PERINDOPRIL ARGININA GENERICS 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Perindopril arginină Generics 2.5 mg comprimate filmate
Perindopril arginină Generics 5 mg comprimate filmate
Perindopril arginină Generics 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 2.5 mg, echivalent a 1.6975 mg de perindopril.
Fiecare comprimat a 2.5 mg conţine lactoză monohidrat 33.95 mg.
Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 5 mg, echivalent a 3.395 mg de perindopril.
Fiecare comprimat a 5 mg conţine lactoză monohidrat 67.90 mg.
Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 10 mg, echivalent a 6.790 mg de perindopril.
Fiecare comprimat a 10 mg conţine lactoză monohidrat 135.80 mg.
Excipienţi: conţine lecitină (soia).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Perindopril arginină Generics 2.5 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate de culoare albă,
rotunde, biconvexe, marcate cu “PA” pe “1” pe o faţă şi cu “M” pe cealaltă faţă.
Perindopril arginină Generics 5 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate de culoare verde, în
formă de capsulă, biconvexe, marcate cu “PA2” pe o faţă şi cu “M” pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi
divizat în două părţi egale.
Perindopril arginină Generics 10 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate de culoare verde,
rotunde, biconvexe, marcate cu “PA3” pe o faţă şi cu “M” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială: tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă: tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice. [doar pentru concentraţiile de 2.5
mg şi 5 mg]
Boală coronariană stabilă: reducerea riscului de apariţie a evenimentelor cardiace la pacienţii cu
antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană.
4.2 Doze şi mod de administrare
Se recomandă ca Perindopril arginină Generics 2.5 mg, 5 mg sau 10 mg să fie administrat o dată pe zi,
dimineaţa, înainte de micul dejun.
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi 4.4) şi de modificările tensiunii
arteriale, ca răspuns la tratament.
Hipertensiunea arterială
Perindopril arginină Generics poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente
antihipertensive din alte clase terapeutice.
Doza iniţială recomandată este de 5 mg, administrată o dată pe zi, dimineaţa.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (în special cei cu hipertensiune
renovasculară, depleţie de sare şi/sau de volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă)
pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea primei doze. La aceşti pacienţi,
doza iniţială recomandată este de 2.5 mg şi iniţierea tratamentului se va efectua sub supraveghere
medicală. După o lună de tratament, doza unică zilnică poate fi crescută la10 mg.
După instituirea tratamentului cu Perindopril arginină Generics poate să apară hipotensiune arterială
simptomatică; aceasta este mai frecventă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. Ca urmare,
se recomandă administrarea cu precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie de volum şi/sau
sare.
Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de începerea tratamentului
cu Perindopril arginină Generics (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu
Perindopril arginină Generics trebuie iniţiat cu o doză de 2.5 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi
concentraţia serică a potasiului. Următoarele doze de perindopril trebuie ajustate în funcţie de
modificările valorilor tensiunii arteriale ca răspuns la tratament. Dacă este necesar, tratamentul cu
diuretice poate fi reluat.
La pacienţii vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2.5 mg, care poate fi crescută progresiv la 5
mg după o lună, ulterior, dacă este necesar, la 10 mg, ţinând cont de funcţia renală (vezi tabelul de mai jos
„Ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare a funcţiei renale”).
Insuficienţa cardiacă simptomatică
Se recomandă ca tratamentul cu Perindopril arginină Generics, asociat în general cu un diuretic care nu
economiseşte potasiu şi/sau digoxină şi/sau beta-blocant, să fie iniţiat sub supraveghere medicală strictă,
cu o doză iniţială recomandată de 2.5 mg, administrată dimineaţa. Această doză poate fi crescută după 2
săptămâni la o doză de 5 mg o dată pe zi, dacă este tolerată. Ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de
răspunsul clinic la tratament al fiecărui pacient în parte.
În insuficienţa cardiacă severă şi la alţi pacienţi, consideraţi cu risc crescut (pacienţi cu afectare a funcţiei
renale şi cu predispoziţie la tulburări electrolitice, pacienţi trataţi concomitent cu diuretice şi/sau cu
medicamente vasodilatatoare), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă (vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu risc mare de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţii cu depleţie de
sodiu cu sau fără hiponatremie, pacienţii cu hipovolemie sau pacienţii trataţi cu diuretice în doze mari,
aceste deficite trebuie corectate, dacă este posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu Perindopril
arginină Generics. Tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie monitorizate strict, atât înainte,
cât şi în timpul tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4). [doar pentru concentraţiile de 2.5 mg şi 5 mg]
Boala coronariană stabilă
Tratamentul cu Perindopril arginină Generics trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg, o dată pe zi, iar după două
săptămâni doza va fi crescută la 10 mg, având în vedere funcţia renală şi dacă s-a dovedit că doza de 5 mg
a fost bine tolerată.
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu o doză de 2.5 mg, o dată pe zi, în prima săptămână, iar în următoarea
săptămână li se va administra o doză de 5 mg, o dată pe zi, înainte de a creşte doza până la 10 mg o dată
pe zi, având în vedere funcţia renală (vezi tabelul 1 „Ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare a funcţiei
renale”). Doza trebuie crescută doar dacă doza anterioară, mai mică, a fost bine tolerată.
Ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare a funcţiei renale
Dozajul la pacienţii cu afectare a funcţiei renale trebuie efectuat în funcţie de clearance-ul creatininei, aşa
cum este descris în tabelul 1, prezentat mai jos:
Tabelul 1: Ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare a funcţiei renale
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
ClCr ≥ 60 5 mg pe zi
30 < ClCr < 60
2.5 mg pe zi
15 < ClCr < 30 2.5 mg, la interval de 2 zile
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă*
ClCr < 1R 2.5 mg în ziua şedinţei de dializă
* În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă.
Ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare a funcţiei hepatice
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare a funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2)
Utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii nu au fost stabilite. Ca urmare, nu este recomandată utilizarea la
copii.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la perindopril, la oricare dintre excipienţi sau la oricare alt inhibitor al ECA;
Antecedente de edem angioneurotic asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA;
Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic;
Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6);
La pacienţii alergici la arahide sau soia (lecitină).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Boală coronariană stabilă
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă
(major sau nu), raportul beneficiu/risc trebuie evaluat cu atenţie, înainte de continuarea tratamentului.
Hipotensiune arterială
Inhibitorii ECA pot determina scăderea tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică a fost
rareori semnalată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii şi este mult mai probabil să apară
la pacienţii cu depleţie volemică determinată, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim alimentar
hiposodat, dializă, diaree sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială severă dependentă de renină
(vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă manifestă, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai probabil, aceasta apare la pacienţii cu
un grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de administrarea unor doze mari de diuretice de ansă,
hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de apariţie a hipotensiunii
arteriale simptomatice, iniţierea terapiei şi ajustarea dozelor trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2 şi pct.
4.8). Aceleaşi consideraţii sunt valabile în cazul pacienţilor cu ischemie miocardică sau boli vasculare
cerebrale, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un
accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, trebuie
să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Apariţia unui episod hipotensiv
tranzitoriu, ca răspuns la tratament, nu constituie o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care
poate fi administrat, în mod obişnuit, fără probleme, odată ce tensiunea arterială a crescut după corectarea
volemiei. La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, cu valori normale sau scăzute ale tensiunii
arteriale, Perindopril arginină Generics poate să determine o scădere suplimentară a tensiunii arteriale.
Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă
hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozelor sau întreruperea
tratamentului cu Perindopril arginină Generics.
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, Perindopril arginină Generics trebuie administrat cu precauţie la pacienţii
cu stenoză mitrală şi cu obstrucţie a căii de ejecţie din ventriculul stâng, cum sunt stenoza aortică sau
cardiomiopatia hipertrofică.
Afectare a funcţiei renale
În cazurile de afectare a funcţiei renale (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. La aceşti pacienţi monitorizarea regulată a potasemiei şi creatininemiei face parte
din conduita terapeutică (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după instituirea
tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentară a funcţiei renale. În această
situaţie, au fost raportate cazuri de insuficienţă renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic, care au
fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale ureei şi creatininei plasmatice, reversibile,
de obicei, după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţii cu insuficienţă renală.
Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de apariţie a
hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu doze
mici şi crescute cu atenţie, sub supraveghere medicală strictă. În timpul primelor săptămâni de tratament
cu Perindopril arginină Generics, deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant în
inducerea celor mai sus menţionate, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală trebuie monitorizată.
Unii pacienţi hipertensivi, aparent fără afecţiuni vasculare renale preexistente, au prezentat o creştere, de
obicei, uşoară şi tranzitorie a ureei şi creatininei plasmatice, în special atunci când Perindopril arginină
Generics a fost administrat concomitent cu un diuretic. Este mult mai probabilă apariţia acestui efect la
pacienţii cu afectare preexistentă a funcţiei renale. În acest caz, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau
întreruperea tratmentului cu diuretice şi/sau a tratamentului cu Perindopril arginină Generics.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare,
şi care sunt trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti
pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei alte
clase de medicamente antihipertensive.
Transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea de Perindopril arginină Generics la pacienţii cu transplant
renal recent.
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând Perindopril arginină Generics, a fost raportată
apariţia edemului angioneurotic la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau
laringelui (vezi pct. 4.8). Acesta poate apărea oricând în timpul tratamentului. În aceste cazuri,
tratamentul cu Perindopril arginină Generics trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituită o monitorizare
adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la
nivelul feţei şi buzelor, manifestările s-au remis, de obicei, fără tratament, deşi antihistaminicele au fost
utile pentru ameliorarea simptomelor.
Edemul angioneurotic asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau
laringele, ceea ce poate induce obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenţă.
Acesta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor aeriene.
Pacientul trebuie să se afle sub supraveghere medicală strictă până la remiterea completă şi susţinută a
simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic necorelat cu administrarea inhibitorilor ECA pot prezenta
un risc crescut de apariţie a edemului angioneurotic în cursul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct.
4.3).
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raporttă apariţia angioedemului intestinal. Aceşti pacienţi se
prezintă cu durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături); în anumite cazuri nu a existat angioedem
facial în antecedente şi nivelul C1 al esterazei serice a fost normal. Angioedemul a fost diagnosticat prin
proceduri cum sunt CT abdominal sau ultrasunete sau cu ocazia intervenţiei chirurgicale, iar simptomele
s-au remis supă oprirea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul
diferenţial al pacienţilor care sunt în tratament cu inhibitori ai ECA şi se prezintă cu durere abdominală.
Reacţii anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rar, pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate
mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitori ai ECA, înainte de fiecare
afereză.
Reacţii anafilactice în cursul desensibilizării
Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în cursul terapiei de desensibilizare (de exemplu cu
venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate
prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar au reapărut la reluarea inadecvată a
administrării.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează până
la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii
trataţi cu inhibitori ai ECA care prezintă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor
hepatice trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi medical în mod
corespunzător (vezi pct. 4.8).
Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei,
trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli
vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau
procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special dacă este prezentă şi afectarea
preexistentă a funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care, în unele cazuri,
nu au răspuns la tratament ul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti pacienţi, se
recomandă monitorizarea regulată a numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze
oricare semn de infecţie (de exemplu dureri în gât, febră).
Rasă
La pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, inhibitorii ECA determină o frecvenţă
mai mare de apariţie a edemului angioneurotic.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil datorită unei prevalenţe crescute a
valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de culoare.
Tuse
În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care
determină hipotensiune arterială, Perindopril arginină Generics poate bloca formarea de angiotensină II,
secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia
chirurgicală. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este datorată acestui mecanism, poate fi
corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril, a fost observată creşterea kaliemiei.
Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă renală agravată,
vârstă (>70 de ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare
cardiacă acută, acidoză metabolică sau pacienţii care utilizează concomitent diuretice care economisesc
potasiu (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau
înlocuitori de sare care conţin potasiu, sau acei pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu
creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu heparină). Utilizarea suplimentelor de
potasiu, a diureticelor care economisesc sau înlocuitorilor de sare care conţin potasiu, mai ales la pacienţii
cu insuficienţă renală poate determina creşterea semnificativă a potasemiei. Hiperpotasemia poate
determina aritmii severe, uneori fatale. Dacă este necesară administrarea concomitentă a substanţelor
menţionate mai sus, se recomandă utilizarea lor cu atenţie şi monitorizarea regulată a potasemiei.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie
monitorizată strict în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care
economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care terapia
cu inhibitori ai ECA este considerată absolut necesară, la pacientele care doresc să rămână gravide,
tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive al căror profil de siguranţă pentru utilizare
în cursul sarcinii este bine stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie
întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Excipienţi
Deoarece acest medicament conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice
La pacienţii trataţi cu diuretice, în special la cei cu depleţie de volum şi/sau sare, după iniţierea
tratamentului cu un inhibitor al ECA poate să apară o scădere marcată a tensiunii arteriale. Posibilitatea
apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, prin creşterea
aportului de lichide sau sare, înainte de iniţierea tratamentului cu doze mici şi crescute progresiv de
perindopril.
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
Deşi concentraţia plasmatică a potasiului rămâne, de obicei, în limita valorilor normale, la unii pacienţi
trataţi cu perindopril poate să apară hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu:
spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau înlocuitorii de sare care conţin
potasiu pot determina o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Ca urmare,
asocierea perindoprilului cu medicamentele şi substanţele menţionate mai sus nu este recomandată (vezi
pct. 4.4). Dacă este indicată administrarea concomitentă, datorită hipokaliemiei diagnosticate, aceste
medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a potasemiei.
Litiu
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale
concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului. Administrarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate
creşte riscul de toxicitate al litiului, mărind suplimentar riscul de toxicitate al litiului determinat de
inhibitorii ECA. Nu este recomandată administrarea perindoprilului cu litiu, dar dacă această asociere se
dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată o monitorizare atentă a litemiei (vezi pct. 4.4).
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzând acidul acetilsalicilic ≥ 3 g pe zi
Când inhibitorul de ECA este administrat simultan cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (de
exemplu acid acetilsalicilic în doză antiinlamatorie, inhibitori de COX-2 sau AINS non-selective) efectul
de scădere al tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA poate fi redus. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor
de ECA şi AINS poate determina creşterea riscului deteriorării funcţiei renale, inclusiv posibilitatea
apariţiei insuficienţei renale acute, şi o creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu o funcţie renală
afectată. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi
adecvat şi trebuie să se ţină cont de monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei combinate şi
periodic după aceea.
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul de scădere al tensiunii arteriale al
perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi, sau alte vasodilatatoare, poate
reduce suplimentar tensiunea arterială.
Medicamente antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat faptul că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, medicamente antidiabetice orale) poate să determine un efect mai
puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în
timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu afectare a funcţiei renale.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice
cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul de scădere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Perindoprilul poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic (când este utilizat ca trombolitic),
trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi.
Săruri de aur:
Reacţiile de tip nitritoid (simptome ce includ roşeaţă facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune) au fost
raportate rareori la pacienţii care primesc tratament cu săruri de aur injectabil (aurotiomalat de sodiu)
concomitent cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu este recomandată administrarea inhibitorilor ECA în cursul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Administrarea inhibitorilor ECA în cursul trimestrelor doi şi trei de sarcină este contraindicată (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o uşoară
creştere a riscului de teratogenitate. Cu excepţia cazurilor în care terapia cu inhibitori ai ECA este
considerată absolut necesară, la pacientele care doresc să rămână gravide, tratamentul trebuie schimbat cu
medicamente antihipertensive al căror profil de siguranţă pentru utilizare în cursul sarcinii este bine
stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă
este necesar, trebuie iniţiată terapie alternativă.
Se cunoaşte faptul că, la om, expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA, în cursul trimestrelor doi şi
trei de sarcină, induce efecte fetotoxice (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării
craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc din trimestrul doi de sarcină, se recomandă controlul
ecografic al funcţiei renale fetale şi al craniului. Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA
trebuie monitorizaţi strict pentru depistarea hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptare
Deoarece nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea de Perindopril arginină Generics în perioada
alăptării, Perindopril arginină Generics nu este recomandat şi, de preferat, trebuie utilizate terapii
alternative cu un profil de siguranţă pentru utilizare în perioada alăptării, mai ales în cazul alăptării nou-
născuţilor sau a prematurilor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Perindopril arginină Generics nu are influenţă directă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje, dar la unii pacienţi pot să apară reacţii individuale determinate de tensiunea arterială
scăzută, mai ales la începutul tratamentului sau în asociere cu alte medicamente hipotensoare.
Ca urmare, poate fi influenţată capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate în cursul tratamentului cu perindopril şi au fost clasificate în
funcţie de frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rar au fost raportate scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului, trombocitopenie,
leucopenie/neutropenie şi agranulocitoză sau pancitopenie. La pacienţii cu deficit congenital de G-6-PDH
au fost raportate foarte rar cazuri de anemie hemolitică (vezi pct. 4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută: hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: tulburări ale dispoziţiei şi ale somnului
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, ameţeli, vertij, parestezii
Foarte rare: confuzie
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmie, angină pectorală, infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate,
la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Tulburări cardiace şi vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială şi simptome asociate hipotensiunii arteriale
Foarte rare: accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc
crescut (vezi pct. 4.4)
Cu frecvenţă necunoscută: vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse, dispnee
Mai puţin frecvente: bronhospasm
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, dureri abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree, constipaţie
Mai puţin frecvente: xerostomie
Foarte rare: pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită atât citolitică cât şi colestatică (vezi pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Mai puţin frecvente: edem angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau
laringelui, urticarie (vezi pct. 4.4)
Foarte rare: eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală
Foarte rare: insuficienţă renală acută
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie
Mai puţin frecvente: transpiraţii
Investigaţii diagnostice
Pot să apară creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, hiperkaliemie reversibilă la
întreruperea tratamentului, în special în prezenţa insuficienţei renale, insuficienţei cardiace severe şi
hipertensiunii renovasculare. Rar, s-au raportat creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice şi a
bilirubinemiei.
Studii clinice
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele adverse
grave. Un număr mic de pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienţi
trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi la care s-a administrat placebo. La 6 pacienţi trataţi cu
perindopril a fost observată hipotensiune arterială, la 3 pacienţi a fost observat edem angioneurotic şi la 1
pacient a fost observat stop cardiac. Mai mulţi pacienţi din grupul de tratament cu perindopril s-au retras
din studiu din cauza apariţiei tusei, hipotensiunii arteriale sau intoleranţei, comparativ cu placebo, 6,0%
(n=366), respectiv 2,1% (n=129).
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile informaţii limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie
salină izotonă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu membrele
inferioare ridicate (poziţie anti-şoc). Dacă este posibil, pot fi administrate angiotensină II în perfuzie
şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă
(vezi pct. 4.4). Implantarea unui pacemaker este indicată în cazul bradicardiei rezistente la tratament.
Trebuie monitorizate continuu semnele funcţiilor vitale, concentraţiile serice ale electroliţilor şi
creatininemia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei; codul ATC: C09AA04
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transformă angiotensina I în angiotensină II
(enzima de conversie a angiotensinei, ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care
determină conversia angiotensinei I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, precum şi
degradarea bradikininei, cu proprietăţi vasodilatatoare, la o heptapeptidă inactivă.
Inhibarea ECA determină o reducere a concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va
determina creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de
renină) şi scăderea secreţiei de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA va
determina, de asemenea, o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină tisulare şi plasmatice (astfel
fiind activat şi sistemul prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul de
scădere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA şi să fie parţial responsabil pentru apariţia anumitor
reacţii adverse (de exemplu tusea).
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi
nu au demonstrat o activitate de inhibare a ECA.
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară,
moderată, severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât
şi în ortostatism.
Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, determinând astfel scăderea tensiunii arteriale. Ca
urmare, creşte fluxul sanguin periferic, fără niciun efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata filtrării glomerulare (RFG) rămâne, de obicei,
nemodificată.
Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi este
menţinută pentru cel puţin 24 de ore; efectele terapeutice remanente reprezintă aproximativ 87-100% din
efectul maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratamentul cu perindopril,
normalizarea tensiunii arteriale este obţinută în decurs de o lună şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng.
La om, s-a demonstrat existenţa proprietăţilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta îmbunătăţeşte
elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.
Terapia asociată perindopril cu diuretice tiazidice determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea
inhibitorilor ECA şi a diureticelor tiazidice scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de
tratamentul diuretic.
Insuficienţă cardiacă
Perindoprilul reduce efortul inimii prin reducerea presarcinii şi postsarcinii.
Studiile la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat:
- scăderea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept
- reducerea rezistenţei vasculare periferice totale,
- creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indicelui cardiac.
În studiile comparative, prima administrare a unei doze de 2,5 mg perindopril la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă uşoară până la moderată nu a fost asociată cu o reducere semnificativă a tensiunii arteriale,
comparativ cu placebo. [doar pentru concentraţiile de 2,5 mg şi 5 mg]
Pacienţii cu boală coronariană stabilă
Studiul EUROPA a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat,
cu durata de 4 ani.
Au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18 ani, la care s-
a administrat randomizat 8 mg perindopril terţ-butilamină (echivalent a 10 mg de perindopril arginină)
(n=6110) sau placebo (n=6108).
Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. În
general, 90% din pacienţi aveau antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. La
majoritatea pacienţilor s-a administrat pe lângă medicamentul aflat în studiu, tratament obişnuit,
incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul
miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril terţ-butilamină
8 mg (echivalent a 10 mg perindopril arginină), o dată pe zi, a determinat o reducere absolută
semnificativă a criteriului principal de evaluare, cu 1,9% (echivalentă cu o reducere a riscului relativ cu
20%, IÎ 95% [9,4; 28,6] – p12,0; 31,6] – p<0,001), comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă în decurs de 1 oră. Tipul de înjumătăţire plasmatică al perindoprilului este de 1 oră.
Perindoprilul este un precursor inactiv. Aproximativ 27% din cantitatea totală de perindopril administrată
ajunge în plasmă sub formă de perindoprilat, metabolitul activ. În afară de perindoprilatul activ, prin
metabolizarea perindoprilului mai rezultă cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a
perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat, şi, prin urmare,
biodisponibilitatea, perindoprilul trebuie administrat oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de
micul dejun.
S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice se face în proporţie de 20%, mai ales de enzima de conversie a angiotensinei, dar este
dependentă de concentraţie.
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară şi timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii libere este de
aproximativ 17 ore, astfel încât concentraţia la starea de echilibru este atinsă în decurs de 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
sau renală. La pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozelor, în funcţie de severitatea
afectării renale (reflectată de clearance-ul creatininei).
În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză hepatică: clearance-ul hepatic al
substanţei iniţiale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultat din
metabolizare nu este redusă şi, în consecinţă, nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după administrarea orală de lungă durată (efectuate la şobolani şi maimuţe) au
evidenţiat că organul ţintă este rinichiul, iar afectarea este reversibilă.
Studiile in vivo şi in vitro nu au evidenţiat potenţial mutagen.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu
au evidenţiat niciun efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, este cunoscut faptul că inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei induc reacţii adverse în timpul ultimului stadiu de dezvoltare fetală,
producând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri. Au fost observate leziuni renale şi
creşterea mortalităţii perinatale şi postnatale.
Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Maltodextrină
Dioxid de siliciu coloidal hidrofobic
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă (K30)
Film: [doar pentru concentraţia de 2,5 mg]
Polivinil alcol parţial hidrolizat, Dioxid de titan (E171), Talc (E553b), Lecitină (Soia) (E322), Guma
xantan (E415).
Film: [doar pentru concentraţiile de,5 mg şi 10 mg]
Polivinil alcool parţial hidrolizat, Dioxid de titan (E171), Talc (E553b), Lac de aluminium galben de
chinolină (E104), Lac de aluminium albastru brilliant FCF (E133), Lecitină (Soia) (E322), Gumă xantan
(E415), Oxid de fer galben (E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere a flaconului: 6 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon de culoare albă din PEÎD cu un capac alb, opac, din polipropilenă, prevăzut cu filet şi
conţinând material desicant. Cutie a câte 30, 60, 90, 100 comprimate filmate.
Cutie cu blistere ambutisate la rece alcătuite dintr- o folie de aluminiu cu partea mată lăcuită şi cu faţa
lucioasă acoperită cu o extruziune de PE şi blisterul laminat cu un strat desicant. Cutie a câte 10, 14, 30,
60, 90, 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics [UK] Ltd
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN 6 1 TL, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3568/2011/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
3569/2011/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
3570/2011/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Iulie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Perindopril arginină Generics 2.5 mg comprimate filmate
Perindopril arginină Generics 5 mg comprimate filmate
Perindopril arginină Generics 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 2.5 mg, echivalent a 1.6975 mg de perindopril.
Fiecare comprimat a 2.5 mg conţine lactoză monohidrat 33.95 mg.
Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 5 mg, echivalent a 3.395 mg de perindopril.
Fiecare comprimat a 5 mg conţine lactoză monohidrat 67.90 mg.
Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 10 mg, echivalent a 6.790 mg de perindopril.
Fiecare comprimat a 10 mg conţine lactoză monohidrat 135.80 mg.
Excipienţi: conţine lecitină (soia).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Perindopril arginină Generics 2.5 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate de culoare albă,
rotunde, biconvexe, marcate cu “PA” pe “1” pe o faţă şi cu “M” pe cealaltă faţă.
Perindopril arginină Generics 5 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate de culoare verde, în
formă de capsulă, biconvexe, marcate cu “PA2” pe o faţă şi cu “M” pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi
divizat în două părţi egale.
Perindopril arginină Generics 10 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate de culoare verde,
rotunde, biconvexe, marcate cu “PA3” pe o faţă şi cu “M” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială: tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă: tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice. [doar pentru concentraţiile de 2.5
mg şi 5 mg]
Boală coronariană stabilă: reducerea riscului de apariţie a evenimentelor cardiace la pacienţii cu
antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană.
4.2 Doze şi mod de administrare
Se recomandă ca Perindopril arginină Generics 2.5 mg, 5 mg sau 10 mg să fie administrat o dată pe zi,
dimineaţa, înainte de micul dejun.
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi 4.4) şi de modificările tensiunii
arteriale, ca răspuns la tratament.
Hipertensiunea arterială
Perindopril arginină Generics poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente
antihipertensive din alte clase terapeutice.
Doza iniţială recomandată este de 5 mg, administrată o dată pe zi, dimineaţa.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (în special cei cu hipertensiune
renovasculară, depleţie de sare şi/sau de volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă)
pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea primei doze. La aceşti pacienţi,
doza iniţială recomandată este de 2.5 mg şi iniţierea tratamentului se va efectua sub supraveghere
medicală. După o lună de tratament, doza unică zilnică poate fi crescută la10 mg.
După instituirea tratamentului cu Perindopril arginină Generics poate să apară hipotensiune arterială
simptomatică; aceasta este mai frecventă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. Ca urmare,
se recomandă administrarea cu precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie de volum şi/sau
sare.
Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de începerea tratamentului
cu Perindopril arginină Generics (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu
Perindopril arginină Generics trebuie iniţiat cu o doză de 2.5 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi
concentraţia serică a potasiului. Următoarele doze de perindopril trebuie ajustate în funcţie de
modificările valorilor tensiunii arteriale ca răspuns la tratament. Dacă este necesar, tratamentul cu
diuretice poate fi reluat.
La pacienţii vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2.5 mg, care poate fi crescută progresiv la 5
mg după o lună, ulterior, dacă este necesar, la 10 mg, ţinând cont de funcţia renală (vezi tabelul de mai jos
„Ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare a funcţiei renale”).
Insuficienţa cardiacă simptomatică
Se recomandă ca tratamentul cu Perindopril arginină Generics, asociat în general cu un diuretic care nu
economiseşte potasiu şi/sau digoxină şi/sau beta-blocant, să fie iniţiat sub supraveghere medicală strictă,
cu o doză iniţială recomandată de 2.5 mg, administrată dimineaţa. Această doză poate fi crescută după 2
săptămâni la o doză de 5 mg o dată pe zi, dacă este tolerată. Ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de
răspunsul clinic la tratament al fiecărui pacient în parte.
În insuficienţa cardiacă severă şi la alţi pacienţi, consideraţi cu risc crescut (pacienţi cu afectare a funcţiei
renale şi cu predispoziţie la tulburări electrolitice, pacienţi trataţi concomitent cu diuretice şi/sau cu
medicamente vasodilatatoare), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă (vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu risc mare de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţii cu depleţie de
sodiu cu sau fără hiponatremie, pacienţii cu hipovolemie sau pacienţii trataţi cu diuretice în doze mari,
aceste deficite trebuie corectate, dacă este posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu Perindopril
arginină Generics. Tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie monitorizate strict, atât înainte,
cât şi în timpul tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4). [doar pentru concentraţiile de 2.5 mg şi 5 mg]
Boala coronariană stabilă
Tratamentul cu Perindopril arginină Generics trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg, o dată pe zi, iar după două
săptămâni doza va fi crescută la 10 mg, având în vedere funcţia renală şi dacă s-a dovedit că doza de 5 mg
a fost bine tolerată.
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu o doză de 2.5 mg, o dată pe zi, în prima săptămână, iar în următoarea
săptămână li se va administra o doză de 5 mg, o dată pe zi, înainte de a creşte doza până la 10 mg o dată
pe zi, având în vedere funcţia renală (vezi tabelul 1 „Ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare a funcţiei
renale”). Doza trebuie crescută doar dacă doza anterioară, mai mică, a fost bine tolerată.
Ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare a funcţiei renale
Dozajul la pacienţii cu afectare a funcţiei renale trebuie efectuat în funcţie de clearance-ul creatininei, aşa
cum este descris în tabelul 1, prezentat mai jos:
Tabelul 1: Ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare a funcţiei renale
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
ClCr ≥ 60 5 mg pe zi
30 < ClCr < 60
2.5 mg pe zi
15 < ClCr < 30 2.5 mg, la interval de 2 zile
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă*
ClCr < 1R 2.5 mg în ziua şedinţei de dializă
* În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă.
Ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare a funcţiei hepatice
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare a funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2)
Utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii nu au fost stabilite. Ca urmare, nu este recomandată utilizarea la
copii.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la perindopril, la oricare dintre excipienţi sau la oricare alt inhibitor al ECA;
Antecedente de edem angioneurotic asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA;
Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic;
Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6);
La pacienţii alergici la arahide sau soia (lecitină).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Boală coronariană stabilă
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă
(major sau nu), raportul beneficiu/risc trebuie evaluat cu atenţie, înainte de continuarea tratamentului.
Hipotensiune arterială
Inhibitorii ECA pot determina scăderea tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică a fost
rareori semnalată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii şi este mult mai probabil să apară
la pacienţii cu depleţie volemică determinată, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim alimentar
hiposodat, dializă, diaree sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială severă dependentă de renină
(vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă manifestă, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai probabil, aceasta apare la pacienţii cu
un grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de administrarea unor doze mari de diuretice de ansă,
hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de apariţie a hipotensiunii
arteriale simptomatice, iniţierea terapiei şi ajustarea dozelor trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2 şi pct.
4.8). Aceleaşi consideraţii sunt valabile în cazul pacienţilor cu ischemie miocardică sau boli vasculare
cerebrale, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un
accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, trebuie
să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Apariţia unui episod hipotensiv
tranzitoriu, ca răspuns la tratament, nu constituie o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care
poate fi administrat, în mod obişnuit, fără probleme, odată ce tensiunea arterială a crescut după corectarea
volemiei. La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, cu valori normale sau scăzute ale tensiunii
arteriale, Perindopril arginină Generics poate să determine o scădere suplimentară a tensiunii arteriale.
Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă
hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozelor sau întreruperea
tratamentului cu Perindopril arginină Generics.
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, Perindopril arginină Generics trebuie administrat cu precauţie la pacienţii
cu stenoză mitrală şi cu obstrucţie a căii de ejecţie din ventriculul stâng, cum sunt stenoza aortică sau
cardiomiopatia hipertrofică.
Afectare a funcţiei renale
În cazurile de afectare a funcţiei renale (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. La aceşti pacienţi monitorizarea regulată a potasemiei şi creatininemiei face parte
din conduita terapeutică (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după instituirea
tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentară a funcţiei renale. În această
situaţie, au fost raportate cazuri de insuficienţă renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic, care au
fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale ureei şi creatininei plasmatice, reversibile,
de obicei, după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţii cu insuficienţă renală.
Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de apariţie a
hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu doze
mici şi crescute cu atenţie, sub supraveghere medicală strictă. În timpul primelor săptămâni de tratament
cu Perindopril arginină Generics, deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant în
inducerea celor mai sus menţionate, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală trebuie monitorizată.
Unii pacienţi hipertensivi, aparent fără afecţiuni vasculare renale preexistente, au prezentat o creştere, de
obicei, uşoară şi tranzitorie a ureei şi creatininei plasmatice, în special atunci când Perindopril arginină
Generics a fost administrat concomitent cu un diuretic. Este mult mai probabilă apariţia acestui efect la
pacienţii cu afectare preexistentă a funcţiei renale. În acest caz, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau
întreruperea tratmentului cu diuretice şi/sau a tratamentului cu Perindopril arginină Generics.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare,
şi care sunt trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti
pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei alte
clase de medicamente antihipertensive.
Transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea de Perindopril arginină Generics la pacienţii cu transplant
renal recent.
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând Perindopril arginină Generics, a fost raportată
apariţia edemului angioneurotic la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau
laringelui (vezi pct. 4.8). Acesta poate apărea oricând în timpul tratamentului. În aceste cazuri,
tratamentul cu Perindopril arginină Generics trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituită o monitorizare
adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la
nivelul feţei şi buzelor, manifestările s-au remis, de obicei, fără tratament, deşi antihistaminicele au fost
utile pentru ameliorarea simptomelor.
Edemul angioneurotic asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau
laringele, ceea ce poate induce obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenţă.
Acesta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor aeriene.
Pacientul trebuie să se afle sub supraveghere medicală strictă până la remiterea completă şi susţinută a
simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic necorelat cu administrarea inhibitorilor ECA pot prezenta
un risc crescut de apariţie a edemului angioneurotic în cursul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct.
4.3).
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raporttă apariţia angioedemului intestinal. Aceşti pacienţi se
prezintă cu durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături); în anumite cazuri nu a existat angioedem
facial în antecedente şi nivelul C1 al esterazei serice a fost normal. Angioedemul a fost diagnosticat prin
proceduri cum sunt CT abdominal sau ultrasunete sau cu ocazia intervenţiei chirurgicale, iar simptomele
s-au remis supă oprirea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul
diferenţial al pacienţilor care sunt în tratament cu inhibitori ai ECA şi se prezintă cu durere abdominală.
Reacţii anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rar, pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate
mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitori ai ECA, înainte de fiecare
afereză.
Reacţii anafilactice în cursul desensibilizării
Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în cursul terapiei de desensibilizare (de exemplu cu
venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate
prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar au reapărut la reluarea inadecvată a
administrării.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează până
la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii
trataţi cu inhibitori ai ECA care prezintă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor
hepatice trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi medical în mod
corespunzător (vezi pct. 4.8).
Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei,
trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli
vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau
procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special dacă este prezentă şi afectarea
preexistentă a funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care, în unele cazuri,
nu au răspuns la tratament ul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti pacienţi, se
recomandă monitorizarea regulată a numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze
oricare semn de infecţie (de exemplu dureri în gât, febră).
Rasă
La pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, inhibitorii ECA determină o frecvenţă
mai mare de apariţie a edemului angioneurotic.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil datorită unei prevalenţe crescute a
valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de culoare.
Tuse
În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care
determină hipotensiune arterială, Perindopril arginină Generics poate bloca formarea de angiotensină II,
secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia
chirurgicală. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este datorată acestui mecanism, poate fi
corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril, a fost observată creşterea kaliemiei.
Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă renală agravată,
vârstă (>70 de ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare
cardiacă acută, acidoză metabolică sau pacienţii care utilizează concomitent diuretice care economisesc
potasiu (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau
înlocuitori de sare care conţin potasiu, sau acei pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu
creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu heparină). Utilizarea suplimentelor de
potasiu, a diureticelor care economisesc sau înlocuitorilor de sare care conţin potasiu, mai ales la pacienţii
cu insuficienţă renală poate determina creşterea semnificativă a potasemiei. Hiperpotasemia poate
determina aritmii severe, uneori fatale. Dacă este necesară administrarea concomitentă a substanţelor
menţionate mai sus, se recomandă utilizarea lor cu atenţie şi monitorizarea regulată a potasemiei.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie
monitorizată strict în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care
economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care terapia
cu inhibitori ai ECA este considerată absolut necesară, la pacientele care doresc să rămână gravide,
tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive al căror profil de siguranţă pentru utilizare
în cursul sarcinii este bine stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie
întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Excipienţi
Deoarece acest medicament conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice
La pacienţii trataţi cu diuretice, în special la cei cu depleţie de volum şi/sau sare, după iniţierea
tratamentului cu un inhibitor al ECA poate să apară o scădere marcată a tensiunii arteriale. Posibilitatea
apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, prin creşterea
aportului de lichide sau sare, înainte de iniţierea tratamentului cu doze mici şi crescute progresiv de
perindopril.
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
Deşi concentraţia plasmatică a potasiului rămâne, de obicei, în limita valorilor normale, la unii pacienţi
trataţi cu perindopril poate să apară hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu:
spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau înlocuitorii de sare care conţin
potasiu pot determina o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Ca urmare,
asocierea perindoprilului cu medicamentele şi substanţele menţionate mai sus nu este recomandată (vezi
pct. 4.4). Dacă este indicată administrarea concomitentă, datorită hipokaliemiei diagnosticate, aceste
medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a potasemiei.
Litiu
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale
concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului. Administrarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate
creşte riscul de toxicitate al litiului, mărind suplimentar riscul de toxicitate al litiului determinat de
inhibitorii ECA. Nu este recomandată administrarea perindoprilului cu litiu, dar dacă această asociere se
dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată o monitorizare atentă a litemiei (vezi pct. 4.4).
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzând acidul acetilsalicilic ≥ 3 g pe zi
Când inhibitorul de ECA este administrat simultan cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (de
exemplu acid acetilsalicilic în doză antiinlamatorie, inhibitori de COX-2 sau AINS non-selective) efectul
de scădere al tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA poate fi redus. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor
de ECA şi AINS poate determina creşterea riscului deteriorării funcţiei renale, inclusiv posibilitatea
apariţiei insuficienţei renale acute, şi o creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu o funcţie renală
afectată. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi
adecvat şi trebuie să se ţină cont de monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei combinate şi
periodic după aceea.
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul de scădere al tensiunii arteriale al
perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi, sau alte vasodilatatoare, poate
reduce suplimentar tensiunea arterială.
Medicamente antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat faptul că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, medicamente antidiabetice orale) poate să determine un efect mai
puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în
timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu afectare a funcţiei renale.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice
cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul de scădere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Perindoprilul poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic (când este utilizat ca trombolitic),
trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi.
Săruri de aur:
Reacţiile de tip nitritoid (simptome ce includ roşeaţă facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune) au fost
raportate rareori la pacienţii care primesc tratament cu săruri de aur injectabil (aurotiomalat de sodiu)
concomitent cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu este recomandată administrarea inhibitorilor ECA în cursul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Administrarea inhibitorilor ECA în cursul trimestrelor doi şi trei de sarcină este contraindicată (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o uşoară
creştere a riscului de teratogenitate. Cu excepţia cazurilor în care terapia cu inhibitori ai ECA este
considerată absolut necesară, la pacientele care doresc să rămână gravide, tratamentul trebuie schimbat cu
medicamente antihipertensive al căror profil de siguranţă pentru utilizare în cursul sarcinii este bine
stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă
este necesar, trebuie iniţiată terapie alternativă.
Se cunoaşte faptul că, la om, expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA, în cursul trimestrelor doi şi
trei de sarcină, induce efecte fetotoxice (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării
craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc din trimestrul doi de sarcină, se recomandă controlul
ecografic al funcţiei renale fetale şi al craniului. Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA
trebuie monitorizaţi strict pentru depistarea hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptare
Deoarece nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea de Perindopril arginină Generics în perioada
alăptării, Perindopril arginină Generics nu este recomandat şi, de preferat, trebuie utilizate terapii
alternative cu un profil de siguranţă pentru utilizare în perioada alăptării, mai ales în cazul alăptării nou-
născuţilor sau a prematurilor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Perindopril arginină Generics nu are influenţă directă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje, dar la unii pacienţi pot să apară reacţii individuale determinate de tensiunea arterială
scăzută, mai ales la începutul tratamentului sau în asociere cu alte medicamente hipotensoare.
Ca urmare, poate fi influenţată capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate în cursul tratamentului cu perindopril şi au fost clasificate în
funcţie de frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rar au fost raportate scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului, trombocitopenie,
leucopenie/neutropenie şi agranulocitoză sau pancitopenie. La pacienţii cu deficit congenital de G-6-PDH
au fost raportate foarte rar cazuri de anemie hemolitică (vezi pct. 4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută: hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: tulburări ale dispoziţiei şi ale somnului
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, ameţeli, vertij, parestezii
Foarte rare: confuzie
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmie, angină pectorală, infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate,
la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Tulburări cardiace şi vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială şi simptome asociate hipotensiunii arteriale
Foarte rare: accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc
crescut (vezi pct. 4.4)
Cu frecvenţă necunoscută: vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse, dispnee
Mai puţin frecvente: bronhospasm
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, dureri abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree, constipaţie
Mai puţin frecvente: xerostomie
Foarte rare: pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită atât citolitică cât şi colestatică (vezi pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Mai puţin frecvente: edem angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau
laringelui, urticarie (vezi pct. 4.4)
Foarte rare: eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală
Foarte rare: insuficienţă renală acută
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie
Mai puţin frecvente: transpiraţii
Investigaţii diagnostice
Pot să apară creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, hiperkaliemie reversibilă la
întreruperea tratamentului, în special în prezenţa insuficienţei renale, insuficienţei cardiace severe şi
hipertensiunii renovasculare. Rar, s-au raportat creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice şi a
bilirubinemiei.
Studii clinice
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele adverse
grave. Un număr mic de pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienţi
trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi la care s-a administrat placebo. La 6 pacienţi trataţi cu
perindopril a fost observată hipotensiune arterială, la 3 pacienţi a fost observat edem angioneurotic şi la 1
pacient a fost observat stop cardiac. Mai mulţi pacienţi din grupul de tratament cu perindopril s-au retras
din studiu din cauza apariţiei tusei, hipotensiunii arteriale sau intoleranţei, comparativ cu placebo, 6,0%
(n=366), respectiv 2,1% (n=129).
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile informaţii limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie
salină izotonă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu membrele
inferioare ridicate (poziţie anti-şoc). Dacă este posibil, pot fi administrate angiotensină II în perfuzie
şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă
(vezi pct. 4.4). Implantarea unui pacemaker este indicată în cazul bradicardiei rezistente la tratament.
Trebuie monitorizate continuu semnele funcţiilor vitale, concentraţiile serice ale electroliţilor şi
creatininemia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei; codul ATC: C09AA04
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transformă angiotensina I în angiotensină II
(enzima de conversie a angiotensinei, ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care
determină conversia angiotensinei I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, precum şi
degradarea bradikininei, cu proprietăţi vasodilatatoare, la o heptapeptidă inactivă.
Inhibarea ECA determină o reducere a concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va
determina creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de
renină) şi scăderea secreţiei de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA va
determina, de asemenea, o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină tisulare şi plasmatice (astfel
fiind activat şi sistemul prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul de
scădere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA şi să fie parţial responsabil pentru apariţia anumitor
reacţii adverse (de exemplu tusea).
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi
nu au demonstrat o activitate de inhibare a ECA.
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară,
moderată, severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât
şi în ortostatism.
Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, determinând astfel scăderea tensiunii arteriale. Ca
urmare, creşte fluxul sanguin periferic, fără niciun efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata filtrării glomerulare (RFG) rămâne, de obicei,
nemodificată.
Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi este
menţinută pentru cel puţin 24 de ore; efectele terapeutice remanente reprezintă aproximativ 87-100% din
efectul maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratamentul cu perindopril,
normalizarea tensiunii arteriale este obţinută în decurs de o lună şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng.
La om, s-a demonstrat existenţa proprietăţilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta îmbunătăţeşte
elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.
Terapia asociată perindopril cu diuretice tiazidice determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea
inhibitorilor ECA şi a diureticelor tiazidice scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de
tratamentul diuretic.
Insuficienţă cardiacă
Perindoprilul reduce efortul inimii prin reducerea presarcinii şi postsarcinii.
Studiile la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat:
- scăderea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept
- reducerea rezistenţei vasculare periferice totale,
- creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indicelui cardiac.
În studiile comparative, prima administrare a unei doze de 2,5 mg perindopril la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă uşoară până la moderată nu a fost asociată cu o reducere semnificativă a tensiunii arteriale,
comparativ cu placebo. [doar pentru concentraţiile de 2,5 mg şi 5 mg]
Pacienţii cu boală coronariană stabilă
Studiul EUROPA a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat,
cu durata de 4 ani.
Au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18 ani, la care s-
a administrat randomizat 8 mg perindopril terţ-butilamină (echivalent a 10 mg de perindopril arginină)
(n=6110) sau placebo (n=6108).
Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. În
general, 90% din pacienţi aveau antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. La
majoritatea pacienţilor s-a administrat pe lângă medicamentul aflat în studiu, tratament obişnuit,
incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul
miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril terţ-butilamină
8 mg (echivalent a 10 mg perindopril arginină), o dată pe zi, a determinat o reducere absolută
semnificativă a criteriului principal de evaluare, cu 1,9% (echivalentă cu o reducere a riscului relativ cu
20%, IÎ 95% [9,4; 28,6] – p12,0; 31,6] – p<0,001), comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă în decurs de 1 oră. Tipul de înjumătăţire plasmatică al perindoprilului este de 1 oră.
Perindoprilul este un precursor inactiv. Aproximativ 27% din cantitatea totală de perindopril administrată
ajunge în plasmă sub formă de perindoprilat, metabolitul activ. În afară de perindoprilatul activ, prin
metabolizarea perindoprilului mai rezultă cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a
perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat, şi, prin urmare,
biodisponibilitatea, perindoprilul trebuie administrat oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de
micul dejun.
S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice se face în proporţie de 20%, mai ales de enzima de conversie a angiotensinei, dar este
dependentă de concentraţie.
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară şi timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii libere este de
aproximativ 17 ore, astfel încât concentraţia la starea de echilibru este atinsă în decurs de 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
sau renală. La pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozelor, în funcţie de severitatea
afectării renale (reflectată de clearance-ul creatininei).
În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză hepatică: clearance-ul hepatic al
substanţei iniţiale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultat din
metabolizare nu este redusă şi, în consecinţă, nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după administrarea orală de lungă durată (efectuate la şobolani şi maimuţe) au
evidenţiat că organul ţintă este rinichiul, iar afectarea este reversibilă.
Studiile in vivo şi in vitro nu au evidenţiat potenţial mutagen.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu
au evidenţiat niciun efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, este cunoscut faptul că inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei induc reacţii adverse în timpul ultimului stadiu de dezvoltare fetală,
producând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri. Au fost observate leziuni renale şi
creşterea mortalităţii perinatale şi postnatale.
Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Maltodextrină
Dioxid de siliciu coloidal hidrofobic
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă (K30)
Film: [doar pentru concentraţia de 2,5 mg]
Polivinil alcol parţial hidrolizat, Dioxid de titan (E171), Talc (E553b), Lecitină (Soia) (E322), Guma
xantan (E415).
Film: [doar pentru concentraţiile de,5 mg şi 10 mg]
Polivinil alcool parţial hidrolizat, Dioxid de titan (E171), Talc (E553b), Lac de aluminium galben de
chinolină (E104), Lac de aluminium albastru brilliant FCF (E133), Lecitină (Soia) (E322), Gumă xantan
(E415), Oxid de fer galben (E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere a flaconului: 6 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon de culoare albă din PEÎD cu un capac alb, opac, din polipropilenă, prevăzut cu filet şi
conţinând material desicant. Cutie a câte 30, 60, 90, 100 comprimate filmate.
Cutie cu blistere ambutisate la rece alcătuite dintr- o folie de aluminiu cu partea mată lăcuită şi cu faţa
lucioasă acoperită cu o extruziune de PE şi blisterul laminat cu un strat desicant. Cutie a câte 10, 14, 30,
60, 90, 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics [UK] Ltd
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN 6 1 TL, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3568/2011/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
3569/2011/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
3570/2011/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Iulie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2011
