QUETIAPINE ACCORD 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Quetiapine Accord 25 mg comprimate filmate
Quetiapine Accord 100 mg comprimate filmate
Quetiapine Accord 150 mg comprimate filmate
Quetiapine Accord 200 mg comprimate filmate
Quetiapine Accord 300 mg comprimate filmate
Quetiapina
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 25 mg (sub formă de hemifumarat de quetiapină).
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 100 mg (sub formă de hemifumarat de quetiapină).
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 150 mg (sub formă de hemifumarat de quetiapină).
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 200 mg (sub formă de hemifumarat de quetiapină).
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 300 mg (sub formă de hemifumarat de quetiapină).
Excipienţi:
Fiecare comprimat filmat de 25 mg conţine 13,300 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat filmat de 100 mg conţine 53,200 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat filmat de 150 mg conţine 79,800 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat filmat de 200 mg conţine 106,400 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat filmat de 300 mg conţine 159,600 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimatele de 25 mg sunt comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roz, plane pe ambele
feţe..
Comprimatele de 100 mg sunt comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, plane pe
ambele feţe..
Comprimatele de 150 mg sunt comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galben-pal, plane
pe ambele fete.
Comprimatele de 200 mg sunt comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă până la
aproape albă, plane pe ambele feţe
Comprimatele de 300 mg sunt comprimate filmate, având formă de capsulă, biconvexe, de culoare
albă până la aproape albă, gravate cu “300” pe una din feţe şi plane pe cealalta faţă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Quetiapina este indicată pentru tratamentul:
Schizofreniei.
Tulburării bipolare care includ:
2
episoade maniacale moderate până la severe asociate cu tulburări bipolare.
episoade depresive majore în boala bipolară.
prevenirea recidivei afecţiunii bipolare la pacienţii la care episoadele maniacale, mixte sau
depresive au răspuns la tratamentul cu quetiapină
4.2 Doze şi mod de administrare
Quetiapina comprimate se administrează cu sau fără alimente.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei: Quetiapina comprimate se administrează de două ori pe zi. Doza
zilnică totală pentru primele 4 zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua
3) şi 300 mg (Ziua 4).
Începând cu Ziua 4, doza trebuie crescută treptat până la doza uzuală eficace de 300 - 450 mg
quetiapină pe zi. În funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient, doza poate fi ajustată
la valori în intervalul între 150 până la 750 mg/zi.
Pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate pâna la severe din cadrul bolii bipolare:
Quetiapina comprimate se administrează de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele patru
zile de tratament este de 100 mg (Ziua 1), 200 mg (Ziua 2), 300 mg (Ziua 3) şi 400 mg (Ziua 4).
Ajustarea ulterioară a dozei până la 800 mg pe zi începând cu Ziua 6 se va face cu creşteri care nu vor
fi mai mari 200 mg pe zi.
Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient la valori cuprinse
între 200 şi 800 mg pe zi. Doza eficace este de obicei cuprinsă între 400 şi 800 mg pe zi.
Pentru tratamentul episoadelor depresive în boala bipolară:
Quetiapina comprimate se administrează o dată pe zi înainte de culcare. Doza zilnică totală pentru
primele patru zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg
(Ziua 4). Doza zilnică recomandată este de 300 mg pe zi. În timpul studiilor clinice nu au fost
observate beneficii suplimentare la grupul la care s-a administrat 600 mg comparativ cu grupul la care
s-au administrat 300 mg (vezi pct. 5.1.). Unii pacienţi pot prezenta beneficii terapeutice la o doză de
600 mg. Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat de medici experimentaţi în tratarea
bolii bipolare. Studiile clinice au indicat că poate fi luată în considerare reducerea dozei la 200 mg la
unii pacienţi,dacă apar probleme legate de tolerabilitate.
Pentru prevenirea recidivei în boala bipolară: Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale,
depresive şi mixte în tulburarea bipolară, pacienţii care au răspuns la quetiapină pentru tratamentul
acut de tulburare bipolară ar trebui să continue tratamentul cu aceeaşi doză. Doza poate fi ajustată în
funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, în intervalul de la 300 la 800 mg/zi,
administrată de două ori pe zi. Este important ca pentru tratamentul de întreţinere să fie utilizată doza
minimă eficientă.
Vâstnici
Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă la administrarea quetiapinei la vârstnici, în special
în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei. Poate fi necesar ca ajustarea treptată a dozei să se facă
mai lent, iar doza terapeutică zilnică să fie mai mică decât cea utilizată la pacienţii mai tineri, în
funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient. Clearance-ul plasmatic mediu al
quetiapinei s-a redus cu 30-50% la subiecţii vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri.
Nu a fost evaluată eficienţa şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive în
cadrul bolii bipolare.
3
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei de
experienţă privind siguranţa administrării acestui medicament la această grupă de vârstă. Datele
existente din studiile clinice controlate cu placebo sunt prezentate în secţiunile 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea se recomandă precauţie la
administrarea quetiapinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică, în special în timpul perioadei iniţiale de
administrare. La pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută se va începe cu doze de 25 mg/zi. Dozele
vor fi crescute zilnic cu 25 până la 50 mg, până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitatea fiecărui pacient.
4.3 Contraindicaţii
Quetiapina comprimate este contraindicată la pacienţii hipersensibili la substanţa activă sau la oricare
dintre excipienţii produsului.
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai citocromului P450 3A4, cum sunt
inhibitorii de protează HIV, antimicotice de tip azolic, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă (vezi
pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Copii şi adolescenţi(cu vârsta între 10 şi 17 ani)
Quetiapina comprimate nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18
ani, datorită lipsei de date privind utilizarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice au arătat că, în
plus faţă de profilul de siguranţă cunoscut identificat la adulţi (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse), anumite
reacţii adverse au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii
(creşterea apetitului alimentar, creşteri ale valorii prolactinei serice şi simptome extrapiramidale), iar
una dintre cele identificate, nu a fost observată la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost
observate, de asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene, la copii şi adolescenţi.
Mai mult, nu au fost studiate implicaţiile siguranţei pe termen lung a tratamentului asupra creşterii sau
maturizării la peste 26 săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţiile pe termen lung asupra dezvoltării
cognitive şi comportamentale.
În studiile clinice controlate cu placebo, la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o
incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi
pentru schizofrenie şi tulburare maniacală în cadrul bolii bipolare (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).
Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice
Depresia în tulburarea bipolară este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, autovătămare şi
suicid (evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la instalarea unei remisiuni
semnificative. Este posibil ca ameliorarea să nu se producă în primele săptămâni de tratament sau mai
mult, pacienţii trebuind monitorizaţi atent până apar semnele de ameliorare. Experienţa clinică
generală arată faptul că riscul de suicid poate creşte în etapele timpurii ale recuperării.
În studiile clinice, la pacienţii cu episoade depresive majore în boala bipolară a fost observată apariţia
unui risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii tineri cu vârsta sub de 25 de ani care au
fost trataţi cu quetiapina, comparativ cu cei trataţi cu placebo (3,0% faţă de, respectiv, 0 %).
În plus, medicii trebuie să aibă în vedere riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru boala
tratată.
4
Somnolenţă
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, cum este sedarea (vezi
pct. 4.8. Reacţii adverse). În studiile clinice, pentru tratamentul pacienţilor cu depresie în cadrul bolii
bipolare, debutul a fost de obicei în primele 3 zile de tratament şi a fost în principal de intensitate
uşoară până la moderată. Pacienţii cu depresie în cadrul bolii bipolare şi care prezintă somnolenţă de
intensitate severă pot necesita supraveghere mai frecventă pentru un minim de două săptămâni de la
debutul somnolenţei, sau până la ameliorarea simptomelor şi întreruperea tratamentului poate fi
necesară şi trebuie luată în considerare.
Tulburări cardiovasculare
Preparatul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare sau boli
cerebrovasculare cunoscute, sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială.
Quetiapina poate provoca hipotensiune ortostatică, în special în perioada de iniţiere a tratamentului. În
cazul în care acest lucru se întâmplă ar trebui să fie luată în considerare reducerea dozei sau o ajustare
graduală a dozei.
Convulsii
Studiile clinice controlate nu au relevat diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la pacienţii
trataţi cu quetiapină, faţă de cei la care s-a administrat placebo. Similar altor antipsihotice, se
recomandă prudenţă în cazul bolnavilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8 Efecte adverse).
Simptome extrapiramidale
În studiile placebo controlate la pacienţi adulţi, quetiapina a fost asociată cu o creştere a incidenţei
simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru episoade
depresive majore în boala bipolară (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).
Diskinezie tardivă
Diskinezia tardivă este un sindrom potenţial ireversibil, de mişcări involuntare, dischinetice care se pot
dezvolta la pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice, inclusiv quetiapină. Dacă apar semne şi
simptome ale dischineziei tardive, ar trebui să fie luate în considerare reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului cu quetiapină comprimate. Simptomele dischineziei tardive se pot înrăutăţi sau chiar pot
apărea după intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse)
Sindrom neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu terapia antipsihotică, inclusiv quetiapină (vezi pct. 4.8.
Reacţii adverse). Simptomele clinice includ hipertermie, afectarea statusului mintal, rigiditate
musculară, instabilitate vegetativă şi valori crescute ale creatin fosfokinazei. În cazul apariţiei acestor
simptome, trebuie întrerupt tratamentul cu quetiapină şi administrat un tratament medical de susţinere
adecvat.
Neutropenie severă
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 109/l) a fost raportată mai puţin frecvent în studiile
clinice efectuate cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de
câteva luni de la începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza
administrată. În perioada după punerea pe piaţă, remiterea leucopeniei şi/sau neutropeniei a urmat
după întreruperea tratamentului cu quetiapină. Printre factorii de risc posibili pentru neutropenie se
numără pre-existenţa unui număr mic de leucocite (WBC) şi neutropenie indusă de medicamente în
antecedente. Quetiapina trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 109/L.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru o
numărătoare a neutrofilelor (până când acestea depăşesc < 1,5 X 109/L). (vezi pct. 5.1 Proprietăţi
farmacodinamice).
Interacţiuni
Vezi de asemenea pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune
Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum ar fi
carbamazepina sau fenintoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, ceea ce
poate influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un
inductor al enzimelor hepatice, iniţierea tratamentului cu quetiapină trebuie făcută numai în cazul în
care medicul consideră că beneficiile depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului
5
enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă
treptat, şi dacă este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic
(de exemplu valproatul de sodiu).
Hiperglicemie
În timpul tratamentului cu quetiapină a fost raportată hiperglicemie sau exacerbarea diabetului zaharat
preexistent. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacienţilor diabetici şi a pacienţilor cu
factori de risc de apariţie a diabetului zaharat (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).
Lipide
Creşteri ale trigliceridelor, LDL şi colesterol total, şi scăderi ale colesterolului HDL au fost observate
în studiile clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Modificările lipidice trebuie abordată
terapeutic după cum este necesar din punct de vedere clinic.
Risc metabolic
Luând în considerare modificările ponderale, modificările valorilor glicemiei sangvine (vezi
hiperglicemia) şi ale concentraţiilor lipidelor observate în studiile clinice, la unii pacienţi poate apare o
înrăutăţire a profilul de risc metabolic, care trebuie tratat corespunzător (vezi pct 4.8).
Prelungirea intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire
persistentă absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, a fost raportată prelungirea intervalului
QT la administrarea de quetiapina în doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct.
4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazurile în care quetiapina se administrează
la pacienţii cu boli cardiovasculare sau antecedente de prelungire a intervalului QT. Se recomandă de
asemenea prudenţă atunci când quetiapina se administrează împreună cu medicamente cunoscute că
prelungesc intervalul QT în special la vârstnici, la bolnavi cu sindrom de QT prelungit congenital,
insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie, respectiv hipomagneziemie (vezi
pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente sau alte tipuri de interacţiune).
Sindromul de întrerupere
Simptome acute de întreruperea tratamentului cum sunt insomnie, greaţă, dureri de cap, diaree,
vărsături, ameţeli, iritabilitate au fost descrise după întreruperea bruscă a quetiapinei. Se recomandă
oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei timp de o săptamână până la două (vezi punctul
4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei
Quetiapina nu se poate utilizată pentru tratamentul psihozei din cadrul demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de
aproximativ 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu
unele antipsihotice atipice. Un risc crescut nu poate fi exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici
pentru alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc
pentru accidentul vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere
a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, comparativ cu placebo. Cu toate
acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la
acelaşi grup de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la
pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% în grupul cu placebo. În cadrul
acestor studii pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă. Aceste date nu
au stabilit o relaţie de cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la pacienţii vârstnici cu
demenţă.
Disfagia
Au fost rapotate cazuri de disfagie în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).
Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
6
Tromboembolism venos
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc
dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în timpul
tratamentului cu quetiapina şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Intoleranţă la lactoză
Comprimatele cu quetiapină conţin lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp, sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Informaţii suplimentare
Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în
tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine
tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de
tratament..
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere că efectele quetiapinei se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,
se recomandă administrarea sa cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel
central, precum şi împreună cu alcoolul etilic. .
CYP3A4 este principala izoenzimă a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea quetiapinei.
Într-un studiu privind interacţiunile efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea simultană a
quetiapinei (doze de 25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a determinat o creştere de 5
până la 8 ori mai mare a ASC de quetiapină. Ca urmare, este contraindicată utilizarea quetiapinei
concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu este recomandată administrarea quetiapinei cu
suc de grapefruit.
Într-un studiu clinic cu doze repetate pentru evaluarea farmacocinetică a quetiapinei administrate
anterior sau în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice),
administrarea concomitentă a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această
creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (evaluată prin valoarea ASC), în
medie cu 13% faţă de expunerea în timpul administrării quetiapinei în monoterapie, cu toate acestea,
la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea
scăderea concentraţiilor plasmatice, ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapina.
Administrarea quetiapinei concomitent cu fenitoina (un inductor al enzimelor microsomale) a
determinat o creştere semnificativă a clearance-ului plasmatic pentru quetiapină cu aproximativ 450%.
La pacienţii la care se administrează un inductor enzimatic, tratamentul cu quetiapină trebuie început
doar dacă medicul consideră că avantajele tratamentului cu quetiapină depăşeşte riscurile întreruperii
tratamentului cu inductorul enzimatic. Este important ca orice eventuală modificare a tratamentului cu
inductorul enzimatic să fie treptată şi, dacă este cazul, acesta să fie înlocuit cu un noninductor (de
exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4).
Farmacocinetica quetiapinei nu au fost modificată semnificativ de administrarea concomitentă a
antidepresivelor cum sunt imipramina (un inhibitor cunoscut al CYP2D6) sau fluoxetina (un inhibitor
cunoscut al CYP3A4 şi CYP2D6).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ în urma administrării
concomitente a antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Utilizarea concomitentă a comprimatelor
de quetiapină şi tioridazină a provocat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în urma administrării concomitente cu cimetidina, un
cunoscut inhibitor enzimatic P450.
Farmacocinetica litiului nu a fost modificată în cazul administrării concomitente cu quetiapină
comprimate.
7
Farmacocinetica valproatului de sodiu şi quetiapinei nu au fost modificate într-o măsură relevantă
clinic în cazul administrării concomitente.
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit pentru boli
cardiovasculare.
Se recomandă prudenţă în administrarea quetiapinei concomitent cu medicamente despre care se ştie
că provoacă dezechilibre electrolitice sau prelungesc intervalul QTc.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea quetiapinei pe perioada sarcinii la om. Până în acest
moment, testele la animale nu au indicat efecte daunătoare; cu toate acestea posibilele efecte asupra
ochiului fătului nu au fost cercetate. De aceea, comprimatele de quetiapina ar trebui să fie utilizate în
timpul sarcinii doar dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale. În urma monitorizării sarcinilor în
care s-a administrat quetiapină au fost observate simptome de întrerupere la nou-născut.
Nu se cunoaşte măsura în care quetiapina este excretată în laptele uman. Se recomandă ca femeile care
alăptează să evite alăptarea pe perioada administrării de quetiapină.
.
4.7 Efecte asupra cap acităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,
quetiapina poate afecta activităţile care necesită vigilenţă şi poate provoca somnolenţă. De aceea,
pacienţii vor fi sfătuiţi să nu conducă sau să folosească utilaje până la cunoaşterea sensibilităţii
individuale la aceasta.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse (RA) cel mai frecvent raportate în cazul utilizării acestui medicament includ
somnolenţă, ameţeli, xerostomie, astenie uşoară, constipaţie, tahicardie, hipotensiune arterială
ortostatică şi dispepsie.
Similor altor antipsihotice, creştere ponderală, sincopa, sindromul neuroleptic malign, leucopenia,
neutropenia şi edemele periferice au fost asociate cu acest medicament.
Incidenţa reacţiilor adverse asociate tratamentului cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
conform formatului recomandat de Consiliul Organizaţiilor Internaţionale pentru Ştiinţe Medicale
(CIOMS III Working Group; 1995).
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10,000, <1/1000) şi foarte rare
(<1/10,000).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Leucopenie 1
Mai puţin
frecvente:
Eozinofilie, Trombocitopenie
Cu frecvenţă
necunoscută:
Neutropenie 1
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin
frecvente:
Hipersensibilitate
Foarte rare: Reacţie=anafilactică=6
Tulburări endocrine
Frecvente: Hiperprolactinemie16
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Freevente : Apetit alimentar crescut
Foarte rare: Diabet zaharat 1, 5, 6
8
Tulburări psihiatrice
Frecvente: Vise anormale şi coşmaruri
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeli 4, 17, somnolenţă 2, 17, cefalee
Frecvente: Sincopă 4, 17, Simptome extrapiramidale 1, 13 Dizartrie,
Mai puţin
frecvente:
Convulsii 1, sindromul picioarelor neliniştite, dischinezie tardivă 1
Tulburări cardiace
Frecvente Tahicardie 4
Tulburări vizuale
Frecvente: Vedere înceţoşată
Tulburări vasculare
Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică 4, 17
Tulburăr irespiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Rinită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Xerostomie
Frecvente: Constipaţie, dispepsie
Mai puţin
frecvente:
Dispagie 8
Tulburări hepatobiliare
Rare: Icter 6
Foarte rare: Hepatită 6
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare: Angioedem 6, sindrom Stevens-Johnson 6
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: Priapism, galactoree
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Simptome de întrerupere 1, 10
Frecvente: Astenie uşoară, edeme periferice, iritabilitate
Rare: Sindrom neuroleptic malign 1
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Creşterea valorilor trigliceridelor serice11, creşterea valorilor
colesterolului total (în special colesterolului LDL)12, scăderi ale
valorilor colesterolului HDL18, creşteri ponderale.
Frecvente: Creşteri ale valorilor transaminazelor serice (ALT, AST)3, reducerea
numărului de neutrofile, creşterea valorilor glicemiei până la valori
hiperglicemice7
Mai puţin
frecvente:
Creşterea nivelului gamma-GT 3, scăderea numărului trombocitelor 14
Prelungirea intervalului QT1, 13, 19
Rare: Creşterea valorilor creatin fosfokinazei sângvine1, tromboembolism
venos15
(1) Vezi pct. 4.4
(2) Somnolenţa poate apărea, de regulă, în timpul primelor două săptămâni de tratament şi ea
dispare în general odată cu administrarea continuă a quetiapinei.
(3) A fost observată o creştere asimptomatică a valorilor transaminazelor serice (ALT, AST) sau a
valorilor gamma-GT la unii pacienţi la care se administrează quetiapină.
(4) Ca şi în cazul altor antipsihotice cu activitate adrenergică alfa1, quetiapina poate induce
hipotensiune arterială ortostatică de obicei, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii pacienţi,
sincopă, în special în timpul perioadei iniţiale a tratamentului. (Vezi pct. 4.4 Atenţionări speciale
şi precauţii speciale pentru utilizare).
(5) Exacerbarea diabetului preexistent a fost raportat în cazuri foarte rare.
(6) Calculul frecvenţei acestor RA a fost făcut din datele obţinute după punerea pe piaţă.
(7) Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 7,0 mg/dL sau glicemie postprandială ≥ 11,1 mg/dL
cel puţin o dată
(8) O creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei la tratamentul cu quetiapina vs. Placebo a fost
observată în studiile clinice pentru depresie bipolară.
9
(9) Pe baza creşterii ponderale cu > 7% faţă de valoarea iniţială. Apare predominant în timpul
primelor săptămâni de tratament.
(10) În cadrul studiilor clinice placebo controlate cu quetiapină în monoterapie care au evaluat
simptomele acute de întrerupere au fost observate cel mai frecvent următoarele simptome ale
sindromului de întrerupere: insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate.
Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ după o săptămână de la întreruperea tratamentului
(11) Trigliceride ≥200 mg/dL (≥2.258mmol/L) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dL (≥1.694 mmol/L)
(pacienţi 18 ani): >20μg/L (>869.56pmol/L) bărbaţi; >30μg/L (>1304.34pmol/L)
femei în orice moment.
(17) Poate duce la căderi.
(18) Colesterolul HDL: 40 mg/dL (1.025mmol/L) la bărbaţi ; 50 mg/dL (1.282mmol/L) femei în
orice moment.
(19) Incidenţa la pacienţi care au o schimbare a QTc de la <450 msec to ≥450 msec, cu o creştere ≥
30 msec. În studiile placebo controlate cu quetiapina modificarea medie şi incidenţa schimbării
la pacienţi, la un nivel clinic semnificativ, este similară între quetiapină şi placebo.
Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte subită, stop
cardiac şi torsada vârfurilor cu utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate ca fiind efecte de clasă
(vezi pct. 4.4).
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate asupra depresiei bipolare incidenţa agregată a
simptomelor extrapiramidale, a fost de 8,9% pentru quetiapină, comparativ cu 3,8% pentru placebo,
deşi incidenţa evenimentelor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale,
tremor, diskinezie , distonie, agitaţie, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi
rigiditate musculară) a fost în general redusă şi nu a depăşit 4% în oricare dintre grupele de tratament
(vezi pct. 4.4).
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate asupra schizofreniei şi maniei bipolare, incidenţa
cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu placebo (schizofrenie: 7,8% pentru
quetiapina şi 8,0% pentru placebo; manie bipolară: 11,2% pentru quetiapina şi 11,4% pentru placebo).
Tratamentul cu quetiapina a fost asociat cu uşoare scăderi dependente de doză ale valorilor
hormonilor tiroidieni, în special T4 total şi T4 liber. Scăderea valorii T4 total şi a hormonului T4 liber
a fost maximă în primele două până la patru săptămâni de tratament cu quetiapină, fără nicio
altă scădere în timpul tratamentului de lungă durată. În marea majoritate a cazurilor, întreruperea
tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu reversibilitatea efectelor asupra T4 total şi liber,
indiferent de durata tratamentului. Scăderi mai mici ale valorii hormonilor tiroidieni T3 total şi T3
revers au fost observate numai la doze mai mari. Valorile TBG au rămas neschimbate şi, în
general, nu s-au observat creşteri reciproce ale TSH, nicio indicaţie că quetiapina ar putea provoca
hipotiroidism relevant din punct de vedere clinic.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 şi 17 ani)
Aceleaşi RA descrise pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi adolescenţilor.
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi
(vârste între 10 si 17 ani) faţă de populaţia adultă sau reacţiile adverse care nu au fost identificate la
populaţia adultă.
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel:
10
Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100), rare
(≥ 1/10000, < 1/1000), foarte rare (20 μg/L (>869.56 pmol/L) bărbaţi;>26 μg/L
(>1130.428 pmol/L) femei la toate determinarile. Mai puţin de 1% din pacienţi a prezentat o creştere
a valorilor prolactinei cu >100 μg/L.
(2) Bazat pe datele de mai sus praguri semnificative clinic (adaptat de la Institutul Naţional de criterii
de Sănătate) sau creşteri >20 mmHg pentru tensiune arteriala sistolică sau >10 mmHg pentru tensiune
arteriala diastolică la oricare determinare în două studii clinice acut placebo controlate (3-6 săptamâni)
la copii şi adolescenţi.
(3) Vezi punctul 5.1.
(4) Notă: Frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, însă iritabilitatea poate fi asociată cu
diferite implicaţii clinice la copii şi adolescent comparativ cu adulţii.
4.9 Supradozaj
În studiile clinice a fost raportat un risc letal ca urmare a supradozajului acut cu 13,6 grame, iar în
studiile după punerea pe piaţă la doze mici de până la 6 grame quetiapină. Cu toate acestea, au fost
raportate cazuri de supravieţuire în urma unui supradozaj acut de până la 30 grame.
În experienţa obţinută după punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri foarte rare de supradozaj cu
quetiapină în urma căreia a survenit decesul, coma sau prelungirea intervalului QT.
.
În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele care rezultă dintr-o exagerare a efectelor
farmacologice cunoscute ale substanţei active, şi anume somnolenţă, sedare, tahicardie şi hipotensiune
arterială.
Pacienţii cu boală cardiovasculară preexistentă severă au un risc crescut de apariţie a efectelor adverse
la supradozaj. (vezi pct 4.4 Cardiovascular).
Tratamentul cazurilor de supradozaj
Nu există nici un antidot specific pentru quetiapină. În cazul manifestăriilor severe, posibilitatea
implicării mai multor medicamente trebuie să fie luată în considerare, şi sunt recomandate
proceduri de terapie intensivă, inclusiv eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor
respiratorii, asigurându-se oxigenarea şi ventilaţiea corespunzătoare, monitorizarea şi întreţinerea
funcţiilor aparatului cardiovascular. . Deşi nu a fost studiat efectul prevenirii absorbţiei în caz de
supradozaj, trebuie avut în vedere lavajul gastric (după intubare, dacă pacientul este inconştient) şi
administrarea de cărbune activat împreună cu un laxativ.
Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea pacientului vor fi continuate până la recuperarea
acestuia
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antipsihotice; diazepine, tiazepine şi oxazepine, codul ATC: N05AH04
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un agent antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ din plasma umană, N-
dezalchil quetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori neurotransmiţători. Quetiapina şi N-
dezalchil quetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninei (5-HT2) şi receptorii dopaminergici
D1 şi D2 din creier. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism la nivelul receptorilor
cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de receptorii D2 este cea care
contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la reacţiile adverse extrapiramidale (RAE) reduse ale
quetiapinei. În plus, N-dezalchil quetiapina are afinitate mare pentru transportorul norepinefrinei
(NET). Quetiapina şi N-dezalchil quetiapina au, de asemenea, o afinitate mare la receptorii
histaminergici şi adrenergici α1, cu o afinitate mai mică la α2 adrenergici şi receptorilor serotoninergici
5-HT1A. Quetiapina nu are o afinitate semnificativă faţă de receptorii muscarinici sau
benzodiazepinici.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, evaliată fie comportamental, fie
electrofiziologic, şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic de blocare a
receptorilor D2.
În testele preclinice predictive ale RAE, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un
profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D2 după
administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează
eficace receptorul dopaminergic D2. Quetiapina demonstrează selectivitate pentru sistemul limbic prin
producerea depolarizarea la nivel mezolimbic, dar fără implicarea neuronilor dopaminergici de la nivel
nigrostriat, după administrarea pe termen lung. După administrarea acută şi cronică quetiapina
manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus sensibilizate la haloperidol
sau care nu au fost supuse niciodată tratamentului (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
În trei studii clinice controlate cu placebo, la pacienţii cu schizofrenie, care au utilzat diferite doze de
quetiapină, nu s-au constatat diferenţe între grupurile cu quetiapină şi cele cu placebo din punct de
vedere al incidenţei RAE sau a utilizării concomitente de anticolinergice. Într-un studiu controlat cu
placebo cu doze fixe de quetiapină situate între 75 şi 750 mg pe zi nu s-au observat diferenţe cu privire
la frecvenţa simptomelor extrapiramidale sau la utilizarea concomitentă de anticolinergice.
În patru studii controlate cu placebo, evaluând dozele de quetiapină de până la 800 mg pe zi în
tratamentul episodului maniacal din tulburarea bipolară, două cu monoterapie şi ca tratament adjuvant
cu litiu sau valproat de sodiu, nu au existat diferenţe între grupul tratat cu quetiapină şi cel la care s-a
administrat placebo în ceea ce priveşte incidenţa RAE sau utilizarea concomitentă de anticolinergice.
În studii clinice placebo controlate la pacienţi vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei, incidenţa
evenimetelor adverse cerebrovasculare la 100 pacienţi – ani nu a fost mai mare la pacienţii trataţi cu
quetiapină decât la cei trataţi cu placebo.
Două studii clinice care au utilizat quetiapina ca monoterapie pentru tratamentul episoadelor
maniacale moderate pâna la severe, au demonstrat eficacitatea superioară a quetiapinei faţă de placebo
în ameliorarea simptomelor maniacale după 3 şi 12 săptămâni Nu există date din studii pe termen lung
cu privire la eficacitatea quetiapinei în profilaxia episoadelor maniacale sau depresive. Există numai
date limitate la 3-6 săptămâni privind utilizarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în
tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe; totuşi tratamentul asociat a fost bine
tolerat.Datele din studiu indică o activitate suplimentară în a treia săptămână de tratament. Un al
doilea studiu un a arătat un efect suplimentar în a şasea săptămână de tratament.
12
Doza mediană în ultima saptamână la pacienţii cu răspuns la tratament a fost de aproximativ 600 mg şi
aproximativ 85% din cei care au răspuns la tratament au fost trataţi cu doze cuprinse în intervalul 400
şi 800 mg pe zi.
În 4 studii clinice cu o durată de 8 săptămâni la pacienţii cu episoade depresive în cadrul bolii bipolare
tip I sau II, efectele unor doye de quetiapina 300 mg şi 600 mg au fost semnificativ superioare faţă de
placebo în ceea ce priveşte rezultatele urmărite: ameliorare medie a MADRS şi ameliorare cu cel puţin
50% a nivelului total de MADRS. Nu a existat nicio diferenţă referitoare la magnitudinea efectului
între pacienţii care au primit 300 mg quetiapină şi cei care au primit o doză de 600 mg.
În faza de continuare în două din aceste studii, s-a demonstrat că tratamentul pe termen lung la
pacienţii care au răspuns la quetiapină 300 sau 600 mg, a fost eficace comparativ cu tratamentul
placebo în ceea ce priveşte simptomele legate de depresie, dar nu şi în ceea ce priveşte simptomele
maniacale.
În două studii de prevenire a recidivei care au evaluat quetiapina în combinaţie cu stabilizatorii de
dispoziţie la pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, asocierea quetiapinei a fost
superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei prin creşterea intervalului de timp până la
apariţia recidivei oricărui eveniment legat de dispoziţie (episod maniacal, depresiv sau mixt).
Quetiapina a fost administrată de două ori pe zi, doza totală între 400 mg şi 800 mg pe zi ca terapie
asociată cu litiu sau valproat.
Într-un studiu pe termen lung (până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea recidivei la
pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, quetiapina a fost superioară placebo prin
creşterea intervalului de timp până la apariţia recidivei oricărui eveniment legat de dispoziţie (episod
maniacal, depresiv sau mixt), la pacienţii cu boală bipolara tip I. Numărul pacienţilor cu evenimente
legate de dispoziţie a fost de 91 (22,55) în grupul cu quetiapină, 208 (51,5%) în grupul placebo şi
respectiv 95 (26,1%) în grupul tratat cu litiu. La pacienţii care au raspuns la tratamentul cu quetiapină,
comparativ cu pacienţii trataţi cu litiu, rezultatele au indicat că trecerea la tratamentul cu litiu nu pare
să fie asociată cu creşterea intervalului de timp până la apariţia recidivei oricărui eveniment legat de
dispoziţie.
Studiile clinice au demonstrat eficacitatea quetiapinei în tratamentul schizofreniei şi maniei atunci
când este administrată de două ori pe zi, deşi quetiapina are un timp de înjumătăţire plasmatic de
aproximativ 7 ore. Acest lucru a fost confirmat într-o investigaţie prin tomografie cu emisie de
pozitroni (PET), care a arătat că quetiapina se leagă de receptorii 5HT2 şi D2 până la 12 ore. Siguranţa
şi eficacitatea dozelor peste 800 mg nu au fost evaluate.
Eficacitatea tratamentului cu quetiapină pe termen lung în prevenirea recăderilor nu a fost investigată
în studii clinice de tip „orb”. În studiile clinice deschise, la pacienţii cu schizofrenie, eficacitatea
quetiapinei s-a menţinut când tratamentul a fost continuat la pacienţii care au răspuns iniţial – indicând
faptul că tratamentul pe termen lung este eficace.
În studiile controlate cu placebo, în monoterapie, efectuate la pacienţi cu un număr iniţial al
neutrofilelor ≥ 1,5 X 109/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unui caz cu număr al neutrofilelor < 1,5 X
109/l a fost de 1,72% la pacienţii trataţi cu quetiapină, comparativ cu 0,73% la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo. În toate studiile clinice (controlate cu placebo, deschise, cu comparator activ;
pacienţi un număr iniţial al neutrofilelor ≥ 1,5 X 109/l), incidenţa de apariţie a cel puţin unui caz cu
număr al neutrofilelor < 0,5 X 109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 0% la
pacienţii cărora li s-a administrat cu placebo, iar incidenţa ≥ 0,5 - < 1,0 X 109/l a fost de 0,75% la
pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 0,11% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi (vârsta între 10 şi 17 ani)
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei a fost studiată într-un studiu de 3 săptămâni placebo controlat
pentru tratamentului maniei (n=284 pacienţi din SUA, cu vârsta între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45%
din pacienţi au avut un diagnostic aditional de ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo
controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienţi, cu vârsta între 13 şi 17
ani). În ambele studii au fost excluşi pacienţii cunoscuţi că nu raspund la tratamentul cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu 50 mg/zi şi în ziua 2 a fost crescut la 100 mg/zi; ulterior,
13
doza a atins nivelul terapeutic (mania 400-600 mg/zi; schizofrenia 400-800 mg/zi) folosind creşteri de
100 mg/zi în doua sau trei prize zilnice.
Într-un studiu asupra maniei, modificarea medie a LS faţă de nivelul de bază calculată conform scorul
YMRS total (activ minus placebo) a fost de -5,21 pentru quetiapină 400 mg/zi şi –6.56 pentru
quetiapină 600 mg/zi. Ratele celor care au răspuns (ameliorare conform YMRS ≥ 50%) au fost 64%
pentru quetiapină 400 mg/zi, 58% pentru 600 mg/zi şi 37% în grupul placebo.
Într-un studiu asupra schizofreniei, modificarea medie a LS faţă de bază calculată conform scorului
PANSS total (activ minus placebo) a fost de -8,16 pentru quetiapină 400 mg/zi şi –9,29 pentru
quetiapină 800 mg/zi. Nici doza scăzută (400 mg/zi) nici doza ridicată (800 mg/zi) de quetiapină nu a
fost superioară placebo în ceea ce priveşte procentul pacienţilor care au răspuns, definit ca o reducere
cu ≥ 30% faţă de bază calculată conform scorului PANSS total. Dozele mai ridicate atât în cazul
manie cât şi la schizofrenie au produs rate ale răspunsului mai scăzute numeric.
Nu sunt disponibile date asupra menţinerii efectului sau prevenirii recidivei la această grupă de vârstă.
O extindere de 26 săptămâni, deschisă, a studiilor acute (n= 380 pacienţi), cu quetiapină dozată în
intervalul 400-800 mg/zi, a furnizat date suplimentare în ceea ce priveşte siguranţa. Au fost raportate
creşteri ale tensiunii arteriale la copii şi adolescenţi şi apetit ridicat, simptome extrapiramidale şi
creşteri ale valorilor prolactinei serice cu o frecvenţă mai mare la copii si adolesceneţi decât la
pacienţii adulţi (vezi pct 4.4 şi 4.8).
Simptome extrapiramidale
Într-un studiu de monoterapie pe termen scurt placebo-controlat, la copii şi adolescenţi (vârsta între 13
şi 17 ani) cu schizofrenie, incidenţa globală a simptomelor extrapiramidale a fost de 12,9% pentru
quetiapină şi 5,3% pentru placebo, deşi incidenţa efectelor adverse individuale ( de exemplu acatizie,
tremor, tulburări extrapiramidale, hipochinezie, nelinişte, hiperactivitate psihomotorie, rigiditate
musculară, dischinezie) nu a depăşit 4,1%, în toate grupele de tratament. Într-un studiu de monoterapie
pe termen scurt placebo-controlat la copii şi adolescenţi (vârsta între 10 şi 17 ani) cu manie bipolară,
incidenţa simptomelor extrapiramidale a fost de 3,6% pentru quetiapină şi 1,1% pentru placebo. Într-
un studiu deschis pe termen lung asupra schizofreniei şi maniei bipolare, incidenţaglobală a SEP
provocate de tratament a fost de 10%.
Creşteri ponderală
În studiile clinice pe termen scurt la copii şi adolescenţi (vârsta între 10 şi 17 ani), 17% din pacienţii
trataţi cu quetiapină şi 2,5% dintre pacienţii trataţi cu placebo au suferit o creştere ponderală cu ≥ 7%
faţă de greutatea anterioară. Pentru ajustări ca urmare a creşterii fiziologice pe o perioada lungă de
timp, s-a considerat semnificativă clinic o creştere cu cel putin 0,5 deviaţie standard de la Indexul de
Masă Corporală (IMC); 18,3 % din pacienţii trataţi cu quetiapină pentru cel puţin 26 săptămâni au
satisfăcut acest criteriu.
Ideaţie suicidară sau înrăutăţire clinică
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate la copii şi adolescenţi cu schizofrenie, incidenţa
evenimentelor legate de suicid a fost de 1,4% (2/147) pentru quetiapină şi 1,3% (1/75) pentru placebo
la pacienţii cu vârste sub 18 ani. În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate la copii şi
adolescenţi cu manie bipolară, incidenţa evenimentelor legate de suicid a fost de 1,0% (2 / 193) pentru
quetiapină şi 0% (0 / 90) pentru placebo la pacienţii <18 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, quetiapina este bine absorbită şi este metabolizată în proporţie mare.
Biodisponibilitatea quetiapinei nu este afectată în mod semnificativ de administrarea împreună cu
alimente. Quetiapina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 83 Concentraţiile plasmatice
maxime la starea de echilibru ale metabolitului activ N-dezalchil quetiapina reprezintă 35% din cel
observat în cazul quetiapinei. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei,
respectiv al N-dezalchil-quetiapinei este de aproximativ 7 şi respectiv 12 ore.
Farmacocinetica quetiapinei şi N-dezalchil-quetiapinei este lineară intervalul de dozaj recomandat.
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă în funcţie de sex.
14
Clearance-ul mediu al quetiapinei la pacienţii vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai mic
decât la cel observat la pacienţii adulţi cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani.
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei s-a redus cu aproximativ 25% la subiecţii cu insuficienţă
renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1.73m2 dar valorile individuale ale
clearance-ului se situează în limite pentru subiecţii normali Fracţia medie molară a dozei de
quetiapină liberă şi a metabolitului activ din plasma umană, N-dezalchil quetiapină este excretată în
proporţie de < 5% în urină.
Quetiapina este metabolizată în proporţie mare de către ficat, medicamentul nemodificat reprezentând
mai puţin de 5% din materialul legat de medicamentul nemodificat, în urină şi materiile fecale, după
administrarea de quetiapină marcată cu izotop radioactiv. Aproximativ 73% din radioactivitate este
excretată în urină şi 21% în materiile fecale..La persoanele cu disfuncţie hepatică cunoscută (ciroză
alcoolică compensată), clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei este redus cu aprox 25%. Deoarece
quetiapina este în mare măsură metabolizată în ficat, se pot aştepta concentraţii plasmatice mai mari la
pacienţii cu disfuncţie hepatică. Astfel, poate fi necesară ajustarea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct.
4.2).
În studiile in vitro s-a stabilit că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului P450 responsabilă
pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează N-dezalchil quetiapina şi este eliminată prin
CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv N-dezalchil-quetiapina) s-au dovedit a fi
inhibitori slabi ai activităţii izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 a citocromului P450, in vitro.
Inhibarea in vitro a CYP se observă doar la concentraţiile de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari
decât cele observate la doze cuprinse între 300 şi 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro,
este puţin probabil că în urma administrării quetiapinei concomitent cu alte medicamente să faciliteze
inhibarea semnificativă din punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul
citocromului P450. Studiile la animale au arătat că quetiapina poate induce enzimele citocromului
P450. Cu toate acestea, într-un studiu de interacţiune specifică la pacienţii psihotici, nu a fost
observată nici o creştere în activitatea citocromului P450 după administrarea de quetiapinei.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 şi 17 ani)
Datele farmacocinetice au fost distribuite pe un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori
pe zi. În perioada de platou, valorile plamatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la
copii şi adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare adulţilor, cu toate că Cmax la copii a
fost la limita superioară a nivelului observat la adulţi. Valorile ASC şi Cmax pentru metabolitul activ,
N-dezalchil quetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi respectiv 49% la copii (10-12 ani)
şi 28% şi respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo.
La animalele de laborator, la un nivel de expunere cu relevanţă clinică, au fost observate următoarele
modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată.
La şobolani, a fost observată depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţe s-a observat
hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T3, scăderea
hemoglobinemiei şi reducerea numărului de eritrocite şi leucocite; şi, la câini, opacifierea cristalinului
şi cataractă.
Ca urmare, beneficiile tratamentului cu quetiapină trebuie evaluate comparativ cu riscurile referitoare
la siguranţa pacientului.
15
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon glicolat de sodiu (Tip-A)
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Povidonă K 30
Celuloză microcristalină (PH102)
Stearat de magneziu
Film:
25mg: Opadry II Pink 03B84929
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
100mg: Opadry II Yellow 03B52117
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
150mg: Opadry II Yellow 03B52117
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
200mg:
Hipromeloză E-5
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
300mg:
Hipromeloză E-5
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC/Aluminiu ambalate în cutii de carton a câte 6, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98
şi 100 comprimate.
Nu sunt comercializate toate mărimile de ambalaj.
16
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni legate de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House,
319, Pinner Road,
North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3590/2011/01-14
3591/2011/01-14
3592/2011/01-14
3593/2011/01-14
3594/2011/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Iulie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Quetiapine Accord 25 mg comprimate filmate
Quetiapine Accord 100 mg comprimate filmate
Quetiapine Accord 150 mg comprimate filmate
Quetiapine Accord 200 mg comprimate filmate
Quetiapine Accord 300 mg comprimate filmate
Quetiapina
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 25 mg (sub formă de hemifumarat de quetiapină).
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 100 mg (sub formă de hemifumarat de quetiapină).
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 150 mg (sub formă de hemifumarat de quetiapină).
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 200 mg (sub formă de hemifumarat de quetiapină).
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 300 mg (sub formă de hemifumarat de quetiapină).
Excipienţi:
Fiecare comprimat filmat de 25 mg conţine 13,300 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat filmat de 100 mg conţine 53,200 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat filmat de 150 mg conţine 79,800 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat filmat de 200 mg conţine 106,400 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat filmat de 300 mg conţine 159,600 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimatele de 25 mg sunt comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roz, plane pe ambele
feţe..
Comprimatele de 100 mg sunt comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, plane pe
ambele feţe..
Comprimatele de 150 mg sunt comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galben-pal, plane
pe ambele fete.
Comprimatele de 200 mg sunt comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă până la
aproape albă, plane pe ambele feţe
Comprimatele de 300 mg sunt comprimate filmate, având formă de capsulă, biconvexe, de culoare
albă până la aproape albă, gravate cu “300” pe una din feţe şi plane pe cealalta faţă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Quetiapina este indicată pentru tratamentul:
Schizofreniei.
Tulburării bipolare care includ:
2
episoade maniacale moderate până la severe asociate cu tulburări bipolare.
episoade depresive majore în boala bipolară.
prevenirea recidivei afecţiunii bipolare la pacienţii la care episoadele maniacale, mixte sau
depresive au răspuns la tratamentul cu quetiapină
4.2 Doze şi mod de administrare
Quetiapina comprimate se administrează cu sau fără alimente.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei: Quetiapina comprimate se administrează de două ori pe zi. Doza
zilnică totală pentru primele 4 zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua
3) şi 300 mg (Ziua 4).
Începând cu Ziua 4, doza trebuie crescută treptat până la doza uzuală eficace de 300 - 450 mg
quetiapină pe zi. În funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient, doza poate fi ajustată
la valori în intervalul între 150 până la 750 mg/zi.
Pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate pâna la severe din cadrul bolii bipolare:
Quetiapina comprimate se administrează de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele patru
zile de tratament este de 100 mg (Ziua 1), 200 mg (Ziua 2), 300 mg (Ziua 3) şi 400 mg (Ziua 4).
Ajustarea ulterioară a dozei până la 800 mg pe zi începând cu Ziua 6 se va face cu creşteri care nu vor
fi mai mari 200 mg pe zi.
Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient la valori cuprinse
între 200 şi 800 mg pe zi. Doza eficace este de obicei cuprinsă între 400 şi 800 mg pe zi.
Pentru tratamentul episoadelor depresive în boala bipolară:
Quetiapina comprimate se administrează o dată pe zi înainte de culcare. Doza zilnică totală pentru
primele patru zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg
(Ziua 4). Doza zilnică recomandată este de 300 mg pe zi. În timpul studiilor clinice nu au fost
observate beneficii suplimentare la grupul la care s-a administrat 600 mg comparativ cu grupul la care
s-au administrat 300 mg (vezi pct. 5.1.). Unii pacienţi pot prezenta beneficii terapeutice la o doză de
600 mg. Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat de medici experimentaţi în tratarea
bolii bipolare. Studiile clinice au indicat că poate fi luată în considerare reducerea dozei la 200 mg la
unii pacienţi,dacă apar probleme legate de tolerabilitate.
Pentru prevenirea recidivei în boala bipolară: Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale,
depresive şi mixte în tulburarea bipolară, pacienţii care au răspuns la quetiapină pentru tratamentul
acut de tulburare bipolară ar trebui să continue tratamentul cu aceeaşi doză. Doza poate fi ajustată în
funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, în intervalul de la 300 la 800 mg/zi,
administrată de două ori pe zi. Este important ca pentru tratamentul de întreţinere să fie utilizată doza
minimă eficientă.
Vâstnici
Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă la administrarea quetiapinei la vârstnici, în special
în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei. Poate fi necesar ca ajustarea treptată a dozei să se facă
mai lent, iar doza terapeutică zilnică să fie mai mică decât cea utilizată la pacienţii mai tineri, în
funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient. Clearance-ul plasmatic mediu al
quetiapinei s-a redus cu 30-50% la subiecţii vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri.
Nu a fost evaluată eficienţa şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive în
cadrul bolii bipolare.
3
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei de
experienţă privind siguranţa administrării acestui medicament la această grupă de vârstă. Datele
existente din studiile clinice controlate cu placebo sunt prezentate în secţiunile 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea se recomandă precauţie la
administrarea quetiapinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică, în special în timpul perioadei iniţiale de
administrare. La pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută se va începe cu doze de 25 mg/zi. Dozele
vor fi crescute zilnic cu 25 până la 50 mg, până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitatea fiecărui pacient.
4.3 Contraindicaţii
Quetiapina comprimate este contraindicată la pacienţii hipersensibili la substanţa activă sau la oricare
dintre excipienţii produsului.
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai citocromului P450 3A4, cum sunt
inhibitorii de protează HIV, antimicotice de tip azolic, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă (vezi
pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Copii şi adolescenţi(cu vârsta între 10 şi 17 ani)
Quetiapina comprimate nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18
ani, datorită lipsei de date privind utilizarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice au arătat că, în
plus faţă de profilul de siguranţă cunoscut identificat la adulţi (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse), anumite
reacţii adverse au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii
(creşterea apetitului alimentar, creşteri ale valorii prolactinei serice şi simptome extrapiramidale), iar
una dintre cele identificate, nu a fost observată la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost
observate, de asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene, la copii şi adolescenţi.
Mai mult, nu au fost studiate implicaţiile siguranţei pe termen lung a tratamentului asupra creşterii sau
maturizării la peste 26 săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţiile pe termen lung asupra dezvoltării
cognitive şi comportamentale.
În studiile clinice controlate cu placebo, la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o
incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi
pentru schizofrenie şi tulburare maniacală în cadrul bolii bipolare (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).
Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice
Depresia în tulburarea bipolară este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, autovătămare şi
suicid (evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la instalarea unei remisiuni
semnificative. Este posibil ca ameliorarea să nu se producă în primele săptămâni de tratament sau mai
mult, pacienţii trebuind monitorizaţi atent până apar semnele de ameliorare. Experienţa clinică
generală arată faptul că riscul de suicid poate creşte în etapele timpurii ale recuperării.
În studiile clinice, la pacienţii cu episoade depresive majore în boala bipolară a fost observată apariţia
unui risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii tineri cu vârsta sub de 25 de ani care au
fost trataţi cu quetiapina, comparativ cu cei trataţi cu placebo (3,0% faţă de, respectiv, 0 %).
În plus, medicii trebuie să aibă în vedere riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru boala
tratată.
4
Somnolenţă
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, cum este sedarea (vezi
pct. 4.8. Reacţii adverse). În studiile clinice, pentru tratamentul pacienţilor cu depresie în cadrul bolii
bipolare, debutul a fost de obicei în primele 3 zile de tratament şi a fost în principal de intensitate
uşoară până la moderată. Pacienţii cu depresie în cadrul bolii bipolare şi care prezintă somnolenţă de
intensitate severă pot necesita supraveghere mai frecventă pentru un minim de două săptămâni de la
debutul somnolenţei, sau până la ameliorarea simptomelor şi întreruperea tratamentului poate fi
necesară şi trebuie luată în considerare.
Tulburări cardiovasculare
Preparatul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare sau boli
cerebrovasculare cunoscute, sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială.
Quetiapina poate provoca hipotensiune ortostatică, în special în perioada de iniţiere a tratamentului. În
cazul în care acest lucru se întâmplă ar trebui să fie luată în considerare reducerea dozei sau o ajustare
graduală a dozei.
Convulsii
Studiile clinice controlate nu au relevat diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la pacienţii
trataţi cu quetiapină, faţă de cei la care s-a administrat placebo. Similar altor antipsihotice, se
recomandă prudenţă în cazul bolnavilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8 Efecte adverse).
Simptome extrapiramidale
În studiile placebo controlate la pacienţi adulţi, quetiapina a fost asociată cu o creştere a incidenţei
simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru episoade
depresive majore în boala bipolară (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).
Diskinezie tardivă
Diskinezia tardivă este un sindrom potenţial ireversibil, de mişcări involuntare, dischinetice care se pot
dezvolta la pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice, inclusiv quetiapină. Dacă apar semne şi
simptome ale dischineziei tardive, ar trebui să fie luate în considerare reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului cu quetiapină comprimate. Simptomele dischineziei tardive se pot înrăutăţi sau chiar pot
apărea după intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse)
Sindrom neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu terapia antipsihotică, inclusiv quetiapină (vezi pct. 4.8.
Reacţii adverse). Simptomele clinice includ hipertermie, afectarea statusului mintal, rigiditate
musculară, instabilitate vegetativă şi valori crescute ale creatin fosfokinazei. În cazul apariţiei acestor
simptome, trebuie întrerupt tratamentul cu quetiapină şi administrat un tratament medical de susţinere
adecvat.
Neutropenie severă
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 109/l) a fost raportată mai puţin frecvent în studiile
clinice efectuate cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de
câteva luni de la începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza
administrată. În perioada după punerea pe piaţă, remiterea leucopeniei şi/sau neutropeniei a urmat
după întreruperea tratamentului cu quetiapină. Printre factorii de risc posibili pentru neutropenie se
numără pre-existenţa unui număr mic de leucocite (WBC) şi neutropenie indusă de medicamente în
antecedente. Quetiapina trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 109/L.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru o
numărătoare a neutrofilelor (până când acestea depăşesc < 1,5 X 109/L). (vezi pct. 5.1 Proprietăţi
farmacodinamice).
Interacţiuni
Vezi de asemenea pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune
Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum ar fi
carbamazepina sau fenintoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, ceea ce
poate influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un
inductor al enzimelor hepatice, iniţierea tratamentului cu quetiapină trebuie făcută numai în cazul în
care medicul consideră că beneficiile depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului
5
enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă
treptat, şi dacă este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic
(de exemplu valproatul de sodiu).
Hiperglicemie
În timpul tratamentului cu quetiapină a fost raportată hiperglicemie sau exacerbarea diabetului zaharat
preexistent. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacienţilor diabetici şi a pacienţilor cu
factori de risc de apariţie a diabetului zaharat (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).
Lipide
Creşteri ale trigliceridelor, LDL şi colesterol total, şi scăderi ale colesterolului HDL au fost observate
în studiile clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Modificările lipidice trebuie abordată
terapeutic după cum este necesar din punct de vedere clinic.
Risc metabolic
Luând în considerare modificările ponderale, modificările valorilor glicemiei sangvine (vezi
hiperglicemia) şi ale concentraţiilor lipidelor observate în studiile clinice, la unii pacienţi poate apare o
înrăutăţire a profilul de risc metabolic, care trebuie tratat corespunzător (vezi pct 4.8).
Prelungirea intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire
persistentă absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, a fost raportată prelungirea intervalului
QT la administrarea de quetiapina în doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct.
4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazurile în care quetiapina se administrează
la pacienţii cu boli cardiovasculare sau antecedente de prelungire a intervalului QT. Se recomandă de
asemenea prudenţă atunci când quetiapina se administrează împreună cu medicamente cunoscute că
prelungesc intervalul QT în special la vârstnici, la bolnavi cu sindrom de QT prelungit congenital,
insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie, respectiv hipomagneziemie (vezi
pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente sau alte tipuri de interacţiune).
Sindromul de întrerupere
Simptome acute de întreruperea tratamentului cum sunt insomnie, greaţă, dureri de cap, diaree,
vărsături, ameţeli, iritabilitate au fost descrise după întreruperea bruscă a quetiapinei. Se recomandă
oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei timp de o săptamână până la două (vezi punctul
4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei
Quetiapina nu se poate utilizată pentru tratamentul psihozei din cadrul demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de
aproximativ 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu
unele antipsihotice atipice. Un risc crescut nu poate fi exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici
pentru alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc
pentru accidentul vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere
a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, comparativ cu placebo. Cu toate
acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la
acelaşi grup de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la
pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% în grupul cu placebo. În cadrul
acestor studii pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă. Aceste date nu
au stabilit o relaţie de cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la pacienţii vârstnici cu
demenţă.
Disfagia
Au fost rapotate cazuri de disfagie în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).
Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
6
Tromboembolism venos
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc
dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în timpul
tratamentului cu quetiapina şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Intoleranţă la lactoză
Comprimatele cu quetiapină conţin lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp, sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Informaţii suplimentare
Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în
tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine
tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de
tratament..
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere că efectele quetiapinei se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,
se recomandă administrarea sa cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel
central, precum şi împreună cu alcoolul etilic. .
CYP3A4 este principala izoenzimă a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea quetiapinei.
Într-un studiu privind interacţiunile efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea simultană a
quetiapinei (doze de 25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a determinat o creştere de 5
până la 8 ori mai mare a ASC de quetiapină. Ca urmare, este contraindicată utilizarea quetiapinei
concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu este recomandată administrarea quetiapinei cu
suc de grapefruit.
Într-un studiu clinic cu doze repetate pentru evaluarea farmacocinetică a quetiapinei administrate
anterior sau în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice),
administrarea concomitentă a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această
creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (evaluată prin valoarea ASC), în
medie cu 13% faţă de expunerea în timpul administrării quetiapinei în monoterapie, cu toate acestea,
la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea
scăderea concentraţiilor plasmatice, ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapina.
Administrarea quetiapinei concomitent cu fenitoina (un inductor al enzimelor microsomale) a
determinat o creştere semnificativă a clearance-ului plasmatic pentru quetiapină cu aproximativ 450%.
La pacienţii la care se administrează un inductor enzimatic, tratamentul cu quetiapină trebuie început
doar dacă medicul consideră că avantajele tratamentului cu quetiapină depăşeşte riscurile întreruperii
tratamentului cu inductorul enzimatic. Este important ca orice eventuală modificare a tratamentului cu
inductorul enzimatic să fie treptată şi, dacă este cazul, acesta să fie înlocuit cu un noninductor (de
exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4).
Farmacocinetica quetiapinei nu au fost modificată semnificativ de administrarea concomitentă a
antidepresivelor cum sunt imipramina (un inhibitor cunoscut al CYP2D6) sau fluoxetina (un inhibitor
cunoscut al CYP3A4 şi CYP2D6).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ în urma administrării
concomitente a antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Utilizarea concomitentă a comprimatelor
de quetiapină şi tioridazină a provocat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în urma administrării concomitente cu cimetidina, un
cunoscut inhibitor enzimatic P450.
Farmacocinetica litiului nu a fost modificată în cazul administrării concomitente cu quetiapină
comprimate.
7
Farmacocinetica valproatului de sodiu şi quetiapinei nu au fost modificate într-o măsură relevantă
clinic în cazul administrării concomitente.
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit pentru boli
cardiovasculare.
Se recomandă prudenţă în administrarea quetiapinei concomitent cu medicamente despre care se ştie
că provoacă dezechilibre electrolitice sau prelungesc intervalul QTc.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea quetiapinei pe perioada sarcinii la om. Până în acest
moment, testele la animale nu au indicat efecte daunătoare; cu toate acestea posibilele efecte asupra
ochiului fătului nu au fost cercetate. De aceea, comprimatele de quetiapina ar trebui să fie utilizate în
timpul sarcinii doar dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale. În urma monitorizării sarcinilor în
care s-a administrat quetiapină au fost observate simptome de întrerupere la nou-născut.
Nu se cunoaşte măsura în care quetiapina este excretată în laptele uman. Se recomandă ca femeile care
alăptează să evite alăptarea pe perioada administrării de quetiapină.
.
4.7 Efecte asupra cap acităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,
quetiapina poate afecta activităţile care necesită vigilenţă şi poate provoca somnolenţă. De aceea,
pacienţii vor fi sfătuiţi să nu conducă sau să folosească utilaje până la cunoaşterea sensibilităţii
individuale la aceasta.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse (RA) cel mai frecvent raportate în cazul utilizării acestui medicament includ
somnolenţă, ameţeli, xerostomie, astenie uşoară, constipaţie, tahicardie, hipotensiune arterială
ortostatică şi dispepsie.
Similor altor antipsihotice, creştere ponderală, sincopa, sindromul neuroleptic malign, leucopenia,
neutropenia şi edemele periferice au fost asociate cu acest medicament.
Incidenţa reacţiilor adverse asociate tratamentului cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
conform formatului recomandat de Consiliul Organizaţiilor Internaţionale pentru Ştiinţe Medicale
(CIOMS III Working Group; 1995).
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10,000, <1/1000) şi foarte rare
(<1/10,000).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Leucopenie 1
Mai puţin
frecvente:
Eozinofilie, Trombocitopenie
Cu frecvenţă
necunoscută:
Neutropenie 1
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin
frecvente:
Hipersensibilitate
Foarte rare: Reacţie=anafilactică=6
Tulburări endocrine
Frecvente: Hiperprolactinemie16
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Freevente : Apetit alimentar crescut
Foarte rare: Diabet zaharat 1, 5, 6
8
Tulburări psihiatrice
Frecvente: Vise anormale şi coşmaruri
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeli 4, 17, somnolenţă 2, 17, cefalee
Frecvente: Sincopă 4, 17, Simptome extrapiramidale 1, 13 Dizartrie,
Mai puţin
frecvente:
Convulsii 1, sindromul picioarelor neliniştite, dischinezie tardivă 1
Tulburări cardiace
Frecvente Tahicardie 4
Tulburări vizuale
Frecvente: Vedere înceţoşată
Tulburări vasculare
Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică 4, 17
Tulburăr irespiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Rinită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Xerostomie
Frecvente: Constipaţie, dispepsie
Mai puţin
frecvente:
Dispagie 8
Tulburări hepatobiliare
Rare: Icter 6
Foarte rare: Hepatită 6
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare: Angioedem 6, sindrom Stevens-Johnson 6
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: Priapism, galactoree
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Simptome de întrerupere 1, 10
Frecvente: Astenie uşoară, edeme periferice, iritabilitate
Rare: Sindrom neuroleptic malign 1
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Creşterea valorilor trigliceridelor serice11, creşterea valorilor
colesterolului total (în special colesterolului LDL)12, scăderi ale
valorilor colesterolului HDL18, creşteri ponderale.
Frecvente: Creşteri ale valorilor transaminazelor serice (ALT, AST)3, reducerea
numărului de neutrofile, creşterea valorilor glicemiei până la valori
hiperglicemice7
Mai puţin
frecvente:
Creşterea nivelului gamma-GT 3, scăderea numărului trombocitelor 14
Prelungirea intervalului QT1, 13, 19
Rare: Creşterea valorilor creatin fosfokinazei sângvine1, tromboembolism
venos15
(1) Vezi pct. 4.4
(2) Somnolenţa poate apărea, de regulă, în timpul primelor două săptămâni de tratament şi ea
dispare în general odată cu administrarea continuă a quetiapinei.
(3) A fost observată o creştere asimptomatică a valorilor transaminazelor serice (ALT, AST) sau a
valorilor gamma-GT la unii pacienţi la care se administrează quetiapină.
(4) Ca şi în cazul altor antipsihotice cu activitate adrenergică alfa1, quetiapina poate induce
hipotensiune arterială ortostatică de obicei, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii pacienţi,
sincopă, în special în timpul perioadei iniţiale a tratamentului. (Vezi pct. 4.4 Atenţionări speciale
şi precauţii speciale pentru utilizare).
(5) Exacerbarea diabetului preexistent a fost raportat în cazuri foarte rare.
(6) Calculul frecvenţei acestor RA a fost făcut din datele obţinute după punerea pe piaţă.
(7) Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 7,0 mg/dL sau glicemie postprandială ≥ 11,1 mg/dL
cel puţin o dată
(8) O creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei la tratamentul cu quetiapina vs. Placebo a fost
observată în studiile clinice pentru depresie bipolară.
9
(9) Pe baza creşterii ponderale cu > 7% faţă de valoarea iniţială. Apare predominant în timpul
primelor săptămâni de tratament.
(10) În cadrul studiilor clinice placebo controlate cu quetiapină în monoterapie care au evaluat
simptomele acute de întrerupere au fost observate cel mai frecvent următoarele simptome ale
sindromului de întrerupere: insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate.
Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ după o săptămână de la întreruperea tratamentului
(11) Trigliceride ≥200 mg/dL (≥2.258mmol/L) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dL (≥1.694 mmol/L)
(pacienţi 18 ani): >20μg/L (>869.56pmol/L) bărbaţi; >30μg/L (>1304.34pmol/L)
femei în orice moment.
(17) Poate duce la căderi.
(18) Colesterolul HDL: 40 mg/dL (1.025mmol/L) la bărbaţi ; 50 mg/dL (1.282mmol/L) femei în
orice moment.
(19) Incidenţa la pacienţi care au o schimbare a QTc de la <450 msec to ≥450 msec, cu o creştere ≥
30 msec. În studiile placebo controlate cu quetiapina modificarea medie şi incidenţa schimbării
la pacienţi, la un nivel clinic semnificativ, este similară între quetiapină şi placebo.
Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte subită, stop
cardiac şi torsada vârfurilor cu utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate ca fiind efecte de clasă
(vezi pct. 4.4).
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate asupra depresiei bipolare incidenţa agregată a
simptomelor extrapiramidale, a fost de 8,9% pentru quetiapină, comparativ cu 3,8% pentru placebo,
deşi incidenţa evenimentelor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale,
tremor, diskinezie , distonie, agitaţie, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi
rigiditate musculară) a fost în general redusă şi nu a depăşit 4% în oricare dintre grupele de tratament
(vezi pct. 4.4).
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate asupra schizofreniei şi maniei bipolare, incidenţa
cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu placebo (schizofrenie: 7,8% pentru
quetiapina şi 8,0% pentru placebo; manie bipolară: 11,2% pentru quetiapina şi 11,4% pentru placebo).
Tratamentul cu quetiapina a fost asociat cu uşoare scăderi dependente de doză ale valorilor
hormonilor tiroidieni, în special T4 total şi T4 liber. Scăderea valorii T4 total şi a hormonului T4 liber
a fost maximă în primele două până la patru săptămâni de tratament cu quetiapină, fără nicio
altă scădere în timpul tratamentului de lungă durată. În marea majoritate a cazurilor, întreruperea
tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu reversibilitatea efectelor asupra T4 total şi liber,
indiferent de durata tratamentului. Scăderi mai mici ale valorii hormonilor tiroidieni T3 total şi T3
revers au fost observate numai la doze mai mari. Valorile TBG au rămas neschimbate şi, în
general, nu s-au observat creşteri reciproce ale TSH, nicio indicaţie că quetiapina ar putea provoca
hipotiroidism relevant din punct de vedere clinic.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 şi 17 ani)
Aceleaşi RA descrise pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi adolescenţilor.
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi
(vârste între 10 si 17 ani) faţă de populaţia adultă sau reacţiile adverse care nu au fost identificate la
populaţia adultă.
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel:
10
Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100), rare
(≥ 1/10000, < 1/1000), foarte rare (20 μg/L (>869.56 pmol/L) bărbaţi;>26 μg/L
(>1130.428 pmol/L) femei la toate determinarile. Mai puţin de 1% din pacienţi a prezentat o creştere
a valorilor prolactinei cu >100 μg/L.
(2) Bazat pe datele de mai sus praguri semnificative clinic (adaptat de la Institutul Naţional de criterii
de Sănătate) sau creşteri >20 mmHg pentru tensiune arteriala sistolică sau >10 mmHg pentru tensiune
arteriala diastolică la oricare determinare în două studii clinice acut placebo controlate (3-6 săptamâni)
la copii şi adolescenţi.
(3) Vezi punctul 5.1.
(4) Notă: Frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, însă iritabilitatea poate fi asociată cu
diferite implicaţii clinice la copii şi adolescent comparativ cu adulţii.
4.9 Supradozaj
În studiile clinice a fost raportat un risc letal ca urmare a supradozajului acut cu 13,6 grame, iar în
studiile după punerea pe piaţă la doze mici de până la 6 grame quetiapină. Cu toate acestea, au fost
raportate cazuri de supravieţuire în urma unui supradozaj acut de până la 30 grame.
În experienţa obţinută după punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri foarte rare de supradozaj cu
quetiapină în urma căreia a survenit decesul, coma sau prelungirea intervalului QT.
.
În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele care rezultă dintr-o exagerare a efectelor
farmacologice cunoscute ale substanţei active, şi anume somnolenţă, sedare, tahicardie şi hipotensiune
arterială.
Pacienţii cu boală cardiovasculară preexistentă severă au un risc crescut de apariţie a efectelor adverse
la supradozaj. (vezi pct 4.4 Cardiovascular).
Tratamentul cazurilor de supradozaj
Nu există nici un antidot specific pentru quetiapină. În cazul manifestăriilor severe, posibilitatea
implicării mai multor medicamente trebuie să fie luată în considerare, şi sunt recomandate
proceduri de terapie intensivă, inclusiv eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor
respiratorii, asigurându-se oxigenarea şi ventilaţiea corespunzătoare, monitorizarea şi întreţinerea
funcţiilor aparatului cardiovascular. . Deşi nu a fost studiat efectul prevenirii absorbţiei în caz de
supradozaj, trebuie avut în vedere lavajul gastric (după intubare, dacă pacientul este inconştient) şi
administrarea de cărbune activat împreună cu un laxativ.
Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea pacientului vor fi continuate până la recuperarea
acestuia
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antipsihotice; diazepine, tiazepine şi oxazepine, codul ATC: N05AH04
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un agent antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ din plasma umană, N-
dezalchil quetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori neurotransmiţători. Quetiapina şi N-
dezalchil quetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninei (5-HT2) şi receptorii dopaminergici
D1 şi D2 din creier. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism la nivelul receptorilor
cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de receptorii D2 este cea care
contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la reacţiile adverse extrapiramidale (RAE) reduse ale
quetiapinei. În plus, N-dezalchil quetiapina are afinitate mare pentru transportorul norepinefrinei
(NET). Quetiapina şi N-dezalchil quetiapina au, de asemenea, o afinitate mare la receptorii
histaminergici şi adrenergici α1, cu o afinitate mai mică la α2 adrenergici şi receptorilor serotoninergici
5-HT1A. Quetiapina nu are o afinitate semnificativă faţă de receptorii muscarinici sau
benzodiazepinici.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, evaliată fie comportamental, fie
electrofiziologic, şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic de blocare a
receptorilor D2.
În testele preclinice predictive ale RAE, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un
profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D2 după
administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează
eficace receptorul dopaminergic D2. Quetiapina demonstrează selectivitate pentru sistemul limbic prin
producerea depolarizarea la nivel mezolimbic, dar fără implicarea neuronilor dopaminergici de la nivel
nigrostriat, după administrarea pe termen lung. După administrarea acută şi cronică quetiapina
manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus sensibilizate la haloperidol
sau care nu au fost supuse niciodată tratamentului (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
În trei studii clinice controlate cu placebo, la pacienţii cu schizofrenie, care au utilzat diferite doze de
quetiapină, nu s-au constatat diferenţe între grupurile cu quetiapină şi cele cu placebo din punct de
vedere al incidenţei RAE sau a utilizării concomitente de anticolinergice. Într-un studiu controlat cu
placebo cu doze fixe de quetiapină situate între 75 şi 750 mg pe zi nu s-au observat diferenţe cu privire
la frecvenţa simptomelor extrapiramidale sau la utilizarea concomitentă de anticolinergice.
În patru studii controlate cu placebo, evaluând dozele de quetiapină de până la 800 mg pe zi în
tratamentul episodului maniacal din tulburarea bipolară, două cu monoterapie şi ca tratament adjuvant
cu litiu sau valproat de sodiu, nu au existat diferenţe între grupul tratat cu quetiapină şi cel la care s-a
administrat placebo în ceea ce priveşte incidenţa RAE sau utilizarea concomitentă de anticolinergice.
În studii clinice placebo controlate la pacienţi vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei, incidenţa
evenimetelor adverse cerebrovasculare la 100 pacienţi – ani nu a fost mai mare la pacienţii trataţi cu
quetiapină decât la cei trataţi cu placebo.
Două studii clinice care au utilizat quetiapina ca monoterapie pentru tratamentul episoadelor
maniacale moderate pâna la severe, au demonstrat eficacitatea superioară a quetiapinei faţă de placebo
în ameliorarea simptomelor maniacale după 3 şi 12 săptămâni Nu există date din studii pe termen lung
cu privire la eficacitatea quetiapinei în profilaxia episoadelor maniacale sau depresive. Există numai
date limitate la 3-6 săptămâni privind utilizarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în
tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe; totuşi tratamentul asociat a fost bine
tolerat.Datele din studiu indică o activitate suplimentară în a treia săptămână de tratament. Un al
doilea studiu un a arătat un efect suplimentar în a şasea săptămână de tratament.
12
Doza mediană în ultima saptamână la pacienţii cu răspuns la tratament a fost de aproximativ 600 mg şi
aproximativ 85% din cei care au răspuns la tratament au fost trataţi cu doze cuprinse în intervalul 400
şi 800 mg pe zi.
În 4 studii clinice cu o durată de 8 săptămâni la pacienţii cu episoade depresive în cadrul bolii bipolare
tip I sau II, efectele unor doye de quetiapina 300 mg şi 600 mg au fost semnificativ superioare faţă de
placebo în ceea ce priveşte rezultatele urmărite: ameliorare medie a MADRS şi ameliorare cu cel puţin
50% a nivelului total de MADRS. Nu a existat nicio diferenţă referitoare la magnitudinea efectului
între pacienţii care au primit 300 mg quetiapină şi cei care au primit o doză de 600 mg.
În faza de continuare în două din aceste studii, s-a demonstrat că tratamentul pe termen lung la
pacienţii care au răspuns la quetiapină 300 sau 600 mg, a fost eficace comparativ cu tratamentul
placebo în ceea ce priveşte simptomele legate de depresie, dar nu şi în ceea ce priveşte simptomele
maniacale.
În două studii de prevenire a recidivei care au evaluat quetiapina în combinaţie cu stabilizatorii de
dispoziţie la pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, asocierea quetiapinei a fost
superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei prin creşterea intervalului de timp până la
apariţia recidivei oricărui eveniment legat de dispoziţie (episod maniacal, depresiv sau mixt).
Quetiapina a fost administrată de două ori pe zi, doza totală între 400 mg şi 800 mg pe zi ca terapie
asociată cu litiu sau valproat.
Într-un studiu pe termen lung (până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea recidivei la
pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, quetiapina a fost superioară placebo prin
creşterea intervalului de timp până la apariţia recidivei oricărui eveniment legat de dispoziţie (episod
maniacal, depresiv sau mixt), la pacienţii cu boală bipolara tip I. Numărul pacienţilor cu evenimente
legate de dispoziţie a fost de 91 (22,55) în grupul cu quetiapină, 208 (51,5%) în grupul placebo şi
respectiv 95 (26,1%) în grupul tratat cu litiu. La pacienţii care au raspuns la tratamentul cu quetiapină,
comparativ cu pacienţii trataţi cu litiu, rezultatele au indicat că trecerea la tratamentul cu litiu nu pare
să fie asociată cu creşterea intervalului de timp până la apariţia recidivei oricărui eveniment legat de
dispoziţie.
Studiile clinice au demonstrat eficacitatea quetiapinei în tratamentul schizofreniei şi maniei atunci
când este administrată de două ori pe zi, deşi quetiapina are un timp de înjumătăţire plasmatic de
aproximativ 7 ore. Acest lucru a fost confirmat într-o investigaţie prin tomografie cu emisie de
pozitroni (PET), care a arătat că quetiapina se leagă de receptorii 5HT2 şi D2 până la 12 ore. Siguranţa
şi eficacitatea dozelor peste 800 mg nu au fost evaluate.
Eficacitatea tratamentului cu quetiapină pe termen lung în prevenirea recăderilor nu a fost investigată
în studii clinice de tip „orb”. În studiile clinice deschise, la pacienţii cu schizofrenie, eficacitatea
quetiapinei s-a menţinut când tratamentul a fost continuat la pacienţii care au răspuns iniţial – indicând
faptul că tratamentul pe termen lung este eficace.
În studiile controlate cu placebo, în monoterapie, efectuate la pacienţi cu un număr iniţial al
neutrofilelor ≥ 1,5 X 109/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unui caz cu număr al neutrofilelor < 1,5 X
109/l a fost de 1,72% la pacienţii trataţi cu quetiapină, comparativ cu 0,73% la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo. În toate studiile clinice (controlate cu placebo, deschise, cu comparator activ;
pacienţi un număr iniţial al neutrofilelor ≥ 1,5 X 109/l), incidenţa de apariţie a cel puţin unui caz cu
număr al neutrofilelor < 0,5 X 109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 0% la
pacienţii cărora li s-a administrat cu placebo, iar incidenţa ≥ 0,5 - < 1,0 X 109/l a fost de 0,75% la
pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 0,11% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi (vârsta între 10 şi 17 ani)
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei a fost studiată într-un studiu de 3 săptămâni placebo controlat
pentru tratamentului maniei (n=284 pacienţi din SUA, cu vârsta între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45%
din pacienţi au avut un diagnostic aditional de ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo
controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienţi, cu vârsta între 13 şi 17
ani). În ambele studii au fost excluşi pacienţii cunoscuţi că nu raspund la tratamentul cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu 50 mg/zi şi în ziua 2 a fost crescut la 100 mg/zi; ulterior,
13
doza a atins nivelul terapeutic (mania 400-600 mg/zi; schizofrenia 400-800 mg/zi) folosind creşteri de
100 mg/zi în doua sau trei prize zilnice.
Într-un studiu asupra maniei, modificarea medie a LS faţă de nivelul de bază calculată conform scorul
YMRS total (activ minus placebo) a fost de -5,21 pentru quetiapină 400 mg/zi şi –6.56 pentru
quetiapină 600 mg/zi. Ratele celor care au răspuns (ameliorare conform YMRS ≥ 50%) au fost 64%
pentru quetiapină 400 mg/zi, 58% pentru 600 mg/zi şi 37% în grupul placebo.
Într-un studiu asupra schizofreniei, modificarea medie a LS faţă de bază calculată conform scorului
PANSS total (activ minus placebo) a fost de -8,16 pentru quetiapină 400 mg/zi şi –9,29 pentru
quetiapină 800 mg/zi. Nici doza scăzută (400 mg/zi) nici doza ridicată (800 mg/zi) de quetiapină nu a
fost superioară placebo în ceea ce priveşte procentul pacienţilor care au răspuns, definit ca o reducere
cu ≥ 30% faţă de bază calculată conform scorului PANSS total. Dozele mai ridicate atât în cazul
manie cât şi la schizofrenie au produs rate ale răspunsului mai scăzute numeric.
Nu sunt disponibile date asupra menţinerii efectului sau prevenirii recidivei la această grupă de vârstă.
O extindere de 26 săptămâni, deschisă, a studiilor acute (n= 380 pacienţi), cu quetiapină dozată în
intervalul 400-800 mg/zi, a furnizat date suplimentare în ceea ce priveşte siguranţa. Au fost raportate
creşteri ale tensiunii arteriale la copii şi adolescenţi şi apetit ridicat, simptome extrapiramidale şi
creşteri ale valorilor prolactinei serice cu o frecvenţă mai mare la copii si adolesceneţi decât la
pacienţii adulţi (vezi pct 4.4 şi 4.8).
Simptome extrapiramidale
Într-un studiu de monoterapie pe termen scurt placebo-controlat, la copii şi adolescenţi (vârsta între 13
şi 17 ani) cu schizofrenie, incidenţa globală a simptomelor extrapiramidale a fost de 12,9% pentru
quetiapină şi 5,3% pentru placebo, deşi incidenţa efectelor adverse individuale ( de exemplu acatizie,
tremor, tulburări extrapiramidale, hipochinezie, nelinişte, hiperactivitate psihomotorie, rigiditate
musculară, dischinezie) nu a depăşit 4,1%, în toate grupele de tratament. Într-un studiu de monoterapie
pe termen scurt placebo-controlat la copii şi adolescenţi (vârsta între 10 şi 17 ani) cu manie bipolară,
incidenţa simptomelor extrapiramidale a fost de 3,6% pentru quetiapină şi 1,1% pentru placebo. Într-
un studiu deschis pe termen lung asupra schizofreniei şi maniei bipolare, incidenţaglobală a SEP
provocate de tratament a fost de 10%.
Creşteri ponderală
În studiile clinice pe termen scurt la copii şi adolescenţi (vârsta între 10 şi 17 ani), 17% din pacienţii
trataţi cu quetiapină şi 2,5% dintre pacienţii trataţi cu placebo au suferit o creştere ponderală cu ≥ 7%
faţă de greutatea anterioară. Pentru ajustări ca urmare a creşterii fiziologice pe o perioada lungă de
timp, s-a considerat semnificativă clinic o creştere cu cel putin 0,5 deviaţie standard de la Indexul de
Masă Corporală (IMC); 18,3 % din pacienţii trataţi cu quetiapină pentru cel puţin 26 săptămâni au
satisfăcut acest criteriu.
Ideaţie suicidară sau înrăutăţire clinică
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate la copii şi adolescenţi cu schizofrenie, incidenţa
evenimentelor legate de suicid a fost de 1,4% (2/147) pentru quetiapină şi 1,3% (1/75) pentru placebo
la pacienţii cu vârste sub 18 ani. În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate la copii şi
adolescenţi cu manie bipolară, incidenţa evenimentelor legate de suicid a fost de 1,0% (2 / 193) pentru
quetiapină şi 0% (0 / 90) pentru placebo la pacienţii <18 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, quetiapina este bine absorbită şi este metabolizată în proporţie mare.
Biodisponibilitatea quetiapinei nu este afectată în mod semnificativ de administrarea împreună cu
alimente. Quetiapina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 83 Concentraţiile plasmatice
maxime la starea de echilibru ale metabolitului activ N-dezalchil quetiapina reprezintă 35% din cel
observat în cazul quetiapinei. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei,
respectiv al N-dezalchil-quetiapinei este de aproximativ 7 şi respectiv 12 ore.
Farmacocinetica quetiapinei şi N-dezalchil-quetiapinei este lineară intervalul de dozaj recomandat.
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă în funcţie de sex.
14
Clearance-ul mediu al quetiapinei la pacienţii vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai mic
decât la cel observat la pacienţii adulţi cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani.
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei s-a redus cu aproximativ 25% la subiecţii cu insuficienţă
renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1.73m2 dar valorile individuale ale
clearance-ului se situează în limite pentru subiecţii normali Fracţia medie molară a dozei de
quetiapină liberă şi a metabolitului activ din plasma umană, N-dezalchil quetiapină este excretată în
proporţie de < 5% în urină.
Quetiapina este metabolizată în proporţie mare de către ficat, medicamentul nemodificat reprezentând
mai puţin de 5% din materialul legat de medicamentul nemodificat, în urină şi materiile fecale, după
administrarea de quetiapină marcată cu izotop radioactiv. Aproximativ 73% din radioactivitate este
excretată în urină şi 21% în materiile fecale..La persoanele cu disfuncţie hepatică cunoscută (ciroză
alcoolică compensată), clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei este redus cu aprox 25%. Deoarece
quetiapina este în mare măsură metabolizată în ficat, se pot aştepta concentraţii plasmatice mai mari la
pacienţii cu disfuncţie hepatică. Astfel, poate fi necesară ajustarea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct.
4.2).
În studiile in vitro s-a stabilit că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului P450 responsabilă
pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează N-dezalchil quetiapina şi este eliminată prin
CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv N-dezalchil-quetiapina) s-au dovedit a fi
inhibitori slabi ai activităţii izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 a citocromului P450, in vitro.
Inhibarea in vitro a CYP se observă doar la concentraţiile de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari
decât cele observate la doze cuprinse între 300 şi 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro,
este puţin probabil că în urma administrării quetiapinei concomitent cu alte medicamente să faciliteze
inhibarea semnificativă din punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul
citocromului P450. Studiile la animale au arătat că quetiapina poate induce enzimele citocromului
P450. Cu toate acestea, într-un studiu de interacţiune specifică la pacienţii psihotici, nu a fost
observată nici o creştere în activitatea citocromului P450 după administrarea de quetiapinei.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 şi 17 ani)
Datele farmacocinetice au fost distribuite pe un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori
pe zi. În perioada de platou, valorile plamatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la
copii şi adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare adulţilor, cu toate că Cmax la copii a
fost la limita superioară a nivelului observat la adulţi. Valorile ASC şi Cmax pentru metabolitul activ,
N-dezalchil quetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi respectiv 49% la copii (10-12 ani)
şi 28% şi respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo.
La animalele de laborator, la un nivel de expunere cu relevanţă clinică, au fost observate următoarele
modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată.
La şobolani, a fost observată depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţe s-a observat
hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T3, scăderea
hemoglobinemiei şi reducerea numărului de eritrocite şi leucocite; şi, la câini, opacifierea cristalinului
şi cataractă.
Ca urmare, beneficiile tratamentului cu quetiapină trebuie evaluate comparativ cu riscurile referitoare
la siguranţa pacientului.
15
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon glicolat de sodiu (Tip-A)
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Povidonă K 30
Celuloză microcristalină (PH102)
Stearat de magneziu
Film:
25mg: Opadry II Pink 03B84929
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
100mg: Opadry II Yellow 03B52117
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
150mg: Opadry II Yellow 03B52117
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
200mg:
Hipromeloză E-5
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
300mg:
Hipromeloză E-5
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC/Aluminiu ambalate în cutii de carton a câte 6, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98
şi 100 comprimate.
Nu sunt comercializate toate mărimile de ambalaj.
16
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni legate de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House,
319, Pinner Road,
North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3590/2011/01-14
3591/2011/01-14
3592/2011/01-14
3593/2011/01-14
3594/2011/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Iulie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2011
