OXALIPLATIN ACTAVIS 5 mg/ml
Substanta activa: OXALIPLATINUMClasa ATC: L01XA03Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora a 10 ml conc. pt. sol. perf. care contine 50 mg oxaliplatina
Producator: SINDAN-PHARMA S.R.L. - ROMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oxaliplatin Actavis 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatin ă 5 mg .
Flacon a 10 ml: Fiecare flacon conţine oxaliplatină 50 mg.
Flacon a 20 ml: Fiecare flacon conţine oxaliplatină 100 mg.
F lacon a 40 ml: Fiecare flacon conţine oxaliplatină 200 mg.
Conţine de asemenea lactoză monohidrat 45 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede , incoloră până la galben pal, fără particule vizibile şi cu pH cuprins între 4 şi 7.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Oxaliplatin a în asociere cu 5- fluorouracil (5- FU) şi acid folinic (FA) este indicat ă în :
- tratamentul a djuvant al cancerului de colon în stadiul III (clasificarea Dukes , stadiul C) după rezecţia
completă a tumorii primare .
- t ratamentul cancerului colorectal metastazat .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doză
Medicamentul este destinat numai adulţilor .
Doza de oxaliplatin ă recomandată ca tratament adjuvant este de 85 mg/m
2, administrată pe cale
intravenoasă repetată la interval de 2 săptămâni , pe durata a 12 cicluri (6 luni ).
Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul cancerului colorectal metastazat este de 85 mg/m
2,
administrată pe cale intravenoasă repetată la interval de 2 săptămâni .
Do za administrată trebuie ajustată în funcţie de tolera bilitatea pacientului ( vezi pct.4.4).
2
Oxaliplatin a trebuie administrat ă întotdeauna înainte a fluoropirimidine lor – de exemplu , 5-
fluorouracil .
Oxaliplatin a se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore , în 250 până la
500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie cuprinsă între 0,20 mg/ml şi 0,70 mg/ml;
din experienţa clinică, 0,70 mg/ml este cea mai mare c oncentraţie pentru o doză de oxaliplatină de
85 mg/m
2.
Oxaliplatin a a fost utilizată, în principal, în asociere cu 5-fluorouracil în perfuzie continuă . Pentru
tratamentul repetat la interval de două săptămâni, a fost utilizată o schemă de tratament în car e 5-
fluorouracil ul se admi nistrează în bolus şi în perfuzie continuă .
Grupe speciale de pacienţi
I nsuficienţă renală
Administrarea oxaliplatinei nu a fost studiată la pacienţi i cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3).
La pacienţi i cu insuficienţă r enală moderată , tratament ul poate fi început cu doza uzuală recomandată
( vezi pct.4.4). Nu este necesară a justarea dozei la pacienţii cu disfuncţie renală uşoară.
I nsuficienţă hepatică
În tr-un s tudiu de fază I care a inclus pacienţi cu toate gradele de in suficienţă hepatic ă, fre cvenţa şi
severit atea tulburări lor hepatobiliare a fost corelată cu boala progresivă şi cu deteriorarea testelor
funcţiei hepatice la momentul iniţial. Pe parcursul desfăşurării studiului clinic, nu s-a efectuat o
ajustare specifică a dozei la pacienţii care au prezentat valori anormale ale testel or funcţiei hepatice .
P acienţi vârstnici
L a pacienţi i cu vârsta peste 65 de ani , nu s-a observat agravarea manifestăril or toxice atunci când
oxaliplatin a a fost utilizată în monoterapie sau în asociere cu 5- fluorouracil. În consecinţă, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienţ ii vârstnici .
Copii
Nu exist ă nicio recomandare specifică pentru utilizarea oxaliplatinei la copii. Eficacitatea oxaliplatinei
administrată în monoterapie la copiii cu tumori solide nu a fost demonstrată (vezi pct. 5.1).
Mod de administrare
Oxaliplatin a se administrează în perfuzie intravenoasă.
Administrarea oxaliplatinei nu necesită hiperhidratare .
Oxaliplatin a dilu ată î n 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5%, pentru a obţine o concentra ţie de
minim 0,2 mg/ml , trebuie perfuzată fie printr-o ven ă periferică, fie prin una centrală timp de 2 până la
6 ore . Perfuzia cu oxaliplatin ă trebuie administrată întotdeauna înainte a celei cu 5- fluorouracil.
În caz de extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat .
Instruc ţiuni de utilizare
Oxaliplatina trebuie diluat ă înainte de utilizare . Pentru diluarea concentratului pentru perfuzie se
utilizează numai soluţie de glucoză 5% ( vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Oxaliplatin a este contraindicat ă în caz de :
- antecedente de h ipersensibilitate la oxaliplatină .
- alăptare.
- mielo supresie anterioară primei cure de tratament, evidenţiată la momentul iniţial printr -un
3
număr de neutrofile < 2× l09/l şi /sau un număr de tromboci te < 100 ×109/l.
- neuropatie senz orială periferică asociată cu deficit funcţional, înaintea primei cure de
tratament.
- insuficienţă renală severă (clearance- ul creatinin ei < 30 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Oxaliplatin a tr ebuie utilizat ă numai în unităţi specializate în administrarea medicamentelor
antineoplazice şi trebuie administrat ă sub supravegherea unui medic oncolog cu experienţă .
Insuficienţă renală
D atorită informaţiilor limitate privind siguranţa administrării la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată , administrarea oxaplatinei trebuie luată în considerare numai după o evaluare atentă a
raportului risc/ beneficiu pentru pacient .
În acest caz , funcţia renală trebuie monitorizată atent, iar doza trebuie ajust ată în funcţie de toxicitate .
Reacţii de hipersensibilitate
Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice la compuşii pe bază de platină trebuie monitorizaţi pentru
simptomele alergice. În caz de reacţie de tip anafilactic la oxaliplatină, perfuzia trebuie înt reruptă
imediat şi trebuie început tratamentul simptomatic corespunzător. Este contraindicată reluarea
administrării oxaliplatinei la aceşti pacienţi . În asociere cu toţi compuşii ce conţin platină au fost
raportate reacţii încrucişate, uneori letale .
În caz de extravazare a oxa liplatinei, perfuzia trebuie oprită imediat şi trebuie instituit un tratament
simptomatic local .
Simptome neurologice
Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie atent monitorizată, în special în cazul administrării
concomitent e cu alte medicament e cu toxicitate neurologică specifică. Înaintea fiecărei administrări
trebuie efectuat un examen neurologic , care, ulterior, trebuie repetat periodic .
La pacienţi i care prezintă disestezie laringofaringia nă acută (vezi pct. 4.8), în timpul sau la câteva ore
de la perfuzia cu durata de 2 ore , următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie administrată în interval
de 6 ore .
Neuropatie periferică
În cazul apariţiei simptome lor neurologice (paraestezie, disestezie) , se recomandă ajustarea doz ei de
oxaliplatin ă în funcţie de durata şi de severit atea acest or simptome, după cum urmează :
- dacă simptomele durează mai mult de şapte zile ş i sunt supărătoare, următoarea doză de
oxaliplatină trebuie redusă de la 85 la 65 mg/m
2 ( în tratamentul cancerului metastazat ) sau
75 mg/m2 ( în tratamentul adjuvant).
- dacă parestezia fără deficit funcţional persistă până la următo area cură, doza de oxaliplatină se va
reduce de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratamentul cancerului metastazat ) sau 75 mg/m2 (în tratamentul
adjuva nt).
- dacă parestezia cu deficit funcţional persistă până la următo area cură, tratamentul cu oxaliplatină
trebuie întrerupt.
- dacă aceste simptome se ameliorează după întreruperea tratamentului cu oxaliplatină, poate fi
luată în considerare reluarea tratamen tului.
Pacienţi i trebuie informaţi despre faptul că este posibil ca simptomele de neuropatie senzorială
periferică să persiste şi după încetarea tratament ului. Paresteziile localizate de intensitate moderată sau
pare steziile care pot influenţa activităţile funcţionale , pot persista până la 3 ani de la în treruperea
tratament ului adjuvant .
Leucoencefalopatie posterioară reversibilă
Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR) la pacienţii care au
4
primit oxaliplatină în asoci ere cu alte medicamente chemoterapice. SLPR este o afecţiune neurologică
rară, reversibilă, cu evoluţie rapidă, care poate include convulsii, hipertensiune arterială, cefalee,
confuzie, orbire şi alte tulburări vizuale şi neurologice. (vezi pct. 4.8). Diag nosticul de SLPR se
bazează pe confirmarea de căre imagistica cerebrală, de preferat RMN (Rezonanţă Magnetică
Nucleară).
Greaţă, vărsături, diaree şi deshidratare
Toxicitatea gastrointestinală , care se manifestă prin greaţă şi vărsături , justifică admini strarea
profilactică şi/sau terapeutică a unui tratament antiemetic ( vezi pct. 4.8.).
D eshidratarea , ileus ul paralitic , ocluzia intestinală , hipo kaliemi a, acidoz a metabolică şi alterarea
funcţiei renale pot fi determinate de d iareea severă/vărsăturile car e apar în special cazul asocierii
oxaliplatinei cu 5- fluorouracil (5 FU) .
În cazul apariţiei toxicităţii hematologice ( număr de neutrofile < 1,5× l0
9/l sau număr de trombocite <
50× l09/l), administrarea următo arei cure de tratament trebuie amânată până când valoril e hematologice
revin la un nivel acceptabil . Înainte de a începe un tratament cu oxaliplatină şi, ulterior, înainte de
fiec are cură , trebuie efectuată hemoleucograma completă cu formul a leucocitar ă.
Pacienţi i trebuie informaţi în mod adecvat desp re riscul de apariţie a diare ii/vărsăturilor,
mucozitei/stomatitei şi neutropeni ei după administrarea oxaliplatinei în asociere cu 5 -flurouracil ,
pentru a putea anunţa imediat medicul curant în vederea instituirii tratamentului adecvat. În cazul în
care mu cozita/stomatita este prezentă cu sau fără neutropenie, următoarea cură de tratament trebuie
amânat ă până la recuperarea mucozitei/stomatitei până la gradul 1 sau mai puţin şi/sau până când
numărul de neutrofile este ≥ 1,5× 10
9/l.
Atunci când oxaliplatin a se asociaz ă cu 5-fluorouracil ( cu sau fără acid folinic ), datorită efectelor
toxice asociate , doza uzuală de 5- fluorouracil trebuie ajustată.
Dacă apare diareea de gradul 4, neutropenia de gradul 3 sau 4 ( număr de neutrofile < 1, 0×l0
9/l),
trombocitopenia de gradul 3 sau 4 ( număr de trombocite < 50×l09/l), în afara reducerii doz ei uzuale de
5- fluorouracil , trebuie scăzută şi doza de oxaliplatină de la 85 la 65 mg/m2 ( tratamentul cancerului
metastazat) sau 75 mg/m2 ( tratamentul adjuvant).
În cazul apariţie i unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt: tuse neproductivă, dispnee, raluri
crepitante sau infiltrate pulmonare vizibile radiologic, administrarea oxaliplatinei trebuie întreruptă
până când investigaţii le pulmonare efectuate ulterio r vor exclu de o pneumonie interstiţială sau o
fibroză pulmonară ( vezi pct. 4.8).
Tulburări hepatic e
În caz de valori anormale ale testelor funcţionale hepatice sau de hipertensiune portală, care pot să nu
fie determinate de metastaze hepatice, trebuie luate în considerare acele cazuri foarte rare de tulburări
vasculare hepatice induse medicamentos.
Sarcină
Pentru utilizare la femeile gravide, vezi pct. 4.6.
Fertilitate
În studiile preclinice au fost observate efecte genotoxice la administrarea oxaliplatinei. Din a cest
motiv, pacienţi i de sex masculin trataţi cu oxaliplatin ă sunt sfătuiţi să nu conceapă copii pe durata
tratamentului şi până la 6 luni de la întreruperea acestuia şi să ceară sfatul medicului privind
conservarea spermei anterior iniţierii tratamentului, deoarece oxaliplatina poate avea un efect negativ,
posibil ireversibil, asupra fertilităţii.
Femeile nu trebuie să rămână gravide pe durata tratamentului cu oxaliplatină şi trebuie să utilizeze o
metodă contracep tivă eficace (vezi pct. 4.6).
5
4.5 Intera cţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţi i la care s- a administrat o doză unică de oxaliplatin ă de 85 mg/m
2 imediat înaintea
administr ării de 5- fluorouracil (5 FU) , nu s-a observat vreo modific are a nivelul ui de expuner e la 5-
fl uorouracil (5 FU) .
In vitro, nu s-a observat deplasarea semnificativă a oxaliplatinei de pe situsurile de legare ale
proteinel or plasmatice de către următoarele medicamente : eritromicină, salicilaţi, granisetron,
paclitaxel şi valproat de sodiu .
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Femei cu potenţial fertil/Contracepţie
În studiile non- clinice au fost observate efecte genotoxice. Prin urmare, pacienţii de sex masculin
trataţi cu oxaliplatin ă sunt sfătuiţi să nu procreeze pe durata tratamentului şi tim p de 6 luni după
terminarea tratamentului cu oxaliplatină. Femeile nu trebuie să devină gravide pe dur ata tratamentului
cu oxaliplatină şi timp de 4 luni după terminarea tratamentului ; în consecinţă , trebuie luate măsuri de
contracepţie.
Sarcina
În preze nt, nu există informaţii disponibile privind siguranţa utilizării oxaliplatinei la femeile gravide.
În studiile efectuate la animale s-a observat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3) . Pe
baza rezultatelor studiilor la animale şi a acţiunii sale farmacologice , oxaliplatina nu este recomand ată
femeilor gravide, în special în primul trimestru de sarcină.
Administrarea oxaplatinei trebuie luată în consider e numai după evaluarea raportului beneficiu/risc
pentru făt şi cu consimţământul prealabil al pacientei .
Alăptarea
Excreţia în laptele matern nu a fost studiată. Pe durata tratamentului cu oxaliplatină alăptarea este
contraindicată.
Fertilitatea
Oxaliplatin a poate avea efect negativ asupra fertilităţii ( vezi pct.4.4).
Pe baza acţiunii farmacologice a produsului, oxaliplatina poate cauza infertlitate. Pacienţii de sex
masculin trebuie consiliaţi asupra conservării spermei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
N u s -au efectuat studii privind efectel e asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje .
Totuşi, tratamentul cu oxaliplatin ă prezintă un risc crescut de vertij, greaţă şi vărsături, precum şi alte
simptome neurologic e care afectează mersul şi echilibrul , care pot avea o influenţă minoră sau
moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje .
Tulburările vizuale, în special pierderea trecătoare a vederii (reversibilă după întreruperea
tratamentului), pot afecta capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. De aceea,
pacienţii trebuie preveniţi despre posibilele efecte ale acestor tulburări asupra cap acităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent e evenimente adverse la oxaliplatină în asociere cu 5-fluorouracil/ acid folinic (5 -
FU/AF ) au fost cele gastro -intestinal e (diar ee, greaţă, vărsături şi muco zită), hematologice
(neutropenie, t rombocitopenie ) şi neurologic e (neuropatie senz orială periferică acută şi datorată dozei
cumulate ). To ate acest e evenimente adverse sunt mai frecvente şi mai severe la administrarea asociată
6
a oxaliplatin ei cu 5- FU/FA decât la administrarea 5- FU/AF în monoterapie .
Frecvenţele raportate în tabelul de mai jos provin din studii clinice efectuate în tratamentul adjuva nt şi
în tratamentul cancerului de colon metastazat ( care au inclus 416 şi respectiv, 1108 pacienţi trataţi cu
asocierea oxaliplatin ă + 5 -FU/AF ) şi din experienţa după punerea pe piaţă.
Fre cvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoare a convenţi e: foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10000) , cu frecvenţă necuno scută (ca re nu poate fi estimat ă din datele disponibile ).
Mai multe detalii sunt prezentate după tabelul următor.
Clasificarea
MedDRA în funcţie
de sistem şi organ
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Infecţii şi
infestări*
- Infecţie - Rinită
- I nfecţii ale căil or
respiratorii
superioare
- S epticemie
neutropenică
Tulburări
hematologice şi
limfatic e*
- Anemie
- Neutropeni e
- Tromboc itopenie
- Leu copeni e
- Limfopenie
- Neutropenie
febrilă
- Trombocitopenie
imuno-alergică
- Anem ie hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar*
- Alergie/reacţii
alergice+
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
- Anorexie
- Hiperglicemie
- Hipokal iemie
- Hiponatremie
- Deshidratare - Acidoză
metabolic ă
Tulburări psihice - Depresie
- Insomnie
Nervozitate
Tulburări ale
sistemului nervos *
- Neuropatie senzorială
periferică
- Tulburări senzoriale
- D isgeuzie
- Cefalee
- Vertij
- Nevrită motorie
- Meningi sm
- Dizartrie
- L eucoencefalopatie
posterioară reversibilă
(SLPR)
Tulburări oculare - Conjunctivită
- T ulburări de
vedere
-Scăderea temporară a
acuităţii vizual e
- Tulbură ri ale câmp ului
vizual
- Nevrită optică
- Pierdere tranzitorie a
vederii, reversibilă după
întreruperea
tratamentului
Tulburări acustice
şi vestibulare
- Ototoxicitate - Surditate
Tulburări
vasculare
- Hemoragie
- Bufeuri
- Tromboză venoasă
profundă
- Hipertensiune
7
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
- Dispnee
- Tuse
- Epistaxis
- Sughiţ
- Embolism
pulmonar
- Pneumonie interstiţială
(uneori letală)
- Fibroză pulmonară **
Tulburări gastro-
intestinale *
- Greaţă
- Diar ee
- V ărsături
- Stomatită /mucozită
- Dureri abdominale
- Constipaţie
- Dispepsie
- Reflux gastro -
esofagian
- Hemoragie gastro -
intestinală
- Rectoragie
- Ileus
- Ocluzie
intestinală
- Colită, inclusiv diaree
cu Clostridium difficile
- Pancreatită
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
- Afecţiuni cutanate
- Alopecie
- Exfolierea pielii
(de exemplu,
sindrom ul mâ nă-
picio r)
- Erupţie cutanată
tranzitorie
er itemato asă
- Erupţie cutanată
tranzitorie
- Hiperhidroză
- Afecţiuni ale
unghiilor
Tulburări
m usc ulo-s che letice
şi ale ţesutului
conjunctiv
- Lombalgii - Artralgii
- Dureri osoase
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
- Hematurie
- Disurie
- Micţiune cu
frecvenţă anormală
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare
- Oboseală
- Fe bră ++
- Astenie
- Durere
- Reacţie la locul de
injectare +++
Investigaţii
diagnostice
- Creşterea valorilor
enzime lor hepatice
- Creşterea valorilor
f osfataz ei alcalin e din
sânge
- Creşterea
bilirubin emiei
- Creşterea valorilor
l act at dehidrogenaz ei
sanguine
- Creştere în greutate
( în tratament ul
adjuvant)
- Creşterea valorilor
creatinin ei sanguine
- S cădere în
greutate ( în
tratament ul
cancerului
metastazat )
* Vezi pct. detaliat de mai jos
** Vezi pct. 4.4.
+ Foarte frecvente : alergie frecventă / reacţii alergice, care apar în special pe durata perfuziei, uneori
letale (r eacţii alergice frecvente cum sunt: erupţie cutanată tranzitorie ( în special, urticarie),
conjunctivit ă, r inită ).
R eacţii anafilactice frecvente, inclusiv bronhospasm, senzaţie de du rere toracică, angioedem,
8
hipotensiune arterială şi şoc anafilactic.
++ Foarte frecvente: fe bră , frisoane (tremor ), fie de origine infecţioasă ( cu sau fără neutropenie
f ebrilă ), fie determinată prin mecanism imunologic .
+++ Au fost raportate r eacţii la nivelul locul ui de administrare care includ durere locală, eritem , edem
şi tromboză . De asemenea, extravazarea poate determina durere locală şi inflama ţie care po ate fi
sever ă şi po ate determina complicaţii, inclusiv necroză, mai ales în cazul în care oxa platina este
perfuzată într -o venă periferică (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare (< 1/10000) :
Sindromul de obstrucţie sinusoidală hepatică, cunoscut şi ca boala veno- ocluzivă hepatică sau
manifestările patologice asociate acestei afecţiuni hepatice, inclusiv pelioza hepatică, hiperplazia
regenerativă nodulară, fibroza perisinusoidală. Manifestările clinice pot fi reprezentate de
hipertensiunea portală şi/sau creşterea valorilor transaminazelor .
Tulburări renale şi ale căilor urinare
F oarte rare (< 1/10000) :
Necroză tubulară acută, nefrită interstiţială acută şi insuficienţă renală acută.
Tulburări hematologice şi limfatice
Inciden ţă pe pacient (%), pe grad
Oxaliplatină şi 5-FU/AF
85 mg/m2 Tratamentul cancerului
metastazat
Tratament adjuvant
La fiecare 2 săptămâni Toate
gradele
Gr3 Gr4 Toate
gradele
Gr3 Gr4
Anemie 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1
Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenie 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2
Neutropenie febrilă 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Septicemie neutropenică 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4
Experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Sindrom hemolitic uremic
Tulburări gastro -intestinale
Inciden ţă pe pacient (%), pe grad
Oxaliplatină şi 5-FU/AF
85 mg/m2 Tratamentul cancerului
metastazat
Tratament adjuvant
La fiecare 2 săptămâni Toate
gradele
Gr3 Gr4 Toate
gradele
Gr3 Gr4
Greaţă 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3
Diaree 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Vărsături 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Mucozită/Stomatită 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1
Este indicată pro filaxia şi/sau t ratament ul cu un medicament antiemetic.
De shidratarea, ileus ul paralitic , ocluzia intestinală , hipokalemia, acidoza metabolică şi insuficienţa
renală pot fi cauzate de diareea/ vărsăturile severe, în special atunci când oxaliplatina este asociată cu
5- fluorouracil (5 FU) ( vezi pct. 4.4).
9
Tulburări ale s istemul nervos
În cazul oxaliplatinei, toxicitatea limitantă a dozei este cea neurologică. Ea este reprezentată de o
neuropatie periferică senz orială, caracterizată prin disestezie şi/sau parestezi e a extre mităţilor asociate
sau nu cu crampe, adesea declanşate de frig. Aceste simptome apar la până la 95% dintre pacienţii
tr ataţi . Durata acestor simptome , care de obicei se remit între curele de tratament, creşte odată cu
numărul de cicluri de tratament.
Apar iţia durerii şi /sau a deficitului funcţional impun, în funcţie de durata simptomelor , ajustarea dozei
sau chiar întreruperea tratamentului ( vezi pct.4.4).
D eficit ul funcţional , care include dificultăţi de executare a mişcărilor fine, este o consecinţă pos ibilă a
afec tării senzoriale . Riscul de apariţie a simptome lor persistente pentru o doză cumulată de 850 mg/m
2
(10 c icluri) şi de 1020 mg/m2 (12 c icluri) este de aproximativ 10% şi respectiv 20% .
În majoritatea cazurilor, semnele şi simptomele neurologice se ameliorează sau dispar total la
întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant al cancerul ui de colon , la 6 luni de la întreruperea
tratament ului, 87% dintre pacienţi nu au prezentat simptome sau acestea au fost de intensitate
moderat ă. După un interval de urmărire de până la 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţi prezentau fie
parestezie localizată persistentă de intensitate moderată (2,3%), fie parestezii care pot influenţa
activităţile funcţionale (0,5%).
Au fost raportate manifestări neurosenzo riale acute (vezi pct. 5.3) . Acestea debutează în interval de
câteva ore de la administrare şi adesea survin la exp unerea la frig . Se manifestă în mod uzual sub
form ă de parestezie tranzitorie, disestezie şi h ipoestezie. U n sindrom acut de dis estezie
farin golaringia nă apare la 1% - 2% dintre pacienţi şi se caracterizează prin senzaţii subiective de
disfagie sau dispnee /senzaţie de sufocare , fără semne obiective de deprimare respiratorie ( fără cianoză
sau hipoxie ), sau prin lari ngospasm , ori bron hospasm ( fără strid or sau wheezing). Deşi în astfel de
cazuri s- au administrat antihistamin ice şi bron hodilat atoa re, simptome le sunt rapid reversibile, chiar şi
în absenţa tratament ului. Prelung irea duratei perfuziei favorizează reducerea incidenţei acestui
sindrom (vezi pct.4.4).
Ocazional, au fost raportate şi alte s imptome cum sunt: spasm mandibular/spasme musculare /c ontracţii
musculare involuntare /fasciculaţii /miclonie , tulburări de coord onare neuromotorie /tulburări de
mers/ataxie/ tulburări de echilibru, spasme la nivelul gâtului sau toracelui /senzaţie de
pres iune/discon fort/durere . În plus , pot fi asociate disfuncţii ale nervului cranian sau pot surveni ca
manifestări izolate cum sunt: ptoza , diplopia, a fonia/di sfoni a/răguş eal a, uneori descrise şi ca paralizie
a corzilor vocale , senzaţie linguală anormală sau disartrie, alteori descrise ca afazie, nevralgie de
trigemen/ durere facială/ durere oculară , diminua rea acuităţii vizuale , tulburări ale câmpului vizual .
În timpul tratamentului cu oxaliplatină au fost rapor tate şi alte simptome neurologice, cum ar fi
disa rtria, dispariţia reflexului osteotendinos şi semnul lui Lhermitte . Au fost raportate cazuri rare de
nevrită optică.
Experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Convulsii
Tulburări ale sistemului imunitar
Inciden ţa reacţiilor alergice pe pacient (%), pe grad
Oxaliplatină şi 5-FU/AF
85 mg/m2 Tratamentul cancerului
metastazat
Tratament adjuvant
La fiecare 2 săptămâni Toate
gradele
Gr3 Gr4 Toate
gradele
Gr3 Gr4
Reacţii alergice / Alergii 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6
10
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru oxaliplatină. În cazurile de supradoz aj este de aşteptat să se
producă o exacerbare a evenimentelor adverse. Sunt necesare monitorizarea parametrilor hematologici
şi instituirea tr atamentului simptomatic .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grup a farmacoterap eutică: A lte antineoplazic e, compuşi ai platinei .
Cod ATC : L01XA03
Oxaliplatin a este un medicament antineopla zic care aparţine unei noi clase de co mpuşi ai platinei în
care atomul de platină formează un complex cu 1,2-diaminociclohexan („DACH” ) şi un radical oxalat .
Oxaliplatin a este un enantiomer unic, (SP-4-2) -[(1R,2R) -ciclohexan- 1,2-diamin o-kN, kN’]
[etandioato(2- )-k01, k02] platină .
Oxaliplatin a prezintă un larg spectru de activitate citot oxică in vitro şi antitumorală i n vivo, pe diferite
sisteme de modele tumorale, inclusiv pe modelele de cancer colorectal uman. De asemenea, s-a
demonstrat că oxaliplatin a este eficace, in vitro şi in vivo , faţă de diferite linii celulare rezistente la
cisplatină.
S -a observat o acţiune citotoxică sinergică în asociere cu 5- fluorouracil , atât in vitro , cât şi in vivo .
Studi ile efectuate asupra mecanismului de acţiune al oxaplatinei, c hiar dacă acesta nu a fost pe deplin
elucidat , arată că derivaţii hidrataţi, rezultaţi din metabolizarea oxaliplatin ei, interac ţionează cu ADN-
ul , form ând punţi atât inter -, cât şi intracaternare, determinând astfel blocarea sintezei ADN-ului, cu
efecte citotoxice şi antitumourale.
Eficacitatea oxaliplatinei [85 mg/m
2 repe tate la interval de două săptămâni) în asociere cu 5-
fluorouracil/ acid folinic (5-FU/AF )], la pacienţi i cu cancer colorectal metastazat, este dovedită în trei
studii clinice :
- În tratament ul de primă linie , studiul EFC2962 de fază III , comparativ , cu 2 braţe de
tratament , a rando mizat 420 pacienţi fie la 5- FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N=210) , fie
la asocierea oxaliplatin ă + 5- FU/AF (FOLFOX4, N=210) .
- La pacienţi i t rataţi anterior , studiul EFC4584 de fază III , comparativ, cu trei braţe de
tratament a randomizat 821 de pacienţi , refractari la asocierea irinotecan (CPT -11) + 5-
FU/AF , fie la 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N=275), fie la oxaliplatin ă în monoterapie
(N=275) , fie la asocierea oxaliplatină + 5- FU/AF (FOLFOX4, N=271).
- În sfârşit, studiul EFC2964 de fază II, necontrolat a inclus pacienţi refract ari la 5-FU/AF în
monoterapie , care au fost trataţi cu asocierea oxaliplatin ă + 5- FU/AF (FOLFOX4, N=57) .
Două studii clinice randomizate, EFC2962, în tratamentul de primă linie , şi EFC4584 , la pacienţ ii
trataţi anterior , au demonstrat o rată de răspuns semnificativ mai mare şi o prelungire a duratei de
supravieţuire fără progresia bolii ( PFS)/timpului până la progresia bolii (T TP) comparativ cu
tratament ul cu 5-FU/AF în monoterapie. În studiul EFC4584, efectuat pe pacienţi trataţi anterior şi
refractari la tratament , diferenţa în ceea ce priveşte supravieţuirea totală medie (OS) di ntre asocierea
de oxaliplatin ă şi 5- FU/AF a fost fără semnificaţie statistică.
Rată de răspuns la tratamentul FOLFOX4 versus LV5FU2
11
Rata de răspuns, % (95% IÎ)
Analiz a populaţiei ITT verificate
radiologic independent
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962
22
(16-27)
49
(42-46)
NA*
Evaluarea răspunsului la tratament la
fiecare 8 săptămâni
valoare p = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584
(refractari la CPT-11 + 5-FU/AF)
0,7
(0,0-2,7)
11,1
(7,6- 15,5)
1,1
(0,2- 3,2)
Evaluarea răspunsului la fiecare 6
săptămâni
valoare P < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
( refractari la 5- FU/AF)
Evaluarea răspunsului la fiecare 12
săptămâni
NA* 23
(13-36)
NA*
*NA: Nu se aplică
Valoarea mediană a duratei de s upravieţuire fără progresi a bolii (PFS) /timp ului până la
progresi a bolii (TTP)
FOLFOX4 versus LV5FU2
Valoare mediană PFS/TTP, luni (IÎ
95%)
Analiza populaţiei ITT verificate
radiologic independent
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 (PFS)
6,0
(5,5-6,5)
8,2
(7,2-8,8)
NA*
Valoare log rank p = 0,0003
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584 (TTP)
(refractari la CPT-11 + 5-FU/AF)
2,6
(1,8- 2,9)
5,3
(4,7- 6,1)
2,1
(1,6- 2,7)
Valoare log rank p < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF)
NA* 5,1
(3,1- 5,7)
NA*
• NA: Nu se aplică
Valoarea medi ană a supravieţuir ii totale (OS) sub FOLFOX4 versus LV5FU2
Valoarea mediană OS, luni (IÎ 95% )
Analiza populaţiei ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962
14,7
(13,0-18,2)
16,2
(14,7-18,2)
NA*
Valoare log rank p = 0,12
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584
(refractari la CPT-11 + 5-FU/AF)
8,8
(7,3- 9,3)
9,9
(9,1- 10,5)
8.1
(7,2- 8,7)
Valoare log rank p = 0,09
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF)
NA* 10,8
(9,3- 12,8)
NA*
*NA: Nu se aplică
12
La pacienţi i trataţi anterior (EFC4584), c are erau simptom atici la iniţierea studiului, un procent ridicat
din pacienţii trataţi cu oxaliplatin ă şi 5- FU/AF au prezent at o ameliorare semnificativă a simptomelor
bolii compar ativ cu cei trataţi cu 5-FU/AF în monoterapie (27,7% vs 14,6% p = 0,0033).
La pacienţii care nu au fost trataţi anterior (EFC2962), nu s -a constat o diferenţă semnificativă statistic
între cele două grupuri de tratament , în ceea ce priveşte scorurile calităţii vieţii. Totuşi, aceste scoruri
a u fost în general mai bune pentru braţul de control în ceea ce priveşte evaluarea stării generale de
sănătate şi a durerii şi crescut e pentru braţul de oxaplatină pentru gre aţă şi vărsături.
În tratamentul adjuvant, studiul comparativ MO SAÏC (EFC3313) de fază III a randomizat 2.246
pacienţi (899 stadiu II/clasificare Dukes B2 şi 1.347 stadiu III/clasificare Duke s C) , ulterior rezecţiei
complete a tumorii primare a cancerului de colon , fie la 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N=l.123
(B2/C = 448/675) ), fie la asocierea de oxaliplatin ă + 5- FU/AF (FOLFOX4, N=l .123 (B2/C =
451/672) ).
EFC 3313 – durata de supravieţuire la 3 ani fără semne de boală (analiza populaţiei ITT)*
pentru populaţia generală
Braţ de tratament LV5FU2 FOLFOX4
Procentul de supravieţuire la 3 ani fără semne
de boală (IÎ 95%)
73,3
(70,6-75,9)
78,7
(76,2-81,1)
Risc relativ (IÎ 95%) 0,76
(0,64-0,89)
Testul log rank stratificat P = 0,0008
* valoarea mediană după 44,2 luni (toţi pacienţii au fost urmăriţi pentru cel puţin 3 ani)
Studiul a demonstrat un avantaj total semnificativ privind durata de supravieţuire la 3 ani fără
semne de boală pentru asocierea oxaliplatin ă + 5- FU/A F (FOLFOX4) faţă de 5-FU/AF în
monoterapie (LV5FU2).
EFC 3313 – durata de supravieţuire la 3 ani fără semne de boală ( analiza populaţi ei ITT)*
conform cu stadializarea bolii
Stadiul pacientului Stadiu II Stadiu III
(clasificare Dukes, B2) (clasificare Dukes, C)
Braţ de tratament LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4
Procentul de supravieţuire
la 3 ani fără semne de boală
(IÎ 95%)
84,3
(8 0,9- 87,7)
87,4
(84,3- 90,5)
65,8
(62,2- 69,5)
72,8
(69,4- 76,2)
Risc relativ (IÎ 95%) 0,79
(0,57-1,09)
0,75
(0,62-0,90)
Testul log rank P = 0,151 P = 0,002
* valoarea median ă după 44,2 luni (toţi pacienţi i au fost urmăriţi pentru cel puţin 3 ani)
Supravieţuire a generală (analiza populaţiei ITT):
La momentul analizei duratei de supravieţuire la 3 ani fără semne de boală , care a fost principalul
criteriu de evaluare al studiului MOSA ÏC , 85,1% din tre pacienţi erau în că în viaţă în braţul FOLFOX4
versus 83 ,8% în braţul LV5FU2 . Acest fapt semnifică o reducere generală a riscului de mortalitate de
10% în favoarea FOLFOX4 şi nu are semnificaţie statistic ă ( risc relativ = 0,90).
Procentele au fost 92,2% versus 92, 4% în subpopula ţia cu stadiu l II ( clasificare Duke s B2) ( risc relativ
= 1 ,01) şi 80,4% versus 78, 1% în subpopulaţi a cu stadiu l III ( clasificare Duke s C) (risc relativ = 0,87),
pentru FOLFOX4 şi respectiv, LV5FU2.
Oxaliplatina în monoterapie a fost evaluată la copii şi adolescenţi în 2 studii de fază I (69 pacienţi) şi 2
studii de fază II (90 pacienţi). Au fost trataţi 159 de copii şi adolescenţi (7 luni -22 ani) cu tumori
solide.
13
Nu a fost stabilită eficacitatea oxaliplatinei în monoterapie la copii şi adolescenţi. Recrutarea
subiecţilor în ambele studii de fază II a fost oprită datorită lipsei de răspuns a tumorii.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica compuşilor activi individuali nu a fost determinată . Parametrii farma cocinetic i ai
platinei ultrafilt rabile , repre zentând un amestec al tuturor tipurilor de radicali liberi activi şi inactiv i de
platină , după administrarea unei perfuzii cu durata de 2 ore cu oxaliplatină 130 mg/m
2 la fiecare trei
săptămâni pentru 1 până la 5 c icluri şi oxaliplatin ă 85 mg/m2 la fiecare două săptămâni pentru 1 până
la 3 c icluri sunt prezentaţi mai jos :
Rezumatul p arametrilor farmacocinetici pentru platină în ultrafiltrat ul plasmatic după doze
multiple de oxaliplatină 85 mg/m
2, la interval de două săptămâni , sau 130 mg/m2, la interval de trei
s ăptămâni
Doza Cmax ASC0-48 ASC tl/2α tl/2β tl/2 γ Vss CL
µg/ml µg.h/ml µg.h/ml h h h l l/h
85 mg/m2
Media
0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4
DS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130 mg/m2
Media
1.21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1
DS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07
Valori le medii pentru A SC0- 48, şi Cmax au fost determinate î n ciclul 3 (85 mg/m2) sau c iclul 5
(130 mg/m2) de tratament .
Valori le medii pentru A SC, V
ss, CL, şi CLR0-48 au fost determinate î n ciclul 1 de tratament .
Valorile pentru C
final, Cmax, ASC, A SC0 -48, Vss şi CL au fost determinate prin analize non-
compartimentale.
t
l /2α , tl/2β şi tl /2 γ au fost determinate prin analize compartimental e ( ciclurile 1-3 combinate).
La sfârşitul unei perfuzi i cu durata de 2 ore , 15% din platina administrată se regăseşte în circulaţia
sistemică, restul de 85% fiind distribuită rapid în ţesuturi sau eliminată prin urină. Legarea ireversibilă
de hematii şi de albuminele plasmatice determină timpi de înjumătăţire apropiaţi de turnover -ul natural
al he matiilor şi al albuminei . Nu s-a observat acumularea platinei în ultrafiltratul de plasmă, după
perfuzarea dozei de 85 mg/m
2 la interval de două săptămâni sau a dozei de 130 mg/m2 la interval de
trei săptămâni , iar concentraţia la starea de echilibru s- a atins de la primul ciclu de tratament, în acest
mediu. Variabilitatea inter - şi intra -individuală este în general mică.
Se consideră că metabolizarea in vitro este rezultatul degradării non- enzimatice şi nu există dovezi
privind implicarea citocromul ui P4 50 în procesul de metabolizare a inelului diaminociclohexan
(DACH).
La om, oxaliplatin a suferă o metabolizare intensă şi nu se regăseşte sub formă netransformată în
ultrafiltratul de plasmă la sfărşitul unei perfuzii cu durata de 2 ore. În circulaţia sis temică au fost
identificaţi mai mulţi metaboliţi citotoxici, inclusiv formele monocloro- , dicloro şi dihidro-DACH, iar
ulterior un număr de metaboliţi inactivi conjugaţi.
Platin a este excretată p redominant prin urină, eliminarea realizându -se mai ales în primele 48 de ore
de la administrare.
În ziua 5, aproximat iv 54% din doza totală a fost regăsită în urină şi < 3% în materiile fecale .
La pacienţii cu insuficienţă renală s- a observat o reducere semnificativă a clearance-ului de la 17,6 ±
2,18 1/h la 9,95 ± 1,91 1/h , împreună cu o reducere semnificativă statistic a volum ului de distribuţie de
la 330 ± 4 0,9 până la 241 ± 36,1 1. Nu a fost evaluat efectul insuficienţ ei renale severe asupra
clearance- ului platine i.
14
5.3 Date preclinice de siguranţă
Organele ţintă identificate la speciile de animale ( şoareci, şobolani, câini şi /sau m aimuţe ) utilizate în
studii le preclinice, cu administrare în doză unic ă sau repetată , au fost: măduva osoasă, tractul gastro-
intestinal, rinichii, testiculele, sistemul nervos şi inima. Efectele toxice la nivelul organelor ţintă
observat e la animale sunt similare cu cele observate în cazul altor compuşi de platină şi a altor
medicamente citotoxice care interacţionează cu ADN-ul, utilizat e în tratamentul cancerului la om, cu
excepţi a efectelor asupra inimii. Toxicitatea cardiacă a fost observată numai la câine şi a inclus
tulburări electrofiziologice cu fibrilaţie ventriculară letală. Cardiotoxicit atea este considerată ca fiind
specifică pentru câine, nu numai pentru că a fost raport ată exclusiv la această specie, dar şi pentru că
doze similare celor care induc cardiotoxicitate letală la câine (150 mg/m
2) a u fost bine tolerat e la om .
Studii le preclinice care au folosit neuroni senzoriali de şobolan sugerează faptul că simptomele
neuro senzorial e acute determinate de o xaliplatină ar putea fi explicate prin interacţiunea acesteia cu
canalele ionice de Na
+ voltaj -dependente .
Oxaliplatin a s -a dovedit a fi mutagen ă şi clastogen ă pe celulele de mamifere şi a demonstrat toxicitate
e mbrio -fetală la şobolani. Oxaliplatin a este considerat a avea potenţial carcinogen, cu toate că nu s -au
efectuat studii de carcinogen eză.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
L actoză monohidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilită ţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicament e, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Oxaliplatin a poate fi administrată în asociere cu acidul folinic (AF) utilizând o linie de perfuzie în Y.
Nu amestecaţi oxaliplatin a cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5 -fluorouracil, cu
preparate ale acidului folinic care conţin ca excipient trometamol şi săruri de trometamol ale altor
substanţe active. Medicamentele sau soluţiile alcaline pot influenţa negativ stabilitatea oxaliplatine i
(vezi pct. 6.6)
În vederea preparării soluţi ei pentru perfuzi e, nu diluaţi cu ser fiziologic sau alte soluţii care conţin
ioni de clor (inclusiv clorur ă de calciu, potasiu sau sodiu).
Nu amestecaţi oxaliplatin a cu alte medicamente în aceeaşi pungă de perfuzie sau pe aceeaşi linie de
perfuzie ( vezi pct. 6.6)
Nu utilizaţi dispozitive pentru injecţii care conţin aluminiu.
6.3 Perioada de valabilitate
M edicament ambalat pentru vânzare:
2 a ni.
Soluţia diluată pentru perfuzie:
După diluare în soluţie de glucoză 5%, stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei perfuzabile a fost
demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la temperaturi de 2°C până la 8°C şi pentru o perioadă de 6
ore la temperaturi de 25°C .
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzab ilă trebuie utilizată imediat . Dacă soluţiile nu sunt
utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile până la folosire revine
15
utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2°C până la 8°C ,
dacă diluarea nu a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
În ambalajul original:
A se păstra la temperaturi sub 25°C .
A nu se păstra la frigider sau congela .
A se păstra în ambalajul origina l pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicament ului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră (t ip I) , cu dop din cauciuc brombutil ic şi cap ac din aluminiu , cu disc din
poliprop ilenă. Flaconul poate fi ambalat cu sau fără folie protectoare din material plastic.
Mărimea ambalajului:
1 flacon × 1 0 ml
1 flacon × 20 m l
1 flacon × 4 0 m l
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pen tru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Similar altor compuşi potenţial toxici, sunt necesare precauţii speciale de manipulare ş i preparare a
soluţiei de oxaliplatină .
Instrucţiuni de manipulare
Manipularea acestui medicament citotoxic de către personalul medical necesită precauţii care permit
asigurarea protecţiei persoanei care îl manipulează şi a mediului său înconjurător.
Prepararea soluţiilor injectabile de substanţe citotoxice trebuie efectuată de către personal specializat
c are cunoaşte medicamentele utilizate, în condiţii care asigură integritatea medicament ului, protecţia
mediului şi, în special, protecţia personalului care manipulează medicamentele, în conformitate cu
politica spitalului. Este obligatoriu să existe o arie de preparare special rezervată acestui scop. În
această arie, este interzis să se fumeze, să se mănânce şi să se bea.
Personalul trebuie să dispună de echipament adecvat, în special de halate cu mâneci lungi, măşti de
protecţie, bonet e, ochelari de protec ţie, mănuşi sterile de unică folosinţă, câmpuri de protecţie pentru
suprafaţa de lucru, containere şi saci de colectare a deşeurilor.
Produşii de excreţie şi lichidul de vomă trebuie manipulate cu atenţie.
Femeile gravide vor fi avertizate să evite manip ularea medicamentelor citotoxice.
Orice recipient spart trebuie tratat cu acel eaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile
contaminate trebuie incinerate în containere rezistente , special destinate acestui scop. Vezi capitolul de
mai jos „Elim inare”.
Dacă concentratul sau soluţia perfuzabilă de oxaliplatină vine în contact cu pielea, spălaţi imediat cu
apă din abundenţă.
Dacă concentratul sau soluţia perfuzabilă de oxaliplatină vine în contact cu mucoasele, spălaţi imediat
cu apă din abundenţă .
16
Precauţii speciale pentru administrare
NU utilizaţi dispozitive de injectare care conţin aluminiu.
NU administraţi medicamentul nediluat.
Doar soluţia perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml) trebuie utilizată pentru diluare. NU diluaţi cu ser
fiziolog ic sau soluţii care conţin clorur i.
NU amestecaţi alt e medicament e în aceeaşi pungă de perfuzie şi nu le administraţi simultan prin
aceeaşi linie de perfuzie.
NU amestecaţi cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5- fluorouracil, preparate ale acidului
folinic care conţin ca excipient trometamol şi săruri de trometamol ale altor substanţe active.
Medicamentele sau soluţiile alcaline pot influenţa negativ stabilitatea oxaliplatinei.
Recomandări de utilizare în asociere cu acidul folinic (A F) (ca folinat de calciu sau folinat disodic )
P erfuzi a intravenoasă de oxaliplatină 85 mg/m
2 în 250 până la 500 ml de soluţie de glucoză 5%
(50 mg/ml) se administrează în acelaşi timp cu cea de acid folinic (A F) în soluţie de glucoză 5%, timp
de 2 până la 6 ore, cu ajutorul unei tubulaturi în Y plasată chiar înaintea locului de injectare .
Aceste două medicamente nu se amestecă în aceeaşi pungă de perfuzie. Acidul folinic (A F) trebuie să
nu conţină trometamol ca excipient şi trebuie diluat doar cu soluţie izotonă de glucoză 5%, dar
niciodată cu soluţii alcaline , soluţie de clorură de sodiu sau soluţii care conţin clorur i.
Recomandări de utilizare în asociere cu 5 -fluorouracil (5 FU )
Oxaliplatin a trebuie administrat ă întotdeauna înainte a fluoropirimide nelor – adi că 5 -
fluorouracil (5 FU).
După administrarea oxaliplatinei, se spală linia de perfuzie şi apoi, se administrează 5-fluorouracil
(5 FU).
Pentru informaţii suplimentare despre medicamentele asociate cu oxaliplatina, vezi rezumatul
caracteristicilor produsu lui corespunzător al producătorului .
Dilu are pentru perfuzie intravenoasă
Extrage ţi cantit atea necesar ă de concentrat din flacon (flacoane) şi apoi dilua ţi cu 250 ml până la
500 ml de soluţie de glucoză 5% astfel încât să se obţină o concentraţie de oxali platină cuprinsă între
cel puţin 0,2 mg/ml şi 0,7 mg/ml. S tabilitatea fizico-chimică a oxaliplatinei a fost demonstrată pentru
aceste limite ale concentraţiei .
Se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă .
După diluare în soluţie de glucoză 5%, s tabilitatea fizică şi chimică a soluţiei perfuzabile a fost
demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la temperaturi de 2°C până la 8°C şi pentru o perioadă de 6
ore la temperaturi de 25°C . Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată
imediat . Dacă soluţiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi
condiţiile până la folosire revine utilizatorului .
Inspectaţi vizual soluţia înainte de utilizare. Trebuie folosite numai soluţiile limpezi, fără par ticule.
Medicamentul este destinat doar unei singure utilizări. Orice cantitate de soluţie perfuzabilă neutilizată
trebuie arunca tă.
Pentru reconstituire sau diluare, n u se utilizează NICIODATĂ soluţi e de clorură de sodiu sau soluţii
care conţin clorur i.
17
Compatibilitatea soluţie i perfuzabile de oxaliplatină a fost testată cu seturi de administrare
reprezentative, din PVC.
Perfuzie
Administrarea oxaliplatinei nu necesită hidratare anterioară.
Oxaliplatin a dilu ată î n 250 până la 500 ml de soluţie de glu coză 5% astfel încăt să se obţină o
concentraţie mai mare de 0, 2 mg/ml trebuie administrată în perfuzie fie printr -o venă periferică , fie
printr -o venă centrală, în interval de 2 până 6 ore . Atunci c ând oxaliplatina este administrată în
asociere cu 5-fluor ouracil, perfuzia de oxaliplatină trebuie administrată înaintea celei de 5-fluorouracil.
Eliminare
Orice produs neutilizat sau material rezidual , precum şi toate materialele instrumentare folosite la
diluare sau administrare trebuie distruse conform proce durilor standard aplicabile medicamentelor
citotoxic e şi în conformitate cu reglementările locale privind eliminarea deşeurilor toxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76 -78
IS -220 Hafnarfjörður
Isl anda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3641/2011/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Iulie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oxaliplatin Actavis 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatin ă 5 mg .
Flacon a 10 ml: Fiecare flacon conţine oxaliplatină 50 mg.
Flacon a 20 ml: Fiecare flacon conţine oxaliplatină 100 mg.
F lacon a 40 ml: Fiecare flacon conţine oxaliplatină 200 mg.
Conţine de asemenea lactoză monohidrat 45 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede , incoloră până la galben pal, fără particule vizibile şi cu pH cuprins între 4 şi 7.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Oxaliplatin a în asociere cu 5- fluorouracil (5- FU) şi acid folinic (FA) este indicat ă în :
- tratamentul a djuvant al cancerului de colon în stadiul III (clasificarea Dukes , stadiul C) după rezecţia
completă a tumorii primare .
- t ratamentul cancerului colorectal metastazat .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doză
Medicamentul este destinat numai adulţilor .
Doza de oxaliplatin ă recomandată ca tratament adjuvant este de 85 mg/m
2, administrată pe cale
intravenoasă repetată la interval de 2 săptămâni , pe durata a 12 cicluri (6 luni ).
Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul cancerului colorectal metastazat este de 85 mg/m
2,
administrată pe cale intravenoasă repetată la interval de 2 săptămâni .
Do za administrată trebuie ajustată în funcţie de tolera bilitatea pacientului ( vezi pct.4.4).
2
Oxaliplatin a trebuie administrat ă întotdeauna înainte a fluoropirimidine lor – de exemplu , 5-
fluorouracil .
Oxaliplatin a se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore , în 250 până la
500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie cuprinsă între 0,20 mg/ml şi 0,70 mg/ml;
din experienţa clinică, 0,70 mg/ml este cea mai mare c oncentraţie pentru o doză de oxaliplatină de
85 mg/m
2.
Oxaliplatin a a fost utilizată, în principal, în asociere cu 5-fluorouracil în perfuzie continuă . Pentru
tratamentul repetat la interval de două săptămâni, a fost utilizată o schemă de tratament în car e 5-
fluorouracil ul se admi nistrează în bolus şi în perfuzie continuă .
Grupe speciale de pacienţi
I nsuficienţă renală
Administrarea oxaliplatinei nu a fost studiată la pacienţi i cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3).
La pacienţi i cu insuficienţă r enală moderată , tratament ul poate fi început cu doza uzuală recomandată
( vezi pct.4.4). Nu este necesară a justarea dozei la pacienţii cu disfuncţie renală uşoară.
I nsuficienţă hepatică
În tr-un s tudiu de fază I care a inclus pacienţi cu toate gradele de in suficienţă hepatic ă, fre cvenţa şi
severit atea tulburări lor hepatobiliare a fost corelată cu boala progresivă şi cu deteriorarea testelor
funcţiei hepatice la momentul iniţial. Pe parcursul desfăşurării studiului clinic, nu s-a efectuat o
ajustare specifică a dozei la pacienţii care au prezentat valori anormale ale testel or funcţiei hepatice .
P acienţi vârstnici
L a pacienţi i cu vârsta peste 65 de ani , nu s-a observat agravarea manifestăril or toxice atunci când
oxaliplatin a a fost utilizată în monoterapie sau în asociere cu 5- fluorouracil. În consecinţă, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienţ ii vârstnici .
Copii
Nu exist ă nicio recomandare specifică pentru utilizarea oxaliplatinei la copii. Eficacitatea oxaliplatinei
administrată în monoterapie la copiii cu tumori solide nu a fost demonstrată (vezi pct. 5.1).
Mod de administrare
Oxaliplatin a se administrează în perfuzie intravenoasă.
Administrarea oxaliplatinei nu necesită hiperhidratare .
Oxaliplatin a dilu ată î n 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5%, pentru a obţine o concentra ţie de
minim 0,2 mg/ml , trebuie perfuzată fie printr-o ven ă periferică, fie prin una centrală timp de 2 până la
6 ore . Perfuzia cu oxaliplatin ă trebuie administrată întotdeauna înainte a celei cu 5- fluorouracil.
În caz de extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat .
Instruc ţiuni de utilizare
Oxaliplatina trebuie diluat ă înainte de utilizare . Pentru diluarea concentratului pentru perfuzie se
utilizează numai soluţie de glucoză 5% ( vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Oxaliplatin a este contraindicat ă în caz de :
- antecedente de h ipersensibilitate la oxaliplatină .
- alăptare.
- mielo supresie anterioară primei cure de tratament, evidenţiată la momentul iniţial printr -un
3
număr de neutrofile < 2× l09/l şi /sau un număr de tromboci te < 100 ×109/l.
- neuropatie senz orială periferică asociată cu deficit funcţional, înaintea primei cure de
tratament.
- insuficienţă renală severă (clearance- ul creatinin ei < 30 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Oxaliplatin a tr ebuie utilizat ă numai în unităţi specializate în administrarea medicamentelor
antineoplazice şi trebuie administrat ă sub supravegherea unui medic oncolog cu experienţă .
Insuficienţă renală
D atorită informaţiilor limitate privind siguranţa administrării la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată , administrarea oxaplatinei trebuie luată în considerare numai după o evaluare atentă a
raportului risc/ beneficiu pentru pacient .
În acest caz , funcţia renală trebuie monitorizată atent, iar doza trebuie ajust ată în funcţie de toxicitate .
Reacţii de hipersensibilitate
Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice la compuşii pe bază de platină trebuie monitorizaţi pentru
simptomele alergice. În caz de reacţie de tip anafilactic la oxaliplatină, perfuzia trebuie înt reruptă
imediat şi trebuie început tratamentul simptomatic corespunzător. Este contraindicată reluarea
administrării oxaliplatinei la aceşti pacienţi . În asociere cu toţi compuşii ce conţin platină au fost
raportate reacţii încrucişate, uneori letale .
În caz de extravazare a oxa liplatinei, perfuzia trebuie oprită imediat şi trebuie instituit un tratament
simptomatic local .
Simptome neurologice
Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie atent monitorizată, în special în cazul administrării
concomitent e cu alte medicament e cu toxicitate neurologică specifică. Înaintea fiecărei administrări
trebuie efectuat un examen neurologic , care, ulterior, trebuie repetat periodic .
La pacienţi i care prezintă disestezie laringofaringia nă acută (vezi pct. 4.8), în timpul sau la câteva ore
de la perfuzia cu durata de 2 ore , următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie administrată în interval
de 6 ore .
Neuropatie periferică
În cazul apariţiei simptome lor neurologice (paraestezie, disestezie) , se recomandă ajustarea doz ei de
oxaliplatin ă în funcţie de durata şi de severit atea acest or simptome, după cum urmează :
- dacă simptomele durează mai mult de şapte zile ş i sunt supărătoare, următoarea doză de
oxaliplatină trebuie redusă de la 85 la 65 mg/m
2 ( în tratamentul cancerului metastazat ) sau
75 mg/m2 ( în tratamentul adjuvant).
- dacă parestezia fără deficit funcţional persistă până la următo area cură, doza de oxaliplatină se va
reduce de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratamentul cancerului metastazat ) sau 75 mg/m2 (în tratamentul
adjuva nt).
- dacă parestezia cu deficit funcţional persistă până la următo area cură, tratamentul cu oxaliplatină
trebuie întrerupt.
- dacă aceste simptome se ameliorează după întreruperea tratamentului cu oxaliplatină, poate fi
luată în considerare reluarea tratamen tului.
Pacienţi i trebuie informaţi despre faptul că este posibil ca simptomele de neuropatie senzorială
periferică să persiste şi după încetarea tratament ului. Paresteziile localizate de intensitate moderată sau
pare steziile care pot influenţa activităţile funcţionale , pot persista până la 3 ani de la în treruperea
tratament ului adjuvant .
Leucoencefalopatie posterioară reversibilă
Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR) la pacienţii care au
4
primit oxaliplatină în asoci ere cu alte medicamente chemoterapice. SLPR este o afecţiune neurologică
rară, reversibilă, cu evoluţie rapidă, care poate include convulsii, hipertensiune arterială, cefalee,
confuzie, orbire şi alte tulburări vizuale şi neurologice. (vezi pct. 4.8). Diag nosticul de SLPR se
bazează pe confirmarea de căre imagistica cerebrală, de preferat RMN (Rezonanţă Magnetică
Nucleară).
Greaţă, vărsături, diaree şi deshidratare
Toxicitatea gastrointestinală , care se manifestă prin greaţă şi vărsături , justifică admini strarea
profilactică şi/sau terapeutică a unui tratament antiemetic ( vezi pct. 4.8.).
D eshidratarea , ileus ul paralitic , ocluzia intestinală , hipo kaliemi a, acidoz a metabolică şi alterarea
funcţiei renale pot fi determinate de d iareea severă/vărsăturile car e apar în special cazul asocierii
oxaliplatinei cu 5- fluorouracil (5 FU) .
În cazul apariţiei toxicităţii hematologice ( număr de neutrofile < 1,5× l0
9/l sau număr de trombocite <
50× l09/l), administrarea următo arei cure de tratament trebuie amânată până când valoril e hematologice
revin la un nivel acceptabil . Înainte de a începe un tratament cu oxaliplatină şi, ulterior, înainte de
fiec are cură , trebuie efectuată hemoleucograma completă cu formul a leucocitar ă.
Pacienţi i trebuie informaţi în mod adecvat desp re riscul de apariţie a diare ii/vărsăturilor,
mucozitei/stomatitei şi neutropeni ei după administrarea oxaliplatinei în asociere cu 5 -flurouracil ,
pentru a putea anunţa imediat medicul curant în vederea instituirii tratamentului adecvat. În cazul în
care mu cozita/stomatita este prezentă cu sau fără neutropenie, următoarea cură de tratament trebuie
amânat ă până la recuperarea mucozitei/stomatitei până la gradul 1 sau mai puţin şi/sau până când
numărul de neutrofile este ≥ 1,5× 10
9/l.
Atunci când oxaliplatin a se asociaz ă cu 5-fluorouracil ( cu sau fără acid folinic ), datorită efectelor
toxice asociate , doza uzuală de 5- fluorouracil trebuie ajustată.
Dacă apare diareea de gradul 4, neutropenia de gradul 3 sau 4 ( număr de neutrofile < 1, 0×l0
9/l),
trombocitopenia de gradul 3 sau 4 ( număr de trombocite < 50×l09/l), în afara reducerii doz ei uzuale de
5- fluorouracil , trebuie scăzută şi doza de oxaliplatină de la 85 la 65 mg/m2 ( tratamentul cancerului
metastazat) sau 75 mg/m2 ( tratamentul adjuvant).
În cazul apariţie i unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt: tuse neproductivă, dispnee, raluri
crepitante sau infiltrate pulmonare vizibile radiologic, administrarea oxaliplatinei trebuie întreruptă
până când investigaţii le pulmonare efectuate ulterio r vor exclu de o pneumonie interstiţială sau o
fibroză pulmonară ( vezi pct. 4.8).
Tulburări hepatic e
În caz de valori anormale ale testelor funcţionale hepatice sau de hipertensiune portală, care pot să nu
fie determinate de metastaze hepatice, trebuie luate în considerare acele cazuri foarte rare de tulburări
vasculare hepatice induse medicamentos.
Sarcină
Pentru utilizare la femeile gravide, vezi pct. 4.6.
Fertilitate
În studiile preclinice au fost observate efecte genotoxice la administrarea oxaliplatinei. Din a cest
motiv, pacienţi i de sex masculin trataţi cu oxaliplatin ă sunt sfătuiţi să nu conceapă copii pe durata
tratamentului şi până la 6 luni de la întreruperea acestuia şi să ceară sfatul medicului privind
conservarea spermei anterior iniţierii tratamentului, deoarece oxaliplatina poate avea un efect negativ,
posibil ireversibil, asupra fertilităţii.
Femeile nu trebuie să rămână gravide pe durata tratamentului cu oxaliplatină şi trebuie să utilizeze o
metodă contracep tivă eficace (vezi pct. 4.6).
5
4.5 Intera cţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţi i la care s- a administrat o doză unică de oxaliplatin ă de 85 mg/m
2 imediat înaintea
administr ării de 5- fluorouracil (5 FU) , nu s-a observat vreo modific are a nivelul ui de expuner e la 5-
fl uorouracil (5 FU) .
In vitro, nu s-a observat deplasarea semnificativă a oxaliplatinei de pe situsurile de legare ale
proteinel or plasmatice de către următoarele medicamente : eritromicină, salicilaţi, granisetron,
paclitaxel şi valproat de sodiu .
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Femei cu potenţial fertil/Contracepţie
În studiile non- clinice au fost observate efecte genotoxice. Prin urmare, pacienţii de sex masculin
trataţi cu oxaliplatin ă sunt sfătuiţi să nu procreeze pe durata tratamentului şi tim p de 6 luni după
terminarea tratamentului cu oxaliplatină. Femeile nu trebuie să devină gravide pe dur ata tratamentului
cu oxaliplatină şi timp de 4 luni după terminarea tratamentului ; în consecinţă , trebuie luate măsuri de
contracepţie.
Sarcina
În preze nt, nu există informaţii disponibile privind siguranţa utilizării oxaliplatinei la femeile gravide.
În studiile efectuate la animale s-a observat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3) . Pe
baza rezultatelor studiilor la animale şi a acţiunii sale farmacologice , oxaliplatina nu este recomand ată
femeilor gravide, în special în primul trimestru de sarcină.
Administrarea oxaplatinei trebuie luată în consider e numai după evaluarea raportului beneficiu/risc
pentru făt şi cu consimţământul prealabil al pacientei .
Alăptarea
Excreţia în laptele matern nu a fost studiată. Pe durata tratamentului cu oxaliplatină alăptarea este
contraindicată.
Fertilitatea
Oxaliplatin a poate avea efect negativ asupra fertilităţii ( vezi pct.4.4).
Pe baza acţiunii farmacologice a produsului, oxaliplatina poate cauza infertlitate. Pacienţii de sex
masculin trebuie consiliaţi asupra conservării spermei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
N u s -au efectuat studii privind efectel e asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje .
Totuşi, tratamentul cu oxaliplatin ă prezintă un risc crescut de vertij, greaţă şi vărsături, precum şi alte
simptome neurologic e care afectează mersul şi echilibrul , care pot avea o influenţă minoră sau
moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje .
Tulburările vizuale, în special pierderea trecătoare a vederii (reversibilă după întreruperea
tratamentului), pot afecta capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. De aceea,
pacienţii trebuie preveniţi despre posibilele efecte ale acestor tulburări asupra cap acităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent e evenimente adverse la oxaliplatină în asociere cu 5-fluorouracil/ acid folinic (5 -
FU/AF ) au fost cele gastro -intestinal e (diar ee, greaţă, vărsături şi muco zită), hematologice
(neutropenie, t rombocitopenie ) şi neurologic e (neuropatie senz orială periferică acută şi datorată dozei
cumulate ). To ate acest e evenimente adverse sunt mai frecvente şi mai severe la administrarea asociată
6
a oxaliplatin ei cu 5- FU/FA decât la administrarea 5- FU/AF în monoterapie .
Frecvenţele raportate în tabelul de mai jos provin din studii clinice efectuate în tratamentul adjuva nt şi
în tratamentul cancerului de colon metastazat ( care au inclus 416 şi respectiv, 1108 pacienţi trataţi cu
asocierea oxaliplatin ă + 5 -FU/AF ) şi din experienţa după punerea pe piaţă.
Fre cvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoare a convenţi e: foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10000) , cu frecvenţă necuno scută (ca re nu poate fi estimat ă din datele disponibile ).
Mai multe detalii sunt prezentate după tabelul următor.
Clasificarea
MedDRA în funcţie
de sistem şi organ
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Infecţii şi
infestări*
- Infecţie - Rinită
- I nfecţii ale căil or
respiratorii
superioare
- S epticemie
neutropenică
Tulburări
hematologice şi
limfatic e*
- Anemie
- Neutropeni e
- Tromboc itopenie
- Leu copeni e
- Limfopenie
- Neutropenie
febrilă
- Trombocitopenie
imuno-alergică
- Anem ie hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar*
- Alergie/reacţii
alergice+
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
- Anorexie
- Hiperglicemie
- Hipokal iemie
- Hiponatremie
- Deshidratare - Acidoză
metabolic ă
Tulburări psihice - Depresie
- Insomnie
Nervozitate
Tulburări ale
sistemului nervos *
- Neuropatie senzorială
periferică
- Tulburări senzoriale
- D isgeuzie
- Cefalee
- Vertij
- Nevrită motorie
- Meningi sm
- Dizartrie
- L eucoencefalopatie
posterioară reversibilă
(SLPR)
Tulburări oculare - Conjunctivită
- T ulburări de
vedere
-Scăderea temporară a
acuităţii vizual e
- Tulbură ri ale câmp ului
vizual
- Nevrită optică
- Pierdere tranzitorie a
vederii, reversibilă după
întreruperea
tratamentului
Tulburări acustice
şi vestibulare
- Ototoxicitate - Surditate
Tulburări
vasculare
- Hemoragie
- Bufeuri
- Tromboză venoasă
profundă
- Hipertensiune
7
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
- Dispnee
- Tuse
- Epistaxis
- Sughiţ
- Embolism
pulmonar
- Pneumonie interstiţială
(uneori letală)
- Fibroză pulmonară **
Tulburări gastro-
intestinale *
- Greaţă
- Diar ee
- V ărsături
- Stomatită /mucozită
- Dureri abdominale
- Constipaţie
- Dispepsie
- Reflux gastro -
esofagian
- Hemoragie gastro -
intestinală
- Rectoragie
- Ileus
- Ocluzie
intestinală
- Colită, inclusiv diaree
cu Clostridium difficile
- Pancreatită
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
- Afecţiuni cutanate
- Alopecie
- Exfolierea pielii
(de exemplu,
sindrom ul mâ nă-
picio r)
- Erupţie cutanată
tranzitorie
er itemato asă
- Erupţie cutanată
tranzitorie
- Hiperhidroză
- Afecţiuni ale
unghiilor
Tulburări
m usc ulo-s che letice
şi ale ţesutului
conjunctiv
- Lombalgii - Artralgii
- Dureri osoase
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
- Hematurie
- Disurie
- Micţiune cu
frecvenţă anormală
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare
- Oboseală
- Fe bră ++
- Astenie
- Durere
- Reacţie la locul de
injectare +++
Investigaţii
diagnostice
- Creşterea valorilor
enzime lor hepatice
- Creşterea valorilor
f osfataz ei alcalin e din
sânge
- Creşterea
bilirubin emiei
- Creşterea valorilor
l act at dehidrogenaz ei
sanguine
- Creştere în greutate
( în tratament ul
adjuvant)
- Creşterea valorilor
creatinin ei sanguine
- S cădere în
greutate ( în
tratament ul
cancerului
metastazat )
* Vezi pct. detaliat de mai jos
** Vezi pct. 4.4.
+ Foarte frecvente : alergie frecventă / reacţii alergice, care apar în special pe durata perfuziei, uneori
letale (r eacţii alergice frecvente cum sunt: erupţie cutanată tranzitorie ( în special, urticarie),
conjunctivit ă, r inită ).
R eacţii anafilactice frecvente, inclusiv bronhospasm, senzaţie de du rere toracică, angioedem,
8
hipotensiune arterială şi şoc anafilactic.
++ Foarte frecvente: fe bră , frisoane (tremor ), fie de origine infecţioasă ( cu sau fără neutropenie
f ebrilă ), fie determinată prin mecanism imunologic .
+++ Au fost raportate r eacţii la nivelul locul ui de administrare care includ durere locală, eritem , edem
şi tromboză . De asemenea, extravazarea poate determina durere locală şi inflama ţie care po ate fi
sever ă şi po ate determina complicaţii, inclusiv necroză, mai ales în cazul în care oxa platina este
perfuzată într -o venă periferică (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare (< 1/10000) :
Sindromul de obstrucţie sinusoidală hepatică, cunoscut şi ca boala veno- ocluzivă hepatică sau
manifestările patologice asociate acestei afecţiuni hepatice, inclusiv pelioza hepatică, hiperplazia
regenerativă nodulară, fibroza perisinusoidală. Manifestările clinice pot fi reprezentate de
hipertensiunea portală şi/sau creşterea valorilor transaminazelor .
Tulburări renale şi ale căilor urinare
F oarte rare (< 1/10000) :
Necroză tubulară acută, nefrită interstiţială acută şi insuficienţă renală acută.
Tulburări hematologice şi limfatice
Inciden ţă pe pacient (%), pe grad
Oxaliplatină şi 5-FU/AF
85 mg/m2 Tratamentul cancerului
metastazat
Tratament adjuvant
La fiecare 2 săptămâni Toate
gradele
Gr3 Gr4 Toate
gradele
Gr3 Gr4
Anemie 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1
Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenie 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2
Neutropenie febrilă 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Septicemie neutropenică 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4
Experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Sindrom hemolitic uremic
Tulburări gastro -intestinale
Inciden ţă pe pacient (%), pe grad
Oxaliplatină şi 5-FU/AF
85 mg/m2 Tratamentul cancerului
metastazat
Tratament adjuvant
La fiecare 2 săptămâni Toate
gradele
Gr3 Gr4 Toate
gradele
Gr3 Gr4
Greaţă 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3
Diaree 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Vărsături 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Mucozită/Stomatită 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1
Este indicată pro filaxia şi/sau t ratament ul cu un medicament antiemetic.
De shidratarea, ileus ul paralitic , ocluzia intestinală , hipokalemia, acidoza metabolică şi insuficienţa
renală pot fi cauzate de diareea/ vărsăturile severe, în special atunci când oxaliplatina este asociată cu
5- fluorouracil (5 FU) ( vezi pct. 4.4).
9
Tulburări ale s istemul nervos
În cazul oxaliplatinei, toxicitatea limitantă a dozei este cea neurologică. Ea este reprezentată de o
neuropatie periferică senz orială, caracterizată prin disestezie şi/sau parestezi e a extre mităţilor asociate
sau nu cu crampe, adesea declanşate de frig. Aceste simptome apar la până la 95% dintre pacienţii
tr ataţi . Durata acestor simptome , care de obicei se remit între curele de tratament, creşte odată cu
numărul de cicluri de tratament.
Apar iţia durerii şi /sau a deficitului funcţional impun, în funcţie de durata simptomelor , ajustarea dozei
sau chiar întreruperea tratamentului ( vezi pct.4.4).
D eficit ul funcţional , care include dificultăţi de executare a mişcărilor fine, este o consecinţă pos ibilă a
afec tării senzoriale . Riscul de apariţie a simptome lor persistente pentru o doză cumulată de 850 mg/m
2
(10 c icluri) şi de 1020 mg/m2 (12 c icluri) este de aproximativ 10% şi respectiv 20% .
În majoritatea cazurilor, semnele şi simptomele neurologice se ameliorează sau dispar total la
întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant al cancerul ui de colon , la 6 luni de la întreruperea
tratament ului, 87% dintre pacienţi nu au prezentat simptome sau acestea au fost de intensitate
moderat ă. După un interval de urmărire de până la 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţi prezentau fie
parestezie localizată persistentă de intensitate moderată (2,3%), fie parestezii care pot influenţa
activităţile funcţionale (0,5%).
Au fost raportate manifestări neurosenzo riale acute (vezi pct. 5.3) . Acestea debutează în interval de
câteva ore de la administrare şi adesea survin la exp unerea la frig . Se manifestă în mod uzual sub
form ă de parestezie tranzitorie, disestezie şi h ipoestezie. U n sindrom acut de dis estezie
farin golaringia nă apare la 1% - 2% dintre pacienţi şi se caracterizează prin senzaţii subiective de
disfagie sau dispnee /senzaţie de sufocare , fără semne obiective de deprimare respiratorie ( fără cianoză
sau hipoxie ), sau prin lari ngospasm , ori bron hospasm ( fără strid or sau wheezing). Deşi în astfel de
cazuri s- au administrat antihistamin ice şi bron hodilat atoa re, simptome le sunt rapid reversibile, chiar şi
în absenţa tratament ului. Prelung irea duratei perfuziei favorizează reducerea incidenţei acestui
sindrom (vezi pct.4.4).
Ocazional, au fost raportate şi alte s imptome cum sunt: spasm mandibular/spasme musculare /c ontracţii
musculare involuntare /fasciculaţii /miclonie , tulburări de coord onare neuromotorie /tulburări de
mers/ataxie/ tulburări de echilibru, spasme la nivelul gâtului sau toracelui /senzaţie de
pres iune/discon fort/durere . În plus , pot fi asociate disfuncţii ale nervului cranian sau pot surveni ca
manifestări izolate cum sunt: ptoza , diplopia, a fonia/di sfoni a/răguş eal a, uneori descrise şi ca paralizie
a corzilor vocale , senzaţie linguală anormală sau disartrie, alteori descrise ca afazie, nevralgie de
trigemen/ durere facială/ durere oculară , diminua rea acuităţii vizuale , tulburări ale câmpului vizual .
În timpul tratamentului cu oxaliplatină au fost rapor tate şi alte simptome neurologice, cum ar fi
disa rtria, dispariţia reflexului osteotendinos şi semnul lui Lhermitte . Au fost raportate cazuri rare de
nevrită optică.
Experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Convulsii
Tulburări ale sistemului imunitar
Inciden ţa reacţiilor alergice pe pacient (%), pe grad
Oxaliplatină şi 5-FU/AF
85 mg/m2 Tratamentul cancerului
metastazat
Tratament adjuvant
La fiecare 2 săptămâni Toate
gradele
Gr3 Gr4 Toate
gradele
Gr3 Gr4
Reacţii alergice / Alergii 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6
10
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru oxaliplatină. În cazurile de supradoz aj este de aşteptat să se
producă o exacerbare a evenimentelor adverse. Sunt necesare monitorizarea parametrilor hematologici
şi instituirea tr atamentului simptomatic .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grup a farmacoterap eutică: A lte antineoplazic e, compuşi ai platinei .
Cod ATC : L01XA03
Oxaliplatin a este un medicament antineopla zic care aparţine unei noi clase de co mpuşi ai platinei în
care atomul de platină formează un complex cu 1,2-diaminociclohexan („DACH” ) şi un radical oxalat .
Oxaliplatin a este un enantiomer unic, (SP-4-2) -[(1R,2R) -ciclohexan- 1,2-diamin o-kN, kN’]
[etandioato(2- )-k01, k02] platină .
Oxaliplatin a prezintă un larg spectru de activitate citot oxică in vitro şi antitumorală i n vivo, pe diferite
sisteme de modele tumorale, inclusiv pe modelele de cancer colorectal uman. De asemenea, s-a
demonstrat că oxaliplatin a este eficace, in vitro şi in vivo , faţă de diferite linii celulare rezistente la
cisplatină.
S -a observat o acţiune citotoxică sinergică în asociere cu 5- fluorouracil , atât in vitro , cât şi in vivo .
Studi ile efectuate asupra mecanismului de acţiune al oxaplatinei, c hiar dacă acesta nu a fost pe deplin
elucidat , arată că derivaţii hidrataţi, rezultaţi din metabolizarea oxaliplatin ei, interac ţionează cu ADN-
ul , form ând punţi atât inter -, cât şi intracaternare, determinând astfel blocarea sintezei ADN-ului, cu
efecte citotoxice şi antitumourale.
Eficacitatea oxaliplatinei [85 mg/m
2 repe tate la interval de două săptămâni) în asociere cu 5-
fluorouracil/ acid folinic (5-FU/AF )], la pacienţi i cu cancer colorectal metastazat, este dovedită în trei
studii clinice :
- În tratament ul de primă linie , studiul EFC2962 de fază III , comparativ , cu 2 braţe de
tratament , a rando mizat 420 pacienţi fie la 5- FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N=210) , fie
la asocierea oxaliplatin ă + 5- FU/AF (FOLFOX4, N=210) .
- La pacienţi i t rataţi anterior , studiul EFC4584 de fază III , comparativ, cu trei braţe de
tratament a randomizat 821 de pacienţi , refractari la asocierea irinotecan (CPT -11) + 5-
FU/AF , fie la 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N=275), fie la oxaliplatin ă în monoterapie
(N=275) , fie la asocierea oxaliplatină + 5- FU/AF (FOLFOX4, N=271).
- În sfârşit, studiul EFC2964 de fază II, necontrolat a inclus pacienţi refract ari la 5-FU/AF în
monoterapie , care au fost trataţi cu asocierea oxaliplatin ă + 5- FU/AF (FOLFOX4, N=57) .
Două studii clinice randomizate, EFC2962, în tratamentul de primă linie , şi EFC4584 , la pacienţ ii
trataţi anterior , au demonstrat o rată de răspuns semnificativ mai mare şi o prelungire a duratei de
supravieţuire fără progresia bolii ( PFS)/timpului până la progresia bolii (T TP) comparativ cu
tratament ul cu 5-FU/AF în monoterapie. În studiul EFC4584, efectuat pe pacienţi trataţi anterior şi
refractari la tratament , diferenţa în ceea ce priveşte supravieţuirea totală medie (OS) di ntre asocierea
de oxaliplatin ă şi 5- FU/AF a fost fără semnificaţie statistică.
Rată de răspuns la tratamentul FOLFOX4 versus LV5FU2
11
Rata de răspuns, % (95% IÎ)
Analiz a populaţiei ITT verificate
radiologic independent
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962
22
(16-27)
49
(42-46)
NA*
Evaluarea răspunsului la tratament la
fiecare 8 săptămâni
valoare p = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584
(refractari la CPT-11 + 5-FU/AF)
0,7
(0,0-2,7)
11,1
(7,6- 15,5)
1,1
(0,2- 3,2)
Evaluarea răspunsului la fiecare 6
săptămâni
valoare P < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
( refractari la 5- FU/AF)
Evaluarea răspunsului la fiecare 12
săptămâni
NA* 23
(13-36)
NA*
*NA: Nu se aplică
Valoarea mediană a duratei de s upravieţuire fără progresi a bolii (PFS) /timp ului până la
progresi a bolii (TTP)
FOLFOX4 versus LV5FU2
Valoare mediană PFS/TTP, luni (IÎ
95%)
Analiza populaţiei ITT verificate
radiologic independent
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 (PFS)
6,0
(5,5-6,5)
8,2
(7,2-8,8)
NA*
Valoare log rank p = 0,0003
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584 (TTP)
(refractari la CPT-11 + 5-FU/AF)
2,6
(1,8- 2,9)
5,3
(4,7- 6,1)
2,1
(1,6- 2,7)
Valoare log rank p < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF)
NA* 5,1
(3,1- 5,7)
NA*
• NA: Nu se aplică
Valoarea medi ană a supravieţuir ii totale (OS) sub FOLFOX4 versus LV5FU2
Valoarea mediană OS, luni (IÎ 95% )
Analiza populaţiei ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962
14,7
(13,0-18,2)
16,2
(14,7-18,2)
NA*
Valoare log rank p = 0,12
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584
(refractari la CPT-11 + 5-FU/AF)
8,8
(7,3- 9,3)
9,9
(9,1- 10,5)
8.1
(7,2- 8,7)
Valoare log rank p = 0,09
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF)
NA* 10,8
(9,3- 12,8)
NA*
*NA: Nu se aplică
12
La pacienţi i trataţi anterior (EFC4584), c are erau simptom atici la iniţierea studiului, un procent ridicat
din pacienţii trataţi cu oxaliplatin ă şi 5- FU/AF au prezent at o ameliorare semnificativă a simptomelor
bolii compar ativ cu cei trataţi cu 5-FU/AF în monoterapie (27,7% vs 14,6% p = 0,0033).
La pacienţii care nu au fost trataţi anterior (EFC2962), nu s -a constat o diferenţă semnificativă statistic
între cele două grupuri de tratament , în ceea ce priveşte scorurile calităţii vieţii. Totuşi, aceste scoruri
a u fost în general mai bune pentru braţul de control în ceea ce priveşte evaluarea stării generale de
sănătate şi a durerii şi crescut e pentru braţul de oxaplatină pentru gre aţă şi vărsături.
În tratamentul adjuvant, studiul comparativ MO SAÏC (EFC3313) de fază III a randomizat 2.246
pacienţi (899 stadiu II/clasificare Dukes B2 şi 1.347 stadiu III/clasificare Duke s C) , ulterior rezecţiei
complete a tumorii primare a cancerului de colon , fie la 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N=l.123
(B2/C = 448/675) ), fie la asocierea de oxaliplatin ă + 5- FU/AF (FOLFOX4, N=l .123 (B2/C =
451/672) ).
EFC 3313 – durata de supravieţuire la 3 ani fără semne de boală (analiza populaţiei ITT)*
pentru populaţia generală
Braţ de tratament LV5FU2 FOLFOX4
Procentul de supravieţuire la 3 ani fără semne
de boală (IÎ 95%)
73,3
(70,6-75,9)
78,7
(76,2-81,1)
Risc relativ (IÎ 95%) 0,76
(0,64-0,89)
Testul log rank stratificat P = 0,0008
* valoarea mediană după 44,2 luni (toţi pacienţii au fost urmăriţi pentru cel puţin 3 ani)
Studiul a demonstrat un avantaj total semnificativ privind durata de supravieţuire la 3 ani fără
semne de boală pentru asocierea oxaliplatin ă + 5- FU/A F (FOLFOX4) faţă de 5-FU/AF în
monoterapie (LV5FU2).
EFC 3313 – durata de supravieţuire la 3 ani fără semne de boală ( analiza populaţi ei ITT)*
conform cu stadializarea bolii
Stadiul pacientului Stadiu II Stadiu III
(clasificare Dukes, B2) (clasificare Dukes, C)
Braţ de tratament LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4
Procentul de supravieţuire
la 3 ani fără semne de boală
(IÎ 95%)
84,3
(8 0,9- 87,7)
87,4
(84,3- 90,5)
65,8
(62,2- 69,5)
72,8
(69,4- 76,2)
Risc relativ (IÎ 95%) 0,79
(0,57-1,09)
0,75
(0,62-0,90)
Testul log rank P = 0,151 P = 0,002
* valoarea median ă după 44,2 luni (toţi pacienţi i au fost urmăriţi pentru cel puţin 3 ani)
Supravieţuire a generală (analiza populaţiei ITT):
La momentul analizei duratei de supravieţuire la 3 ani fără semne de boală , care a fost principalul
criteriu de evaluare al studiului MOSA ÏC , 85,1% din tre pacienţi erau în că în viaţă în braţul FOLFOX4
versus 83 ,8% în braţul LV5FU2 . Acest fapt semnifică o reducere generală a riscului de mortalitate de
10% în favoarea FOLFOX4 şi nu are semnificaţie statistic ă ( risc relativ = 0,90).
Procentele au fost 92,2% versus 92, 4% în subpopula ţia cu stadiu l II ( clasificare Duke s B2) ( risc relativ
= 1 ,01) şi 80,4% versus 78, 1% în subpopulaţi a cu stadiu l III ( clasificare Duke s C) (risc relativ = 0,87),
pentru FOLFOX4 şi respectiv, LV5FU2.
Oxaliplatina în monoterapie a fost evaluată la copii şi adolescenţi în 2 studii de fază I (69 pacienţi) şi 2
studii de fază II (90 pacienţi). Au fost trataţi 159 de copii şi adolescenţi (7 luni -22 ani) cu tumori
solide.
13
Nu a fost stabilită eficacitatea oxaliplatinei în monoterapie la copii şi adolescenţi. Recrutarea
subiecţilor în ambele studii de fază II a fost oprită datorită lipsei de răspuns a tumorii.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica compuşilor activi individuali nu a fost determinată . Parametrii farma cocinetic i ai
platinei ultrafilt rabile , repre zentând un amestec al tuturor tipurilor de radicali liberi activi şi inactiv i de
platină , după administrarea unei perfuzii cu durata de 2 ore cu oxaliplatină 130 mg/m
2 la fiecare trei
săptămâni pentru 1 până la 5 c icluri şi oxaliplatin ă 85 mg/m2 la fiecare două săptămâni pentru 1 până
la 3 c icluri sunt prezentaţi mai jos :
Rezumatul p arametrilor farmacocinetici pentru platină în ultrafiltrat ul plasmatic după doze
multiple de oxaliplatină 85 mg/m
2, la interval de două săptămâni , sau 130 mg/m2, la interval de trei
s ăptămâni
Doza Cmax ASC0-48 ASC tl/2α tl/2β tl/2 γ Vss CL
µg/ml µg.h/ml µg.h/ml h h h l l/h
85 mg/m2
Media
0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4
DS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130 mg/m2
Media
1.21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1
DS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07
Valori le medii pentru A SC0- 48, şi Cmax au fost determinate î n ciclul 3 (85 mg/m2) sau c iclul 5
(130 mg/m2) de tratament .
Valori le medii pentru A SC, V
ss, CL, şi CLR0-48 au fost determinate î n ciclul 1 de tratament .
Valorile pentru C
final, Cmax, ASC, A SC0 -48, Vss şi CL au fost determinate prin analize non-
compartimentale.
t
l /2α , tl/2β şi tl /2 γ au fost determinate prin analize compartimental e ( ciclurile 1-3 combinate).
La sfârşitul unei perfuzi i cu durata de 2 ore , 15% din platina administrată se regăseşte în circulaţia
sistemică, restul de 85% fiind distribuită rapid în ţesuturi sau eliminată prin urină. Legarea ireversibilă
de hematii şi de albuminele plasmatice determină timpi de înjumătăţire apropiaţi de turnover -ul natural
al he matiilor şi al albuminei . Nu s-a observat acumularea platinei în ultrafiltratul de plasmă, după
perfuzarea dozei de 85 mg/m
2 la interval de două săptămâni sau a dozei de 130 mg/m2 la interval de
trei săptămâni , iar concentraţia la starea de echilibru s- a atins de la primul ciclu de tratament, în acest
mediu. Variabilitatea inter - şi intra -individuală este în general mică.
Se consideră că metabolizarea in vitro este rezultatul degradării non- enzimatice şi nu există dovezi
privind implicarea citocromul ui P4 50 în procesul de metabolizare a inelului diaminociclohexan
(DACH).
La om, oxaliplatin a suferă o metabolizare intensă şi nu se regăseşte sub formă netransformată în
ultrafiltratul de plasmă la sfărşitul unei perfuzii cu durata de 2 ore. În circulaţia sis temică au fost
identificaţi mai mulţi metaboliţi citotoxici, inclusiv formele monocloro- , dicloro şi dihidro-DACH, iar
ulterior un număr de metaboliţi inactivi conjugaţi.
Platin a este excretată p redominant prin urină, eliminarea realizându -se mai ales în primele 48 de ore
de la administrare.
În ziua 5, aproximat iv 54% din doza totală a fost regăsită în urină şi < 3% în materiile fecale .
La pacienţii cu insuficienţă renală s- a observat o reducere semnificativă a clearance-ului de la 17,6 ±
2,18 1/h la 9,95 ± 1,91 1/h , împreună cu o reducere semnificativă statistic a volum ului de distribuţie de
la 330 ± 4 0,9 până la 241 ± 36,1 1. Nu a fost evaluat efectul insuficienţ ei renale severe asupra
clearance- ului platine i.
14
5.3 Date preclinice de siguranţă
Organele ţintă identificate la speciile de animale ( şoareci, şobolani, câini şi /sau m aimuţe ) utilizate în
studii le preclinice, cu administrare în doză unic ă sau repetată , au fost: măduva osoasă, tractul gastro-
intestinal, rinichii, testiculele, sistemul nervos şi inima. Efectele toxice la nivelul organelor ţintă
observat e la animale sunt similare cu cele observate în cazul altor compuşi de platină şi a altor
medicamente citotoxice care interacţionează cu ADN-ul, utilizat e în tratamentul cancerului la om, cu
excepţi a efectelor asupra inimii. Toxicitatea cardiacă a fost observată numai la câine şi a inclus
tulburări electrofiziologice cu fibrilaţie ventriculară letală. Cardiotoxicit atea este considerată ca fiind
specifică pentru câine, nu numai pentru că a fost raport ată exclusiv la această specie, dar şi pentru că
doze similare celor care induc cardiotoxicitate letală la câine (150 mg/m
2) a u fost bine tolerat e la om .
Studii le preclinice care au folosit neuroni senzoriali de şobolan sugerează faptul că simptomele
neuro senzorial e acute determinate de o xaliplatină ar putea fi explicate prin interacţiunea acesteia cu
canalele ionice de Na
+ voltaj -dependente .
Oxaliplatin a s -a dovedit a fi mutagen ă şi clastogen ă pe celulele de mamifere şi a demonstrat toxicitate
e mbrio -fetală la şobolani. Oxaliplatin a este considerat a avea potenţial carcinogen, cu toate că nu s -au
efectuat studii de carcinogen eză.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
L actoză monohidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilită ţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicament e, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Oxaliplatin a poate fi administrată în asociere cu acidul folinic (AF) utilizând o linie de perfuzie în Y.
Nu amestecaţi oxaliplatin a cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5 -fluorouracil, cu
preparate ale acidului folinic care conţin ca excipient trometamol şi săruri de trometamol ale altor
substanţe active. Medicamentele sau soluţiile alcaline pot influenţa negativ stabilitatea oxaliplatine i
(vezi pct. 6.6)
În vederea preparării soluţi ei pentru perfuzi e, nu diluaţi cu ser fiziologic sau alte soluţii care conţin
ioni de clor (inclusiv clorur ă de calciu, potasiu sau sodiu).
Nu amestecaţi oxaliplatin a cu alte medicamente în aceeaşi pungă de perfuzie sau pe aceeaşi linie de
perfuzie ( vezi pct. 6.6)
Nu utilizaţi dispozitive pentru injecţii care conţin aluminiu.
6.3 Perioada de valabilitate
M edicament ambalat pentru vânzare:
2 a ni.
Soluţia diluată pentru perfuzie:
După diluare în soluţie de glucoză 5%, stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei perfuzabile a fost
demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la temperaturi de 2°C până la 8°C şi pentru o perioadă de 6
ore la temperaturi de 25°C .
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzab ilă trebuie utilizată imediat . Dacă soluţiile nu sunt
utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile până la folosire revine
15
utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2°C până la 8°C ,
dacă diluarea nu a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
În ambalajul original:
A se păstra la temperaturi sub 25°C .
A nu se păstra la frigider sau congela .
A se păstra în ambalajul origina l pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicament ului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră (t ip I) , cu dop din cauciuc brombutil ic şi cap ac din aluminiu , cu disc din
poliprop ilenă. Flaconul poate fi ambalat cu sau fără folie protectoare din material plastic.
Mărimea ambalajului:
1 flacon × 1 0 ml
1 flacon × 20 m l
1 flacon × 4 0 m l
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pen tru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Similar altor compuşi potenţial toxici, sunt necesare precauţii speciale de manipulare ş i preparare a
soluţiei de oxaliplatină .
Instrucţiuni de manipulare
Manipularea acestui medicament citotoxic de către personalul medical necesită precauţii care permit
asigurarea protecţiei persoanei care îl manipulează şi a mediului său înconjurător.
Prepararea soluţiilor injectabile de substanţe citotoxice trebuie efectuată de către personal specializat
c are cunoaşte medicamentele utilizate, în condiţii care asigură integritatea medicament ului, protecţia
mediului şi, în special, protecţia personalului care manipulează medicamentele, în conformitate cu
politica spitalului. Este obligatoriu să existe o arie de preparare special rezervată acestui scop. În
această arie, este interzis să se fumeze, să se mănânce şi să se bea.
Personalul trebuie să dispună de echipament adecvat, în special de halate cu mâneci lungi, măşti de
protecţie, bonet e, ochelari de protec ţie, mănuşi sterile de unică folosinţă, câmpuri de protecţie pentru
suprafaţa de lucru, containere şi saci de colectare a deşeurilor.
Produşii de excreţie şi lichidul de vomă trebuie manipulate cu atenţie.
Femeile gravide vor fi avertizate să evite manip ularea medicamentelor citotoxice.
Orice recipient spart trebuie tratat cu acel eaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile
contaminate trebuie incinerate în containere rezistente , special destinate acestui scop. Vezi capitolul de
mai jos „Elim inare”.
Dacă concentratul sau soluţia perfuzabilă de oxaliplatină vine în contact cu pielea, spălaţi imediat cu
apă din abundenţă.
Dacă concentratul sau soluţia perfuzabilă de oxaliplatină vine în contact cu mucoasele, spălaţi imediat
cu apă din abundenţă .
16
Precauţii speciale pentru administrare
NU utilizaţi dispozitive de injectare care conţin aluminiu.
NU administraţi medicamentul nediluat.
Doar soluţia perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml) trebuie utilizată pentru diluare. NU diluaţi cu ser
fiziolog ic sau soluţii care conţin clorur i.
NU amestecaţi alt e medicament e în aceeaşi pungă de perfuzie şi nu le administraţi simultan prin
aceeaşi linie de perfuzie.
NU amestecaţi cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5- fluorouracil, preparate ale acidului
folinic care conţin ca excipient trometamol şi săruri de trometamol ale altor substanţe active.
Medicamentele sau soluţiile alcaline pot influenţa negativ stabilitatea oxaliplatinei.
Recomandări de utilizare în asociere cu acidul folinic (A F) (ca folinat de calciu sau folinat disodic )
P erfuzi a intravenoasă de oxaliplatină 85 mg/m
2 în 250 până la 500 ml de soluţie de glucoză 5%
(50 mg/ml) se administrează în acelaşi timp cu cea de acid folinic (A F) în soluţie de glucoză 5%, timp
de 2 până la 6 ore, cu ajutorul unei tubulaturi în Y plasată chiar înaintea locului de injectare .
Aceste două medicamente nu se amestecă în aceeaşi pungă de perfuzie. Acidul folinic (A F) trebuie să
nu conţină trometamol ca excipient şi trebuie diluat doar cu soluţie izotonă de glucoză 5%, dar
niciodată cu soluţii alcaline , soluţie de clorură de sodiu sau soluţii care conţin clorur i.
Recomandări de utilizare în asociere cu 5 -fluorouracil (5 FU )
Oxaliplatin a trebuie administrat ă întotdeauna înainte a fluoropirimide nelor – adi că 5 -
fluorouracil (5 FU).
După administrarea oxaliplatinei, se spală linia de perfuzie şi apoi, se administrează 5-fluorouracil
(5 FU).
Pentru informaţii suplimentare despre medicamentele asociate cu oxaliplatina, vezi rezumatul
caracteristicilor produsu lui corespunzător al producătorului .
Dilu are pentru perfuzie intravenoasă
Extrage ţi cantit atea necesar ă de concentrat din flacon (flacoane) şi apoi dilua ţi cu 250 ml până la
500 ml de soluţie de glucoză 5% astfel încât să se obţină o concentraţie de oxali platină cuprinsă între
cel puţin 0,2 mg/ml şi 0,7 mg/ml. S tabilitatea fizico-chimică a oxaliplatinei a fost demonstrată pentru
aceste limite ale concentraţiei .
Se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă .
După diluare în soluţie de glucoză 5%, s tabilitatea fizică şi chimică a soluţiei perfuzabile a fost
demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la temperaturi de 2°C până la 8°C şi pentru o perioadă de 6
ore la temperaturi de 25°C . Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată
imediat . Dacă soluţiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi
condiţiile până la folosire revine utilizatorului .
Inspectaţi vizual soluţia înainte de utilizare. Trebuie folosite numai soluţiile limpezi, fără par ticule.
Medicamentul este destinat doar unei singure utilizări. Orice cantitate de soluţie perfuzabilă neutilizată
trebuie arunca tă.
Pentru reconstituire sau diluare, n u se utilizează NICIODATĂ soluţi e de clorură de sodiu sau soluţii
care conţin clorur i.
17
Compatibilitatea soluţie i perfuzabile de oxaliplatină a fost testată cu seturi de administrare
reprezentative, din PVC.
Perfuzie
Administrarea oxaliplatinei nu necesită hidratare anterioară.
Oxaliplatin a dilu ată î n 250 până la 500 ml de soluţie de glu coză 5% astfel încăt să se obţină o
concentraţie mai mare de 0, 2 mg/ml trebuie administrată în perfuzie fie printr -o venă periferică , fie
printr -o venă centrală, în interval de 2 până 6 ore . Atunci c ând oxaliplatina este administrată în
asociere cu 5-fluor ouracil, perfuzia de oxaliplatină trebuie administrată înaintea celei de 5-fluorouracil.
Eliminare
Orice produs neutilizat sau material rezidual , precum şi toate materialele instrumentare folosite la
diluare sau administrare trebuie distruse conform proce durilor standard aplicabile medicamentelor
citotoxic e şi în conformitate cu reglementările locale privind eliminarea deşeurilor toxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76 -78
IS -220 Hafnarfjörður
Isl anda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3641/2011/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Iulie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
