VALSACOR 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valsacor 40 mg comprimate filmate
Valsacor 80 mg comprimate filmate
Valsacor 160 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 40 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 80 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 160 mg.
Excipient(ți) cu efect cunoscut::
comprimate filmate
40 mg
comprimate filmate
80 mg
comprimate filmate
160 mg
Lactoză 14,25 mg/comprimat 28,5 mg/comprimat57 mg/comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimatele filmate de 40 mg sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare galben-brun, cu linie
mediană pe una dintre feţe.
Comprimatele filmate de 80 mg sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz, cu linie mediană pe una
dintre feţe.
Comprimatele filmate de 160 mg sunt ovale, biconvexe, de culoare galben-brun, cu linie mediană pe
una dintre feţe.
Comprimatele de toate cele trei concentraţii pot fi divizate în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani.
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor adulţi stabili clinic cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie
sistolică ventriculară stângă, după un infarct miocardic recent (12 ore – 10 zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
2
Insuficienţă cardiacă
Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi
sau, la pacienţii care nu tolerează beta-blocanţii, ca terapie adjuvantă la inhibitorii când antagoniştii
receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1)
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani.
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor adulţi stabili clinic cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie
sistolică ventriculară stângă, după un infarct miocardic recent (12 ore – 10 zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă cardiacă
Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi
sau, la pacienţii care nu tolerează beta-blocanţii, ca terapie adjuvantă la inhibitorii când antagoniştii
receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere al stării clinice, tratamentul poate fi iniţiat nu mai devreme de
12 ore după un infarct miocardic. După o doză iniţială de 20 mg, de două ori pe zi, în săptămânile
următoare, doza de valsartan trebuie crescută treptat la 40 mg, 80 mg şi 160 mg, de două ori pe zi. La
iniţierea tratamentului va fi utilizat comprimatul divizabil de 40 mg. Doza ţintă maximă este de 160
mg de două ori pe zi. În general, se recomandă creşterea dozei la 80 mg de două ori pe zi, în 2
săptămâni de la iniţierea tratamentului şi atingerea dozei maxime de 160 mg de două ori pe zi, după 3
luni de tratament, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale
simptomatice sau a disfuncţiei renale, trebuie luată în considerare reducerea dozei de medicament.
Valsartanul poate fi utilizat la pacienţi la care se administrează şi alte medicamente în perioada post-
infarct miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice.
Asocierea cu inhibitori ECA nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială recomandată de Valsacor este de 40 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi crescută gradat
până la 80 sau 160 mg, de două ori pe zi, la intervale de cel puţin două săptămâni, în funcţie de
tolerabilitatea pacientului. În timpul tratamentului trebuie luată în considerare reducerea dozelor de
diuretice. Doza zilnică maximă administrată în studiile clinice a fost de 320 mg, fracţionată în două
prize zilnice.
Valsartan poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate
acestea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, valsartan şi un beta-blocant
sau un diuretic care economiseşte potasiul (vezi pct. 4.4. şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.
Hipertensiune arterială
Doza iniţială recomandată de Valsacor este de 80 mg , o dată pe zi. Efectul antihipertensiv devine
evident în cursul primelor 2 săptămâni, iar cel maxim se observă după 4 săptămâni de tratament. În
cazul pacienţilor la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg
şi până la maxim 320 mg.
Valsacor poate fi utilizat în asociere cu alte antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Pentru o
scădere mai pronunţată a valorilor tensiunii arteriale, se poate adăuga un diuretic tiazidic.
3
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere al stării clinice, tratamentul poate fi iniţiat nu mai devreme de
12 ore după un infarct miocardic. După o doză iniţială de 20 mg, de două ori pe zi, în săptămânile
următoare, doza de valsartan trebuie crescută treptat la 40 mg, 80 mg şi 160 mg, de două ori pe zi. La
iniţierea tratamentului va fi utilizat comprimatul divizabil de 40 mg.
Doza ţintă maximă este de 160 mg de două ori pe zi. În general, se recomandă creşterea dozei la 80
mg de două ori pe zi, în 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului şi atingerea dozei maxime de 160 mg
de două ori pe zi, după 3 luni de tratament, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În cazul apariţiei
hipotensiunii arteriale simptomatice sau a disfuncţiei renale, trebuie luată în considerare reducerea
dozei de medicament.
Valsartan poate fi utilizat la pacienţi la care se administrează şi alte medicamente în perioada post-
infarct miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice.
Asocierea cu inhibitori ECA nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială recomandată de Valsacor este de 40 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi crescută gradat
până la 80 sau 160 mg, de două ori pe zi, la intervale de cel puţin două săptămâni, în funcţie de
tolerabilitatea pacientului. În timpul tratamentului trebuie luată în considerare reducerea dozelor de
diuretice. Doza zilnică maximă administrată în studiile clinice a fost de 320 mg, fracţionată în două
prize zilnice.
Valsartan poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate
acestea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, valsartan şi un beta-blocant
sau un diuretic care economiseşte potasiul (vezi pct. 4.4. şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei de medicament.
Insuficienţă renală
La pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei >10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.
4.4 şi 5.2). Utilizarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu
insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3).
Diabet zaharat
Utilizarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat
(vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică
Valsartan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu
colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără
colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipertensiunea arterială
Copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani
Doza iniţială este de 40 mg o dată pe zi, pentru copiii cu greutate corporală sub 35 kg şi de 80 mg o
dată pe zi, pentru copiii cu greutate corporală de peste 35 kg. Doza trebuie ajustată în funcţie de
răspunsul clinic. Dozele maxime utilizate în studiile clinice apar în tabelul următor, astfel încât dozele
mai mari nu sunt recomandate.
4
Greutate Doza maximă utilizată în studiile clinice
≥18 kg până la 35 kg 80 mg
≥35 kg până la 80 kg 160 mg
≥80 kg până la ≤160 kg 320 mg
Copii cu vârsta sub 6 ani
Datele existente sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2. Totuşi, siguranţa şi eficacitatea Valsacor la copiii
cu vârsta de 1 până la 6 ani nu au fost stabilite.
Copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani cu insuficienţă renală
Nu există date despre utilizarea valsartanului la copiii cu clearance-ul creatininei 30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Este necesară monitorizarea cu atenţie a
funcţiei renale şi a potasemiei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani cu insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Valsacor este contraindicat la copiii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi
colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Experienţa clinică privind utilizarea Valsacor la copii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este limitată. La aceşti pacienţi, doza de valsartan nu
trebuie să depăşească 80 mg.
Copii şi adolescenti cu insuficienţă cardiacă şi infarct miocardic recent
Valsartan nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi insuficienţă
cardiacă sau infact miocardic recent, datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Valsacor poate fi administrat indiferent de momentul mesei şi trebuie administrat cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1..
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
- Trimestrul doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă a Valsartan cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată cu aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG 10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizarea concomitentă a ARA II - inclusiv valsartan - sau a IECA cu aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, valsartanul trebuie
utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau hipovolemie
5
În cazuri rare, după iniţierea tratamentului cu valsartan la pacienţii cu depleţie severă de sodiu şi/sau
volemică, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială
simptomatică. Înainte de iniţierea tratamentului cu valsartan, trebuie corectate depleţia de sodiu şi/sau
depleţia volemică, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.
Stenoza arterei renale
La pacienţii cu stenoza bilaterală a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic, nu a fost
stabilită siguranţa utilizării valsartanului.
Administrarea pe termen scurt de valsartan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială
renovasculară secundară unei stenoze renale unilaterale nu a indus nicio modificare semnificativă a
hemodinamicii renale, a concentraţiilor plasmatice ale creatininei sau concentraţiilor plasmatice ale
ureei (BUN). Totuşi, deoarece medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron
pot creşte concentraţiile plasmatice ale ureei şi creatininei la pacienţii cu stenoză arterială renală
unilaterală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale a pacienţilor trataţi cu valsartan.
Transplant renal
În prezent nu există date asupra siguranţei utilizării valsartanului la pacienţii cu transplant renal recent.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul lor renină-
angiotensină nu este activat.
Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
Similar tuturor vasodilatoarelor, la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatia
hipertrofică obstructivă (CHO), se recomandă precauţie specială.
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Infarct miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a evidenţiat vreun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul
evenimentelor adverse a crescut, comparativ cu tratamentul în monoterapie cu medicamentele
respective (vezi pct. 4.8 şi 5.1). De aceea, asocierea de valsartan şi un inhibitor ECA nu este
recomandată.
Se recomandă prudenţă la iniţierea tratamentului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic.
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic determină de obicei o oarecare
reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, în cazul respectării schemei de dozaj recomandate, nu este
necesară întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct.
4.2).
Insuficienţă cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Valsartan este utilizat în combinaţie cu
un inhibitor al ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinaţie care constă într-un
inhibitor al ECA, un beta-blocant şi Valsartan nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1).
Această combinaţie creşte aparent riscul apariţiei reacţiilor adverse şi, prin urmare, nu este
recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al
ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii
trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a
funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
6
Trebuie avută grijă la începerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2).
Utilizarea Valsartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină, de regulă, scăderea tensiunii
arteriale, cu toate acestea, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este, de obicei, necesară cu condiţia să fie respectate instrucţiunile privind dozele (vezi
pct. 4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori
ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută
şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se poate exclude
posibilitatea ca utilizarea Valsartan să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică
Infarct miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a evidenţiat vreun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul
evenimentelor adverse a crescut, comparativ cu tratamentul în monoterapie cu medicamentele
respective (vezi pct. 4.8 şi 5.1). De aceea, asocierea de valsartan şi un inhibitor ECA nu este
recomandată.
Se recomandă prudenţă la iniţierea tratamentului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic.
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic determină de obicei o oarecare
reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, în cazul respectării schemei de dozaj recomandate, nu este
necesară întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct.
4.2).
Insuficienţă cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Valsartan este utilizat în combinaţie cu
un inhibitor al ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinaţie care constă într-un
inhibitor al ECA, un beta-blocant şi Valsartan nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1).
Această combinaţie creşte aparent riscul apariţiei reacţiilor adverse şi, prin urmare, nu este
recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al
ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii
trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a
funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Trebuie avută grijă la începerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2).
Utilizarea Valsartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină, de regulă, scăderea tensiunii
arteriale, cu toate acestea, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este, de obicei, necesară cu condiţia să fie respectate instrucţiunile privind dozele (vezi
pct. 4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori
ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută
şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se poate exclude
posibilitatea ca utilizarea Valsartan să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.
7
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică
Antecedente de angioedem
Angioedemul, inclusiv edemul laringian şi glotic, ce determină obstrucţia căilor aeriene şi/sau edemul
feţei, buzelor, faringelui, şi/sau al limbii, a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; unii dintre
aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori
ai ECA. Tratamentul cu Valsacor 320 mg trebuie întrerupt imediat la pacienţii care dezvoltă
angioedem, şi Valsacor 320 mg nu mai trebuie re-administrat (vezi pct. 4.8).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică
Copii şi adolescenţi
Insuficienţă renală
Nu există date despre utilizarea valsartanului la copiii cu clearance-ul creatininei 30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Este necesară
monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei, mai ales în prezenţa altor stări clinice
(hipertermie, deshidratare) care pot modifica funcţia renală. Utilizarea concomitentă a ARAII -
inclusiv valsartan - sau a IECA cu aliskiren la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG <60
ml/min/1,73 m
2) este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, valsartanul este contraindicat la copiii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară
şi colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Experienţa clinică privind utilizarea valsartanului la copii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este limitată. La aceşti pacienţi, doza de valsartan nu
trebuie să depăşească 80 mg.
Atenţionări speciale privind excipienţii medicamentului
Valsacor conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) cu ARAII, IECA sau aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Utilizare concomitentă nerecomandată
8
Litiu
În timpul utilizării concomitente de litiu şi inhibitori ECA, au fost raportate creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri ale toxicităţii acestuia. Datorită lipsei datelor asupra
utilizării concomitente de valsartan şi litiu, această combinaţie nu este recomandată. În cazul în care
combinaţia se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor concentraţiilor
plasmatice ale litiului.
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu,
care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile
plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale
potasiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective.
Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determna atenuarea
efectului antihipertensiv. Mai mult, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS
poate determina creşterea riscului de agravare a funcţiei renale şi la creşterea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului.
De aceea, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi hidratarea
corespunzătoare a pacientului.
Transportori hepatici
Datele in vitro indică faptul că valsartanul este substrat metabolic al transportorului hepatic de influx
OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a acestui fapt nu
este cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de influx (de exemplu
rifampicina, ciclosporină) sau transportorului de eflux (de exemplu ritonavir) poate creşte expunerea
sistemică la valsartan. Se recomandă atenţie adecvată la iniţierea sau întreruperea tratamentului
concomitent cu astfel de medicamente.
Alte interacţiuni
În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative
clinic cu următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol,
indometacină, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
Copii şi adolescenţi
În cazul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi, în care tulburările renale consecutive sunt
obişnuite, se recomandă precauţie la utilizarea concomitentă de valsartan şi alte medicamente care
inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, care pot determina creşterea potasemiei. Trebuie
monitorizată cu atenţie funcţia renală şi potasemia.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu este recomandată în primul trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu sunt disponibile date
epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de
medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu
este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie să treacă la un tratament
9
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării,
nu se recomandă utilizarea valsartanului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-
născutului sau prematurului.
Fertilitatea
Valsartan nu prezintă efecte adverse asupra performanţei reproductive la masculii sau femelele de
şobolan, după administrarea unor doze de până la 200 mg/kg corp pe zi, ceea ce reprezintă de 6 ori
doza maximă recomandată la om, în mg/m
2 (calculele presupun utilizarea unei doze orale de 320
mg/zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii despre efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule. În cazul conducerii
vehiculelor şi a folosirii utilajelor, trebuie să se ţină cont de posibilitatea apariţiei ocazionale a
ameţelilor sau fatigabilităţii.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa generală a reacţiilor
adverse (RA) a fost comparabilă cu incidenţa în grupul la care s-a administrat placebo şi corespunde
farmacologiei valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să depindă de doză sau de durata tratamentului şi,
de asemenea, nici de sex, vârstă sau rasă.
RA raportate în studiile clinice, în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de
laborator sunt prezentate mai jos conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, în ordine descrescătoare, folosind următoarea
convenţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi
1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), incluzând raportări izolate. În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.
Pentru RA raportate în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de laborator, nu
este posibilă clasificarea în funcţie de frecvenţă, de aceea sunt prezentate cu menţiunea “frecvenţă
necunoscută”.
Hipertensiune arterială
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinemiei, scăderea hematocritului,
Neutropenie, Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
10
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii de hipersensibilitate, incluzând boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice, incluzând
creşterea bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Edem angioneurotic, erupţie cutanată tranzitorie,
Prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Deficienţă şi insuficienţă renală,
Creşterea creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Fatigabilitate
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în două studii randomizate, dublu-orb, cu 561
pacienţi copii, cu vârsta de 6 până la 18 ani. Cu excepţia unor tulburări izolate gastrointestinale (cum
ar fi durere abdominală, greaţă, vărsături) şi ameţeli, între profilul de siguranţă pentru copiii cu vârsta
de 6 până la 18 ani şi cel pentru adulţi nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte tipul, frecvenţa şi
severitatea reacţiilor adverse.
Evaluarea neurocognitivă şi dezvoltarea la pacienţii copii cu vîrsta de 6 până la 16 ani nu a determinat
un impact clinic relevant al reacţiilor adverse în timpul unui tratament cu valsartan cu durata de până
la un an.
Într-un studiu dublu-orb, randomizat la 90 copii cu vârsta de 1 pînă la 6 ani, urmat de o perioadă de
extensie deschisă de un an, au fost raportate două decese şi un caz izolat de creşteri marcate ale
transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut într-o grupă de populaţie cu afecţiuni comorbide
semnificative. Relaţia cauzală cu valsartanul nu a putut fi determinată.
În alt studiu randomizat cu 75 copii cu vârsta de 1 până la 6 ani, în timpul tratamentului cu valsartan,
nu au apărut creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice şi nici
decese.
11
Hiperkaliemia a fost mai frecvent observată la copii şi adolescenţii cu vârsta de 6 până la 18 ani cu
afecţiuni cronice renale.
Profilul de siguranţă observat în studiile clinice controlate la pacienţi adulţi în perioada post-infarct de
miocard şi/sau insuficienţă cardiacă este diferit de profilul de siguranţă total observat la pacienţii
hipertensivi. Acest fapt poate fi atribuit afecţiunii de fond a pacienţilor. RA apărute în perioada post-
infarct de miocard şi/sau insuficienţă cardiacă la pacienţi adulţi sunt prezentate mai jos:
Perioada post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (numai pentru pacienţi adulţi)
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii de hipersensibilitate, incluzând boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale
Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Greaţă, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Edem angioneurotic
Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Deficienţă şi insuficienţă renală
Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea uremiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, fatigabilitate
12
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate induce scăderea
nivelului conştienţei, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingestie şi tipul şi severitatea simptomelor,
stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră.
În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia
volemiei.
Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA03.
Valsartanul este un antagonist specific, activ şi potent al receptorului angiotensinei II (Ang II) cu
administrare orală. Acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT
1 care este responsabil de
acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea
receptorului AT
1 prin valsartan, pot stimula receptorii liberi AT2, care prezintă funcţii antagoniste
efectelor receptorilor AT
1 asupra vaselor sanguine. Valsartanul nu are nicio activitate parţial agonistă
asupra receptorilor AT
1 şi prezintă o afinitate mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul
AT
1, decât pentru receptorul AT2. Valsartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali
sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară.
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care transformă Ang I în Ang II şi
degradează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau
substanţa P, antagoniştii angiotensinei II sunt puţin probabil asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care
valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică
(p< 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu
7,9%). Într-un studiu clinic la pacienţi cu istoric de tuse uscată în timpul tratamentului cu un inhibitor
ECA, 19,5% dintre subiecţii în tratament cu valsartan şi 19,0% dintre cei în tratament cu un diuretic
tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p<0,05.
Post-infarct miocardic
Studiul privind utilizarea valsartanului în infarctul miocardic acut (VALsartan In Acute myocardial
iNfarcTion trial - VALIANT) a fost randomizat, controlat, multinaţional, dublu-orb, efectuat la 14703
pacienţi cu infarct miocardic acut şi semne de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau disfuncţie
sistolică ventriculară stângă (manifestată ca fracţie de ejecţie ≤ 40% la ventriculografie cu radionuclid
sau ≤ 35% la ecografie cardiacă sau angiografie ventriculară de contrast). Pacienţii au fost distribuiţi
randomizat, la interval de 12 ore până la 10 zile de la debutul simptomelor infarctului miocardic, într-
unul din cele trei grupuri de tratament, pentru un timp mediu de tratament de doi ani cu: valsartan,
captopril, sau asocierea de valsartan şi captopril. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul
final principal de evaluare a fost timpul până la mortalitatea de toate cauzele.
13
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii de toate cauzele după
infarct miocardic. Mortalitatea de toate cauzele a fost similară în grupurile valsartan (19,9%), captopril
(19,5%), şi valsartan + captopril (19,3%).
Asocierea valsartan şi captopril nu a prezentat un beneficiu suplimentar faţă de captopril în
monoterapie. Nu a existat vreo diferenţă în ceea ce priveşte mortalitatea de toate cauzele în funcţie de
vârstă, sex, rasă, tratamentele iniţiale sau afecţiunile preexistente.
Valsartanul a fost, de asemenea, eficace în prelungirea perioadei de până la decesul de cauză
cardiovasculară, reducerea mortalităţii cardiovasculare, a spitalizării pentru insuficienţă cardiacă,
infarct miocardic recurent, stop cardiac resuscitat şi hemoragie cerebrală non-fatală (criteriu secundar
compus).
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor în tratament în
perioada post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, dublarea creatininemiei a fost
observată la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre pacienţii trataţi cu asocierea
valsartan+captopril şi la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Întreruperea tratamentului datorită
unor tipuri diverse de disfuncţii renale a apărut la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3%
dintre pacienţii trataţi cu asocierea valsartan+captopril şi la 0.8% dintre pacienţii trataţi cu captopril.
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
Nu a apărut vreo diferenţă în mortalitatea de toate cauzele sau în morbiditate la administrarea de beta-
blocante împreună cu asocierea valsartan + captopril, valsartan în monoterapie sau captopril în
monoterapie. Indiferent de tipul de tratament, mortalitatea a fost mai scăzută în grupul pacienţilor
trataţi cu un beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul cunoscut al beta-blocantului pentru această
grupă de populaţie, a fost menţinut şi în acest studiu.
Insuficienţă cardiacă
Studiul Valsartan Insuficienţă cardiacă (Val-HeFT), multinaţional, dublu-orb, a inclus 5010 pacienţi
cu insuficienţă cardiacă (62% de clasă II NYHA, 36% - clasă III şi 2% - clasă IV), fracţie de ejecţie a
ventriculului stâng (FEVS) < 40% şi diametrul intern diastolic al ventriculului stâng intern diastolic
(DIDVS) > 2,9 cm/m2, cu terapie iniţială standard, care au fost aleşi pentru a compara morbiditatea şi
mortalitatea în cazul utilizării valsartanului şi placebo. Terapia de bază a inclus inhibitori ECA (93%),
diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Pacienţii au fost urmăriţi în medie
aproximativ 2 ani. Doza medie zilnică de valsartan din studiul Val-HeFT a fost de 254 mg. Au fost
stabilite două criterii finale principale de evaluare: mortalitatea de toate cauzele (timp până la deces) şi
morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (timp până la primul eveniment), definită ca mortalitate, moarte
subită cu resuscitare, spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, precum şi necesitate de medicamente
inotrope administrate i.v. sau de vasodilatatoare pentru cel puţin 4 ore (fără spitalizare).
Mortalitatea de toate cauzele a fost comparabilă (p=NS) pentru grupul valsartan (19,7%) şi grupul
placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reducerea riscului cu 27,5% (95% IÎ: 17 până la 37%)
înainte de prima spitalizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (13,9% vs. 18,5%). Rezultatele
grupului placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% în grupul placebo vs.
25,4% în grupul valsartan) au fost mai bune la pacienţii cu terapie triplă: un inhibitor ECA, un beta-
blocant şi valsartan.
Într-un subgrup al pacienţilor care nu au primit un inhibitor ECA (n=366), beneficiile asupra
morbidităţii au fost cele mai mari. În acest subgrup, mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ
mai scăzută, cu 33% (95% IÎ: –6% până la 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) în cazul
tratamentului cu valsartan, comparativ cu placebo, iar riscul compus al mortalităţii şi morbidităţii a
fost redus semnificativ cu 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).
La pacienţii care au primit un inhibitor ECA, fără un beta-blocant, mortalitatea de toate cauzele a fost
asemănătoare (p=NS) cu cea a grupului valsartan (21,8%) şi grupului placebo (22,5%). Riscul compus
al mortalităţii şi morbidităţii a fost semnificativ redus cu 18,3% (95% IÎ: 8% până la 28%) cu
valsartan, comparativ cu placebo (31,0% vs. 36,3%).
În studiul Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au arătat ameliorări semnificative ale clasei NYHA,
comparativ cu cei din grupul placebo, precum şi ale simptomelor şi semnelor clinice ale insuficienţei
cardiace, inclusiv dispneea, fatigabilitatea, edemele şi murmurul respirator. Conform scalei de
14
evaluare "Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life", calitatea vieţii la pacienţii trataţi cu
valsartan este superioară faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul placebo.
Fracţia de ejecţie la pacienţii trataţi cu valsartan a crescut semnificativ iar diametrul intern diastolic al
ventriculului stâng (DIDVS) a scăzut semnificativ, faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul
placebo.
Hipertensiune arterială
Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină reducerea presiunii
sanguine, fără modificarea frecvenţei pulsului.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei singure doze orale, efectul antihipertensiv apare în
decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul
antihipertensiv este substanţial după două săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este
atinsă în decurs de 2-4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu
hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de
rebound sau alte evenimente adverse clinice.
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a observat că valsartanul a
redus excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)
a evaluat reducerea excreţiei urinare a albuminei (EUA) cu valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) şi
amlodipină (5-10 mg/o dată pe zi), la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani;
265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipine: 55,4 μg/min), cu tensiune
arterială normală sau crescută şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24
săptămâni de tratament, EUA a fost scăzută (p<0.001) cu 42% (–24,2 μg/min; 95% IÎ: –40,4 până la –
19.1) în grupul valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/min; 95% IÎ: –5,6 până la 14,9) în grupul
amlodipină, cu toate că viteza de reducere a tensiunii arteriale a fost asemănătoare în ambele grupuri.
Un alt studiu (The Diovan Reduction of Proteinuria - DROP) a continuat evaluarea eficacităţii
valsartanului în reducerea EUA la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip
2, albuminurie (valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată (creatininemie
medie = 80 μmol/l). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat în trei grupuri de tratament cu 3 doze
diferite de valsartan (160, 320 şi 640 mg/o dată pe zi), iar durata tratamentului a fost de 30 săptămâni.
Obiectivul studiului a fost determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţii
hipertensivi cu diabet zaharat tip 2. După 30 săptămâni, valorile procentuale ale EUA au fost reduse
semnificativ cu 36% faţă de valorile de bază cu valsartan 160 mg (95%IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44%
cu valsartan 320 mg (95%IÎ: 31 până la 54%). Concluzia a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg,
a determinat reduceri clinic semnificative ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.
Post-infarct miocardic
Studiul privind utilizarea valsartanului în infarctul miocardic acut (VALsartan In Acute myocardial
iNfarcTion trial - VALIANT) a fost randomizat, controlat, multinaţional, dublu-orb, efectuat la 14703
pacienţi cu infarct acut de miocard şi semne de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau disfuncţie
sistolică ventriculară stângă (manifestată ca fracţie de ejecţie ≤ 40% la ventriculografie cu radionuclid
sau ≤ 35% la ecografie cardiacă sau angiografie ventriculară de contrast). Pacienţii au fost distribuiţi
randomizat, la interval de 12 ore până la 10 zile de la debutul simptomelor infarctului miocardic, într-
unul din cele trei grupuri de tratament, pentru un timp mediu de tratament de doi ani cu: valsartan,
captopril, sau asocierea de valsartan şi captopril. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul
final principal de evaluare a fost timpul până la mortalitatea de toate cauzele.
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii de toate cauzele după
infarct de miocard. Mortalitatea de toate cauzele a fost similară în grupurile valsartan (19,9%),
captopril (19,5%), şi valsartan + captopril (19,3%).
Asocierea valsartan şi captopril nu a prezentat un beneficiu suplimentar faţă de captopril în
monoterapie. Nu a existat vreo diferenţă în ceea ce priveşte mortalitatea de toate cauzele în funcţie de
vârstă, sex, rasă, tratamentele iniţiale sau afecţiunile preexistente.
Valsartanul a fost, de asemenea, eficace în prelungirea perioadei de până la decesul de cauză
cardiovasculară, reducerea mortalităţii cardiovasculare, a spitalizării pentru insuficienţă cardiacă,
15
infarct miocardic recurent, stop cardiac resuscitat şi hemoragie cerebrală non-fatală (criteriu secundar
compus).
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor în tratament în
perioada post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, dublarea creatininemiei a fost
observată la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre pacienţii trataţi cu asocierea
valsartan+captopril şi la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Întreruperea tratamentului datorită
unor tipuri diverse de disfuncţii renale a apărut la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3%
dintre pacienţii trataţi cu asocierea valsartan+captopril şi la 0.8% dintre pacienţii trataţi cu captopril.
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
Nu a apărut vreo diferenţă în mortalitatea de toate cauzele sau în morbiditate la administrarea de beta-
blocante împreună cu asocierea valsartan + captopril, valsartan în monoterapie sau captopril în
monoterapie. Indiferent de tipul de tratament, mortalitatea a fost mai scăzută în grupul pacienţilor
trataţi cu un beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul cunoscut al beta-blocantului pentru această
grupă de populaţie, a fost menţinut şi în acest studiu.
Insuficienţă cardiacă
Studiul Valsartan Insuficienţă cardiacă (Val-HeFT), multinaţional, dublu-orb, a inclus 5010 pacienţi
cu insuficienţă cardiacă (62% de clasă II NYHA, 36% - clasă III şi 2% - clasă IV), fracţie de ejecţie a
ventriculului stâng (FEVS) < 40% şi diametrul intern diastolic al ventriculului stâng intern diastolic
(DIDVS) > 2,9 cm/m2, cu terapie iniţială standard, care au fost aleşi pentru a compara morbiditatea şi
mortalitatea în cazul utilizării valsartanului şi placebo. Terapia de bază a inclus inhibitori ECA (93%),
diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Pacienţii au fost urmăriţi în medie
aproximativ 2 ani. Doza medie zilnică de valsartan din studiul Val-HeFT a fost de 254 mg. Au fost
stabilite două criterii finale principale de evaluare: mortalitatea de toate cauzele (timp până la deces) şi
morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (timp până la primul eveniment), definită ca mortalitate, moarte
subită cu resuscitare, spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, precum şi necesitate de medicamente
inotrope administrate i.v. sau de vasodilatatoare pentru cel puţin 4 ore (fără spitalizare).
Mortalitatea de toate cauzele a fost comparabilă (p=NS) pentru grupul valsartan (19,7%) şi grupul
placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reducerea riscului cu 27,5% (95% IÎ: 17 până la 37%)
înainte de prima spitalizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (13,9% vs. 18,5%). Rezultatele
grupului placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% în grupul placebo vs.
25,4% în grupul valsartan) au fost mai bune la pacienţii cu terapie triplă: un inhibitor ECA, un beta-
blocant şi valsartan.
Într-un subgrup al pacienţilor care nu au primit un inhibitor ECA (n=366), beneficiile asupra
morbidităţii au fost cele mai mari. În acest subgrup, mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ
mai scăzută, cu 33% (95% IÎ: –6% până la 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) în cazul
tratamentului cu valsartan, comparativ cu placebo, iar riscul compus al mortalităţii şi morbidităţii a
fost redus semnificativ cu 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).
La pacienţii care au primit un inhibitor ECA, fără un beta-blocant, mortalitatea de toate cauzele a fost
asemănătoare (p=NS) cu cea a grupului valsartan (21,8%) şi grupului placebo (22,5%). Riscul compus
al mortalităţii şi morbidităţii a fost semnificativ redus cu 18,3% (95% IÎ: 8% până la 28%) cu
valsartan, comparativ cu placebo (31,0% vs. 36,3%).
În studiul Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au arătat ameliorări semnificative ale clasei NYHA,
comparativ cu cei din grupul placebo, precum şi ale simptomelor şi semnelor clinice ale insuficienţei
cardiace, inclusiv dispneea, fatigabilitatea, edemele şi murmurul respirator. Conform scalei de
evaluare "Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life", calitatea vieţii la pacienţii trataţi cu
valsartan este superioară faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul placebo.
Fracţia de ejecţie la pacienţii trataţi cu valsartan a crescut semnificativ iar diametrul intern diastolic al
ventriculului stâng (DIDVS) a scăzut semnificativ, faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul
placebo.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
16
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în patru studii randomizate, dublu-orb, cu 561
pacienţi copii, cu vârsta de 6 până la 18 ani şi 165 copii cu vârsta de 1 pînă la 6 ani.
Tulburările renale şi urinare, precum şi obezitatea au fost afecţiunile clinice principale care ar fi putut
contribui la dezvoltare hipertensiunii arteriale la copiii participanţi la studii.
Studii clinice la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste
Într-un studiu clinic cu 261 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 16 ani,
pacienţii cu greutatea corporală <35 kg au primit 10, 40 sau 80 mg valsartan pe zi (doze scăzute, medii
şi crescute), iar pacienţii cu greutate corporală ≥35 kg au primit 20, 80 şi 160 mg valsartan pe zi (doze
scăzute, medii şi crescute). După doua săptămâni de tratament, valsartanul a redus atât tensiunea
arterială sistolică, cât şi pe cea diastolică, cu valori dependente de doză.
Per total, cele trei nivele de dozare ale valsartanului (doze scăzute, medii şi crescute) au redus
semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10, 12 mmHg faţă de valorile de bază. Pacienţii au fost
redistribuiţi randomizat în două grupe de tratament, cu valsartan sau placebo. La pacienţii care au
continuat tratamentul cu doze medii sau crescute de valsartan, tensiunea arterială sistolică a fost, la
sfârşitul studiului, cu -4 până la -7 mmHg mai scăzută decât la pacienţii din grupul placebo. La
pacienţii care au primit doze scăzute de valsartan, tensiunea arterială sistolică a fost, la sfârşitul
studiului, similară pacienţilor din grupul placebo. Per total, efectul antihipertensiv dependent de doză
al valsartanului a fost prezent la toate subgrupurile demografice.
Într-un alt studiu clinic cu 300 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani,
pacienţii eligibili au fost distribuiţi randomizat pentru tratament cu comprimate de valsartan sau
enalapril timp de 12 săptămâni. Copii cu greutatea corporală ≥18 kg şi <35 kg au primit valsartan 80
mg sau enalapril 10 mg; cei cu greutatea corporală ≥35 kg şi <80 kg au primit valsartan 160 mg sau
enalapril 20 mg; cei cu greutatea corporală ≥80 kg au primit valsartan 320 mg sau enalapril 40 mg.
17
Scăderea tensiunii arteriale sistolice a fost similară la pacienţii care au primit valsartan (15 mmHg) şi
enalapril (14 mmHg) (valoare de non-inferioritate p<0,0001). Rezultate relevante au fost observate
pentru valorile tensiunii arteriale diastolice cu reduceri de 9,1 mmHg şi8,5 mmHg cu valsartan şi,
respectiv, enalapril.
Studii clinice la copii cu vârsta sub 6 ani
Au fost efectuate două studii clinice, cu 90, respectiv, 75 pacienţi cu vârsta de 1 până la 6 ani. La
studiu nu a participat niciun copil cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, eficacitatea valsartanului a fost
confirmată comparativ cu placebo, fără a se putea demonstra dependenţa de doză. În al doilea studiu,
utilizarea unor doze mai mari de valsartan a fost asociată cu reduceri mai mari ale valorilor tensiunii
arteriale sistolice, însă această tendinţă, precum şi eficacitatea tratamentului comparativ cu placebo, au
fost fără semnificaţie statistică. Datorită acestor rezultate, valsartanul nu este recomandat la această
grupă de vârstă (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia transmiterii rezultatelor studiilor cu
valsartan la copii în insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă după infarct de miocard recent
(pentru informaţii privind utilizarea la copii, vezi pct. 4.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a valsartanului, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-4 ore în
cazul comprimatelor şi după 1-2 ore în cazul soluţiei orale. Biodisponibilitatea medie absolută este de
23% în cazul comprimatelor şi de 39% în cazul soluţiei orale. Alimentele scad expunerea (măsurată
prin ASC) la valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximeă (C
max) cu aproximativ
50%, cu toate că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare în cazul
administrării cu sau fără alimentee. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul terapeutic, de
aceea valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de
aproximativ 17 l, ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în
proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice.
Metabolizare
Valsartanul nu este intens metabolizat, lucru dovedit prin procentul de metaboliţi de aproximativ 20%.
În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a
valsartanului). Acest metabolit este inactiv farmacologic.
Excreţie
Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t
1/2 <1 oră şi t1/2β de aproximativ 9 ore).
Valsartanul este eliminat prin excreţie în fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe cale renală, în urină
(aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemodificată. După administrare intravenoasă,
clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul renal este de
0,62l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatic al valsartanului
este de 6 ore.
Insuficienţă cardiacă
Timpul mediu de atingere al concentraţiei plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică al
valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt asemănătoare cu cei ai voluntarilor sănătoşi.
Valorile ASC şi Cmax
ale valsartanului sunt aproximativ proporţionale cu creşterea dozei în intervalul
clinic de dozaj recomandat (40 până la 160 mg, de două ori pe zi). Factorul mediu de acumulare este
de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după administrare orală este de aproximativ
4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul aparent nu este influenţat de vârstă.
Insuficienţă cardiacă
18
Timpul mediu de atingere al concentraţiei plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică al
valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt asemănătoare cu cei ai voluntarilor sănătoşi.
Valorile ASC şi Cmax
ale valsartanului sunt aproximativ proporţionale cu creşterea dozei în intervalul
clinic de dozaj recomandat (40 până la 160 mg, de două ori pe zi). Factorul mediu de acumulare este
de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după administrare orală este de aproximativ
4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul aparent nu este influenţat de vârstă.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La unii pacienţi vâstnici activitatea antihipertensivă a valsartanului a fost mai mare decât la pacienţii
tineri; totuşi, această diferenţă nu a avut vreo semnificaţie clinică.
Insuficienţă renală
Aşa cum era de aşteptat în cazul unui medicament la care clearance-ul renal reprezintă numai 30% din
clearance-ul plasmatic total, nu a fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică
la valsartan. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance-ul creatininei: 20-50 ml/min). În prezent, la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 10
ml/min şi la pacienţi dializaţi nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea în siguranţă a
medicamentului, de aceea valsartanul trebuie utilizat cu precauţie pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2
şi 4.4). Valsartanul este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie
îndepărtat prin dializă.
Insuficienţă hepatică
Aproximativ 70% din valsartan este eliminat prin bilă, în principal sub formă nemodificată.
Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. Aria de sub curba concentraţiilor plasmatice ale
valsartanului în funcţie de timp, ASC, a fost în medie de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată, în comparaţie cu voluntarii sănătoşi. Totuşi, nu s-a observat o
corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice. Administrarea
valsartanului nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu cu 26 pacienţi hipertensivi copii cu vârsta de 1 până la 16 ani, la care s-a administrat o
doză unică de valsartan suspensie (în medie 0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg),
clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost acelaşi în cadrul întregii grupe de vârstă 1-16 ani şi
similar adulţilor care au primit aceeaşi formulare farmaceutică.
Insuficienţă renală
Nu a fost studiată utilizarea valsartanului la pacienţi copii cu clearance-ul creatininei 30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Se recomandă monitorizarea cu
atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei (see vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice din studiile convenţionale asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii la doze
repetate, genotoxicităţii si potenţialului carcinogen nu au evidenţiat vreun pericol deosebit pentru om.
Puii de şobolani din mame tratate cu doze toxice zilnice de 600 mg/kg în timpul ultimului trimestru de
gestaţie şi în perioada de alăptare, au prezentat o rată de supravieţuire uşor redusă, o creştere mai
redusă în greutate şi o uşoară întârziere a dezvoltării (detaşare auriculară şi deschiderea canalului
extern) (vezi pct. 4.6). Dozele administrate la şobolani (600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 18 ori
mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m
2 suprafaţă (calculele presupun o
doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).
În studiile non-clinice asupra siguranţei farmacologice, dozele mari de valsartan (200 până la
600 mg/kg greutate corporală) administrate la şobolani, au determinat o reducere a parametrilor
19
hematologici eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit) şi semne de modificare a hemodinamicii
renale (concentraţii plasmatice uşor crescute ale ureei şi hiperplazia tubulilor renali, precum şi
bazofilie la masculi). Dozele administrate la şobolani (200 şi 600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 6 şi
18 ori mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m
2 suprafaţă (calculele
presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).
La marmosete, la doze similare, modificările au fost asemănătoare, însă mai severe, în special la nivel
renal, unde modificările au dus la nefropatie, cu creşterea valorilor concentraţiilor ureei şi creatininei.
La ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular. Toate modificările
sunt atribuite acţiunii farmacologice a valsartanului, care determină hipotensiune prelungită, în special
la marmosete. Pentru om, în cazul administrării dozelor recomandate de valsartan, hipertrofia celulelor
aparatului juxtaglomerular nu pare a avea semnificaţie clinică.
Copii şi adolescenţi
Administrarea unor doze zilnice orale de valsartan de 1 mg/kg/zi (aproximativ 10-35% din doza
maximă recomandată la copii de 4 mg/kg/zi) la puii de şobolani a determinat leziuni renale persistente,
ireversibile. Aceste efecte reprezintă un rezultat aşteptat şi exagerat al efectului farmacologic al
inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi al blocantelor de tip 1 al angiotensinei II; aceste
efecte au apărut dacă şobolanii au fost trataţi în primele 13 zile de viaţă.
Această perioadă corespunde la 36 săptămâni de sarcină la om, şi ar putea fi extinsă până la 44
săptămâni după concepţie. Puii de şobolan din studiu au fost trataţi până în ziua a 70-a, iar efectele
asupra dezvoltării renale (postnatal, la 4-6 săptămâni) nu pot fi excluse. Dezvoltarea funcţională renală
este un proces continuu în primul an de viaţă la om. De aceea, importanţa clinică pentru copiii cu
vârsta de <1 an nu poate fi exclusă, în timp ce datele nonclinice nu indică probleme de siguranţă
pentru copii cu vârsta de peste 1 an.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Povidonă
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan, (E 171)
Macrogol 4000
Oxid galben de fer (E 172)*
Oxid roşu de fer E 172, (E 172)**.
* în Valsacor 40 mg şi 160 mg comprimate filmate
** în Valsacor 80 mg şi 160 mg comprimate filmate
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
20
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al
40 mg, 80 mg, 160 mg: cutii a 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 120 şi 180 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501, Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3612/2011/01-13
3613/2011/01-13
3614/2011/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Iulie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valsacor 40 mg comprimate filmate
Valsacor 80 mg comprimate filmate
Valsacor 160 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 40 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 80 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 160 mg.
Excipient(ți) cu efect cunoscut::
comprimate filmate
40 mg
comprimate filmate
80 mg
comprimate filmate
160 mg
Lactoză 14,25 mg/comprimat 28,5 mg/comprimat57 mg/comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimatele filmate de 40 mg sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare galben-brun, cu linie
mediană pe una dintre feţe.
Comprimatele filmate de 80 mg sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz, cu linie mediană pe una
dintre feţe.
Comprimatele filmate de 160 mg sunt ovale, biconvexe, de culoare galben-brun, cu linie mediană pe
una dintre feţe.
Comprimatele de toate cele trei concentraţii pot fi divizate în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani.
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor adulţi stabili clinic cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie
sistolică ventriculară stângă, după un infarct miocardic recent (12 ore – 10 zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
2
Insuficienţă cardiacă
Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi
sau, la pacienţii care nu tolerează beta-blocanţii, ca terapie adjuvantă la inhibitorii când antagoniştii
receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1)
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani.
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor adulţi stabili clinic cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie
sistolică ventriculară stângă, după un infarct miocardic recent (12 ore – 10 zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă cardiacă
Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi
sau, la pacienţii care nu tolerează beta-blocanţii, ca terapie adjuvantă la inhibitorii când antagoniştii
receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere al stării clinice, tratamentul poate fi iniţiat nu mai devreme de
12 ore după un infarct miocardic. După o doză iniţială de 20 mg, de două ori pe zi, în săptămânile
următoare, doza de valsartan trebuie crescută treptat la 40 mg, 80 mg şi 160 mg, de două ori pe zi. La
iniţierea tratamentului va fi utilizat comprimatul divizabil de 40 mg. Doza ţintă maximă este de 160
mg de două ori pe zi. În general, se recomandă creşterea dozei la 80 mg de două ori pe zi, în 2
săptămâni de la iniţierea tratamentului şi atingerea dozei maxime de 160 mg de două ori pe zi, după 3
luni de tratament, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale
simptomatice sau a disfuncţiei renale, trebuie luată în considerare reducerea dozei de medicament.
Valsartanul poate fi utilizat la pacienţi la care se administrează şi alte medicamente în perioada post-
infarct miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice.
Asocierea cu inhibitori ECA nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială recomandată de Valsacor este de 40 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi crescută gradat
până la 80 sau 160 mg, de două ori pe zi, la intervale de cel puţin două săptămâni, în funcţie de
tolerabilitatea pacientului. În timpul tratamentului trebuie luată în considerare reducerea dozelor de
diuretice. Doza zilnică maximă administrată în studiile clinice a fost de 320 mg, fracţionată în două
prize zilnice.
Valsartan poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate
acestea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, valsartan şi un beta-blocant
sau un diuretic care economiseşte potasiul (vezi pct. 4.4. şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.
Hipertensiune arterială
Doza iniţială recomandată de Valsacor este de 80 mg , o dată pe zi. Efectul antihipertensiv devine
evident în cursul primelor 2 săptămâni, iar cel maxim se observă după 4 săptămâni de tratament. În
cazul pacienţilor la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg
şi până la maxim 320 mg.
Valsacor poate fi utilizat în asociere cu alte antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Pentru o
scădere mai pronunţată a valorilor tensiunii arteriale, se poate adăuga un diuretic tiazidic.
3
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere al stării clinice, tratamentul poate fi iniţiat nu mai devreme de
12 ore după un infarct miocardic. După o doză iniţială de 20 mg, de două ori pe zi, în săptămânile
următoare, doza de valsartan trebuie crescută treptat la 40 mg, 80 mg şi 160 mg, de două ori pe zi. La
iniţierea tratamentului va fi utilizat comprimatul divizabil de 40 mg.
Doza ţintă maximă este de 160 mg de două ori pe zi. În general, se recomandă creşterea dozei la 80
mg de două ori pe zi, în 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului şi atingerea dozei maxime de 160 mg
de două ori pe zi, după 3 luni de tratament, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În cazul apariţiei
hipotensiunii arteriale simptomatice sau a disfuncţiei renale, trebuie luată în considerare reducerea
dozei de medicament.
Valsartan poate fi utilizat la pacienţi la care se administrează şi alte medicamente în perioada post-
infarct miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice.
Asocierea cu inhibitori ECA nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială recomandată de Valsacor este de 40 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi crescută gradat
până la 80 sau 160 mg, de două ori pe zi, la intervale de cel puţin două săptămâni, în funcţie de
tolerabilitatea pacientului. În timpul tratamentului trebuie luată în considerare reducerea dozelor de
diuretice. Doza zilnică maximă administrată în studiile clinice a fost de 320 mg, fracţionată în două
prize zilnice.
Valsartan poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate
acestea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, valsartan şi un beta-blocant
sau un diuretic care economiseşte potasiul (vezi pct. 4.4. şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei de medicament.
Insuficienţă renală
La pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei >10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.
4.4 şi 5.2). Utilizarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu
insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3).
Diabet zaharat
Utilizarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat
(vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică
Valsartan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu
colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără
colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipertensiunea arterială
Copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani
Doza iniţială este de 40 mg o dată pe zi, pentru copiii cu greutate corporală sub 35 kg şi de 80 mg o
dată pe zi, pentru copiii cu greutate corporală de peste 35 kg. Doza trebuie ajustată în funcţie de
răspunsul clinic. Dozele maxime utilizate în studiile clinice apar în tabelul următor, astfel încât dozele
mai mari nu sunt recomandate.
4
Greutate Doza maximă utilizată în studiile clinice
≥18 kg până la 35 kg 80 mg
≥35 kg până la 80 kg 160 mg
≥80 kg până la ≤160 kg 320 mg
Copii cu vârsta sub 6 ani
Datele existente sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2. Totuşi, siguranţa şi eficacitatea Valsacor la copiii
cu vârsta de 1 până la 6 ani nu au fost stabilite.
Copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani cu insuficienţă renală
Nu există date despre utilizarea valsartanului la copiii cu clearance-ul creatininei 30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Este necesară monitorizarea cu atenţie a
funcţiei renale şi a potasemiei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani cu insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Valsacor este contraindicat la copiii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi
colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Experienţa clinică privind utilizarea Valsacor la copii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este limitată. La aceşti pacienţi, doza de valsartan nu
trebuie să depăşească 80 mg.
Copii şi adolescenti cu insuficienţă cardiacă şi infarct miocardic recent
Valsartan nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi insuficienţă
cardiacă sau infact miocardic recent, datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Valsacor poate fi administrat indiferent de momentul mesei şi trebuie administrat cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1..
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
- Trimestrul doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă a Valsartan cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată cu aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG 10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizarea concomitentă a ARA II - inclusiv valsartan - sau a IECA cu aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, valsartanul trebuie
utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau hipovolemie
5
În cazuri rare, după iniţierea tratamentului cu valsartan la pacienţii cu depleţie severă de sodiu şi/sau
volemică, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială
simptomatică. Înainte de iniţierea tratamentului cu valsartan, trebuie corectate depleţia de sodiu şi/sau
depleţia volemică, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.
Stenoza arterei renale
La pacienţii cu stenoza bilaterală a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic, nu a fost
stabilită siguranţa utilizării valsartanului.
Administrarea pe termen scurt de valsartan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială
renovasculară secundară unei stenoze renale unilaterale nu a indus nicio modificare semnificativă a
hemodinamicii renale, a concentraţiilor plasmatice ale creatininei sau concentraţiilor plasmatice ale
ureei (BUN). Totuşi, deoarece medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron
pot creşte concentraţiile plasmatice ale ureei şi creatininei la pacienţii cu stenoză arterială renală
unilaterală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale a pacienţilor trataţi cu valsartan.
Transplant renal
În prezent nu există date asupra siguranţei utilizării valsartanului la pacienţii cu transplant renal recent.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul lor renină-
angiotensină nu este activat.
Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
Similar tuturor vasodilatoarelor, la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatia
hipertrofică obstructivă (CHO), se recomandă precauţie specială.
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Infarct miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a evidenţiat vreun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul
evenimentelor adverse a crescut, comparativ cu tratamentul în monoterapie cu medicamentele
respective (vezi pct. 4.8 şi 5.1). De aceea, asocierea de valsartan şi un inhibitor ECA nu este
recomandată.
Se recomandă prudenţă la iniţierea tratamentului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic.
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic determină de obicei o oarecare
reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, în cazul respectării schemei de dozaj recomandate, nu este
necesară întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct.
4.2).
Insuficienţă cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Valsartan este utilizat în combinaţie cu
un inhibitor al ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinaţie care constă într-un
inhibitor al ECA, un beta-blocant şi Valsartan nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1).
Această combinaţie creşte aparent riscul apariţiei reacţiilor adverse şi, prin urmare, nu este
recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al
ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii
trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a
funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
6
Trebuie avută grijă la începerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2).
Utilizarea Valsartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină, de regulă, scăderea tensiunii
arteriale, cu toate acestea, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este, de obicei, necesară cu condiţia să fie respectate instrucţiunile privind dozele (vezi
pct. 4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori
ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută
şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se poate exclude
posibilitatea ca utilizarea Valsartan să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică
Infarct miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a evidenţiat vreun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul
evenimentelor adverse a crescut, comparativ cu tratamentul în monoterapie cu medicamentele
respective (vezi pct. 4.8 şi 5.1). De aceea, asocierea de valsartan şi un inhibitor ECA nu este
recomandată.
Se recomandă prudenţă la iniţierea tratamentului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic.
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic determină de obicei o oarecare
reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, în cazul respectării schemei de dozaj recomandate, nu este
necesară întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct.
4.2).
Insuficienţă cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Valsartan este utilizat în combinaţie cu
un inhibitor al ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinaţie care constă într-un
inhibitor al ECA, un beta-blocant şi Valsartan nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1).
Această combinaţie creşte aparent riscul apariţiei reacţiilor adverse şi, prin urmare, nu este
recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al
ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii
trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a
funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Trebuie avută grijă la începerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2).
Utilizarea Valsartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină, de regulă, scăderea tensiunii
arteriale, cu toate acestea, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este, de obicei, necesară cu condiţia să fie respectate instrucţiunile privind dozele (vezi
pct. 4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori
ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută
şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se poate exclude
posibilitatea ca utilizarea Valsartan să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.
7
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică
Antecedente de angioedem
Angioedemul, inclusiv edemul laringian şi glotic, ce determină obstrucţia căilor aeriene şi/sau edemul
feţei, buzelor, faringelui, şi/sau al limbii, a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; unii dintre
aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori
ai ECA. Tratamentul cu Valsacor 320 mg trebuie întrerupt imediat la pacienţii care dezvoltă
angioedem, şi Valsacor 320 mg nu mai trebuie re-administrat (vezi pct. 4.8).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică
Copii şi adolescenţi
Insuficienţă renală
Nu există date despre utilizarea valsartanului la copiii cu clearance-ul creatininei 30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Este necesară
monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei, mai ales în prezenţa altor stări clinice
(hipertermie, deshidratare) care pot modifica funcţia renală. Utilizarea concomitentă a ARAII -
inclusiv valsartan - sau a IECA cu aliskiren la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG <60
ml/min/1,73 m
2) este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, valsartanul este contraindicat la copiii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară
şi colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Experienţa clinică privind utilizarea valsartanului la copii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este limitată. La aceşti pacienţi, doza de valsartan nu
trebuie să depăşească 80 mg.
Atenţionări speciale privind excipienţii medicamentului
Valsacor conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) cu ARAII, IECA sau aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Utilizare concomitentă nerecomandată
8
Litiu
În timpul utilizării concomitente de litiu şi inhibitori ECA, au fost raportate creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri ale toxicităţii acestuia. Datorită lipsei datelor asupra
utilizării concomitente de valsartan şi litiu, această combinaţie nu este recomandată. În cazul în care
combinaţia se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor concentraţiilor
plasmatice ale litiului.
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu,
care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile
plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale
potasiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective.
Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determna atenuarea
efectului antihipertensiv. Mai mult, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS
poate determina creşterea riscului de agravare a funcţiei renale şi la creşterea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului.
De aceea, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi hidratarea
corespunzătoare a pacientului.
Transportori hepatici
Datele in vitro indică faptul că valsartanul este substrat metabolic al transportorului hepatic de influx
OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a acestui fapt nu
este cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de influx (de exemplu
rifampicina, ciclosporină) sau transportorului de eflux (de exemplu ritonavir) poate creşte expunerea
sistemică la valsartan. Se recomandă atenţie adecvată la iniţierea sau întreruperea tratamentului
concomitent cu astfel de medicamente.
Alte interacţiuni
În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative
clinic cu următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol,
indometacină, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
Copii şi adolescenţi
În cazul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi, în care tulburările renale consecutive sunt
obişnuite, se recomandă precauţie la utilizarea concomitentă de valsartan şi alte medicamente care
inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, care pot determina creşterea potasemiei. Trebuie
monitorizată cu atenţie funcţia renală şi potasemia.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu este recomandată în primul trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu sunt disponibile date
epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de
medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu
este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie să treacă la un tratament
9
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării,
nu se recomandă utilizarea valsartanului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-
născutului sau prematurului.
Fertilitatea
Valsartan nu prezintă efecte adverse asupra performanţei reproductive la masculii sau femelele de
şobolan, după administrarea unor doze de până la 200 mg/kg corp pe zi, ceea ce reprezintă de 6 ori
doza maximă recomandată la om, în mg/m
2 (calculele presupun utilizarea unei doze orale de 320
mg/zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii despre efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule. În cazul conducerii
vehiculelor şi a folosirii utilajelor, trebuie să se ţină cont de posibilitatea apariţiei ocazionale a
ameţelilor sau fatigabilităţii.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa generală a reacţiilor
adverse (RA) a fost comparabilă cu incidenţa în grupul la care s-a administrat placebo şi corespunde
farmacologiei valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să depindă de doză sau de durata tratamentului şi,
de asemenea, nici de sex, vârstă sau rasă.
RA raportate în studiile clinice, în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de
laborator sunt prezentate mai jos conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, în ordine descrescătoare, folosind următoarea
convenţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi
1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), incluzând raportări izolate. În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.
Pentru RA raportate în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de laborator, nu
este posibilă clasificarea în funcţie de frecvenţă, de aceea sunt prezentate cu menţiunea “frecvenţă
necunoscută”.
Hipertensiune arterială
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinemiei, scăderea hematocritului,
Neutropenie, Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
10
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii de hipersensibilitate, incluzând boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice, incluzând
creşterea bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Edem angioneurotic, erupţie cutanată tranzitorie,
Prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Deficienţă şi insuficienţă renală,
Creşterea creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Fatigabilitate
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în două studii randomizate, dublu-orb, cu 561
pacienţi copii, cu vârsta de 6 până la 18 ani. Cu excepţia unor tulburări izolate gastrointestinale (cum
ar fi durere abdominală, greaţă, vărsături) şi ameţeli, între profilul de siguranţă pentru copiii cu vârsta
de 6 până la 18 ani şi cel pentru adulţi nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte tipul, frecvenţa şi
severitatea reacţiilor adverse.
Evaluarea neurocognitivă şi dezvoltarea la pacienţii copii cu vîrsta de 6 până la 16 ani nu a determinat
un impact clinic relevant al reacţiilor adverse în timpul unui tratament cu valsartan cu durata de până
la un an.
Într-un studiu dublu-orb, randomizat la 90 copii cu vârsta de 1 pînă la 6 ani, urmat de o perioadă de
extensie deschisă de un an, au fost raportate două decese şi un caz izolat de creşteri marcate ale
transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut într-o grupă de populaţie cu afecţiuni comorbide
semnificative. Relaţia cauzală cu valsartanul nu a putut fi determinată.
În alt studiu randomizat cu 75 copii cu vârsta de 1 până la 6 ani, în timpul tratamentului cu valsartan,
nu au apărut creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice şi nici
decese.
11
Hiperkaliemia a fost mai frecvent observată la copii şi adolescenţii cu vârsta de 6 până la 18 ani cu
afecţiuni cronice renale.
Profilul de siguranţă observat în studiile clinice controlate la pacienţi adulţi în perioada post-infarct de
miocard şi/sau insuficienţă cardiacă este diferit de profilul de siguranţă total observat la pacienţii
hipertensivi. Acest fapt poate fi atribuit afecţiunii de fond a pacienţilor. RA apărute în perioada post-
infarct de miocard şi/sau insuficienţă cardiacă la pacienţi adulţi sunt prezentate mai jos:
Perioada post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (numai pentru pacienţi adulţi)
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii de hipersensibilitate, incluzând boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale
Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Greaţă, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Edem angioneurotic
Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Deficienţă şi insuficienţă renală
Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea uremiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, fatigabilitate
12
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate induce scăderea
nivelului conştienţei, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingestie şi tipul şi severitatea simptomelor,
stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră.
În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia
volemiei.
Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA03.
Valsartanul este un antagonist specific, activ şi potent al receptorului angiotensinei II (Ang II) cu
administrare orală. Acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT
1 care este responsabil de
acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea
receptorului AT
1 prin valsartan, pot stimula receptorii liberi AT2, care prezintă funcţii antagoniste
efectelor receptorilor AT
1 asupra vaselor sanguine. Valsartanul nu are nicio activitate parţial agonistă
asupra receptorilor AT
1 şi prezintă o afinitate mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul
AT
1, decât pentru receptorul AT2. Valsartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali
sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară.
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care transformă Ang I în Ang II şi
degradează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau
substanţa P, antagoniştii angiotensinei II sunt puţin probabil asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care
valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică
(p< 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu
7,9%). Într-un studiu clinic la pacienţi cu istoric de tuse uscată în timpul tratamentului cu un inhibitor
ECA, 19,5% dintre subiecţii în tratament cu valsartan şi 19,0% dintre cei în tratament cu un diuretic
tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p<0,05.
Post-infarct miocardic
Studiul privind utilizarea valsartanului în infarctul miocardic acut (VALsartan In Acute myocardial
iNfarcTion trial - VALIANT) a fost randomizat, controlat, multinaţional, dublu-orb, efectuat la 14703
pacienţi cu infarct miocardic acut şi semne de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau disfuncţie
sistolică ventriculară stângă (manifestată ca fracţie de ejecţie ≤ 40% la ventriculografie cu radionuclid
sau ≤ 35% la ecografie cardiacă sau angiografie ventriculară de contrast). Pacienţii au fost distribuiţi
randomizat, la interval de 12 ore până la 10 zile de la debutul simptomelor infarctului miocardic, într-
unul din cele trei grupuri de tratament, pentru un timp mediu de tratament de doi ani cu: valsartan,
captopril, sau asocierea de valsartan şi captopril. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul
final principal de evaluare a fost timpul până la mortalitatea de toate cauzele.
13
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii de toate cauzele după
infarct miocardic. Mortalitatea de toate cauzele a fost similară în grupurile valsartan (19,9%), captopril
(19,5%), şi valsartan + captopril (19,3%).
Asocierea valsartan şi captopril nu a prezentat un beneficiu suplimentar faţă de captopril în
monoterapie. Nu a existat vreo diferenţă în ceea ce priveşte mortalitatea de toate cauzele în funcţie de
vârstă, sex, rasă, tratamentele iniţiale sau afecţiunile preexistente.
Valsartanul a fost, de asemenea, eficace în prelungirea perioadei de până la decesul de cauză
cardiovasculară, reducerea mortalităţii cardiovasculare, a spitalizării pentru insuficienţă cardiacă,
infarct miocardic recurent, stop cardiac resuscitat şi hemoragie cerebrală non-fatală (criteriu secundar
compus).
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor în tratament în
perioada post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, dublarea creatininemiei a fost
observată la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre pacienţii trataţi cu asocierea
valsartan+captopril şi la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Întreruperea tratamentului datorită
unor tipuri diverse de disfuncţii renale a apărut la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3%
dintre pacienţii trataţi cu asocierea valsartan+captopril şi la 0.8% dintre pacienţii trataţi cu captopril.
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
Nu a apărut vreo diferenţă în mortalitatea de toate cauzele sau în morbiditate la administrarea de beta-
blocante împreună cu asocierea valsartan + captopril, valsartan în monoterapie sau captopril în
monoterapie. Indiferent de tipul de tratament, mortalitatea a fost mai scăzută în grupul pacienţilor
trataţi cu un beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul cunoscut al beta-blocantului pentru această
grupă de populaţie, a fost menţinut şi în acest studiu.
Insuficienţă cardiacă
Studiul Valsartan Insuficienţă cardiacă (Val-HeFT), multinaţional, dublu-orb, a inclus 5010 pacienţi
cu insuficienţă cardiacă (62% de clasă II NYHA, 36% - clasă III şi 2% - clasă IV), fracţie de ejecţie a
ventriculului stâng (FEVS) < 40% şi diametrul intern diastolic al ventriculului stâng intern diastolic
(DIDVS) > 2,9 cm/m2, cu terapie iniţială standard, care au fost aleşi pentru a compara morbiditatea şi
mortalitatea în cazul utilizării valsartanului şi placebo. Terapia de bază a inclus inhibitori ECA (93%),
diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Pacienţii au fost urmăriţi în medie
aproximativ 2 ani. Doza medie zilnică de valsartan din studiul Val-HeFT a fost de 254 mg. Au fost
stabilite două criterii finale principale de evaluare: mortalitatea de toate cauzele (timp până la deces) şi
morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (timp până la primul eveniment), definită ca mortalitate, moarte
subită cu resuscitare, spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, precum şi necesitate de medicamente
inotrope administrate i.v. sau de vasodilatatoare pentru cel puţin 4 ore (fără spitalizare).
Mortalitatea de toate cauzele a fost comparabilă (p=NS) pentru grupul valsartan (19,7%) şi grupul
placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reducerea riscului cu 27,5% (95% IÎ: 17 până la 37%)
înainte de prima spitalizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (13,9% vs. 18,5%). Rezultatele
grupului placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% în grupul placebo vs.
25,4% în grupul valsartan) au fost mai bune la pacienţii cu terapie triplă: un inhibitor ECA, un beta-
blocant şi valsartan.
Într-un subgrup al pacienţilor care nu au primit un inhibitor ECA (n=366), beneficiile asupra
morbidităţii au fost cele mai mari. În acest subgrup, mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ
mai scăzută, cu 33% (95% IÎ: –6% până la 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) în cazul
tratamentului cu valsartan, comparativ cu placebo, iar riscul compus al mortalităţii şi morbidităţii a
fost redus semnificativ cu 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).
La pacienţii care au primit un inhibitor ECA, fără un beta-blocant, mortalitatea de toate cauzele a fost
asemănătoare (p=NS) cu cea a grupului valsartan (21,8%) şi grupului placebo (22,5%). Riscul compus
al mortalităţii şi morbidităţii a fost semnificativ redus cu 18,3% (95% IÎ: 8% până la 28%) cu
valsartan, comparativ cu placebo (31,0% vs. 36,3%).
În studiul Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au arătat ameliorări semnificative ale clasei NYHA,
comparativ cu cei din grupul placebo, precum şi ale simptomelor şi semnelor clinice ale insuficienţei
cardiace, inclusiv dispneea, fatigabilitatea, edemele şi murmurul respirator. Conform scalei de
14
evaluare "Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life", calitatea vieţii la pacienţii trataţi cu
valsartan este superioară faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul placebo.
Fracţia de ejecţie la pacienţii trataţi cu valsartan a crescut semnificativ iar diametrul intern diastolic al
ventriculului stâng (DIDVS) a scăzut semnificativ, faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul
placebo.
Hipertensiune arterială
Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină reducerea presiunii
sanguine, fără modificarea frecvenţei pulsului.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei singure doze orale, efectul antihipertensiv apare în
decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul
antihipertensiv este substanţial după două săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este
atinsă în decurs de 2-4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu
hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de
rebound sau alte evenimente adverse clinice.
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a observat că valsartanul a
redus excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)
a evaluat reducerea excreţiei urinare a albuminei (EUA) cu valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) şi
amlodipină (5-10 mg/o dată pe zi), la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani;
265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipine: 55,4 μg/min), cu tensiune
arterială normală sau crescută şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24
săptămâni de tratament, EUA a fost scăzută (p<0.001) cu 42% (–24,2 μg/min; 95% IÎ: –40,4 până la –
19.1) în grupul valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/min; 95% IÎ: –5,6 până la 14,9) în grupul
amlodipină, cu toate că viteza de reducere a tensiunii arteriale a fost asemănătoare în ambele grupuri.
Un alt studiu (The Diovan Reduction of Proteinuria - DROP) a continuat evaluarea eficacităţii
valsartanului în reducerea EUA la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip
2, albuminurie (valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată (creatininemie
medie = 80 μmol/l). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat în trei grupuri de tratament cu 3 doze
diferite de valsartan (160, 320 şi 640 mg/o dată pe zi), iar durata tratamentului a fost de 30 săptămâni.
Obiectivul studiului a fost determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţii
hipertensivi cu diabet zaharat tip 2. După 30 săptămâni, valorile procentuale ale EUA au fost reduse
semnificativ cu 36% faţă de valorile de bază cu valsartan 160 mg (95%IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44%
cu valsartan 320 mg (95%IÎ: 31 până la 54%). Concluzia a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg,
a determinat reduceri clinic semnificative ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.
Post-infarct miocardic
Studiul privind utilizarea valsartanului în infarctul miocardic acut (VALsartan In Acute myocardial
iNfarcTion trial - VALIANT) a fost randomizat, controlat, multinaţional, dublu-orb, efectuat la 14703
pacienţi cu infarct acut de miocard şi semne de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau disfuncţie
sistolică ventriculară stângă (manifestată ca fracţie de ejecţie ≤ 40% la ventriculografie cu radionuclid
sau ≤ 35% la ecografie cardiacă sau angiografie ventriculară de contrast). Pacienţii au fost distribuiţi
randomizat, la interval de 12 ore până la 10 zile de la debutul simptomelor infarctului miocardic, într-
unul din cele trei grupuri de tratament, pentru un timp mediu de tratament de doi ani cu: valsartan,
captopril, sau asocierea de valsartan şi captopril. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul
final principal de evaluare a fost timpul până la mortalitatea de toate cauzele.
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii de toate cauzele după
infarct de miocard. Mortalitatea de toate cauzele a fost similară în grupurile valsartan (19,9%),
captopril (19,5%), şi valsartan + captopril (19,3%).
Asocierea valsartan şi captopril nu a prezentat un beneficiu suplimentar faţă de captopril în
monoterapie. Nu a existat vreo diferenţă în ceea ce priveşte mortalitatea de toate cauzele în funcţie de
vârstă, sex, rasă, tratamentele iniţiale sau afecţiunile preexistente.
Valsartanul a fost, de asemenea, eficace în prelungirea perioadei de până la decesul de cauză
cardiovasculară, reducerea mortalităţii cardiovasculare, a spitalizării pentru insuficienţă cardiacă,
15
infarct miocardic recurent, stop cardiac resuscitat şi hemoragie cerebrală non-fatală (criteriu secundar
compus).
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor în tratament în
perioada post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, dublarea creatininemiei a fost
observată la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre pacienţii trataţi cu asocierea
valsartan+captopril şi la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Întreruperea tratamentului datorită
unor tipuri diverse de disfuncţii renale a apărut la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3%
dintre pacienţii trataţi cu asocierea valsartan+captopril şi la 0.8% dintre pacienţii trataţi cu captopril.
Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
Nu a apărut vreo diferenţă în mortalitatea de toate cauzele sau în morbiditate la administrarea de beta-
blocante împreună cu asocierea valsartan + captopril, valsartan în monoterapie sau captopril în
monoterapie. Indiferent de tipul de tratament, mortalitatea a fost mai scăzută în grupul pacienţilor
trataţi cu un beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul cunoscut al beta-blocantului pentru această
grupă de populaţie, a fost menţinut şi în acest studiu.
Insuficienţă cardiacă
Studiul Valsartan Insuficienţă cardiacă (Val-HeFT), multinaţional, dublu-orb, a inclus 5010 pacienţi
cu insuficienţă cardiacă (62% de clasă II NYHA, 36% - clasă III şi 2% - clasă IV), fracţie de ejecţie a
ventriculului stâng (FEVS) < 40% şi diametrul intern diastolic al ventriculului stâng intern diastolic
(DIDVS) > 2,9 cm/m2, cu terapie iniţială standard, care au fost aleşi pentru a compara morbiditatea şi
mortalitatea în cazul utilizării valsartanului şi placebo. Terapia de bază a inclus inhibitori ECA (93%),
diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Pacienţii au fost urmăriţi în medie
aproximativ 2 ani. Doza medie zilnică de valsartan din studiul Val-HeFT a fost de 254 mg. Au fost
stabilite două criterii finale principale de evaluare: mortalitatea de toate cauzele (timp până la deces) şi
morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (timp până la primul eveniment), definită ca mortalitate, moarte
subită cu resuscitare, spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, precum şi necesitate de medicamente
inotrope administrate i.v. sau de vasodilatatoare pentru cel puţin 4 ore (fără spitalizare).
Mortalitatea de toate cauzele a fost comparabilă (p=NS) pentru grupul valsartan (19,7%) şi grupul
placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reducerea riscului cu 27,5% (95% IÎ: 17 până la 37%)
înainte de prima spitalizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (13,9% vs. 18,5%). Rezultatele
grupului placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% în grupul placebo vs.
25,4% în grupul valsartan) au fost mai bune la pacienţii cu terapie triplă: un inhibitor ECA, un beta-
blocant şi valsartan.
Într-un subgrup al pacienţilor care nu au primit un inhibitor ECA (n=366), beneficiile asupra
morbidităţii au fost cele mai mari. În acest subgrup, mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ
mai scăzută, cu 33% (95% IÎ: –6% până la 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) în cazul
tratamentului cu valsartan, comparativ cu placebo, iar riscul compus al mortalităţii şi morbidităţii a
fost redus semnificativ cu 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).
La pacienţii care au primit un inhibitor ECA, fără un beta-blocant, mortalitatea de toate cauzele a fost
asemănătoare (p=NS) cu cea a grupului valsartan (21,8%) şi grupului placebo (22,5%). Riscul compus
al mortalităţii şi morbidităţii a fost semnificativ redus cu 18,3% (95% IÎ: 8% până la 28%) cu
valsartan, comparativ cu placebo (31,0% vs. 36,3%).
În studiul Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au arătat ameliorări semnificative ale clasei NYHA,
comparativ cu cei din grupul placebo, precum şi ale simptomelor şi semnelor clinice ale insuficienţei
cardiace, inclusiv dispneea, fatigabilitatea, edemele şi murmurul respirator. Conform scalei de
evaluare "Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life", calitatea vieţii la pacienţii trataţi cu
valsartan este superioară faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul placebo.
Fracţia de ejecţie la pacienţii trataţi cu valsartan a crescut semnificativ iar diametrul intern diastolic al
ventriculului stâng (DIDVS) a scăzut semnificativ, faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul
placebo.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
16
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în patru studii randomizate, dublu-orb, cu 561
pacienţi copii, cu vârsta de 6 până la 18 ani şi 165 copii cu vârsta de 1 pînă la 6 ani.
Tulburările renale şi urinare, precum şi obezitatea au fost afecţiunile clinice principale care ar fi putut
contribui la dezvoltare hipertensiunii arteriale la copiii participanţi la studii.
Studii clinice la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste
Într-un studiu clinic cu 261 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 16 ani,
pacienţii cu greutatea corporală <35 kg au primit 10, 40 sau 80 mg valsartan pe zi (doze scăzute, medii
şi crescute), iar pacienţii cu greutate corporală ≥35 kg au primit 20, 80 şi 160 mg valsartan pe zi (doze
scăzute, medii şi crescute). După doua săptămâni de tratament, valsartanul a redus atât tensiunea
arterială sistolică, cât şi pe cea diastolică, cu valori dependente de doză.
Per total, cele trei nivele de dozare ale valsartanului (doze scăzute, medii şi crescute) au redus
semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10, 12 mmHg faţă de valorile de bază. Pacienţii au fost
redistribuiţi randomizat în două grupe de tratament, cu valsartan sau placebo. La pacienţii care au
continuat tratamentul cu doze medii sau crescute de valsartan, tensiunea arterială sistolică a fost, la
sfârşitul studiului, cu -4 până la -7 mmHg mai scăzută decât la pacienţii din grupul placebo. La
pacienţii care au primit doze scăzute de valsartan, tensiunea arterială sistolică a fost, la sfârşitul
studiului, similară pacienţilor din grupul placebo. Per total, efectul antihipertensiv dependent de doză
al valsartanului a fost prezent la toate subgrupurile demografice.
Într-un alt studiu clinic cu 300 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani,
pacienţii eligibili au fost distribuiţi randomizat pentru tratament cu comprimate de valsartan sau
enalapril timp de 12 săptămâni. Copii cu greutatea corporală ≥18 kg şi <35 kg au primit valsartan 80
mg sau enalapril 10 mg; cei cu greutatea corporală ≥35 kg şi <80 kg au primit valsartan 160 mg sau
enalapril 20 mg; cei cu greutatea corporală ≥80 kg au primit valsartan 320 mg sau enalapril 40 mg.
17
Scăderea tensiunii arteriale sistolice a fost similară la pacienţii care au primit valsartan (15 mmHg) şi
enalapril (14 mmHg) (valoare de non-inferioritate p<0,0001). Rezultate relevante au fost observate
pentru valorile tensiunii arteriale diastolice cu reduceri de 9,1 mmHg şi8,5 mmHg cu valsartan şi,
respectiv, enalapril.
Studii clinice la copii cu vârsta sub 6 ani
Au fost efectuate două studii clinice, cu 90, respectiv, 75 pacienţi cu vârsta de 1 până la 6 ani. La
studiu nu a participat niciun copil cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, eficacitatea valsartanului a fost
confirmată comparativ cu placebo, fără a se putea demonstra dependenţa de doză. În al doilea studiu,
utilizarea unor doze mai mari de valsartan a fost asociată cu reduceri mai mari ale valorilor tensiunii
arteriale sistolice, însă această tendinţă, precum şi eficacitatea tratamentului comparativ cu placebo, au
fost fără semnificaţie statistică. Datorită acestor rezultate, valsartanul nu este recomandat la această
grupă de vârstă (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia transmiterii rezultatelor studiilor cu
valsartan la copii în insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă după infarct de miocard recent
(pentru informaţii privind utilizarea la copii, vezi pct. 4.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a valsartanului, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-4 ore în
cazul comprimatelor şi după 1-2 ore în cazul soluţiei orale. Biodisponibilitatea medie absolută este de
23% în cazul comprimatelor şi de 39% în cazul soluţiei orale. Alimentele scad expunerea (măsurată
prin ASC) la valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximeă (C
max) cu aproximativ
50%, cu toate că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare în cazul
administrării cu sau fără alimentee. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul terapeutic, de
aceea valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de
aproximativ 17 l, ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în
proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice.
Metabolizare
Valsartanul nu este intens metabolizat, lucru dovedit prin procentul de metaboliţi de aproximativ 20%.
În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a
valsartanului). Acest metabolit este inactiv farmacologic.
Excreţie
Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t
1/2 <1 oră şi t1/2β de aproximativ 9 ore).
Valsartanul este eliminat prin excreţie în fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe cale renală, în urină
(aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemodificată. După administrare intravenoasă,
clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul renal este de
0,62l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatic al valsartanului
este de 6 ore.
Insuficienţă cardiacă
Timpul mediu de atingere al concentraţiei plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică al
valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt asemănătoare cu cei ai voluntarilor sănătoşi.
Valorile ASC şi Cmax
ale valsartanului sunt aproximativ proporţionale cu creşterea dozei în intervalul
clinic de dozaj recomandat (40 până la 160 mg, de două ori pe zi). Factorul mediu de acumulare este
de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după administrare orală este de aproximativ
4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul aparent nu este influenţat de vârstă.
Insuficienţă cardiacă
18
Timpul mediu de atingere al concentraţiei plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică al
valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt asemănătoare cu cei ai voluntarilor sănătoşi.
Valorile ASC şi Cmax
ale valsartanului sunt aproximativ proporţionale cu creşterea dozei în intervalul
clinic de dozaj recomandat (40 până la 160 mg, de două ori pe zi). Factorul mediu de acumulare este
de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după administrare orală este de aproximativ
4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul aparent nu este influenţat de vârstă.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La unii pacienţi vâstnici activitatea antihipertensivă a valsartanului a fost mai mare decât la pacienţii
tineri; totuşi, această diferenţă nu a avut vreo semnificaţie clinică.
Insuficienţă renală
Aşa cum era de aşteptat în cazul unui medicament la care clearance-ul renal reprezintă numai 30% din
clearance-ul plasmatic total, nu a fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică
la valsartan. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance-ul creatininei: 20-50 ml/min). În prezent, la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 10
ml/min şi la pacienţi dializaţi nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea în siguranţă a
medicamentului, de aceea valsartanul trebuie utilizat cu precauţie pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2
şi 4.4). Valsartanul este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie
îndepărtat prin dializă.
Insuficienţă hepatică
Aproximativ 70% din valsartan este eliminat prin bilă, în principal sub formă nemodificată.
Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. Aria de sub curba concentraţiilor plasmatice ale
valsartanului în funcţie de timp, ASC, a fost în medie de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată, în comparaţie cu voluntarii sănătoşi. Totuşi, nu s-a observat o
corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice. Administrarea
valsartanului nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu cu 26 pacienţi hipertensivi copii cu vârsta de 1 până la 16 ani, la care s-a administrat o
doză unică de valsartan suspensie (în medie 0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg),
clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost acelaşi în cadrul întregii grupe de vârstă 1-16 ani şi
similar adulţilor care au primit aceeaşi formulare farmaceutică.
Insuficienţă renală
Nu a fost studiată utilizarea valsartanului la pacienţi copii cu clearance-ul creatininei 30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Se recomandă monitorizarea cu
atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei (see vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice din studiile convenţionale asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii la doze
repetate, genotoxicităţii si potenţialului carcinogen nu au evidenţiat vreun pericol deosebit pentru om.
Puii de şobolani din mame tratate cu doze toxice zilnice de 600 mg/kg în timpul ultimului trimestru de
gestaţie şi în perioada de alăptare, au prezentat o rată de supravieţuire uşor redusă, o creştere mai
redusă în greutate şi o uşoară întârziere a dezvoltării (detaşare auriculară şi deschiderea canalului
extern) (vezi pct. 4.6). Dozele administrate la şobolani (600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 18 ori
mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m
2 suprafaţă (calculele presupun o
doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).
În studiile non-clinice asupra siguranţei farmacologice, dozele mari de valsartan (200 până la
600 mg/kg greutate corporală) administrate la şobolani, au determinat o reducere a parametrilor
19
hematologici eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit) şi semne de modificare a hemodinamicii
renale (concentraţii plasmatice uşor crescute ale ureei şi hiperplazia tubulilor renali, precum şi
bazofilie la masculi). Dozele administrate la şobolani (200 şi 600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 6 şi
18 ori mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m
2 suprafaţă (calculele
presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).
La marmosete, la doze similare, modificările au fost asemănătoare, însă mai severe, în special la nivel
renal, unde modificările au dus la nefropatie, cu creşterea valorilor concentraţiilor ureei şi creatininei.
La ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular. Toate modificările
sunt atribuite acţiunii farmacologice a valsartanului, care determină hipotensiune prelungită, în special
la marmosete. Pentru om, în cazul administrării dozelor recomandate de valsartan, hipertrofia celulelor
aparatului juxtaglomerular nu pare a avea semnificaţie clinică.
Copii şi adolescenţi
Administrarea unor doze zilnice orale de valsartan de 1 mg/kg/zi (aproximativ 10-35% din doza
maximă recomandată la copii de 4 mg/kg/zi) la puii de şobolani a determinat leziuni renale persistente,
ireversibile. Aceste efecte reprezintă un rezultat aşteptat şi exagerat al efectului farmacologic al
inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi al blocantelor de tip 1 al angiotensinei II; aceste
efecte au apărut dacă şobolanii au fost trataţi în primele 13 zile de viaţă.
Această perioadă corespunde la 36 săptămâni de sarcină la om, şi ar putea fi extinsă până la 44
săptămâni după concepţie. Puii de şobolan din studiu au fost trataţi până în ziua a 70-a, iar efectele
asupra dezvoltării renale (postnatal, la 4-6 săptămâni) nu pot fi excluse. Dezvoltarea funcţională renală
este un proces continuu în primul an de viaţă la om. De aceea, importanţa clinică pentru copiii cu
vârsta de <1 an nu poate fi exclusă, în timp ce datele nonclinice nu indică probleme de siguranţă
pentru copii cu vârsta de peste 1 an.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Povidonă
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan, (E 171)
Macrogol 4000
Oxid galben de fer (E 172)*
Oxid roşu de fer E 172, (E 172)**.
* în Valsacor 40 mg şi 160 mg comprimate filmate
** în Valsacor 80 mg şi 160 mg comprimate filmate
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
20
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al
40 mg, 80 mg, 160 mg: cutii a 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 120 şi 180 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501, Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3612/2011/01-13
3613/2011/01-13
3614/2011/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Iulie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
