ulei de soia)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat, rotund , biconvex, cu diametrul de aproximativ 9 mm, de culoare roz , marcat cu “I”
pe una dintre feţe .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
P revenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la:
• Pacienţi adulţi cu infarct miocardic ( din primele zile până în maxim ziua 35 de zile postinfarct ),
accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zil e, dar mai recent de 6 luni) sau
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită.
• Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct
miocardic non- Q), inclusiv pacienţi c ărora urmează să li se implanteze un stent prin intervenţie
coronariană percutanată, în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii trataţi
medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care au cel puţin un factor de risc pentru evenimente vasculare,
care nu pot fi trataţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) şi care au risc scăzut de sângerare,
clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi
tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.
Pentru informaţii suplimentare , vezi pct. 5.1.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
• Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg pe zi,.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pec torală instabilă sau infarct
miocardic non- Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg şi
apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75- 325 mg pe
zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă
ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu
exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost
observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în doză
unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS şi
cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tra tamentul cu clopidogrel trebuie
iniţiat fără doză de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul
simptomelor şi continuat pentru cel puţin p atru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS
mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75 -100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel
(vezi pct. 5.1) .
Dacă este omisă o doză:
- În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat
şi apoi ia următoarea doză la ora stabil ită.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia următoarea doză la ora stabilită , iar doza nu trebui
dublata
• Copii şi adolescenţi
Clopidogrel nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi din cauza preocupărilor legate de
eficacitate .(vezi punctul 5.1).
• Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
• Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente .
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 2 sau la
pct. 6.1.
• Insuficienţă hepatică severă.
• Hemoragi i patologic e evolutiv e, cum sunt ulcerul peptic sau hemoragia intracraniană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Sângerare şi t ulburări hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi reacţii adverse hematologice, trebuie avută în vedere determinarea
numărul ui de celule sanguine şi/sau efectuarea altor teste adecvate, ori de câte ori , în timpul
tratamentului, apar semne clinice care sugerează o hemoragie (vezi pct. 4.8). Similar altor
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu pr ecauţie la pacienţii care pot prezenta risc
crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor afec ţiuni şi la
pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori i COX -2 sau inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei
( ISRS ) . Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea oric ăror semne de sângerare, inclu zând
hemoragii oculte, în special în timpul prim ei săptămân i de tratament şi/sau după proceduri invazive
cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale nu este recomandată, deoarece poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientul urmează să i se efectueze intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea administrării clopidogrelului cu 7 zile
înainte de intervenţie. Pacienţii t rebuie să informeze medicul sau stomatologul că sunt trata ţi cu
clopidogrel înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament
nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pa cienţii cu
leziuni cu risc de sângerare (în special gastro -intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS)
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să spună medicului despre orice sângerări
neobi şnuit e (prin localizare sau durată) care poate să apară.
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) ca urmare a
utilizării de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, înso ţite fie de tulburări neurologice,
dis funcţie renal ă sau febră. PTT este o afecţiune c are poate pune via ţa în pericol , care impune
tratament prompt, inclu zând plasmafereză.
Hemofilie dobândită
După utilizarea clopidogrelului, s -a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată,
confirmată, a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), asociată sau nu cu sângerare, trebuie
luată în considerare hemofilia dobândită. Pacienţii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită
trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie
întreruptă.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din cauza lipsei de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
Citocrom P450 2C19 (CYP2C19)
F armacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe cal ea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are
un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidog relul este metabolizat la metabolitul său activ în special de către CYP 2C19, este de
a şteptat ca utili zarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine scăderea
concentraţiei metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este
clară. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a medicamentelor care
inhibă CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).
Reacţii încrucişate între ti enopiridine
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt
clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacţii încrucişate între tienopiridine
4
(vezi pct. 4.8). Tienopiridine le pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum sunt erupţiile
cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt trombocitopenia şi
neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacţie alergică şi/sau o reac ţie hematologică la o
tienopiridină, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeaşi reacţie sau o reacţie diferită la o altă
tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienţilor cu alergie cunoscută la tienopiridine, pentru
apariţia semnelor de hipers ensibilitate.
Insuficienţă renală
Experien ţa terapeutică cu clopidogrel administrat la pacienţi cu insuficienţă renală este limitată.
De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu pr ecauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
E xperi enţa terapeutică este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot prezenta
diateză hemoragică. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu pr ecauţie la acea stă grupă de pacienţi
(vezi pct. 4.2).
Excipienţi
Platel conţine
lactoză
Pa cienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp ) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Platel conţine lecitină
Pacienţii cu hipersensibil itate la arahide sau so ia, nu trebuie să utilizeze acest medicament .
Flaconul conţine silicagel care nu trebuie înghiţit
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
N u se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoa gulante orale, deoarece poate
creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate c ă administrarea clopidogrelului în doz ă de 75
mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International Normalised Ratio (INR) la
pacien ţii la care s -a admini strat tratament cu warfarin ă pe termen lung, administrarea concomitent ă de
clopidogrel ş i warfarină cre şte riscul de sângerare datorit ă efectelor independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa
C lopidogrelul trebuie utilizat cu pr ecauţie la pacienţii care sunt trata ţi concomitent cu inhibitori ai
glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS)
AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, însă
clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea,
administrarea concomitentă a 500 mg de AAS de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a crescut semnificativ
prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o
interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate d etermina
creşterea riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente
trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost
administrate concomitent timp de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină
În cadrul unui studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat
modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă a heparin ei nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
determina creşterea riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice
5
S iguranţa administrării concomitente de clopidogrel, trombolitice fibrinospecifi ce sau nonfibrino-
specifice şi heparine a fost evaluată la pacienţi cu infarct miocardic acut. Incidenţa hemoragiilor
semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente a AAS cu
medicamente trombolitice şi heparină (v ezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
În cadrul unui studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de clopidogrel şi
naproxen a crescut inciden ţa hemoragiilor gastro -intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţ a unor
studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul de hemoragii
gastro -intestinale este crescut în cazul t uturor AINS. Prin urmare, administrarea concomitentă a
clopidogrel ului cu AINS, inclu zând inhibitori ai C OX-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
ISRS: deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea
concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă.
Alte tratamente concomitente
Deoarece clopidogrelul este metabolizat la metabolitul său activ parţial pe calea CYP 2C19, este de
a şteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determin e scăderea
concentraţiei plasmatice a metabolitului activ al clopidogrelului . Relevanţa clinic ă a
acestei interac ţiuni nu este clar ă. Ca m ăsur ă de precau ţie, trebuie descurajat ă utilizarea concomitent ă a
inhibitorilor puternici sau modera ţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 ş i 5.2).
Medicamentele care inhibă CYP 2C19 includ omeprazol şi esomeprazol, fluvoxamină, fluoxetină,
moclobemidă, voriconazol, fluconazol, ticlopidină, ciprofloxacină, cimetidină, carbamazepină,
oxcarbazepină ş i cloramfenicol.
Inhibitori ai pompei de protoni
Omeprazolul, în doz ă de 80 mg o dat ă pe zi, administrat fie în acelaş i timp cu clopidogrelul, fie într -un
interval de 12 ore între administr ările celor două medicamente, a scă zut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de înc ărcare) ş i 40% (pentru doza de între ţinere). Sc ăderea a fost asociat ă cu o
reducere de 39% (pentru doza de înc ărcare) ş i 21% (pentru doza de între ţinere) a inhibă rii agregării
plachetare. Este de aş teptat ca esomeprazolul să aibă o interac ţiune similar ă cu clopidogrelul.
Din studiile clinice ş i observaţionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implica ţiile
clinice ale acestei interac ţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca m ăsur ă de precau ţie, trebuie descurajat ă utilizarea concomitent ă de
omeprazol sau esome prazol (vezi pct. 4.4).
O sc ădere mai pu ţin pronun ţat ă a expunerii la metabolit a fost observat ă în cazul administr ării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentra ţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza d e încărcare)
ş i cu 14% (pentru doza de între ţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dat ă pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scă dere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% ş i,
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul c ă clopidogrelul poate fi administrat împreună cu
pantoprazol.
Nu exist ă dovezi c ă alte medicamente care reduc aciditatea gastrică , cum sunt antihistaminicele H2 (cu
excep ţia cimetidinei care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele, interfer ă cu activitatea
antiplachetar ă a clopidogrelului.
Alte medicamente
A u fost efectuate alte studii clinice cu clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent,
pentru a investiga eventualele interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice. Nu au fo st observate
interacţiuni farmacodinamice clinic semnificative atunci când clopidogrelul a fost administrat
concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele medicamente (atenolol şi nifedipină ). În plus,
6
activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea
concomitentă cu fenobarbital, cimetidină sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitent ă a clopidogrelului cu fenitoina ş i
tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerat ă.
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamento ase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au fost trata ţi concomitent cu numeroase medicamente, inclu zând diuretice, beta -blocante, inhibitori ai
ECA, blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene,
antidiabetice (inclu zând insulin ă), antiepileptice şi inhibit ori ai GP IIb/IIIa, fără să prezinte manifestări
a le unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date privind expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile efectuate la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra gestaţiei ,
dezvoltării embrionare/fetale, parturi ţiei sau dezvoltării postnatale (vez i pct. 5.3).
Alăptarea
N u se cunoaş te dacă clopidogrelul se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la animale au
demostrat excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în
timpul tratamentului cu clopidogr el.
Fertilitatea
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat c ă afecteaz ă fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu influenţ ează sau prezintă influenţă neglijabilă asupra capacită ţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat în studii
clinice, dintre care peste 12000 de pacienţi au fo st trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, efectul
clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu efectul AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE,
indiferent de vârstă, sex şi rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE ,
CURE, CLARITY, COMMIT şi ACTIVE -A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa
din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecvent ă reac ţie advers ă raportat ă atât în studiile clinice, cât ş i după punerea
pe pia ţă, când s -a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.
În cadrul studiului CAPRIE , la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, inciden ţa g enerală a
sângerărilor a fost de 9,3%. Frecven ţa cazurilor severe a fost similar ă pentru clopidogrel ş i AAS.
7
În cadrul studiului CURE , nu s -a constatat un exces al sânger ărilor majore în cazul tratamentului cu
clopidogrel plus AAS în primele 7 zile dup ă by -pass coronarian la pacien ţii la care s- a întrerupt
tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea interven ţiei chirurgicale. La pacien ţii la care s- a continuat
tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecven ţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel plus AAS ş i
6,3% pentru grupul placebo plus AAS.
În cadrul studiului CLARITY , a existat o creştere g enerală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu
clopidogrel plus AAS faţă de grupul tratat cu placebo plus AAS. Inciden ţa sânger ărilor majore a fost
similar ă între cele două grupuri. Aceasta a fost omogen ă în subgrupurile de pacienţ i definiţi prin
caracteristici ini ţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparin ă.
În cadrul studiului COMMIT , frecven ţa global ă a sânger ărilor majore non- cerebrale sau cerebrale a
fost mic ă şi similar ă în cele două grupuri.
În studiul ACTIVE -A, frecven ţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel +
AAS faţă de grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% faţă de 4,3%). În ambele grupuri, majoritatea
sângerărilor majore au avut origine extracraniană (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5%
în grupul tratat cu placebo + AAS), în principal la nivelul tractului gastro- intestinal (3,5% faţă de
1,8%). A existat un exces al sângerărilor intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel + AAS
comparativ cu grupul tratat cu placebo + AAS (1, 4% faţă de, respectiv, 0,8%). Nu a existat o diferenţă
semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte frecvenţele sângerării letale (1,1% în grupul
tratat cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul tratat cu placebo + AAS) şi ale accidentului vascul ar
cerebral hemoragic (0,8% şi, respectiv, 0,6%).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofi lie
Neutropenie,
inclu zân d
neutropenie
severă
Purpură trombotică
trombocitopenică (PTT)
(vezi pct. 4.4), anemie
aplastică, pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie A dobândită,
granulocitopenie, anemie
Tulburări ale
Sistemului
imuni tar
Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate
încrucişată
între tienopiridine (cum
sunt
ticlopidina, prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)*
Tulburări psihice Halucinaţii, confuzie
8
Tulburări ale
sistemului nervos
Hemoragie
intracraniană (au
f ost raportate
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee,
parestezii,
ameţeli
Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Hemoragie la
nivel
oftalmic
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragi e la nivelul
plăgii operatorii,
vasculită, hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Hemoragie la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hemoragie
pulmonară),
bronhospasm,
pneumonită interstiţială,
pneumonie eozinofilică
Tulburări
gastrointestinale
Hemoragie
gastrointestinală,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie
Ulcer gastric şi
duodenal,
gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă
Hemoragie
retroperitone
ală
Hemoragie
gastrointestinală
şi retroperitoneală cu
evoluţie letală,
pancreatită, colită
(inclu zând colită
ulcerativă
sau limfocitară),
stomatită
Tulburări
hepatobiliare
Insuficienţă hepatică
acută, hepatită, teste
funcţionale hepatice
modificate
9
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie,
prurit, hemoragie
cutanată
(purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem
polimorf),
angioedem, sindrom de
hipersensibilitate la
medicamente, erupţie
cutanată la medicamente,
cu eozinofilie şi
simptome
sistemice (DRESS),
erupţii
cutanate eritematoase sau
exfoliative, urticarie,
eczemă, lichen plan
Tulburări
musculoscheletice
şi ale
ţesutului
conjunctiv
Hemoragii
musculoscheletice
(hemartroză),
artrită, artralgie, mialgie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Hematurie Glomerulonefrită,
creşterea creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Sângerare la
locul injectării
Febră
Investigaţii
diagnostice
Creşterea
timpului de
sângerare,
scăderea
numărului de
neutrofile,
scăderea
numărului de
trombocite
* Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozaj ul poate determina prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, complicaţii
hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să avută în vedere instituirea tratament ului adecvat.
Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă se impune corectarea rapidă a
timp ului de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
10
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv hepa rina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
Clopidogrel este un promedicament, un metabolit al său inhibă agregarea plachetară. Clopidogrel
trebuie metabolizat pe calea izoenzim elor citocromului CYP 450 pentru a se forma metabolitul activ
care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin -
difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y
12 şi, prin aceasta, activarea complexului GP
IIb/IIIa mediată de ADP; consecutiv, agregarea plachetară este inhib ată. Din cauza legării ireversibile
de receptor , trombocitel e expuse la clopidogrel sunt afectate pentru tot restul duratei lor de viaţă
(aproximativ 7- 10 zile), şi refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei turn- over-
ului trombocitar . Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP -ul este inhibată, de asemenea
prin blocarea amplificarea activării plachetare de către ADP-ul eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format de către izoenzimele citocromului P 450, dintre care unele sunt
polimorf e sau sunt inhib ate de către alte medicamente, inhiba rea plachetară nu va fi adecvată la toţi
pacien ţii.
Efecte farmacodinamice
Administrarea unor doze repetat e de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare a crescut progresiv şi a
atin s starea de echilibru între a 3 -a şi a 7- a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis
obţinerea unui nivel de inhibare mediu cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de
sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într -un interval de 5 zile după întreruperea
tratamentului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în cadrul a 5 studii dublu orb, care au inclus
peste 88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY , COMMIT şi ACTIVE -A , care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele
medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare d iagnosticată
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi cu aterotromboză, care s- a manifestat prin infarct
miocardic recent (IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi
trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10
pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza ratei generale a mortalităţii, ca şi
11
criteriu final secundar de evaluare, nu a demonstrat diferenţ e semnificativ e între clopidogrel (5,8%) şi
AAS (6,0%).
În cadrul unei analize pe subgrupe după afecţiune (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, arteriopatie obliterantă periferică), beneficiul terapeutic observat a fost mai mare (atingând
semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii incluşi în studiu pentru arteriopatie obliterantă
periferică (în special cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7%; IÎ: 8,9 -
36,2) ; beneficiul terapeutic a fost mai mic (fără diferenţe semnificative faţă de AAS) la pacienţii
incluşi în studiu pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7). La pacienţii incluşi în
studi u având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultate le terapeutice obţinute cu
clopidogrel a u fost numeric inferioa re , dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel e
obţinut cu AAS (RRR = - 4,0%; IÎ: -22,5 - 11,7). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că
beneficiul administrării clopidogrelului la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani a f ost mai mi c decât cel
observat la pacienţii cu vârsta ≤ 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a avut puterea statistică de a evalua eficacitatea în cadrul fiecăre i
subgrupe de pacienţ i, nu se cunoaşte dacă diferenţele observate în ceea ce priveşte scăderea riscului
relativ în funcţie de afecţiune sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţ i cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST (angin ă pectoral ă instabilă sau infarct miocardic n on-Q), care s- au prezentat în primele 24 de ore
de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacien ţii s ă aib ă fie modific ări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie cre şteri
ale en zimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel pu ţin două ori mai mari decât limita
superioar ă a normalului. Pacien ţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de înc ărcare de
300 mg, urmat ă de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), a mbele grupuri primind în asociere
AAS (75 -325 mg o dat ă pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trata ţi timp de pân ă la un
an. În CURE, 823 de pacienţ i (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagoni şti ai GP IIb/IIIa.
Tratamentul cu heparin ă a fost administrat la peste 90% dintre pacienţ i şi riscul relativ de sângerare
între clopidogrel ş i placebo nu a fost influen ţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparin ă.
Num ărul de pacienţ i care au prezentat unul dintre evenimentele component e ale criteriului final
principal al studiului [deces de cauz ă cardiovascular ă (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel ş i de 719 (11,4%) în grupul
tratat cu placebo, ceea ce corespun de unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% -
28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la
pacien ţii trata ţi în mod conservator, de 29% la pacienţ ii cu angioplastie coronariană translum inală
percutan ă (PTCA) cu sau f ără stent ş i de 10% la cei cu by -pass coronarian (CABG)]. Apari ţia de noi
evenimente cardiovasculare (criteriu final principal de analiz ă) a fost prevenit ă, cu o reducere a
riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3)
ş i 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul urm ătoarelor intervale: 0 -1 lună , 1-3 luni, 3- 6 luni, 6-9 luni,
respectiv 9 -12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel +
AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o sc ădere a necesarului de tratament trombolitic
(RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagoni şti ai GP I Ib/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%).
Num ărul de pacienţ i care au prezentat una dintre componentele criteriului final (deces CV, IM,
accident vascular cerebral sau ischemie refractar ă) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu
clopidogrel ş i de 1187 ( 18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului
relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest
beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativ ă statistic a incid enţei infarctului
miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s -a
observat niciun efect asupra frecven ţei respitaliz ărilor pentru angin ă pectoral ă instabil ă.
12
Rezultatele obţinute la grupe de pacien ţi cu carac teristici diferite (de exemplu angin ă pectoral ă
instabilă sau IM non- Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârst ă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
ana lize post -hoc la 2172 de pacienţ i (17% din populaţia total ă din studiul CURE) supuş i implantării de
stent (Stent -CURE), datele au ar ătat c ă, în compara ţie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR
semnificativ ă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ce ea ce priveşte criteriul final principal compus
de evaluare (deces de cauz ă CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativ ă
de 23,9% în ceea ce prive şte al doilea criteriu final principal compus de evaluare (deces de cauz ă CV,
IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractar ă). În plus, profilul de siguran ţă al clopidogrelului
la aceast ă subpopula ţie de pacien ţi nu a ridicat nicio problem ă deosebit ă. Prin urmare, rezultatele în
acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în faza acut ă sau pe termen lung (cum sunt: heparină /heparină cu masă molecular ă mic ă, antagoni şti ai
GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta -bl ocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).
Eficacitatea clopidogrelului s -a observat independent de doza de AAS (75- 325 mg o dată pe zi).
La pacien ţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguran ţa şi eficacitatea clopidogrelul ui au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY ş i COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacien ţi care s -au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programa ţi pentru tratament trombolitic. Pacienţ ii au
primit clopidogrel (doz ă de înc ărcare de 300 mg, urmat ă de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de înc ărcare, urmat ă de 75 până la
162 mg pe zi), un medi cament fibrinolitic şi, după caz, o heparin ă. Pacien ţii au fost urm ări ţi timp de
30 de zile. Criteriul final principal compus a fost apari ţia pe angiograma de la externare a arterei
ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronarian ă. La
pacien ţii la care nu s- a făcut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic
recurent pân ă în ziua 8 sau până la externare. Popula ţia de pacien ţi a inclus 19,7% femei ş i 29,2%
pacien ţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţ i au primit fibrinolitice (fibrino -specifice: 68,7% şi
nonfibrino- specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină , 78,7% beta blocante, 54,7% inhibitori ai
ECA ş i 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacien ţii din grupu l tratat cu clopidogrel ş i 21,7% din cei din
grupul tratat cu placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezint ă o reducere a riscului
absolut de 6,7% ş i o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%;
p < 0,001), în principal legat ă de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest
beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta şi sexul
pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrin olitic sau de heparin ă utilizat.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţ i care s-au prezentat în primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, sus ţinut de modific ări ECG (adic ă
supradenivelare de segment ST, subd enivelare de segment ST sau bloc de ramur ă stâng ă). Pacien ţii au
primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi),
timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale principale au fost decesul de o rice cauză şi
prima apari ţie a unuia dintre evenimentele componente ale criteriului principal, reinfarctare, accident
vascular cerebral sau deces. Popula ţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacien ţi ≥ 60 de ani (26% ≥70 de
ani) ş i 54,5% pacienţ i care au primit f ibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauz ă cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce
reprezint ă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârst ă, sex, tratament cu sau f ără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
13
Studiile ACTIVE-W şi ACTIVE -A, studii clinice s eparate în cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au avut cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE -W dacă aceştia erau
can didaţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina). Studiul
ACTIVE -A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au
dorit să primească acest tratament.
Studiul ACTIVE -W a demon strat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace
comparativ cu clopidogrel şi AAS.
Studiul ACTIVE -A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a
comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu pl acebo + AAS (N=3782). Doza recomandată de
AAS a fost de 75 până la 100 mg/zi. Pacienţii au fost trataţi timp de până la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentată, de
exemplu fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au
avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani
şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM în antecedente, documentat, sau
boală coronariană documentată; trataţi pentru hipertensiune arterială; accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non -SNC; disfuncţie ventriculară
stângă cu fracţia de ejecţie a ventri culului stâng <45%; sau arteriopatie obliterantă a membrelor
inferioare dovedită. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0 (interval 0- 6).
Criteriile majore de excludere pentru pacienţi au fost ulcer gastro -duodenal documentat în ultimele
6 luni; hemor agie intracraniană în antecedente; trombocitopenie semnificativă (numărul trombocitelor
< 50 x 109/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleranţă
la oricare dintre cei doi compuşi.
Şapte zeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE -A nu au putut fi trataţi
cu AVK ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR
(international normalised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism c ranian sau riscului
specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul
pacientului de a lua AVK.
Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi
având ≥75 ani . Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu
beta -blocante, 54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.
Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non -SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de
832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo + AAS
(reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în principal datorat unei
scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au
survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS şi 408 (10,8%) dintre pacienţii
trataţi cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou- născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta
până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICO LO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze
consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou- născuţi, sugari şi copii mici şi 0,15 mg/kg numai la
nou- născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibiţie medie procentuală de 49,3% (inhibarea agregării
plachetare ADP -induse de 5 µmoli), care a fost comparabilă cu cea realizată la adulţi trataţi cu
clopidogrel 75 mg pe zi.
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou- născuţi,
sugari şi copii mici) cu o boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial
14
sistemic-pulmonar, au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu
placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape
chirurg icale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a medicamentului de
studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS (doze
cuprinse între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o dife renţă semnificativă între grupuri privind criteriul
final principal care combină decesul, tromboza şuntului sau intervenţia la nivel cardiac, înaintea
vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul la
care s- a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s -a administrat placebo) (vezi
pct. 4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai frecvent raportată, atât în grupul la care s -a
administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s -a admi nistrat placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă
semnificativă între grupuri privind frecvenţa de apariţie a sângerării. În cadrul urmăririi de lungă
durată din punct de vedere al siguranţei în acest studiu, 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la
vâ rsta de un an au fost trataţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urmăriri de
lungă durată , nu au apărut elemente îngrijorătoare noi privind siguranţa.
Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie constituită de clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia constituită de clopidogrel a
demonstrat un grad similar şi o rată uşor crescută de absorbţie a principalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu compri matul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică şi repetată a dozei de 75 mg pe zi.
C oncentraţiile plasmatice medii ale clopidogrelului nemetabolizat (aproximativ 2,2- 2,5 ng/ml după o
doză orală unică de 75 mg) sunt atinse după 45 de minute după administrare . Pe baza datelor privind
eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţia
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este
saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
Clopidogrelul este meta bolizat în proporţie mare la nivel hepatic. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este
metabolizat în funcţie de două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze care determină
hidroliz a la derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii cir culanţi) şi cealaltă mediată de
izo enzimele citocromului P 450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la metabolitul intermediar 2-
oxo- clopidogrel. Ulterior, metabolizarea metabolitului intermediar 2-oxo- clopidogrel determină
formarea metabolitului acti v, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro, această cale metabolică este
mediată de către CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 şi CYP 2B6. Metabolitul tiolic activ care a fost
izolat in vitro , se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, inhibând a stfel agregarea plachetară.
Cmax a metabolitului activ este de două ori mai mare după o singură doză de încărcare de clopidogrel
300 mg decât după după patru zile de doză de între ţinere de 75 mg. Cmax este atinsă la aproximativ 30
până la 60 minute după a dministrare
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză
a fost e xcretată în urină şi aproximativ 46% î n materiile fecale, într-un interval de 120 de ore după
administrare. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 75 mg , clopidogrelul prezintă un
timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 oreatât după administra rea unei
doze unice, cât şi după doze repetate.
Farmacogenetică
15
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a produsului intermediar 2-oxo
clopidogrel.Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului ş i efectele antiplachetare, aşa cum
au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, difer ă în func ţie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metaboliz ării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 ş i CYP2C19*3
sunt nefunc ţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C1 9*3 reprezint ă majoritatea alelelor cu func ţie
redus ă la metabolizatorii cu activitate lent ă caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate
cu metabolizarea absent ă sau redus ă sunt mai pu ţin frecvente ş i includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 ş i *8.
Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lent ă va avea dou ă alele cu func ţie pierdut ă aşa cu
se defineş te mai sus. Frecven ţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lent ă pe
calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru cauca zieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14%
pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic încruci şat care a inclus 40 subiec ţi s ănă toşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metaboliz atori CYP2C19 (cu activitate enzimatic ă ultrarapid ă, complet ă, intermediar ă şi lentă ), a
evaluat r ăspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doz ă de 300 mg urmat ă de o doz ă de
75 mg/zi ş i o doză de 600 mg urmat ă de o doz ă de 150 mg/zi, fiecar e timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fost observate diferen ţe substan ţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapid ă,
complet ă şi intermediar ă în ceea ce priveş te expunerea la metabolitul activ şi media inhib ării agreg ării
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lent ă, expunerea la metabolitul activ a scă zut cu 63-
71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet ă. Dup ă regimul de doze 300 mg/75 mg,
r ă spunsurile antiplachetare s- au diminuat la metabolizatorii cu activitate lent ă în medie cu 24%
(24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μ M ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) ş i
58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate complet ă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi
60% (ziua 5) la metabolizatorii cu a ctivitate intermediară. Atunci când metabolizatorii cu activitate
lent ă au fost trata ţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare
fa ţă de regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) ş i 61% (ziua 5), care a fost
mai mare fa ţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s-a administrat regimul de doze
300 mg/75 mg ş i au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s- a
administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. Nu s -a stabil it pe baza rezultatelor studiilor clinice un
regim adecvat de doze pentru acest grup de pacien ţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într -o meta -analiz ă incluzând 6 studii efectuate la
335 subiec ţi trata ţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s- a ar ătat c ă expunerea la metabolitul activ a
scă zut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediar ă şi 72% pentru metabolizatorii cu
activitate lentă , în timp ce inhibarea agreg ării plachetare (5 μ M ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv,
cu 21,4% atunci când a fost comparat ă cu metabolizatorii cu activitate complet ă.
Influenţ a genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacien ţii trata ţi cu clopidogrel nu a
fost evaluat ă în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea , au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacien ţii trata ţi cu clopidogrel pentru care exist ă
rezultate ale genotip ării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY -TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477) ş i ACTIVE-A (n=601), precum ş i o serie de studii de cohort ă publicate.
În studiul clinic TRITON -TIMI 38 ş i 3 studii de cohort ă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacien ţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediar ă, fie de metabolizator cu activit ate
lent ă a avut o rat ă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic ş i accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet ă.
În studiul clinic CHARISMA ş i unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observat ă o rat ă
crescut ă a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lent ă când s -a comparat cu
metabolizatorii cu activitate completă .
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi unul dintre studiile clinice de cohort ă (Trenk), nu
a fost observat ă o rat ă crescut ă a evenimentelor în func ţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferen ţe în r ăspunsul
metabolizatorilor cu activitate lentă .
16
Grupe speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grup e speciale de
pacienţi.
Insuficienţă renală
După administrarea unor doze repetat e de 75 mg pe zi la pacienţi cu insuficienţă renală severă
(clearance- ul creatininei cuprins între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP -
induse a fost mai mic (25%) faţă de cel observat la subiecţii sănătoşi ; cu toate acestea, prelungirea
timpului de sângerare a fost similară celei obs ervate la subiecţii sănătoşi cărora li s -a administrat doze
de 75 mg clopidogrel pe zi. În plus, tolera bilitatea clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea de doze repetat e de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienţi cu insuficienţă hepatică
severă, inhibarea agregării plachetare ADP -induse a fost similară cu cea observată la subiecţii
sănătoşi. De asemenea, valoarea m edie a timpului de sângerare prelungit a fost similară în cadrul cel or
două grupe de pacienţi .
Rasă
Pre valenţa alelelor CYP 2C19 care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP
2C19 este diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatur a de specialitate sunt
disponibile date limitate referitoare la populaţia asiatică p entru a putea evalua implicaţiile clinice ale
variabilităţii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non- clinice efectuate la şobolan şi babuin, reacţiile adverse cel mai frecvent
observat e au fost tulburările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel
puţin 25 de ori mai mare decât cea observată la om (ca z în ca re se administrează o doză terapeutică de
75 mg /zi) şi au fost consecinţa efectului asupra enzimelo r hepatice metabolizante. La pacienţii c ărora
li s -au administrat doz e terapeutic e de clopidogrel nu s -a u observat efect e asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată tolerabilitate gastr ică scăzută
pentru clopidogrel (gastrit ă, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s -a u observat efe cte carcinogen e după administrarea clopidogrel ului timp de 78 de săptămâni la
şoareci şi 104 săptămâni la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprez entând de cel puţin 25 de
ori expunerea observată la om după administrarea unor doze terapeutic e de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a avut efecte asupra potenţ ialului fertil l a şobolani i masculi sau femele şi nu a
prezentat teratogenicitate la şobolan sau la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare,
clopidogrelul a determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studi i de farmacocinetică
specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii
săi sunt excretaţi în lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau indirect (modificarea
gustului laptelui) nu po t fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză an hidră
17
Celuloză microcristalină
Crospividonă tip A
Dibehenat de glicerol
Talc
Film
Alcool polivinilic
Talc
Macrogol 3350
Lecitină (ulei de soia)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutii cu blistere din Al/Al şi flacoane: 3 ani
Cutii cu blistere din PVC/PE/PVdC -Al: 1 an
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Cutii cu blistere din Al/Al ş i flacoane: A se păstra la temperaturi sub 30
oC.
Cutii cu blistere din PVC/PE/PVDC -Al : A se păstra la temperaturi sub 25oC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu b listere din l AL/Al sau PVC-PE -PVdC /A l conţinând 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60 şi 90 de
comprimate .
Flacoane din PEÎD închise cu capac din PEJD prevăzut cu inel de siguranţă şi silic agel c onţinând 100
de comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1- 10 Constantinoupoleos Str.,
3011 Limassol , Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7397/ 2015/01 -21
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
18
Autorizare – Iulie 2010.
Reînnoire – Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
