VERAPAMIL ARENA 80 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Verapamil Arena 80 capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de verapamil 80 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 120 mg; p-Hidroxibenzoat de metil (E 218), p-Hidroxibenzoat de n-
propil (E 216).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Capsule gelatinoase, cu corp de culoare verde opac şi cap albastru opac, conţinând o pulbere granulată
de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul bolii coronariene, incluzând:
- angină pectorală cronică stabilă (angină de efort),
- angină pectorală instabilă:
- angina agravată, angina de repaus, angină vasospastică (angina Prinzmetal),
- angină precoce post-infarct la pacienţii fără insuficienţă cardiacă, în cazul în care beta-
blocantele adrenergice sunt contraindicate.
Prevenirea tulburărilor de ritm cardiac cu ritm ventricular rapid, care nu sunt controlate cu glicozide
tonicardiace sau beta-blocante (de exemplu tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilaţie atrială
şi/sau flutter atrial cu conducere atrioventriculară rapidă, exceptând sindromul Wolff-Parkinson-
White).
Tratamentul hipertensiunii arteriale uşoare sau moderate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza de clorhidrat de verapamil trebuie ajustată individual în funcţie de severitatea afecţiunii.
Experienţa clinică de lungă durată demonstrează că doza medie pentru toate indicaţiile este cuprinsă în
intervalul de doze de 240 mg - 360 mg.
Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 480 mg în cazul tratamentului de lungă durată; în cazul
tratamentului de scurtă durată se poate administra o doză mai mare.
Tratamentul cu verapamil nu trebuie întrerupt brusc. Se recomandă scăderea treptată a dozei.
Forma farmaceutică cu concentraţia de 40 mg clorhidrat de verapamil este recomandată pacienţilor
care necesită administrarea de doze mici (de exemplu pacienţii cu afecţiuni hepatice şi pacienţii
vârstnici).
2
Pentru pacienţii care necesită doze mai mari (de la 360 până la 480 mg clorhidrat de verapamil pe zi),
trebuie administrate alte formulări cu concentraţii adecvate ale substanţei active.
Adulţi şi adolescenţi cu greutate corporală peste 50 kg
Boală coronariană, tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilaţie atrială şi flutter atrial
Doza recomandată este de 120-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 3-4 prize.
Hipertensiune arterială
Doza recomandată este de 120-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 3 prize.
Copii cu vârsta cuprinsă între 6-14 ani (numai pentru tulburări ale ritmului cardiac)
Doza recomandată este de 80 mg - 360 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 2-4 prize.
Insuficienţă hepatică
În funcţie de severitatea afectării hepatice, metabolizarea clorhidratului de verapamil este întârziată,
ceea ce determină intensificarea efectelor acestuia. De aceea, la acest grup de pacienţi doza trebuie
ajustată şi tratamentul trebuie iniţiat cu doza minimă eficace.
Mod de administrare
Capsulele vor fi înghiţite întregi, cu lichid, preferabil în timpul mesei sau imediat după masă.
4.3 Contraindicaţii
Clorhidratul de verapamil este contraindicat în:
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
- şoc cardiogen;
- infarct miocardic acut cu complicaţii;
- bloc AV de grad II şi III, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker funcţional;
- boala nodului sinusal, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker funcţional;
- insuficienţă cardiacă congestivă;
- bradicardie cu frecvenţă < 50 bătăi pe minut;
- hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică < 90 mmHg);
- fibrilaţie atrială/flutter atrial, asociate cu sindrom Wolff-Parkinson-White.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu prudenţă şi monitorizare atentă în următoarele cazuri:
- bloc AV de gradul I;
- hipotensiune arterială;
- bradicardie;
- insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2);
- tulburări ale transmiterii neuro-musculare (miastenie gravă, sindrom Lambert-Eaton, distrofie musculară
Duchenne avansată).
Conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Conţine p-Hidroxibenzoat de metil (E 218), p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216). Poate provoca
reacţii alergice (chiar întârziate).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile metabolice efectuate in vitro, au demonstrat că verapamilulul este metabolizat prin
intermediul sistemului enzimatic al citocromilor CYP3A4 P450, CYP1A2, CYP2C8, CZP2C9 şi
CYP2C18. S-a demonstrat că verapamilul este un inhibitor al enzimelor CYP3A4.
3
Au fost raportate interacţiuni clinice semnificative cu inhibitori ai CYP3A4 determinând creşterea
concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, în timp inductori ai CYP3A4 au determinat
scăderea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, de aceea, pacienţii trebuie
monitorizaţi în ceea ce priveşte interacţiunile medicamentoase.
Următorul tabel prezintă o listă de interacţiuni medicamentoase posibile pe baza proprietăţilor
farmacocinetice:
Interacţiuni potenţiale asociate administrării verapamilului
Medicamente
administrate în
asociere
Efecte posibile ale altor
medicamente asupra
verapamilului şi efecte ale
verapamilului asupra altor
medicamente
Comentarii
Alfa blocante
Prazosin Creşte Cmax al prazosinului
(cu aproximativ 40%) fără
efect asupra timpului de
înjumătăţire plasmatică prin
eliminare
Efect hipotensiv suplimentar
Terazosin Creşte ASC (cu aproximativ
24%) şi Cmax (cu aproximativ
25%)
Acid acetilsalicilic Tendinţă crescută la sângerare.
Alcool etilic Creşterea concentraţiilor
plasmatice ale alcoolului
etilic
Antiaritmice
Flecainidă Efect minim asupra
clearance-ului plasmatic al
flecainidei (cu aproximatiî
10%); clearance-ul plasmatic
al verapamilului nu este
influenţat
Hipotensiune arterială
La pacienţii cu cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă poate să apară
edem pulmonar
Chinidină Scade clearance-ul chinidinei
(cu aproximatiî 35%).
Antihistaminice
Teofilină
Scade clearance-ul teofilinei
(aproximativ 20%)
La fumători clearance-ul a fost redus
ntr-o proporţie mai mică
Anticonvulsivante
Carbamazepină Creşte ASC al
carbamazepinei (cu
aproximativ 46%) în cazul
pacienţilor cu convulsii care
nu răspund complet la
tratament.
Concentraţiile plasmatice ale
carbamazepinei crescute.
Cresc concentraţiile plasmatice ale
carbamazepinei; aceasta poate să
determine apariţia reacţiilor adverse ale
carbamazepinei, cum sunt: diplopie,
cefalee, ataxie şi ameţeli
Antidepresive
Imipramină Creşte ASC al imipraminei
(cu aproximativ 15%)
Niciun efect asupra concentraţiilor
plasmatice ale metabolitului activ,
desipramina
Antidiabetice orale
Gliburidă Creşte ASC (cu aproximativ
4
26%) şi Cmax (cu aproximativ
28%)
Antibiotice
Eritromicină Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
verapamilului
Rifampicină Scade ASC (cu aproximativ
97%), Cmax (cu aproximativ
94%) şi biodisponibilitatea
orală (cu aproximativ 92%) a
verapamilului
Efectul hipotensiv poate fi redus
Telitromicină Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
verapamilului
Antihpertensive, diuretice, vasodilatatoare
Potenţarea efectului
hipotensiv
Antineoplazice
Doxorubicina După administrarea orală de
verapamil creşte ASC (cu
aproximativ 89%) şi Cmax (cu
aproximativ 61%) al
doxorubicinei
La pacienţii cu carcinom pulmonar cu
celule mici
Antiretrovirale
Ritonavir Datorită potenţialului
inhibitor al metabolizării al
unora dintre medicamentele
antiretrovirale utilizate în
infecţia HIV, cum este
ritonavirul, concentraţiile
plasmatice ale verapamilului
pot să crească.
Barbiturice
Fenobarbital Creşte clearance-ul plasmatic
al verapamilului de
aproximativ 5 ori
Benzodiazepine şi alte anxiolitice
Buspironă Creşte ASC şi Cmax al
buspironei de aproximativ 3
respectiv 4 ori.
Midazolam Creşte ASC şi Cmax al
midazolamului de
aproximativ 3 ori, respectiv 2
ori.
Betablocante
Metoprolol La pacienţii cu angină
pectorală creşte ASC şi Cmax al
metoprololui, cu aproximativ
32,5%, respectiv 41%
Propranolol La pacienţii cu angină
pectorală creşte ASC şi Cmax al
metoprololui, cu aproximativ
65%, respectiv 94%
Antiaritmice, beta-
blocante
Creşte ASC (cu aproximativ
24%)
Accentuarea reciprocă a efectelor
cardiovasculare (agravarea blocului
AV, accentuarea scăderii frecvenţei
5
cardiace, apariţia insuficienţei cardiace,
agravarea hipotensiunii arteriale)
Anestezice inhalatorii
Accentuarea reciprocă a efectelor
cardiovasculare (agravarea blocului
AV, accentuarea scăderii frecvenţei
cardiace, apariţia insuficienţei cardiace,
agravarea hipotensiunii arteriale
Blocante neuromusculare
Efectele blocantelor
neuromusculare pot fi
amplificate.
Glicozide tonicardiace
Digoxină Scade clearance-ul total al
digoxinei (cu aproximativ
27%).
La subiecţii sănătoşi: creşte
Cmax cu aproximativ 45-53%,
creşte concentraţia
plasmatică la starea de
echilibru cu aproximativ
42%, creşte ASC cu
aproximativ 52%.
Blocantele H2-histaminergice
Cimetidină Creşterea ASC pentru
medicamentul de referinţă cu
aproximativ 25% şi cu
aproximativ 40% pentru
medicamentul de studiu,
respectiv scăderea clearance-
ului pentru medicamentul de
referinţă şi pentru
medicamentul de studiu.
Imunosupresoare
Ciclosporină Creşte ASC al ciclosporinei,
creşte concentraţia
plasmatică la starea de
echilibru, Cmax cu
aproximativ 45%.
Sicrolimus Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
sicrolimus.
Tacrolimus Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
tacrolimus.
Hipolipemiante
Atorvastatina Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
atorvastatinei.
Lovastatina Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei.
Simvastatina Creşterea ASC-ului şi Cmax al
simvastatinei de aproximativ
2,6 ori, respectiv 4,6 ori.
Antagonişti ai serotoninei
6
Almotriptan Creşterea ASC-ului şi Cmax al
almotriptanului cu
aproximativ 20%, respectiv
24%.
Uricozurice
Sulfinpirazona Creşte de 3 ori clearance-ul
verapamilului, scade
biodisponibilitatea cu
aproxiamtiv 60%.
Efectul hipotensiv al verapamilului
poate fi redus
Stabilizatoare ale dispoziţiei
Litiu Creşte neurotoxicitatea
litiului
Altele
Suc de grapefruit Creşterea ASC pentru
medicamentul de referinţă cu
aproximativ 49% şi cu
aproximativ 37% pentru
medicamentul de studiu,
respectiv creşterea Cmax
pentru medicamentul de
referinţă (75%) şi pentru
medicamentul de studiu
(51%). Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin
eliminare şi clearance-ul
renal nu se modifică.
Preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum)
Scăderea ASC pentru
medicamentul de referinţă cu
aproximativ 78% şi cu
aproximativ 80% pentru
medicamentul de studiu,
respectiv scăderea Cmax.
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei ("Statine”)
Tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină/lovastatină) la pacienţii
cărora li se administrează verapamil trebuie început doza minimă eficace şi crescută treptat. Trebuie
luată în considerarea o scădere a dozei de statină şi o reajustare, în funcţie de concentraţiile plasmatice
ale colesterolului, dacă tratamentul cu verapamil este adăugat pacienţilor cărora li se administrează sau
care utilizau deja inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină, atorvastatină sau
lovastatină).
Nu există date clinice directe in vivo de interacţiune cu atorvastatină şi verapamil. Cu toate acestea,
există o mare probabilitate ca verapamilul să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale
atorvastatinei şi în aceeaşi măsură ale simvastatinei şi lovastatinei.
Trebuie luate măsuri de precauţie la administrarea concomitentă a atorvastatinei cu verapamil.
Fluvastatina, pravastatina şi rosuvastatina nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi este puţin
probabilă interacţiunea acestora cu verapamilul.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu sunt date disponibile privind utilizarea verapamilului la femeile gravide.
Verapamilul trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar.
Verapamil traversează bariera feto-placentară şi a fost determinată concentraţia acestuia.
7
Verapamilul se excretă în laptele matern.
Sunt dovezi care indică faptul că verapamilul creşte secreţia de prolactină şi poate determina creşterea
galactoreei, în cazuri izolate.
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu verapamil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În funcţie de răspunsul la tratament, clorhidratul de verapamil poate afecta capacitatea de reacţie până
în măsura în care capacitatea de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a îndeplini sarcini
periculoase pot fi influenţate. Această situaţie apare în special la iniţierea tratamentului, la creşterea
dozei, în cazul trecerii de la alt tratament la tratamentul cu verapamil sau în cazul asocierii cu alcool
etilic.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate au fost clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi
<1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< /10000);
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe
Frecvenţa Reacţie adversă
Tulburări ale sistemului
imunitar
Necunoscută Reacţii de hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului
nervos
Necunoscută Cefalee
Ameţeli
Parestezie
Tremor
Tulburări extrapiramidale
Tulburări acustice şi
vestibulare
kecunoscută Vertij
Tinitus
Tulburări cardiace Necunoscută Bloc AV grad I, II, IIf
Bradicardie sinusală
Stop cardiac
Edeme periferice
Palpitaţii
Tahicardie
Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Necunoscută Hipotensiune arterială
Bufeuri
Tulburări gastro-intestinale Necunoscută Greaţă
Vărsături
Constipaţie
Ileus
Hiperplazie gingivală
Durere abdominală/disconfort
8
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Necunoscută Angioedem
Sindrom Stevens-Johnson
Eritem polimorf
Eritem tranzitor maculopapular
Urticarie
Purpură
Prurit
Alopecie
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Necunoscută Slăbiciune musculară
Mialgii
Artralgii
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Necunoscută Impotenţă
Ginecomastie
Galactoree
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Necunoscută Fatigabilitate
Investigaţii diagnostice Necunoscută Creşterea valorilor serice ale
enzimelor hepatice
Creşterea prolactinemiei
4.9 Supradozaj
Simptome
S-au raportat hipotensiunea arterială, insuficienţă cardiacă, aritmii de tipul bradicardie-tahicaridie,
până la bloc AV de grad înalt şi bloc sinoatrial, stupor şi acidoză metabolică.
Ca urmare a supradozajului s-au înregistrat decese.
Tratament
Tratamentul în cazul supradozajului cu clorhidrat de verapamil trebuie să fie în principal de susţinere a
funcţiilor vitale. Administarea parenterală de calciu, stimularea beta adrenergică şi lavajul gastro-
intestinal au fost utilizate în tratamentul supradozajului cu verapamil. Pacienţii trebuie supravegheaţi
şi spitalizaţi timp de până la 48 ore, din cauza posibilităţii absorbţiei prelungite, în cazul formelor
farmaceutice cu eliberare lentă.
Clorhidratul de verapamil nu poate fi dializat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor de calciu, blocante de calciu cu efecte
cardiace directe, fenilalchilamine, codul ATC C08DA01.
Clorhidratul de verapamil blochează influxul trans-membranar de ioni de calciu în celulele miocardice
şi ale musculaturii netede a vaselor. El diminuează cererea miocardică de oxigen prin intervenţia
directă în procesele metabolice care consumă energie din miocard şi indirect, prin reducerea încărcării
cardiace.
Efectul de blocare al canalelor de calciu la nivelul musculaturii netede a arterelor coronariene creşte
irigarea miocardului, chiar şi în ariile de post-stenoză şi ameliorează spasmul coronarian.
Acţiunea antihipertensivă a verapamilului se bazează pe scăderea rezistenţei vasculare periferice, fără
tahicardie reflexă.
9
Clorhidratul de verapamil are efect antiaritmic marcat, în special în aritmiile supraventriculare. El
întârzie conducerea în nodul atrioventricular. Rezultatul, în funcţie de tipul de aritmiei, este
restabilirea ritmului cardiac sinusal şi/sau normalizarea frecvenţei ventriculare. Frecvenţa normală a
contracţiilor cardiace nu este influenţată sau este uşor scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Clorhidratul de verapamil este absorbit rapid la nivelul intestinului subţire. Absorbţia este în proporţie
de 90-92%. Concentraţiile plasmatice maxime ale verapamilului sunt atinse la 1–2 ore de la
administrarea formei cu eliberare prelungită. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 3–7 ore.
Verapamilul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie de aproximativ 90%.
Biodisponibilitatea sistemică medie a verapamilului după o singură doză este de aproximativ 22%,
datorită unui metabolism hepatic extensiv la prima trecere. Biodisponibilitatea este de 1,5 până la de 2
ori mai mare la administrarea repetată. La pacienţii cu ciroză hepatică este de aşteptat o creştere
considerabilă a biodisponibilităţii sistemice.
Substanţa este metabolizată în proporţie mare. La om rezultă un număr de metaboliţi dintre care au
fost identificaţi 12. Într-un studiu efectuat la câini, s-a observat că dintre aceştia doar norverapamilul
are un efect farmacologic apreciabil (aproximativ 20% din cel al compusului parental).
Verapamilul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale renală şi doar 3-4% din doză se
elimină sub formă nemodificată. O proporţie de 50% din doză este eliminată pe cale renală în 24 de
ore şi 70% în 5 zile. O proporţie de până la 16% din doză este excretată prin materiile fecale.
Disfuncţia renală nu are efect asupra farmacocineticii verapamilului, după cum se arată în studiile
comparative ce au inclus pacienţi cu insuficienţă renală în stadiu final şi subiecţi cu rinichi sănătoşi.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit în cazul pacienţilor cu ciroză hepatică
datorită clearance-ului oral scăzut şi volumului mai mare de distribuţie.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după administrarea unei doze unice (toxicitate acută)
Testarea toxicităţii după administrarea unei doze unice de clorhidrat de verapamil a fost efectuată la
diferite specii de animale.
Toxicitatea medie după doză unică (DL50 în mg/kg) a fost:
i.v. i.p. s.c. p.o
Şobolan 16 67 10T 114
Şoarece U 68 68 16P
Porc de Guineea - - - 14M
DL50 (doza letală 50) în sens convenţional este doza calculată pentru a determina moartea a 50% din
animalele expuse.
Toxicitate după doze repetate (toxicitate subcronică şi cronică)
Au fost efectuate studii de toxicitate subcronică şi cronică la şobolan şi câine. La doze mari (≥ 30
mg/kg), clorhidratul de verapamil a determinat modificări lenticulare şi/sau leziuni ale liniilor de
sutură şi cataractă la câinii de vânătoare. Aceste modificări nu au fost observate la nici o altă specie de
animale. Nu s-au raportat până în prezent cazuri de cataractă la om, având ca etiologie administrarea
clorhidratului de verapamil.
Mutagenitate şi carcinogeneză
Studiile in vitro şi in vivo nu au evidenţiat nici o dovadă privind potenţialul mutagen al clorhidratului
de verapamil.
Un studiu pe termen lung efectuat la şobolan nu a evidenţiat nici o dovadă a potenţialului carcinogen
al clorhidratului de verapamil.
1
0
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile de embriotoxicitate efectuate la două specii de animale nu au evidenţiat nici o dovadă privind
potenţialul teratogen, la doze zilnice de până la 15 mg/kg la iepure şi 60 mg/kg la şobolan. Totuşi, la
şobolan, această doză, care este deja în intervalul de doze toxice pentru femele, a determinat efecte
embriotoxice (mortalitate, creşterea întârziată).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Capsula
Cap
Dioxid de titan (E 171)
Albastru strălucitor (E 131)
Eritrozină (E 127)
Gelatină
p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)
p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216)
Corp
Dioxid de titan (E 171)
Galben de chinolină (E 104)
Verde S (E 142)
p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)
p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216)
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Talc
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule
Cutie cu un flacon din PE, cu capac şi compensator din PE a câte 20 capsule
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
1
1
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C.Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu nr.31
Sector 2, Bucureşti,
România.
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3589/2011/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei –Iulie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Verapamil Arena 80 capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de verapamil 80 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 120 mg; p-Hidroxibenzoat de metil (E 218), p-Hidroxibenzoat de n-
propil (E 216).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Capsule gelatinoase, cu corp de culoare verde opac şi cap albastru opac, conţinând o pulbere granulată
de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul bolii coronariene, incluzând:
- angină pectorală cronică stabilă (angină de efort),
- angină pectorală instabilă:
- angina agravată, angina de repaus, angină vasospastică (angina Prinzmetal),
- angină precoce post-infarct la pacienţii fără insuficienţă cardiacă, în cazul în care beta-
blocantele adrenergice sunt contraindicate.
Prevenirea tulburărilor de ritm cardiac cu ritm ventricular rapid, care nu sunt controlate cu glicozide
tonicardiace sau beta-blocante (de exemplu tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilaţie atrială
şi/sau flutter atrial cu conducere atrioventriculară rapidă, exceptând sindromul Wolff-Parkinson-
White).
Tratamentul hipertensiunii arteriale uşoare sau moderate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza de clorhidrat de verapamil trebuie ajustată individual în funcţie de severitatea afecţiunii.
Experienţa clinică de lungă durată demonstrează că doza medie pentru toate indicaţiile este cuprinsă în
intervalul de doze de 240 mg - 360 mg.
Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 480 mg în cazul tratamentului de lungă durată; în cazul
tratamentului de scurtă durată se poate administra o doză mai mare.
Tratamentul cu verapamil nu trebuie întrerupt brusc. Se recomandă scăderea treptată a dozei.
Forma farmaceutică cu concentraţia de 40 mg clorhidrat de verapamil este recomandată pacienţilor
care necesită administrarea de doze mici (de exemplu pacienţii cu afecţiuni hepatice şi pacienţii
vârstnici).
2
Pentru pacienţii care necesită doze mai mari (de la 360 până la 480 mg clorhidrat de verapamil pe zi),
trebuie administrate alte formulări cu concentraţii adecvate ale substanţei active.
Adulţi şi adolescenţi cu greutate corporală peste 50 kg
Boală coronariană, tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilaţie atrială şi flutter atrial
Doza recomandată este de 120-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 3-4 prize.
Hipertensiune arterială
Doza recomandată este de 120-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 3 prize.
Copii cu vârsta cuprinsă între 6-14 ani (numai pentru tulburări ale ritmului cardiac)
Doza recomandată este de 80 mg - 360 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 2-4 prize.
Insuficienţă hepatică
În funcţie de severitatea afectării hepatice, metabolizarea clorhidratului de verapamil este întârziată,
ceea ce determină intensificarea efectelor acestuia. De aceea, la acest grup de pacienţi doza trebuie
ajustată şi tratamentul trebuie iniţiat cu doza minimă eficace.
Mod de administrare
Capsulele vor fi înghiţite întregi, cu lichid, preferabil în timpul mesei sau imediat după masă.
4.3 Contraindicaţii
Clorhidratul de verapamil este contraindicat în:
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
- şoc cardiogen;
- infarct miocardic acut cu complicaţii;
- bloc AV de grad II şi III, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker funcţional;
- boala nodului sinusal, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker funcţional;
- insuficienţă cardiacă congestivă;
- bradicardie cu frecvenţă < 50 bătăi pe minut;
- hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică < 90 mmHg);
- fibrilaţie atrială/flutter atrial, asociate cu sindrom Wolff-Parkinson-White.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu prudenţă şi monitorizare atentă în următoarele cazuri:
- bloc AV de gradul I;
- hipotensiune arterială;
- bradicardie;
- insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2);
- tulburări ale transmiterii neuro-musculare (miastenie gravă, sindrom Lambert-Eaton, distrofie musculară
Duchenne avansată).
Conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Conţine p-Hidroxibenzoat de metil (E 218), p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216). Poate provoca
reacţii alergice (chiar întârziate).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile metabolice efectuate in vitro, au demonstrat că verapamilulul este metabolizat prin
intermediul sistemului enzimatic al citocromilor CYP3A4 P450, CYP1A2, CYP2C8, CZP2C9 şi
CYP2C18. S-a demonstrat că verapamilul este un inhibitor al enzimelor CYP3A4.
3
Au fost raportate interacţiuni clinice semnificative cu inhibitori ai CYP3A4 determinând creşterea
concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, în timp inductori ai CYP3A4 au determinat
scăderea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, de aceea, pacienţii trebuie
monitorizaţi în ceea ce priveşte interacţiunile medicamentoase.
Următorul tabel prezintă o listă de interacţiuni medicamentoase posibile pe baza proprietăţilor
farmacocinetice:
Interacţiuni potenţiale asociate administrării verapamilului
Medicamente
administrate în
asociere
Efecte posibile ale altor
medicamente asupra
verapamilului şi efecte ale
verapamilului asupra altor
medicamente
Comentarii
Alfa blocante
Prazosin Creşte Cmax al prazosinului
(cu aproximativ 40%) fără
efect asupra timpului de
înjumătăţire plasmatică prin
eliminare
Efect hipotensiv suplimentar
Terazosin Creşte ASC (cu aproximativ
24%) şi Cmax (cu aproximativ
25%)
Acid acetilsalicilic Tendinţă crescută la sângerare.
Alcool etilic Creşterea concentraţiilor
plasmatice ale alcoolului
etilic
Antiaritmice
Flecainidă Efect minim asupra
clearance-ului plasmatic al
flecainidei (cu aproximatiî
10%); clearance-ul plasmatic
al verapamilului nu este
influenţat
Hipotensiune arterială
La pacienţii cu cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă poate să apară
edem pulmonar
Chinidină Scade clearance-ul chinidinei
(cu aproximatiî 35%).
Antihistaminice
Teofilină
Scade clearance-ul teofilinei
(aproximativ 20%)
La fumători clearance-ul a fost redus
ntr-o proporţie mai mică
Anticonvulsivante
Carbamazepină Creşte ASC al
carbamazepinei (cu
aproximativ 46%) în cazul
pacienţilor cu convulsii care
nu răspund complet la
tratament.
Concentraţiile plasmatice ale
carbamazepinei crescute.
Cresc concentraţiile plasmatice ale
carbamazepinei; aceasta poate să
determine apariţia reacţiilor adverse ale
carbamazepinei, cum sunt: diplopie,
cefalee, ataxie şi ameţeli
Antidepresive
Imipramină Creşte ASC al imipraminei
(cu aproximativ 15%)
Niciun efect asupra concentraţiilor
plasmatice ale metabolitului activ,
desipramina
Antidiabetice orale
Gliburidă Creşte ASC (cu aproximativ
4
26%) şi Cmax (cu aproximativ
28%)
Antibiotice
Eritromicină Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
verapamilului
Rifampicină Scade ASC (cu aproximativ
97%), Cmax (cu aproximativ
94%) şi biodisponibilitatea
orală (cu aproximativ 92%) a
verapamilului
Efectul hipotensiv poate fi redus
Telitromicină Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
verapamilului
Antihpertensive, diuretice, vasodilatatoare
Potenţarea efectului
hipotensiv
Antineoplazice
Doxorubicina După administrarea orală de
verapamil creşte ASC (cu
aproximativ 89%) şi Cmax (cu
aproximativ 61%) al
doxorubicinei
La pacienţii cu carcinom pulmonar cu
celule mici
Antiretrovirale
Ritonavir Datorită potenţialului
inhibitor al metabolizării al
unora dintre medicamentele
antiretrovirale utilizate în
infecţia HIV, cum este
ritonavirul, concentraţiile
plasmatice ale verapamilului
pot să crească.
Barbiturice
Fenobarbital Creşte clearance-ul plasmatic
al verapamilului de
aproximativ 5 ori
Benzodiazepine şi alte anxiolitice
Buspironă Creşte ASC şi Cmax al
buspironei de aproximativ 3
respectiv 4 ori.
Midazolam Creşte ASC şi Cmax al
midazolamului de
aproximativ 3 ori, respectiv 2
ori.
Betablocante
Metoprolol La pacienţii cu angină
pectorală creşte ASC şi Cmax al
metoprololui, cu aproximativ
32,5%, respectiv 41%
Propranolol La pacienţii cu angină
pectorală creşte ASC şi Cmax al
metoprololui, cu aproximativ
65%, respectiv 94%
Antiaritmice, beta-
blocante
Creşte ASC (cu aproximativ
24%)
Accentuarea reciprocă a efectelor
cardiovasculare (agravarea blocului
AV, accentuarea scăderii frecvenţei
5
cardiace, apariţia insuficienţei cardiace,
agravarea hipotensiunii arteriale)
Anestezice inhalatorii
Accentuarea reciprocă a efectelor
cardiovasculare (agravarea blocului
AV, accentuarea scăderii frecvenţei
cardiace, apariţia insuficienţei cardiace,
agravarea hipotensiunii arteriale
Blocante neuromusculare
Efectele blocantelor
neuromusculare pot fi
amplificate.
Glicozide tonicardiace
Digoxină Scade clearance-ul total al
digoxinei (cu aproximativ
27%).
La subiecţii sănătoşi: creşte
Cmax cu aproximativ 45-53%,
creşte concentraţia
plasmatică la starea de
echilibru cu aproximativ
42%, creşte ASC cu
aproximativ 52%.
Blocantele H2-histaminergice
Cimetidină Creşterea ASC pentru
medicamentul de referinţă cu
aproximativ 25% şi cu
aproximativ 40% pentru
medicamentul de studiu,
respectiv scăderea clearance-
ului pentru medicamentul de
referinţă şi pentru
medicamentul de studiu.
Imunosupresoare
Ciclosporină Creşte ASC al ciclosporinei,
creşte concentraţia
plasmatică la starea de
echilibru, Cmax cu
aproximativ 45%.
Sicrolimus Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
sicrolimus.
Tacrolimus Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
tacrolimus.
Hipolipemiante
Atorvastatina Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
atorvastatinei.
Lovastatina Este posibilă creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei.
Simvastatina Creşterea ASC-ului şi Cmax al
simvastatinei de aproximativ
2,6 ori, respectiv 4,6 ori.
Antagonişti ai serotoninei
6
Almotriptan Creşterea ASC-ului şi Cmax al
almotriptanului cu
aproximativ 20%, respectiv
24%.
Uricozurice
Sulfinpirazona Creşte de 3 ori clearance-ul
verapamilului, scade
biodisponibilitatea cu
aproxiamtiv 60%.
Efectul hipotensiv al verapamilului
poate fi redus
Stabilizatoare ale dispoziţiei
Litiu Creşte neurotoxicitatea
litiului
Altele
Suc de grapefruit Creşterea ASC pentru
medicamentul de referinţă cu
aproximativ 49% şi cu
aproximativ 37% pentru
medicamentul de studiu,
respectiv creşterea Cmax
pentru medicamentul de
referinţă (75%) şi pentru
medicamentul de studiu
(51%). Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin
eliminare şi clearance-ul
renal nu se modifică.
Preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum)
Scăderea ASC pentru
medicamentul de referinţă cu
aproximativ 78% şi cu
aproximativ 80% pentru
medicamentul de studiu,
respectiv scăderea Cmax.
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei ("Statine”)
Tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină/lovastatină) la pacienţii
cărora li se administrează verapamil trebuie început doza minimă eficace şi crescută treptat. Trebuie
luată în considerarea o scădere a dozei de statină şi o reajustare, în funcţie de concentraţiile plasmatice
ale colesterolului, dacă tratamentul cu verapamil este adăugat pacienţilor cărora li se administrează sau
care utilizau deja inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină, atorvastatină sau
lovastatină).
Nu există date clinice directe in vivo de interacţiune cu atorvastatină şi verapamil. Cu toate acestea,
există o mare probabilitate ca verapamilul să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale
atorvastatinei şi în aceeaşi măsură ale simvastatinei şi lovastatinei.
Trebuie luate măsuri de precauţie la administrarea concomitentă a atorvastatinei cu verapamil.
Fluvastatina, pravastatina şi rosuvastatina nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi este puţin
probabilă interacţiunea acestora cu verapamilul.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu sunt date disponibile privind utilizarea verapamilului la femeile gravide.
Verapamilul trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar.
Verapamil traversează bariera feto-placentară şi a fost determinată concentraţia acestuia.
7
Verapamilul se excretă în laptele matern.
Sunt dovezi care indică faptul că verapamilul creşte secreţia de prolactină şi poate determina creşterea
galactoreei, în cazuri izolate.
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu verapamil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În funcţie de răspunsul la tratament, clorhidratul de verapamil poate afecta capacitatea de reacţie până
în măsura în care capacitatea de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a îndeplini sarcini
periculoase pot fi influenţate. Această situaţie apare în special la iniţierea tratamentului, la creşterea
dozei, în cazul trecerii de la alt tratament la tratamentul cu verapamil sau în cazul asocierii cu alcool
etilic.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate au fost clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi
<1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< /10000);
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe
Frecvenţa Reacţie adversă
Tulburări ale sistemului
imunitar
Necunoscută Reacţii de hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului
nervos
Necunoscută Cefalee
Ameţeli
Parestezie
Tremor
Tulburări extrapiramidale
Tulburări acustice şi
vestibulare
kecunoscută Vertij
Tinitus
Tulburări cardiace Necunoscută Bloc AV grad I, II, IIf
Bradicardie sinusală
Stop cardiac
Edeme periferice
Palpitaţii
Tahicardie
Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Necunoscută Hipotensiune arterială
Bufeuri
Tulburări gastro-intestinale Necunoscută Greaţă
Vărsături
Constipaţie
Ileus
Hiperplazie gingivală
Durere abdominală/disconfort
8
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Necunoscută Angioedem
Sindrom Stevens-Johnson
Eritem polimorf
Eritem tranzitor maculopapular
Urticarie
Purpură
Prurit
Alopecie
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Necunoscută Slăbiciune musculară
Mialgii
Artralgii
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Necunoscută Impotenţă
Ginecomastie
Galactoree
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Necunoscută Fatigabilitate
Investigaţii diagnostice Necunoscută Creşterea valorilor serice ale
enzimelor hepatice
Creşterea prolactinemiei
4.9 Supradozaj
Simptome
S-au raportat hipotensiunea arterială, insuficienţă cardiacă, aritmii de tipul bradicardie-tahicaridie,
până la bloc AV de grad înalt şi bloc sinoatrial, stupor şi acidoză metabolică.
Ca urmare a supradozajului s-au înregistrat decese.
Tratament
Tratamentul în cazul supradozajului cu clorhidrat de verapamil trebuie să fie în principal de susţinere a
funcţiilor vitale. Administarea parenterală de calciu, stimularea beta adrenergică şi lavajul gastro-
intestinal au fost utilizate în tratamentul supradozajului cu verapamil. Pacienţii trebuie supravegheaţi
şi spitalizaţi timp de până la 48 ore, din cauza posibilităţii absorbţiei prelungite, în cazul formelor
farmaceutice cu eliberare lentă.
Clorhidratul de verapamil nu poate fi dializat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor de calciu, blocante de calciu cu efecte
cardiace directe, fenilalchilamine, codul ATC C08DA01.
Clorhidratul de verapamil blochează influxul trans-membranar de ioni de calciu în celulele miocardice
şi ale musculaturii netede a vaselor. El diminuează cererea miocardică de oxigen prin intervenţia
directă în procesele metabolice care consumă energie din miocard şi indirect, prin reducerea încărcării
cardiace.
Efectul de blocare al canalelor de calciu la nivelul musculaturii netede a arterelor coronariene creşte
irigarea miocardului, chiar şi în ariile de post-stenoză şi ameliorează spasmul coronarian.
Acţiunea antihipertensivă a verapamilului se bazează pe scăderea rezistenţei vasculare periferice, fără
tahicardie reflexă.
9
Clorhidratul de verapamil are efect antiaritmic marcat, în special în aritmiile supraventriculare. El
întârzie conducerea în nodul atrioventricular. Rezultatul, în funcţie de tipul de aritmiei, este
restabilirea ritmului cardiac sinusal şi/sau normalizarea frecvenţei ventriculare. Frecvenţa normală a
contracţiilor cardiace nu este influenţată sau este uşor scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Clorhidratul de verapamil este absorbit rapid la nivelul intestinului subţire. Absorbţia este în proporţie
de 90-92%. Concentraţiile plasmatice maxime ale verapamilului sunt atinse la 1–2 ore de la
administrarea formei cu eliberare prelungită. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 3–7 ore.
Verapamilul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie de aproximativ 90%.
Biodisponibilitatea sistemică medie a verapamilului după o singură doză este de aproximativ 22%,
datorită unui metabolism hepatic extensiv la prima trecere. Biodisponibilitatea este de 1,5 până la de 2
ori mai mare la administrarea repetată. La pacienţii cu ciroză hepatică este de aşteptat o creştere
considerabilă a biodisponibilităţii sistemice.
Substanţa este metabolizată în proporţie mare. La om rezultă un număr de metaboliţi dintre care au
fost identificaţi 12. Într-un studiu efectuat la câini, s-a observat că dintre aceştia doar norverapamilul
are un efect farmacologic apreciabil (aproximativ 20% din cel al compusului parental).
Verapamilul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale renală şi doar 3-4% din doză se
elimină sub formă nemodificată. O proporţie de 50% din doză este eliminată pe cale renală în 24 de
ore şi 70% în 5 zile. O proporţie de până la 16% din doză este excretată prin materiile fecale.
Disfuncţia renală nu are efect asupra farmacocineticii verapamilului, după cum se arată în studiile
comparative ce au inclus pacienţi cu insuficienţă renală în stadiu final şi subiecţi cu rinichi sănătoşi.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit în cazul pacienţilor cu ciroză hepatică
datorită clearance-ului oral scăzut şi volumului mai mare de distribuţie.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după administrarea unei doze unice (toxicitate acută)
Testarea toxicităţii după administrarea unei doze unice de clorhidrat de verapamil a fost efectuată la
diferite specii de animale.
Toxicitatea medie după doză unică (DL50 în mg/kg) a fost:
i.v. i.p. s.c. p.o
Şobolan 16 67 10T 114
Şoarece U 68 68 16P
Porc de Guineea - - - 14M
DL50 (doza letală 50) în sens convenţional este doza calculată pentru a determina moartea a 50% din
animalele expuse.
Toxicitate după doze repetate (toxicitate subcronică şi cronică)
Au fost efectuate studii de toxicitate subcronică şi cronică la şobolan şi câine. La doze mari (≥ 30
mg/kg), clorhidratul de verapamil a determinat modificări lenticulare şi/sau leziuni ale liniilor de
sutură şi cataractă la câinii de vânătoare. Aceste modificări nu au fost observate la nici o altă specie de
animale. Nu s-au raportat până în prezent cazuri de cataractă la om, având ca etiologie administrarea
clorhidratului de verapamil.
Mutagenitate şi carcinogeneză
Studiile in vitro şi in vivo nu au evidenţiat nici o dovadă privind potenţialul mutagen al clorhidratului
de verapamil.
Un studiu pe termen lung efectuat la şobolan nu a evidenţiat nici o dovadă a potenţialului carcinogen
al clorhidratului de verapamil.
1
0
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile de embriotoxicitate efectuate la două specii de animale nu au evidenţiat nici o dovadă privind
potenţialul teratogen, la doze zilnice de până la 15 mg/kg la iepure şi 60 mg/kg la şobolan. Totuşi, la
şobolan, această doză, care este deja în intervalul de doze toxice pentru femele, a determinat efecte
embriotoxice (mortalitate, creşterea întârziată).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Capsula
Cap
Dioxid de titan (E 171)
Albastru strălucitor (E 131)
Eritrozină (E 127)
Gelatină
p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)
p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216)
Corp
Dioxid de titan (E 171)
Galben de chinolină (E 104)
Verde S (E 142)
p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)
p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216)
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Talc
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule
Cutie cu un flacon din PE, cu capac şi compensator din PE a câte 20 capsule
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
1
1
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C.Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu nr.31
Sector 2, Bucureşti,
România.
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3589/2011/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei –Iulie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2011
