DANURIT 4 mg/1,25mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate
Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate conţin perindopril terţ -butilamină 4 mg şi indapamidă 1,25 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 60 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate conţine perindopril terţ -butilamină 2 mg şi indapamidă 0,625 mg.
Excipient cu efect cunoscut : lactoză monohidrat 60 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate sunt rotunde, plate, cu diametrul de 6 mm, de culoare albă, cu
margini teşite, gravate pe una dintre feţe cu C64, cealaltă faţă fiind negravată .
Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate sunt rotunde, plate, cu diametrul de 6 mm, de culoare albă, cu
margini teşite, gravate pe una dintre feţe cu C63, cealaltă faţă fiind negravată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Perindopril -indapamidă 4 mg/1,25 mg comprimate
Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale, la
pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat numai prin administrar ea perindoprilului
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1) .
Perindopril -indapamidă 2 mg/0,625 mg comprimate
Hipertensiune arterială esenţială.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Când este posibil, se recomandă stabilirea treptată a dozei pentru componentele active.
2
Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate trebuie utilizat atunci când tensiunea arterială nu este controlată
adecvat cu Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate.
Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la
monoterapia cu perindopril la Danurit comprimate (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1) .
Vârstnici (vezi pct . 4.4)
Tratamentul trebuie iniţiat după luarea în considerare a răspunsului la tratament al tensiunii a rteriale şi
al funcţiei renale.
Pacienţi cu i nsuficienţă renală (vezi pct . 4.4)
Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei sub 30
ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei cuprins între 30-60
ml/min), se recomandă iniţierea tratamentului cu doze adecvate ale medicamentelor administrate
individual concomitent.
La pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea
dozei.
Urmărirea medicală de rutină include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi a kaliemiei.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct . 4.3, 4.4 şi 5.2)
Tratamentul este contraindicat î n insuficienţa hepatică severă.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozei.
Co pii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării Danurit la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.
Danurit nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
Un comprimat Danurit pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înainte de masă.
4.3 Contraindicaţii
Legate de perindopril:
• Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA ;
• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA ;
• Angioedem ereditar/ idiopatic;
• Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6) ;
• Administrarea concomitentă a Danurit cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 m l/min şi 1,73 m
2), (vezi pct.
4.4, 4.5 şi 5.1).
Legate de indapamidă:
• Hipersensibilitate la indapamidă sau la oricare altă sulfon amidă;
• Insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei sub 30 ml/min);
• Encefalopatie hepatică;
• Insuficienţă hepatică severă ;
• Hipokaliemie ;
• Ca regulă generală, nu se recomandă utilizarea acestui medicament în asociere cu medicamente
non-antiaritmice, care determină torsada vârfurilor (vezi punctul 4.5) ;
• Alăptare (vezi punctul 4.6).
Legate de Danurit :
• Hipersensibilita te la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
3
Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, Danurit nu trebuie utilizat la:
• pacienţii care efectuează şedinţe de dializă;
• pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netrata tă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Comune perindoprilului şi indapamidei
Litiu
Asocierea între litiu şi combinaţia în doză fixă dintre perindopril şi indapamidă nu este, de obicei,
recomandată (vezi pct . 4.5).
Legate de perindopril
Neutropenie/agranulocitoză
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu deosebită precauţie la pacienţii cu colagenoză
vasculară, la cei trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau în cazul unei combinaţii
a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insufi cienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti
pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu
antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a
numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu:
dureri de gât, febră).
Blocarea dublă a sistemului renină
- angiotensină- aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea u nui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetic ă.
Hipersensibilitate/angioe dem
Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportate rar
la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând perindopril. Aceasta
poate s ă apară în orice moment în cursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat
administrarea perindoprilului şi înainte de externarea pacientului, trebuie instituită monitorizare
adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În general, în cazurile în care edemul s- a limitat
la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s -a remis fără tratament, cu toate că antihistaminicele s- au
dovedit utile în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. La pacienţii cu implicare a limbii, glotei sau
laringelui, care poate duce la apariţia obstrucţiei căilor respiratorii , trebuie administrată cu
promptitudine, subcutanat , epinefrină soluţie 1:1000 (0,3- 0,5 ml) şi/sau lua te măsuri pentru a asigura
permeabilitatea căilor respiratorii.
La pacienţii aparţinând rasei negre trataţi cu inhibitori ai ECA, s -a raport at o incidenţă mai mare a
angioedemului, comparativ cu celelalte rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, nedeterminat de terapia cu inhibitor al ECA, pot preze nta un
risc crescut de angioedem, în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi punctul 4.3) .
4
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat anterior
angioedem facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C
1 erau în limita valorilor normale.
Angioede mul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie abdominală, ecografie sau
interve nţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA, c are prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilac toide în timpul desensibilizării
Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol, la
pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care
urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată administrarea acestora la pacienţii la care se
administrează imunoterapia cu venin. Cu toate acestea , la pacienţii care necesită atât tratament cu
inhibitor al ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea
temporară a administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de
desensibilizare.
Reacţii anafilactoi de în timpul aferezei LDL
Rar, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL) cu
dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost
evitate prin întrer uperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare afereză.
Pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare
(de exemplu AN 69
®), tr ataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii
anafilactoide. L a aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de
dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Diuretice care economi sesc potasiul, săruri de potasiu
De obicei, nu se recomandă asocierea dintre perindopril şi diuretice care economisesc potasiul sau
săruri de potasiu (vezi punctul 4.5).
Sarcină şi alăptare
Terapia cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiată în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv, tratament care trebuie să aibă un profil de
siguranţă dove dit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai
ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternat ivă (vezi punctele
4.3 şi 4.6).
Utilizarea perindoprilului nu este r ecomandată în timpul alăptării.
Legate de indapamidă
Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor pot determina encefalopatie hepatică. Dacă apar aceste reacţii,
administrar ea diureticu lui trebuie întreruptă imediat.
Fotosensibilitate
În cazul administrării diureticelor tiazidice şi a diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare
tiazidelor au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi punctul 4.8). Dacă în timpul
tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea terapiei. Dacă se consideră
necesară reluarea administrării diureticelor, se recomandă protecţia zonelor expuse la soare sau la
radiaţiile ultraviolete artificiale UVA.
Precauţii pentru utilizare
5
Comune perindoprilului şi indapamidei
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
La anumiţi pacienţi hipertensivi fără leziuni renale pr e-existente diagnosticate şi la care investigaţiile
diagnostice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale arată insuficienţă renală funcţională, tratamentul
trebuie întrerupt şi poate fi reiniţiat fie cu doze mai mici, fie cu o singură substanţă activă.
L a aceşti pacienţi, urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a kaliemiei şi
creatininemiei, după două săptămâni de tratament şi ulterior la intervale de două luni, în timpul
perioadei de stabilitate terapeutică. Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă, incluzând stenoza de arteră renală.
Medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau de rinichi unic
funcţional.
Hip otensiune arterială şi depleţie hidro -electrolitică
În caz de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală), există
risc de hipotensiune arterială apărută brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele cli nice
de depleţie de apă şi electroliţi, care pot să apară în cazul unui episod in tercurent de diaree sau
vărsături.
La aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulată a concentraţiilor plasmatice ale
electroliţilor.
Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie
salină izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.
După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arter iale, tratamentul poate fi reiniţiat,
fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.
Kaliemie
Combinaţia în doză fixă perindopril cu indapamidă nu previne apar iţia hipokaliemiei, în special la
pacienţii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror medicamente
antihipertensive care conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.
Excipienţi
Danurit comprimate conţine lactoză monohidrat 60 mg. P acienţii cu afecţiuni ereditare rare de
int oleranţă la galactoză, deficit de lactază ( Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament .
Legate de perindopril
Tuse
Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
Tusea este caracterizată prin persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui
simptom trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Cu toate acestea, d acă este preferată
administrarea de inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luată în considerare
continuarea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi nu s -au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, administrat în
monoterapie sau în asociere.
Risc de hi potensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie
de apă şi electroliţi , etc.)
La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial mică, în caz de stenoză de arteră renală, insuficienţă
cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită a fost observată stimularea în exces a sistemului
renină -angiotensină -aldosteron, în special în decursul depleţiei marcate de apă şi electroliţi (dietă
strictă fără sodiu sau tratament diuretic prelungit).
6
Ca urmare, blocarea acestui sistem cu inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate
determina, în special la prima administrare şi în decursul primelor două săptămâni de tratament, o
scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, arătând
o insuficienţă renală funcţională.
Uneori, aceasta poate avea un debut acut, cu toate că apare rareori , şi se poate instala după o perioadă
de timp variabilă.
În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.
Vârstnici
Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza este ajustată ulterior
în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie de apă şi electroliţi, pentru
a evita debu tul brusc al hipotensiunii arteriale.
Pacienţi cu ateroscleroză diagnosticată
Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită
pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau cu insuficienţă circulatorie cerebra lă, al căror tratament va
fi iniţiat cu doze mici.
Hipertensiune arterială renovasculară
Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, administrarea de
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
poate fi benefică la pacienţ ii cu hipertensiune
arterială renovasculară, la care urmează să se efectueze intervenţia chirurgicală de corectare sau atunci
când această intervenţie chirurgicală nu este posibilă. Dacă Danurit este prescris la pacienţi cu stenoză
de arteră renală diagnosticată sau suspectată, tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mici şi cu
monitorizare a funcţiei renale şi a potasemiei, anumiţi pacienţi dezvoltând o insuficienţă renală
funcţională, reversibilă după întreruperea tratamentului .
Alte g rupe speciale de pacienţi cu risc
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV) sau la cei cu diabet zaharat insulino -dependent
(cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală şi cu
doze iniţiale mic i. Tratamentul cu beta -blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu
trebuie întrerupt: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta -blocant.
Pacienţi cu diabet zaharat
Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat tra taţi anterior cu antidiabetice orale
sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul poate fi mai puţin eficace
în red ucerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil
din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
Intervenţie chirurgicală /anestezie
Inhi bitorii enz imei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de
anestezie, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii
arteriale.
Ca urmare, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzi mei de conversie a angiotensinei cu durată
lungă de acţiune, cum este perindoprilul, să fie întrerupt, dacă este posibil, cu o zi înainte de
intervenţia chirurgicală.
Stenoză de valvă aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitori i ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al
ventriculului stâng.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fu lminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
7
este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale
valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie
supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi punctul 4.8).
Hiperkaliemie
Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând
perindopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală,
degradare a funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomit ent
diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi trataţi cu alte
medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor de
potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special
de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a kaliemiei.
Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a
perindoprilului şi a medicamentelor menţionate mai sus este considerată adecvată, administrarea
trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kal iemiei (vezi punctul 4.5).
Legate de indapamidă
Echilibrul hidroelectrolitic
Natriemie
Echilibrul hidroelectrolitic şi natriemia trebuie determinate înaintea iniţierii tratamentului şi apoi la
intervale regulate. Orice tratament diuretic poate determina o scădere a concentraţiei plasmatice de
sodiu, care poate avea consecinţe grave. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi
asimptomatică iniţial şi, ca urmare, este esenţială determinarea periodică a acesteia. Testele trebuie
efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu ciroză (vezi punctele 4.8 şi 4.9).
Kaliemie
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al
diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor.
R iscul apariţiei valorilor mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie
prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent
dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţ ii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni
coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de
ritm.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia
este congenitală sau iatrogenă.
Hipokaliemia, ca şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant pentru apariţia tulburărilor de ritm
severe, în special torsada vârfurilor, care poate f i letală.
În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei
trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului.
Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale pot asiului, este necesară corectarea
acestora.
Calcemie
Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor pot reduce
excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea
marcată a calcemiei poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste
cazuri, tratamentul trebuie întrerupt, înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene.
Glicemie
Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu di abet zaharat, în special în cazul în care
concentraţia plasmatică a potasiului este mică.
Acid uric
8
Pacienţii cu hiperuricemie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.
Funcţia renală şi diureticele
Diureticele tiazidice şi diuretice le cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor sunt pe deplin
eficace numai în cazurile în care funcţia renală este normală sau doar uşor modificată (valorile
creatininemiei mai mici de aproximativ 25 mg/l, adică 220 μmol/l pentru un adult).
La vâ rstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, conform
formulei Cockroft:
Cl
cr = (140 - vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei
unde: vârsta este exprimată în ani
greutatea este exprimat ă în kg
valoarea concentraţiei plasmatice a creatininei este exprimată în micromol/l
Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei, înmulţind
rezultatul cu 0,85.
Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu la începutul tratamentului cu diuretice,
determină o reducere a filtrării glomerulare. Aceasta poate să determine o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale ureei şi creatininei.
Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negati ve la pacienţii cu funcţie
renală normală, dar poate agrava, cu toate acestea , o afecţiune renală preexistentă.
Sportivi
Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina
pozitivarea testelor antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Comune perindoprilulul şi indapamidei
Asocieri nerecomandate
Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s -au observat creşteri
reversibile ale concentraţiei p lasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Utilizarea concomitentă de
diuretice tiazidice cu inhibitori ai ECA poate determina o creştere suplimentară a concentraţiei
plasmatice a litiului şi o creştere a riscului de toxicitate a litiului. Nu se rec omandă utilizarea
combinaţiei în doză fixă de perindopril cu indapamidă concomitent cu litiu, dar dacă administrarea
concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale
litiului (vezi punctul 4.4).
Asocieri ca re necesită prudenţă deosebită
• Baclofen: potenţare a efectului de scădere a tensiunii arteriale. Se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale şi a funcţiei renale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului
antihipertensiv.
• Antiinflamatoare nes teroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic în doză mare): atunci când inhibitorii
ECA sunt administraţi simultan cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (de exemplu acid
acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX -2 şi AINS ne selectivi) poate
apare reducerea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi
AINS poate determina un risc crescut de deteriorare ulterioară a funcţiei renale , inclusiv de
insuficienţă renală acută posibilă , şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu funcţia
renală compromisă. Combinaţia în doză fixă trebuie administrată cu precauţie, în special la
vârstnici. După iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, periodic , pacienţii trebuie hidrataţi
corespunzător şi s e va lua în considerare monitorizarea funcţiei renale.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
• Antidepresive similare imipraminei (triciclice), neuroleptice: creştere a efectului antihipertensiv
şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efec t aditiv).
9
• Corticosteroizi, tetracosactidă: reducere a efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină
determinată de corticosteroizi).
• Alte medicamente antihipertensive: utilizarea altor antihipertensive în asociere cu combinaţia în
doză fixă perindopril/ indapamidă poate determina un efect suplimentar de reducere a tensiunii
arteriale.
Determinate de perindopril
Asocieri nerecomandate
• Diuretice care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în
asociere), potasiu (săruri): inhib itorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice.
Diureticele care economisesc potasiu, de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid,
suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu, pot duce la creşteri
semnificati ve ale concentraţiei plasmatice a potasiului (cu potenţial letal). Dacă utilizarea
concomitentă este recomandată datorită hipokaliemiei diagnosticate, acestea trebuie utilizate cu
precauţie şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiu lui şi a ECG.
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
• Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante): raportate pentru captopril şi
enalapril.
Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate creşte efectul hipoglic emiant
la pacienţi diabetici trataţi cu insulină sau sulfonamide hipoglicemiante. Apariţia episoadelor
hipoglicemice este foarte rară (ca urmare a îmbunătăţirii toleranţei la glucoză cu scăderea
consecutivă a necesarului de insulină).
• Blocarea dublă a sist emului renină-angiotensină -aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor receptorilor angiot ensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai
mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei
renal e (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicame nt
care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
• Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, corticosteroizi cu administrare
sistemică sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibit ori ai ECA poate determina
creşterea riscului de leucopenie.
• Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor anestezice.
• Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă): tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate
determina o depleţie de volum şi un risc de hipotensiune arterială, la iniţierea tratamentului cu
perindopril.
• Aur: reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii la care se administrează injectabil aur
(aurotiomalat de sodiu) care utilizează concomitent inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.
Determinate de indapamidă
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
• Medicamente care determină torsada vârfuril or: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida
trebuie administrată cu precauţie atunci când este asociată cu medicamente care induc torsada
vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA (chinidină, hidrochinidină,
disopiramidă), medicam entele antiaritmice din clasa III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă,
bretiliu, sotalol), unele neuroleptice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină,
tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultapridă, tiapridă),
butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă), alte substanţe cum sunt
bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată intravenos, halofantrină, mizolastină,
moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină administrată intravenos , metadonă,
10
astemizol, terfenadină. Se recomandă prevenirea valorilor mici de potasiu şi corectarea acestora,
dacă este necesar, precum şi monitorizarea intervalului QT.
• Medicamente cu efect d e scădere a concentraţiei plasmatice a potasiului: amfotericină B
(administrare intravenoasă), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică),
tetracosactidă, laxative stimulante: risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă
mo nitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea ace steia, dacă este necesar;
prudenţă deosebită î n cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non-
stimulante.
• Glicozidice cardiace: hipokaliemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace.
Kaliemia şi ECG -ul trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se recomandă reevaluarea
tratamentului.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
• Metformin: acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală
funcţională legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. A nu se utiliza
metformin atunci când concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 micromol/l)
la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la fem ei.
• Substanţe de contrast iodate: în caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc
crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de
contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administrarea substanţei de contrast
iodate.
• Calciu (săruri): risc de creştere a calcemiei din cauza scăderii eliminării renale a calciului.
• Ciclosporină: risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea
concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Danurit nu este recomandat în primul trimestru de sarcină (vezi punctul 4.4).
Danurit este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină ( vezi punctele 4.3 şi 4.4).
Legate de perindopril
Utilizarea de inhibitori ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Utilizarea de inhibitori ECA este contraindicat ă în timpul celui de al doilea şi al treilea trimest ru
de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea , nu poate fi exclusă o
creştere mică a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai
ECA este consid erată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente
antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentr u utilizarea în timpul sarcinii.
Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este
necesar, se iniţiază terapia altern ativă.
La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în t impul trimestrului al
doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducere a funcţiei renale, oligohidramnios,
întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) , (vezi punctul 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s -a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune
arterială (vezi punctul 4.3 şi 4.4).
Legate de indapamidă
11
Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce
volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie
feto -placentară şi întârziere a creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului, s -au raportat
cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou- născuţi.
Alăptarea
Danurit este contraindicat în timpul alăptării.
Legat e de perindopril
Nu se recomandă utilizarea perindoprilului în timpul alăptării .
Legate de indapamidă
Indapamida este contraindicată în timpul alăptării. Indapamida este excretată în laptele uman.
Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, în timpul alăptării, cu
reducerea sau chiar suprimarea lactaţiei. Pot să apară hipersensibilitate la medicamentele derivate de
sulfonamide, hipokaliemie şi icter nuclear.
Deoarece în cazul administrării ambelor medicamente pot apare reacţii adverse severe la sugari,
t rebuie luată decizia întreruperii alăptării sau a întreruperii tratamentului, luându- se în considerare
importanţa acestui tratament pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Determinate de perindopril, indapamidă şi combinaţia în doză fixă perindopril-indapamidă
Nic iuna dintre cele două substanţe active nu influenţează vigilenţa, dar la unii pacienţi pot să apară
reacţii adverse individuale legate de tensiunea arterială mică, în special la începutul tratamentului sau
în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea de perindopril inhibă sistemul reni nă-angiotensină -aldosteron şi tinde să reducă
pierderea de potasiu determinată de indapamidă. Două procente dintre pacienţii trataţi cu Danurit 2
mg/0,625 mg comprimate au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4
mmol/l).
Următo arele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului şi au fost clasificate după
frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: trombocitopenie, leucopenie /neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie
hemolitică.
Anemia (vezi punctul 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie
a angiotensinei în anumite circumstanţe (pacienţi cu transplant renal, pacienţi care efectuează şedinţe
de dializă).
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente : tulburări ale dispozi ţiei, tulburări ale somnului.
Foarte rare: confuzie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: parestezii, cefalee, ameţeli.
12
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus, vertij.
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmii incluzând bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală şi
infarct miocardic, posibil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi
punctul 4.4).
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială sau hipotensiune arterială ortostatică (vezi punctul. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
• Tuse. Tusea neproductivă a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de
conve rsie a angiotensinei. Tusea se caracterizează prin persistenţă şi dispare la întreruperea
tratamentului. În prezenţa acestui simptom, trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă.
• Dispnee.
Mai puţin frecvente : bronhospasm.
Foarte rare: pneumonie eozinofilică , rinită.
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: constipaţie, xerostomie, greaţă, durere epigastrică, anorexie, vărsături, durere abdominală,
tulburări ale gustului, dispepsie, diaree.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită fie citolitică, fie colestatică (vezi punctul 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută: în caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei
hepatice (vezi punctele 4.3 şi 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, erupţii maculopapulare.
Mai puţin frecvente:
• Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui,
urticarie (vezi punctul 4.4).
• Reacţii de hipersensibilitate, în special dermatologice, la persoanele cu predispoziţie la reacţii
alergice şi astmatiforme.
• Purpură.
• Hiperhidroză.
• Există posibilitatea agravării lupusului eritematos diseminat acut pre- existent.
Foarte rare : eritem polimorf, necroliză epidermică toxică, sindr om Steven-Johnson.
Cu frecvenţă necunoscută : au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi punctul 4.4).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente : insuficienţă renală.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
13
Frecvente: astenie.
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută:
• depleţie de potasiu cu scăderea marcată a concentraţiei plasmatice a potasiului, cu consecinţe
grave, la anumiţi pacienţi cu risc (vezi punctul 4.4).
• scăderea concentraţiei plasmatice a sodiului cu hipovolemie, determinând deshidr atare şi
hipotensiune arterială ortostatică.
• creştere a concentraţiei plasmatice a acidului uric şi a glicemiei, în timpul tratamentului.
• creştere uşoară a uremiei şi creatininemiei, reversibilă la întreruperea tratamentului. Această
creştere este mai frecventă la pacienţii cu stenoză de arteră renală, hipertensiune arterială tratată
cu diuretice, insuficienţă renală.
• creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului, în general tranzitorie.
Rare: hipercalcemie.
Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină -angiotensină -aldosteron şi tin de să reducă
pierderea de potasiu determinată de indapamidă. Patru procente din pacienţii trataţi cu Danurit 4
mg/1,25 mg comprimate au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4
mmol/l).
Următ oarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului şi au fost clasificate după
frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: trombocitopenie , leucopenie /neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie
hemolitică.
Anemia (vezi punctul 4.4) a f ost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie
a angiotensinei în anumite circumstanţe (pacienţi cu transplant renal, pacienţi care efectuează şedinţe
de dializă).
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente : tulburări ale dispoziţi ei, tulburări ale somnului .
Foarte rare : confuzie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: parestezii, cefalee, ameţeli .
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus, vertij.
Tulburări cardia ce
Foarte rare: aritmii incluzând bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală şi
infarct miocardic, posibil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi
punctul 4.4).
Tulburări vasculare
Fr ecvente: hipotensiune arterială sau hipotensiune arterială o rtostatică (vezi punctul. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
14
• Tuse . Tusea neproductivă a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de
conversi e a angiotensinei. Tusea se caracterizează prin persistenţă şi dispare la întreruperea
tratamentului. În prezenţa acestui simptom, trebuie luată în c onsiderare etiologia iatrogenă.
• Dispnee.
Mai puţin frecvente : bronhospasm.
Foarte rare : pneumonie eozinofil ică, rinită .
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: constipaţie, xerostomie, greaţă, durere epigastrică, anorexie, vărsături, durere abdominală,
tulburări ale gustului, dispepsie, diaree.
Foarte rare : pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare : hepatită fie citolitică, fie colestatică (vezi punctul 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută : în caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei
hepatice (vezi punctele 4.3 şi 4.4).
Afecţiuni cutan ate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, erupţii maculopapular e.
Mai puţin frecvente :
• Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui ,
urticarie (vezi punctul 4.4).
• Reacţii de hipersensibilitate, în special dermatologice, la persoanele cu predispoziţie la reacţii
alergice şi astmatiforme.
• Purpură.
• Hiperhidroză .
• Există posibilitatea agravării lupusului eritemat os diseminat acut pre-existent.
Foarte rare : eritem polimorf, necroliză epidermică toxică, sindrom Steven-Johnson.
Cu frecvenţă necunoscută : au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi punctul 4.4).
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare.
Tulburăr i renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală.
Foarte rare : insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente : impotenţă.
Tulburări generale şi la n ivelul locului de administrare
Frecvente: astenie.
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută:
• depleţie de potasiu cu scăderea marcată a concentraţiei plasmatice a potasiului, cu consecinţe
grave, la anumiţi pacienţi cu risc (vezi pun ctul 4.4).
• scăderea concentraţiei plasmatice a sodiului cu hipovolemie, determinând deshidrata re şi
hipotensiune arterială ortostatică .
• creştere a concentraţiei plasmatice a acidului uric şi a glic emiei, în timpul tratamentului.
• creştere uşoară a uremiei şi creatininemiei, reversibilă la întreruperea tratamentului. Această
creştere este mai frecven tă la pacienţii cu stenoză de arteră renală, hipertensiune arterială tratată
cu diuretice, insuficienţă renală .
• creştere a concentraţiei plasmatice a pota siului, în general tranzitorie.
Rare : hipercalcemie.
15
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@an m.ro
4.9 Supradozaj
Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu
greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate
progresa spre anurie (din cauza hipovolemiei). Poate să apară dezechilibru hidroelectrolitic
(hiponatriemie, hipokaliemie).
Primele măsuri terapeutice const ă în eliminarea rapidă a medicamentului (medicamentelor) ingerat
(ingerate) prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activ at, urmate de restabilirea echilibrului
hidroelectrolitic, într -o unitate medicală specializat ă, până la revenirea la normal.
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în
supinaţie, având capul s ub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă
în perfuzie intravenoasă sau pot fi utilizate oricare alte metode de expansiune volemică.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi punctul 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04.
Danurit este o combinaţie în doză fixă de perindopril terţ-butilamină, un inhibitor al enzimei de
conversie a angiote nsinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale farmacologice
derivă din cele ale fiecărei componente luată separat, alături de cele datorate acţiunii sinergice aditive
a celor două substanţe act ive atunci când sunt combinate.
Mecani smul farmacologic de acţiune
Determinat de Danurit:
Danurit produce o sinergie aditivă a efectelor antihipertensive a celor două substanţe active .
Determinat de perindopril:
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibi tor al ECA), enzima care
transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează
secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi degradarea bradikininei, o substanţă
vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.
Consecinţele sunt:
• Reducere a secreţiei de aldosteron,
• Creştere a activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed -back
negativ,
• Scădere a rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular d e la nivel
muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în cazul
tratamentului cronic.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori m ici sau normale
ale reninemiei.
16
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt
inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac:
• prin efect vasodilatator asupra venelor, determinat probabil de modificări ale metabolismului
prostaglandinel or: scădere a presarcinii,
• prin scădere a rezistenţei periferice totale: scădere a postsarcinii.
Studiile efectuate la pacienţii cu i nsuficienţă cardiacă au arătat:
• scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventricululu i stâng şi ventriculului drept,
• scădere a rezistenţei periferice totale,
• creştere a debitului cardiac şi o îmbună tăţire a indexului cardiac,
• creştere a fluxului sang uin regional la nivel muscular.
Rezultatele testelor de efort au evidenţ iat, de asemenea, îmbunătăţiri.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensi nei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON -D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet za harat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la paci enţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptoril or de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkalie mie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat
placebo.
Determinat de indapamidă:
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor
tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia
urinară a sodiului şi clorului şi, într -o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând
astfel diureza şi având un efect antihipertensiv.
Caracteristicile acţiunii antihipertensive
Legate de Danurit:
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, combinaţia în doză fixă perindopril şi indapamidă
exercită un efect an tihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi
diastolice, în ortostati sm sau clinostatism.
17
Efectul antihipertensiv durează 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de
o lună şi fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice,
administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a produs efect antihipertensiv cu caracter
sinergic, în relaţie cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie
efectul combinaţiei în doză fixă perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalapril ul,
administrat în monoterapie.
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng
(IMVS) > 120 g/m
2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu
perindopril terţ -butilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/i ndapamidă 0,625 mg, fie
în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost
ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril terţ -
butilamină 8 mg (echiva lent cu 10 mg perindopril arginină) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg,
o dată pe zi. Doa r la 34% dintre pacienţi s -a menţinut administrarea unei doze de perindopril terţ -
butilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu
20% la care s- a menţinut administrarea unei doz e de enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu
perindopril/indapamidă ( -10,1 g/m
2), comparativ cu grupul de tratament cu enal april (-1,1 g/m2), la toţi
pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de - 8,3 (95% IÎ (-11,5; -
5,0) , p < 0,0001).
În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fo st
de - 5,8 mmHg (95% IÎ ( -7,9; -3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de - 2,3 mmHg
(95% IÎ ( -3,6; -0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de trata ment
cu perindopril/indapamidă.
Legate de perindopril:
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă.
Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clino statism, cât şi în
ortostatism.
Efectul antihipertensiv este maxim în tre 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se m enţine
peste 24 ore.
Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de
aproximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arte riale este atinsă după o lună şi este
menţinută fără ri sc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound a supra hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelo r
principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o
reducere a hipertrofi ei ventriculare stângi.
Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.
Asocierea dintre u n inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade riscul
de hipokaliemie determinat de administrar ea diureticului în monoterapie.
Legate de indapamidă:
Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv c are durează 24 ore. Acest efect
apare la doze la care propr ietăţile diuretice sunt minime.
Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea
rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.
Indapam ida reduce h ipertrofia ventriculară stângă.
În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp
c e riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute
dozele.
18
Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen
scurt, mediu şi lung:
• nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL -cole sterol şi HDL -colesterol
• nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaha rat şi
hipertensiune arterială.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Legate de Danurit:
Administrarea concomit entă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor
farmacocinetice, comparativ cu administrarea î n monoterapie.
Legate de perindopril:
Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică pri n eliminare este egal cu 1 oră.
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe l ângă
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atins ă în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi b iodisponibilitatea,
sarea perindopril terţ -butilamină trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, di mineaţa, înainte de
masă.
S -a demonstrat o relaţie liniară între doza de perin dopril şi expunerea plasmatică.
Volumul de distribuţie este de aproximat iv 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de
proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a
fracţiunii libere este de aproximativ 1 7 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau
renală.
Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul afectării
(clearance- ul creatininei).
Clearance- ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance -ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat format ă nu este
redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi punctele 4.2 şi 4.4).
Legate de indapamidă:
Indapamida este complet şi rapid absorbită di n tractul digestiv.
La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a
medicamentului. Legarea de pro teinele plasmatice este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).
Administrarea de doze repetate nu determină acumulare. Eliminarea se realizează, în principal, prin
urină (70% din doza) şi prin materiile fecale (22%), su b formă de metaboliţi inactivi.
Farma cocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia în doză fixă de perindopril ş i indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de fiecare
substanţă activă în parte. La şobolan, manifestăr ile renale nu par să fie potenţate. Cu toate acestea,
combinaţia în doză fixă determină toxicitate gastrointestinală la câine, iar la şobolan, efectele toxice
asupra m amei par să fie crescute (comparativ cu perindoprilul).
Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de
siguranţă foarte mari comparativ cu dozele terapeutice utilizate.
Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui
potenţial genotoxic, carc inogen sau teratogen.
19
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Dioxid de siliciu coloidal hidrofob ic
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
A se păstra la temperaturi sub 25 ˚C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în cutii cu blistere din PA -Al -PVC/Al însoţite de prospect.
Mărimea ambalajului: 30, 50, 90, 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare .
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă N r. 99-105
540306 Târgu- Mureş, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7394/ 2015/01 -02 -03 -04
7395/ 2015/01 -02 -03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autoriz ări: Iulie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2015
10. DATA REVIZ UIRII TEXTULUI
Februarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate
Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate conţin perindopril terţ -butilamină 4 mg şi indapamidă 1,25 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 60 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate conţine perindopril terţ -butilamină 2 mg şi indapamidă 0,625 mg.
Excipient cu efect cunoscut : lactoză monohidrat 60 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate sunt rotunde, plate, cu diametrul de 6 mm, de culoare albă, cu
margini teşite, gravate pe una dintre feţe cu C64, cealaltă faţă fiind negravată .
Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate sunt rotunde, plate, cu diametrul de 6 mm, de culoare albă, cu
margini teşite, gravate pe una dintre feţe cu C63, cealaltă faţă fiind negravată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Perindopril -indapamidă 4 mg/1,25 mg comprimate
Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale, la
pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat numai prin administrar ea perindoprilului
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1) .
Perindopril -indapamidă 2 mg/0,625 mg comprimate
Hipertensiune arterială esenţială.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Când este posibil, se recomandă stabilirea treptată a dozei pentru componentele active.
2
Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate trebuie utilizat atunci când tensiunea arterială nu este controlată
adecvat cu Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate.
Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la
monoterapia cu perindopril la Danurit comprimate (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1) .
Vârstnici (vezi pct . 4.4)
Tratamentul trebuie iniţiat după luarea în considerare a răspunsului la tratament al tensiunii a rteriale şi
al funcţiei renale.
Pacienţi cu i nsuficienţă renală (vezi pct . 4.4)
Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei sub 30
ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei cuprins între 30-60
ml/min), se recomandă iniţierea tratamentului cu doze adecvate ale medicamentelor administrate
individual concomitent.
La pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea
dozei.
Urmărirea medicală de rutină include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi a kaliemiei.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct . 4.3, 4.4 şi 5.2)
Tratamentul este contraindicat î n insuficienţa hepatică severă.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozei.
Co pii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării Danurit la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.
Danurit nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
Un comprimat Danurit pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înainte de masă.
4.3 Contraindicaţii
Legate de perindopril:
• Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA ;
• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA ;
• Angioedem ereditar/ idiopatic;
• Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6) ;
• Administrarea concomitentă a Danurit cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 m l/min şi 1,73 m
2), (vezi pct.
4.4, 4.5 şi 5.1).
Legate de indapamidă:
• Hipersensibilitate la indapamidă sau la oricare altă sulfon amidă;
• Insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei sub 30 ml/min);
• Encefalopatie hepatică;
• Insuficienţă hepatică severă ;
• Hipokaliemie ;
• Ca regulă generală, nu se recomandă utilizarea acestui medicament în asociere cu medicamente
non-antiaritmice, care determină torsada vârfurilor (vezi punctul 4.5) ;
• Alăptare (vezi punctul 4.6).
Legate de Danurit :
• Hipersensibilita te la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
3
Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, Danurit nu trebuie utilizat la:
• pacienţii care efectuează şedinţe de dializă;
• pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netrata tă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Comune perindoprilului şi indapamidei
Litiu
Asocierea între litiu şi combinaţia în doză fixă dintre perindopril şi indapamidă nu este, de obicei,
recomandată (vezi pct . 4.5).
Legate de perindopril
Neutropenie/agranulocitoză
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu deosebită precauţie la pacienţii cu colagenoză
vasculară, la cei trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau în cazul unei combinaţii
a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insufi cienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti
pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu
antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a
numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu:
dureri de gât, febră).
Blocarea dublă a sistemului renină
- angiotensină- aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea u nui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetic ă.
Hipersensibilitate/angioe dem
Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportate rar
la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând perindopril. Aceasta
poate s ă apară în orice moment în cursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat
administrarea perindoprilului şi înainte de externarea pacientului, trebuie instituită monitorizare
adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În general, în cazurile în care edemul s- a limitat
la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s -a remis fără tratament, cu toate că antihistaminicele s- au
dovedit utile în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. La pacienţii cu implicare a limbii, glotei sau
laringelui, care poate duce la apariţia obstrucţiei căilor respiratorii , trebuie administrată cu
promptitudine, subcutanat , epinefrină soluţie 1:1000 (0,3- 0,5 ml) şi/sau lua te măsuri pentru a asigura
permeabilitatea căilor respiratorii.
La pacienţii aparţinând rasei negre trataţi cu inhibitori ai ECA, s -a raport at o incidenţă mai mare a
angioedemului, comparativ cu celelalte rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, nedeterminat de terapia cu inhibitor al ECA, pot preze nta un
risc crescut de angioedem, în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi punctul 4.3) .
4
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat anterior
angioedem facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C
1 erau în limita valorilor normale.
Angioede mul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie abdominală, ecografie sau
interve nţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA, c are prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilac toide în timpul desensibilizării
Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol, la
pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care
urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată administrarea acestora la pacienţii la care se
administrează imunoterapia cu venin. Cu toate acestea , la pacienţii care necesită atât tratament cu
inhibitor al ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea
temporară a administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de
desensibilizare.
Reacţii anafilactoi de în timpul aferezei LDL
Rar, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL) cu
dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost
evitate prin întrer uperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare afereză.
Pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare
(de exemplu AN 69
®), tr ataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii
anafilactoide. L a aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de
dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Diuretice care economi sesc potasiul, săruri de potasiu
De obicei, nu se recomandă asocierea dintre perindopril şi diuretice care economisesc potasiul sau
săruri de potasiu (vezi punctul 4.5).
Sarcină şi alăptare
Terapia cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiată în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv, tratament care trebuie să aibă un profil de
siguranţă dove dit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai
ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternat ivă (vezi punctele
4.3 şi 4.6).
Utilizarea perindoprilului nu este r ecomandată în timpul alăptării.
Legate de indapamidă
Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor pot determina encefalopatie hepatică. Dacă apar aceste reacţii,
administrar ea diureticu lui trebuie întreruptă imediat.
Fotosensibilitate
În cazul administrării diureticelor tiazidice şi a diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare
tiazidelor au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi punctul 4.8). Dacă în timpul
tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea terapiei. Dacă se consideră
necesară reluarea administrării diureticelor, se recomandă protecţia zonelor expuse la soare sau la
radiaţiile ultraviolete artificiale UVA.
Precauţii pentru utilizare
5
Comune perindoprilului şi indapamidei
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
La anumiţi pacienţi hipertensivi fără leziuni renale pr e-existente diagnosticate şi la care investigaţiile
diagnostice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale arată insuficienţă renală funcţională, tratamentul
trebuie întrerupt şi poate fi reiniţiat fie cu doze mai mici, fie cu o singură substanţă activă.
L a aceşti pacienţi, urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a kaliemiei şi
creatininemiei, după două săptămâni de tratament şi ulterior la intervale de două luni, în timpul
perioadei de stabilitate terapeutică. Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă, incluzând stenoza de arteră renală.
Medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau de rinichi unic
funcţional.
Hip otensiune arterială şi depleţie hidro -electrolitică
În caz de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală), există
risc de hipotensiune arterială apărută brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele cli nice
de depleţie de apă şi electroliţi, care pot să apară în cazul unui episod in tercurent de diaree sau
vărsături.
La aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulată a concentraţiilor plasmatice ale
electroliţilor.
Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie
salină izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.
După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arter iale, tratamentul poate fi reiniţiat,
fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.
Kaliemie
Combinaţia în doză fixă perindopril cu indapamidă nu previne apar iţia hipokaliemiei, în special la
pacienţii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror medicamente
antihipertensive care conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.
Excipienţi
Danurit comprimate conţine lactoză monohidrat 60 mg. P acienţii cu afecţiuni ereditare rare de
int oleranţă la galactoză, deficit de lactază ( Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament .
Legate de perindopril
Tuse
Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
Tusea este caracterizată prin persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui
simptom trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Cu toate acestea, d acă este preferată
administrarea de inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luată în considerare
continuarea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi nu s -au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, administrat în
monoterapie sau în asociere.
Risc de hi potensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie
de apă şi electroliţi , etc.)
La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial mică, în caz de stenoză de arteră renală, insuficienţă
cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită a fost observată stimularea în exces a sistemului
renină -angiotensină -aldosteron, în special în decursul depleţiei marcate de apă şi electroliţi (dietă
strictă fără sodiu sau tratament diuretic prelungit).
6
Ca urmare, blocarea acestui sistem cu inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate
determina, în special la prima administrare şi în decursul primelor două săptămâni de tratament, o
scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, arătând
o insuficienţă renală funcţională.
Uneori, aceasta poate avea un debut acut, cu toate că apare rareori , şi se poate instala după o perioadă
de timp variabilă.
În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.
Vârstnici
Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza este ajustată ulterior
în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie de apă şi electroliţi, pentru
a evita debu tul brusc al hipotensiunii arteriale.
Pacienţi cu ateroscleroză diagnosticată
Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită
pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau cu insuficienţă circulatorie cerebra lă, al căror tratament va
fi iniţiat cu doze mici.
Hipertensiune arterială renovasculară
Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, administrarea de
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
poate fi benefică la pacienţ ii cu hipertensiune
arterială renovasculară, la care urmează să se efectueze intervenţia chirurgicală de corectare sau atunci
când această intervenţie chirurgicală nu este posibilă. Dacă Danurit este prescris la pacienţi cu stenoză
de arteră renală diagnosticată sau suspectată, tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mici şi cu
monitorizare a funcţiei renale şi a potasemiei, anumiţi pacienţi dezvoltând o insuficienţă renală
funcţională, reversibilă după întreruperea tratamentului .
Alte g rupe speciale de pacienţi cu risc
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV) sau la cei cu diabet zaharat insulino -dependent
(cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală şi cu
doze iniţiale mic i. Tratamentul cu beta -blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu
trebuie întrerupt: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta -blocant.
Pacienţi cu diabet zaharat
Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat tra taţi anterior cu antidiabetice orale
sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul poate fi mai puţin eficace
în red ucerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil
din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
Intervenţie chirurgicală /anestezie
Inhi bitorii enz imei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de
anestezie, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii
arteriale.
Ca urmare, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzi mei de conversie a angiotensinei cu durată
lungă de acţiune, cum este perindoprilul, să fie întrerupt, dacă este posibil, cu o zi înainte de
intervenţia chirurgicală.
Stenoză de valvă aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitori i ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al
ventriculului stâng.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fu lminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
7
este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale
valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie
supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi punctul 4.8).
Hiperkaliemie
Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând
perindopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală,
degradare a funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomit ent
diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi trataţi cu alte
medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor de
potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special
de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a kaliemiei.
Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a
perindoprilului şi a medicamentelor menţionate mai sus este considerată adecvată, administrarea
trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kal iemiei (vezi punctul 4.5).
Legate de indapamidă
Echilibrul hidroelectrolitic
Natriemie
Echilibrul hidroelectrolitic şi natriemia trebuie determinate înaintea iniţierii tratamentului şi apoi la
intervale regulate. Orice tratament diuretic poate determina o scădere a concentraţiei plasmatice de
sodiu, care poate avea consecinţe grave. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi
asimptomatică iniţial şi, ca urmare, este esenţială determinarea periodică a acesteia. Testele trebuie
efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu ciroză (vezi punctele 4.8 şi 4.9).
Kaliemie
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al
diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor.
R iscul apariţiei valorilor mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie
prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent
dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţ ii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni
coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de
ritm.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia
este congenitală sau iatrogenă.
Hipokaliemia, ca şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant pentru apariţia tulburărilor de ritm
severe, în special torsada vârfurilor, care poate f i letală.
În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei
trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului.
Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale pot asiului, este necesară corectarea
acestora.
Calcemie
Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor pot reduce
excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea
marcată a calcemiei poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste
cazuri, tratamentul trebuie întrerupt, înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene.
Glicemie
Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu di abet zaharat, în special în cazul în care
concentraţia plasmatică a potasiului este mică.
Acid uric
8
Pacienţii cu hiperuricemie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.
Funcţia renală şi diureticele
Diureticele tiazidice şi diuretice le cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor sunt pe deplin
eficace numai în cazurile în care funcţia renală este normală sau doar uşor modificată (valorile
creatininemiei mai mici de aproximativ 25 mg/l, adică 220 μmol/l pentru un adult).
La vâ rstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, conform
formulei Cockroft:
Cl
cr = (140 - vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei
unde: vârsta este exprimată în ani
greutatea este exprimat ă în kg
valoarea concentraţiei plasmatice a creatininei este exprimată în micromol/l
Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei, înmulţind
rezultatul cu 0,85.
Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu la începutul tratamentului cu diuretice,
determină o reducere a filtrării glomerulare. Aceasta poate să determine o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale ureei şi creatininei.
Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negati ve la pacienţii cu funcţie
renală normală, dar poate agrava, cu toate acestea , o afecţiune renală preexistentă.
Sportivi
Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina
pozitivarea testelor antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Comune perindoprilulul şi indapamidei
Asocieri nerecomandate
Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s -au observat creşteri
reversibile ale concentraţiei p lasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Utilizarea concomitentă de
diuretice tiazidice cu inhibitori ai ECA poate determina o creştere suplimentară a concentraţiei
plasmatice a litiului şi o creştere a riscului de toxicitate a litiului. Nu se rec omandă utilizarea
combinaţiei în doză fixă de perindopril cu indapamidă concomitent cu litiu, dar dacă administrarea
concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale
litiului (vezi punctul 4.4).
Asocieri ca re necesită prudenţă deosebită
• Baclofen: potenţare a efectului de scădere a tensiunii arteriale. Se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale şi a funcţiei renale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului
antihipertensiv.
• Antiinflamatoare nes teroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic în doză mare): atunci când inhibitorii
ECA sunt administraţi simultan cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (de exemplu acid
acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX -2 şi AINS ne selectivi) poate
apare reducerea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi
AINS poate determina un risc crescut de deteriorare ulterioară a funcţiei renale , inclusiv de
insuficienţă renală acută posibilă , şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu funcţia
renală compromisă. Combinaţia în doză fixă trebuie administrată cu precauţie, în special la
vârstnici. După iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, periodic , pacienţii trebuie hidrataţi
corespunzător şi s e va lua în considerare monitorizarea funcţiei renale.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
• Antidepresive similare imipraminei (triciclice), neuroleptice: creştere a efectului antihipertensiv
şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efec t aditiv).
9
• Corticosteroizi, tetracosactidă: reducere a efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină
determinată de corticosteroizi).
• Alte medicamente antihipertensive: utilizarea altor antihipertensive în asociere cu combinaţia în
doză fixă perindopril/ indapamidă poate determina un efect suplimentar de reducere a tensiunii
arteriale.
Determinate de perindopril
Asocieri nerecomandate
• Diuretice care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în
asociere), potasiu (săruri): inhib itorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice.
Diureticele care economisesc potasiu, de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid,
suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu, pot duce la creşteri
semnificati ve ale concentraţiei plasmatice a potasiului (cu potenţial letal). Dacă utilizarea
concomitentă este recomandată datorită hipokaliemiei diagnosticate, acestea trebuie utilizate cu
precauţie şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiu lui şi a ECG.
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
• Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante): raportate pentru captopril şi
enalapril.
Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate creşte efectul hipoglic emiant
la pacienţi diabetici trataţi cu insulină sau sulfonamide hipoglicemiante. Apariţia episoadelor
hipoglicemice este foarte rară (ca urmare a îmbunătăţirii toleranţei la glucoză cu scăderea
consecutivă a necesarului de insulină).
• Blocarea dublă a sist emului renină-angiotensină -aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor receptorilor angiot ensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai
mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei
renal e (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicame nt
care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
• Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, corticosteroizi cu administrare
sistemică sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibit ori ai ECA poate determina
creşterea riscului de leucopenie.
• Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor anestezice.
• Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă): tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate
determina o depleţie de volum şi un risc de hipotensiune arterială, la iniţierea tratamentului cu
perindopril.
• Aur: reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii la care se administrează injectabil aur
(aurotiomalat de sodiu) care utilizează concomitent inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.
Determinate de indapamidă
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
• Medicamente care determină torsada vârfuril or: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida
trebuie administrată cu precauţie atunci când este asociată cu medicamente care induc torsada
vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA (chinidină, hidrochinidină,
disopiramidă), medicam entele antiaritmice din clasa III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă,
bretiliu, sotalol), unele neuroleptice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină,
tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultapridă, tiapridă),
butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă), alte substanţe cum sunt
bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată intravenos, halofantrină, mizolastină,
moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină administrată intravenos , metadonă,
10
astemizol, terfenadină. Se recomandă prevenirea valorilor mici de potasiu şi corectarea acestora,
dacă este necesar, precum şi monitorizarea intervalului QT.
• Medicamente cu efect d e scădere a concentraţiei plasmatice a potasiului: amfotericină B
(administrare intravenoasă), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică),
tetracosactidă, laxative stimulante: risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă
mo nitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea ace steia, dacă este necesar;
prudenţă deosebită î n cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non-
stimulante.
• Glicozidice cardiace: hipokaliemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace.
Kaliemia şi ECG -ul trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se recomandă reevaluarea
tratamentului.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
• Metformin: acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală
funcţională legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. A nu se utiliza
metformin atunci când concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 micromol/l)
la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la fem ei.
• Substanţe de contrast iodate: în caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc
crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de
contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administrarea substanţei de contrast
iodate.
• Calciu (săruri): risc de creştere a calcemiei din cauza scăderii eliminării renale a calciului.
• Ciclosporină: risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea
concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Danurit nu este recomandat în primul trimestru de sarcină (vezi punctul 4.4).
Danurit este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină ( vezi punctele 4.3 şi 4.4).
Legate de perindopril
Utilizarea de inhibitori ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Utilizarea de inhibitori ECA este contraindicat ă în timpul celui de al doilea şi al treilea trimest ru
de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea , nu poate fi exclusă o
creştere mică a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai
ECA este consid erată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente
antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentr u utilizarea în timpul sarcinii.
Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este
necesar, se iniţiază terapia altern ativă.
La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în t impul trimestrului al
doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducere a funcţiei renale, oligohidramnios,
întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) , (vezi punctul 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s -a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune
arterială (vezi punctul 4.3 şi 4.4).
Legate de indapamidă
11
Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce
volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie
feto -placentară şi întârziere a creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului, s -au raportat
cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou- născuţi.
Alăptarea
Danurit este contraindicat în timpul alăptării.
Legat e de perindopril
Nu se recomandă utilizarea perindoprilului în timpul alăptării .
Legate de indapamidă
Indapamida este contraindicată în timpul alăptării. Indapamida este excretată în laptele uman.
Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, în timpul alăptării, cu
reducerea sau chiar suprimarea lactaţiei. Pot să apară hipersensibilitate la medicamentele derivate de
sulfonamide, hipokaliemie şi icter nuclear.
Deoarece în cazul administrării ambelor medicamente pot apare reacţii adverse severe la sugari,
t rebuie luată decizia întreruperii alăptării sau a întreruperii tratamentului, luându- se în considerare
importanţa acestui tratament pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Determinate de perindopril, indapamidă şi combinaţia în doză fixă perindopril-indapamidă
Nic iuna dintre cele două substanţe active nu influenţează vigilenţa, dar la unii pacienţi pot să apară
reacţii adverse individuale legate de tensiunea arterială mică, în special la începutul tratamentului sau
în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea de perindopril inhibă sistemul reni nă-angiotensină -aldosteron şi tinde să reducă
pierderea de potasiu determinată de indapamidă. Două procente dintre pacienţii trataţi cu Danurit 2
mg/0,625 mg comprimate au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4
mmol/l).
Următo arele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului şi au fost clasificate după
frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: trombocitopenie, leucopenie /neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie
hemolitică.
Anemia (vezi punctul 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie
a angiotensinei în anumite circumstanţe (pacienţi cu transplant renal, pacienţi care efectuează şedinţe
de dializă).
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente : tulburări ale dispozi ţiei, tulburări ale somnului.
Foarte rare: confuzie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: parestezii, cefalee, ameţeli.
12
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus, vertij.
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmii incluzând bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală şi
infarct miocardic, posibil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi
punctul 4.4).
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială sau hipotensiune arterială ortostatică (vezi punctul. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
• Tuse. Tusea neproductivă a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de
conve rsie a angiotensinei. Tusea se caracterizează prin persistenţă şi dispare la întreruperea
tratamentului. În prezenţa acestui simptom, trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă.
• Dispnee.
Mai puţin frecvente : bronhospasm.
Foarte rare: pneumonie eozinofilică , rinită.
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: constipaţie, xerostomie, greaţă, durere epigastrică, anorexie, vărsături, durere abdominală,
tulburări ale gustului, dispepsie, diaree.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită fie citolitică, fie colestatică (vezi punctul 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută: în caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei
hepatice (vezi punctele 4.3 şi 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, erupţii maculopapulare.
Mai puţin frecvente:
• Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui,
urticarie (vezi punctul 4.4).
• Reacţii de hipersensibilitate, în special dermatologice, la persoanele cu predispoziţie la reacţii
alergice şi astmatiforme.
• Purpură.
• Hiperhidroză.
• Există posibilitatea agravării lupusului eritematos diseminat acut pre- existent.
Foarte rare : eritem polimorf, necroliză epidermică toxică, sindr om Steven-Johnson.
Cu frecvenţă necunoscută : au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi punctul 4.4).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente : insuficienţă renală.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
13
Frecvente: astenie.
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută:
• depleţie de potasiu cu scăderea marcată a concentraţiei plasmatice a potasiului, cu consecinţe
grave, la anumiţi pacienţi cu risc (vezi punctul 4.4).
• scăderea concentraţiei plasmatice a sodiului cu hipovolemie, determinând deshidr atare şi
hipotensiune arterială ortostatică.
• creştere a concentraţiei plasmatice a acidului uric şi a glicemiei, în timpul tratamentului.
• creştere uşoară a uremiei şi creatininemiei, reversibilă la întreruperea tratamentului. Această
creştere este mai frecventă la pacienţii cu stenoză de arteră renală, hipertensiune arterială tratată
cu diuretice, insuficienţă renală.
• creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului, în general tranzitorie.
Rare: hipercalcemie.
Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină -angiotensină -aldosteron şi tin de să reducă
pierderea de potasiu determinată de indapamidă. Patru procente din pacienţii trataţi cu Danurit 4
mg/1,25 mg comprimate au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4
mmol/l).
Următ oarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului şi au fost clasificate după
frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: trombocitopenie , leucopenie /neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie
hemolitică.
Anemia (vezi punctul 4.4) a f ost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie
a angiotensinei în anumite circumstanţe (pacienţi cu transplant renal, pacienţi care efectuează şedinţe
de dializă).
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente : tulburări ale dispoziţi ei, tulburări ale somnului .
Foarte rare : confuzie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: parestezii, cefalee, ameţeli .
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus, vertij.
Tulburări cardia ce
Foarte rare: aritmii incluzând bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală şi
infarct miocardic, posibil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi
punctul 4.4).
Tulburări vasculare
Fr ecvente: hipotensiune arterială sau hipotensiune arterială o rtostatică (vezi punctul. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
14
• Tuse . Tusea neproductivă a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de
conversi e a angiotensinei. Tusea se caracterizează prin persistenţă şi dispare la întreruperea
tratamentului. În prezenţa acestui simptom, trebuie luată în c onsiderare etiologia iatrogenă.
• Dispnee.
Mai puţin frecvente : bronhospasm.
Foarte rare : pneumonie eozinofil ică, rinită .
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: constipaţie, xerostomie, greaţă, durere epigastrică, anorexie, vărsături, durere abdominală,
tulburări ale gustului, dispepsie, diaree.
Foarte rare : pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare : hepatită fie citolitică, fie colestatică (vezi punctul 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută : în caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei
hepatice (vezi punctele 4.3 şi 4.4).
Afecţiuni cutan ate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, erupţii maculopapular e.
Mai puţin frecvente :
• Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui ,
urticarie (vezi punctul 4.4).
• Reacţii de hipersensibilitate, în special dermatologice, la persoanele cu predispoziţie la reacţii
alergice şi astmatiforme.
• Purpură.
• Hiperhidroză .
• Există posibilitatea agravării lupusului eritemat os diseminat acut pre-existent.
Foarte rare : eritem polimorf, necroliză epidermică toxică, sindrom Steven-Johnson.
Cu frecvenţă necunoscută : au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi punctul 4.4).
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare.
Tulburăr i renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală.
Foarte rare : insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente : impotenţă.
Tulburări generale şi la n ivelul locului de administrare
Frecvente: astenie.
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută:
• depleţie de potasiu cu scăderea marcată a concentraţiei plasmatice a potasiului, cu consecinţe
grave, la anumiţi pacienţi cu risc (vezi pun ctul 4.4).
• scăderea concentraţiei plasmatice a sodiului cu hipovolemie, determinând deshidrata re şi
hipotensiune arterială ortostatică .
• creştere a concentraţiei plasmatice a acidului uric şi a glic emiei, în timpul tratamentului.
• creştere uşoară a uremiei şi creatininemiei, reversibilă la întreruperea tratamentului. Această
creştere este mai frecven tă la pacienţii cu stenoză de arteră renală, hipertensiune arterială tratată
cu diuretice, insuficienţă renală .
• creştere a concentraţiei plasmatice a pota siului, în general tranzitorie.
Rare : hipercalcemie.
15
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@an m.ro
4.9 Supradozaj
Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu
greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate
progresa spre anurie (din cauza hipovolemiei). Poate să apară dezechilibru hidroelectrolitic
(hiponatriemie, hipokaliemie).
Primele măsuri terapeutice const ă în eliminarea rapidă a medicamentului (medicamentelor) ingerat
(ingerate) prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activ at, urmate de restabilirea echilibrului
hidroelectrolitic, într -o unitate medicală specializat ă, până la revenirea la normal.
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în
supinaţie, având capul s ub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă
în perfuzie intravenoasă sau pot fi utilizate oricare alte metode de expansiune volemică.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi punctul 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04.
Danurit este o combinaţie în doză fixă de perindopril terţ-butilamină, un inhibitor al enzimei de
conversie a angiote nsinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale farmacologice
derivă din cele ale fiecărei componente luată separat, alături de cele datorate acţiunii sinergice aditive
a celor două substanţe act ive atunci când sunt combinate.
Mecani smul farmacologic de acţiune
Determinat de Danurit:
Danurit produce o sinergie aditivă a efectelor antihipertensive a celor două substanţe active .
Determinat de perindopril:
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibi tor al ECA), enzima care
transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează
secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi degradarea bradikininei, o substanţă
vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.
Consecinţele sunt:
• Reducere a secreţiei de aldosteron,
• Creştere a activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed -back
negativ,
• Scădere a rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular d e la nivel
muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în cazul
tratamentului cronic.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori m ici sau normale
ale reninemiei.
16
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt
inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac:
• prin efect vasodilatator asupra venelor, determinat probabil de modificări ale metabolismului
prostaglandinel or: scădere a presarcinii,
• prin scădere a rezistenţei periferice totale: scădere a postsarcinii.
Studiile efectuate la pacienţii cu i nsuficienţă cardiacă au arătat:
• scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventricululu i stâng şi ventriculului drept,
• scădere a rezistenţei periferice totale,
• creştere a debitului cardiac şi o îmbună tăţire a indexului cardiac,
• creştere a fluxului sang uin regional la nivel muscular.
Rezultatele testelor de efort au evidenţ iat, de asemenea, îmbunătăţiri.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensi nei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON -D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet za harat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la paci enţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptoril or de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkalie mie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat
placebo.
Determinat de indapamidă:
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor
tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia
urinară a sodiului şi clorului şi, într -o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând
astfel diureza şi având un efect antihipertensiv.
Caracteristicile acţiunii antihipertensive
Legate de Danurit:
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, combinaţia în doză fixă perindopril şi indapamidă
exercită un efect an tihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi
diastolice, în ortostati sm sau clinostatism.
17
Efectul antihipertensiv durează 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de
o lună şi fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice,
administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a produs efect antihipertensiv cu caracter
sinergic, în relaţie cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie
efectul combinaţiei în doză fixă perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalapril ul,
administrat în monoterapie.
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng
(IMVS) > 120 g/m
2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu
perindopril terţ -butilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/i ndapamidă 0,625 mg, fie
în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost
ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril terţ -
butilamină 8 mg (echiva lent cu 10 mg perindopril arginină) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg,
o dată pe zi. Doa r la 34% dintre pacienţi s -a menţinut administrarea unei doze de perindopril terţ -
butilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu
20% la care s- a menţinut administrarea unei doz e de enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu
perindopril/indapamidă ( -10,1 g/m
2), comparativ cu grupul de tratament cu enal april (-1,1 g/m2), la toţi
pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de - 8,3 (95% IÎ (-11,5; -
5,0) , p < 0,0001).
În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fo st
de - 5,8 mmHg (95% IÎ ( -7,9; -3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de - 2,3 mmHg
(95% IÎ ( -3,6; -0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de trata ment
cu perindopril/indapamidă.
Legate de perindopril:
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă.
Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clino statism, cât şi în
ortostatism.
Efectul antihipertensiv este maxim în tre 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se m enţine
peste 24 ore.
Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de
aproximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arte riale este atinsă după o lună şi este
menţinută fără ri sc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound a supra hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelo r
principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o
reducere a hipertrofi ei ventriculare stângi.
Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.
Asocierea dintre u n inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade riscul
de hipokaliemie determinat de administrar ea diureticului în monoterapie.
Legate de indapamidă:
Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv c are durează 24 ore. Acest efect
apare la doze la care propr ietăţile diuretice sunt minime.
Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea
rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.
Indapam ida reduce h ipertrofia ventriculară stângă.
În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp
c e riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute
dozele.
18
Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen
scurt, mediu şi lung:
• nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL -cole sterol şi HDL -colesterol
• nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaha rat şi
hipertensiune arterială.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Legate de Danurit:
Administrarea concomit entă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor
farmacocinetice, comparativ cu administrarea î n monoterapie.
Legate de perindopril:
Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică pri n eliminare este egal cu 1 oră.
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe l ângă
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atins ă în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi b iodisponibilitatea,
sarea perindopril terţ -butilamină trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, di mineaţa, înainte de
masă.
S -a demonstrat o relaţie liniară între doza de perin dopril şi expunerea plasmatică.
Volumul de distribuţie este de aproximat iv 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de
proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a
fracţiunii libere este de aproximativ 1 7 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau
renală.
Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul afectării
(clearance- ul creatininei).
Clearance- ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance -ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat format ă nu este
redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi punctele 4.2 şi 4.4).
Legate de indapamidă:
Indapamida este complet şi rapid absorbită di n tractul digestiv.
La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a
medicamentului. Legarea de pro teinele plasmatice este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).
Administrarea de doze repetate nu determină acumulare. Eliminarea se realizează, în principal, prin
urină (70% din doza) şi prin materiile fecale (22%), su b formă de metaboliţi inactivi.
Farma cocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia în doză fixă de perindopril ş i indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de fiecare
substanţă activă în parte. La şobolan, manifestăr ile renale nu par să fie potenţate. Cu toate acestea,
combinaţia în doză fixă determină toxicitate gastrointestinală la câine, iar la şobolan, efectele toxice
asupra m amei par să fie crescute (comparativ cu perindoprilul).
Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de
siguranţă foarte mari comparativ cu dozele terapeutice utilizate.
Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui
potenţial genotoxic, carc inogen sau teratogen.
19
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Dioxid de siliciu coloidal hidrofob ic
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
A se păstra la temperaturi sub 25 ˚C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în cutii cu blistere din PA -Al -PVC/Al însoţite de prospect.
Mărimea ambalajului: 30, 50, 90, 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare .
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă N r. 99-105
540306 Târgu- Mureş, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7394/ 2015/01 -02 -03 -04
7395/ 2015/01 -02 -03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autoriz ări: Iulie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2015
10. DATA REVIZ UIRII TEXTULUI
Februarie 2015
