RISPOLUX 3 mg
Substanta activa: RISPERIDONUMClasa ATC: N05AX08Forma farmaceutica: FILM ORODISPERSABIL
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu plicuri PET/Al/PE x 10 filme orodispersabile
Producator: HEXAL AG - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rispolux 0,5 mg film orodispersabil
Rispolux 1 mg film orodispersabil
Rispolux 2 mg film orodispersabil
Rispolux 3 mg film orodispersabil
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Rispolux 0,5 mg film orodispersabil
Fiecare film orodispersabil conţine risperidonă 0,5 mg.
Excipient: levomentol 0,240 pe film orodispersabil
Rispolux 1 mg film orodispersabil
Fiecare film orodispersabil conţine risperidonă 1 mg.
Excipient: levomentol 0,480 pe film orodispersabil
Rispolux 2 mg film orodispersabil
Fiecare film orodispersabil conţine risperidonă 2 mg.
Excipient: levomentol 0,640 pe film orodispersabil
Rispolux 3 mg film orodispersabil
Fiecare film orodispersabil conţine risperidonă 3 mg.
Excipient: levomentol 0,960 pe film orodispersabil
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Film orodispersabil.
Rispolux 0,5 mg film orodispersabil
Film orodispersabil, rectangular (2 cm
2), flexibil, de culoare albă.
Rispolux 1 mg film orodispersabil
Film orodispersabil, rectangular (4 cm
2), flexibil, de culoare albă.
2
Rispolux 2 mg film orodispersabil
Film orodispersabil, rectangular (5 cm
2), flexibil, de culoare albă.
Rispolux 3 mg film orodispersabil
Film orodispersabil, rectangular (8 cm
2), flexibil, de culoare albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Risperidona este indicată în tratamentul schizofreniei.
Risperidona este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe asociate cu
tulburarea afectivă bipolară.
Risperidona este indicată în tratamentul de scurtă durată (până la 6 săptămâni) al agresivităţii persistente la
pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă care nu răspund la abordările non-farmacologice
şi care prezintă un risc de auto-vătămare şi vătămare a altor persoane.
Risperidona este indicată în tratamentul simptomatic de scurtă durată (până la 6 săptămâni) al agresivităţii
persistente din tulburarea de comportament la copii începând de la vârsta de 5 ani şi adolescenţi cu
dezvoltare intelectuală sub medie sau cu retard mintal diagnosticaţi după criteriile DSM IV, la care
severitatea agresivităţii sau alte comportamente disruptive necesită tratament farmacologic. Tratamentul
farmacologic trebuie să fie parte integrantă a unui program de tratament complex care include intervenţii
psihosociale şi educaţionale. Se recomandă ca risperidona să fie prescrisă de un specialist în neurologie
infantilă şi în psihiatria infantilă şi a adolescentului sau de medici care sunt bine familiarizaţi cu
tratamentul tulburării de comportament la copii şi adolescenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Schizofrenie
Adulţi
Risperidona poate fi administrată o dată sau de două ori pe zi.
Pacienţii trebuie să înceapă cu risperidonă 2 mg/zi.
Dozajul poate fi mărit în a doua zi la 4 mg.
În continuare, doza poate fi menţinută neschimbată sau poate fi individualizată, dacă este necesar. La
majoritatea pacienţilor dozele zilnice eficace sunt cuprinse între 4 şi 6 mg. La unii pacienţi, ar putea fi
adecvată o fază mai lentă de creştere a dozei şi o doză iniţială şi de întreţinere mai mici.
Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au demonstrat o eficacitate superioară faţă de dozele mai mici şi pot
cauza o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale. Nu s-a evaluat siguranţa dozelor mai mari de 16
mg pe zi, de aceea nu sunt recomandate.
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Această doză poate fi ajustată individual cu
creşteri zilnice de la 0,5 mg de două ori pe zi la 1 până la 2 mg de două ori pe zi.
Copii şi adolescenţi
3
Risperidona nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu
schizofrenie
datorită lipsei datelor privind eficacitatea.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară
Adulţi
Risperidona trebuie administrat
ă o dată pe zi în fiecare zi, începând cu 2 mg risperidonă. Ajustările dozei,
dacă sunt indicate, trebuie să se efectueze la intervale de cel puţin 24 de ore, cu creşteri ale dozei de 1 mg
pe
zi. Risperidona poate fi administrată în doze flexibile într-un interval de la 1 la 6 mg pe zi pentru a
optimiza
nivelul de eficacitate şi tolerabilitate al fiecărui pacient. Doze zilnice mai mari de 6 mg
risperidonă nu au
fost investigate la pacienţii cu episoade maniacale.
Similar tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea tratamentului cu risperidonă trebuie evaluată şi
justificată luând în considerare evoluţia stării clinice.
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri
zilnice de la 0,5 mg de două ori pe zi la 1 până la 2 mg de două ori pe zi. Se recomandă precauţie,
deoarece
experienţa clinică la vârstnici este limitată.
Copii şi adolescenţi
Risperidona nu se recomandă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu episod maniacal din tulburarea
bipolară datorită lipsei datelor referitoare la eficacitate.
Agresivitate persistentă la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă
Se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, acest dozaj poate fi ajustat
individual cu creşteri de 0,25 mg de două ori pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile. Doza optimă
este de 0,5 mg de două ori pe zi la majoritatea pacienţilor. Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de
până la 1 mg de două ori pe zi.
Risperidona nu trebuie utilizată mai mult de 6 săptămâni la pacienţii cu agresivitate persistentă în demenţa
Alzheimer. În timpul tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi frecvent şi regulat, iar necesitatea continuării
tratamentului trebuie reevaluată.
Tulburări de comportament
Copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 5 şi 18 ani
Pentru pacienți cu greutatea corporală ≥ 50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg o dată pe zi. Dacă
este necesar, acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri de 0,5 mg o dată pe zi, dar nu la intervale
mai
mici de două zile. Doza optimă este de 1 mg o dată pe zi pentru majoritatea pacienţilor. Totuşi, la unii
pacienţi dozele eficace pot fi de 0,5 mg o dată pe zi, în timp ce alţi pacienţi pot avea nevoie de 1,5 mg o
dată pe zi.
Pentru pacienții cu greutatea corporală < 50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg o dată pe zi.
Dacă este necesar, acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri de 0,25 mg o dată pe zi, dar nu la
intervale mai mici de două zile. Doza optimă este de 0,5 mg o dată pe zi pentru majoritatea pacienţilor.
Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de 0,25 mg o dată pe zi, în timp ce alţi pacienţi pot avea
nevoie
de 0,75 mg o dată pe zi.
Similar tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea tratamentului cu risperidonă trebuie urmărită şi
evaluată continuu.
4
Risperidona nu este recomandată pentru utilizare la copii cu vârsta sub 5 ani, deoarece nu există
experienţă
privind utilizarea la copii cu vârsta sub 5 ani cu această boală.
Insuficienţă renală şi hepatică
Pacienţii cu insuficienţă renală au o capacitate mai mică de a elimina fracţiunea activă antipsihotică decât
adulţii cu funcţie renală normală. Pacienţii cu funcţia hepatică afectată au creşteri ale concentraţiei
plasmatice ale fracţiunii libere a risperidonei.
La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, independent de indicaţia terapeutică, doza iniţială precum
şi dozele următoare trebuie înjumătăţite, iar creşterea treptată a dozei trebuie să fie mai lentă.
Risperidona trebuie utilizată cu prudenţă la aceste grupuri de pacienţi.
Mod de administrare
Rispolux film orodispersabil se administrează oral.
Alimentele nu afectează absorbţia risperidonei. Dacă este necesar se poate folosi apă.
Instrucţiuni pentru manevrarea Rispolux film orodispersabil
Important: A nu se manevra filmul orodispersabil cu mâinile ude!
a) Se ia plicul, se identifică semnul sub formă de săgeată localizat la unul dintre capetele mici şi se ţine
plicul cu această parte în sus. Plicul nu este sigilat aici.
b) Se îndepărtează uşor ambele părţi ale plicului de o parte şi de alta a săgeţii. Acum se pot ţine cele
2 feţe cu policele şi indexul de la fiecare mână.
5
c) Se trage cu atenţie de ambele părţi în direcţii opuse până sunt separate. Filmul orodispersabil este
acum vizibil şi este dispus pe una dintre cele 2 părţi separate ale plicului.
d) Scoateţi filmul orodispersabil din plic cu degetele uscate şi puneţi-l în gură, direct pe limbă. Acesta se
Se recomandă ca întreruperea să se facă treptat. După încetarea bruscă a administrării dozelor
mari de
medicamente antipsihotice s-au semnalat foarte rar simptome acute de întrerupere, incluzând greaţa,
vărsăturile, transpiraţiile şi insomnia (vezi pct. 4.8). De asemenea, pot apărea recurenţe ale simptomelor
psihotice şi s-a raportat apariţia tulburărilor motorii involuntare (cum sunt acatisia, distonia şi diskinezia).
Înlocuirea altor medicamente antipsihotice
Când se consideră adecvat din punct de vedere medical, se recomandă întreruperea prin reducere treptată a
medicaţiei anterioare, în acelaşi timp cu iniţierea tratamentului cu risperidonă. De asemenea, când se
consideră adecvat din punct de vedere medical, schimbarea pacienţilor de la un antipsihotic cu eliberare
lentă la terapia cu risperidonă poate fi făcută înlocuind următoarea injecţie programată. Trebuie reevaluată
periodic necesitatea continuării medicaţiei antipsihotice existente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la risperidonă, levomentol sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi vârstnici cu demenţă
6
Mortalitate crescută la pacienții vârstnici cu demență
Pacienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu antipsihotice atipice au o mortalitate crescută în comparaţie cu cei
cărora li s-a administrat placebo într-o meta-analiză a 17 studii clinice controlate efectuate asupra
antipsihoticelor atipice, inclusiv risperidonă. În studiile placebo-controlate privind risperidona
administrată oral efectuate la acest grup de pacienţi, incidenţa mortalităţii a fost de 4,0% pentru pacienţii
trataţi cu risperidonă în comparaţie cu 3,1% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. Riscul relativ
(intervalul de încredere fiind 95%) a fost de 1,21 (0,7; 2,1). Vârsta medie (intervalul de vârstă) a
pacienţilor care au decedat a fost de 86 de ani (intervalul 67-100).
Rezultatele din două studii observaţionale de mari proporții au arătat că persoanele vârstnice cu demenţă
care sunt tratate cu antipsihotice convenţionale prezintă de asemenea o creştere mică a riscului de deces, în
comparaţie cu persoanele netratate. Nu sunt date suficiente pentru o estimare clară a nivelului riscului şi a
cauzei creşterii riscului. Nu este clară nici măsura în care creşterea mortalităţii din studiile observaţionale
poate fi atribuită utilizării medicamentelor antipsihotice sau unor caracteristici ale pacienţilor.
Utilizarea concomitentă cu furosemid
În studiile placebo controlate privind risperidona efectuate la pacienţii vârstnici cu demenţă, s-a observat o
incidenţă mai mare a mortalităţii la pacienţii trataţi cu furosemid plus risperidonă (7,3%; vârsta medie 89
de ani, intervalul de vârstă 75-97) în comparaţie cu pacienţii trataţi cu risperidonă în monoterapie (3,1%;
vârsta medie 84 ani, intervalul de vârstă 70-96) sau cu furosemid în monoterapie (4,1%; vârsta medie 80
ani, intervalul de vârstă 67-90). Creşterea mortalităţii la pacienţii trataţi cu furosemid plus risperidonă s-a
65 de ani) cu demenţă au arătat că EAVC (grave sau lipsite de
gravitate, combinate) au apărut la 3,3% (33/1009) din pacienţii trataţi cu risperidonă şi la 1,2% (8/712) din
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Riscul relativ (intervalul de încredere 95%) a fost de 2,96 (1,34;
7,50). Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut nu poate fi exclus pentru alte
antipsihotice sau alte categorii de pacienţi.
Risperidona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.
Riscul EAVC a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu demenţă de tip mixt sau vascular în comparaţie
cu demenţa Alzheimer. De aceea, pacienţii cu alte tipuri de demenţă decât Alzheimer nu trebuie trataţi cu
risperidonă.
Medicii sunt sfătuiţi să evalueze riscurile şi beneficiile util
în considerare factorii care prevestesc riscul de accident vascular cerebral la fiecare pacient în parte.
Pacienţii/persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze imediat semnele şi simptomele
potenţialelor EAVC, cum sunt o slăbiciune bruscă sau o amorţeală bruscă a feţei, braţelor şi picioarelor şi
7
probleme de vedere sau vorbire. Trebuie luate în considerare fără întârziere toate opţiunile de tratament,
inclusiv întreruperea administrării de risperidonă.
Risperidona trebuie folosit
ă numai pe termen scurt pentru agresivitate persistentă la pacienţii cu demenţă
Alzheimer moderată până la severă suplimentar la abordările nefarmacologice care au avut eficacitate
limitată sau nu au avut nicio eficacitate atunci când există riscul potenţial de violenţă sau auto-agresivitate.
Hipotensiune arterială ortostatică
Datorită activităţii alfa-blocante a risperidonei, poate apărea hipotensiune arterială (ortostatică), în special
în
timpul iniţierii tratamentului. Hipotensiunea arterială semnificativă clinic a fost observată după punerea
pe
piaţă în condiţiile utilizării concomitente a risperidonei şi a tratamentului antihipertensiv. Rispolux
sculare cunoscute, de exemplu insuficienţă
cardiacă, infarct miocardic, tulburări de conducere, deshidratare, hipovolemie sau boli vasculare cerebrale,
iar doza trebuie stabilită treptat conform recomandărilor (vezi pct. 4.2). Dacă apare hipotensiunea
arterială ortostatică, trebuie să se ia în considerare o scădere a dozei.
Tromboembolism venos (TEV)
S-au raportat cazuri de tromboembolism venos la utilizarea medicamentelor antipsihotice. Deoarece
pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă deseori factori de risc dobândiţi pentru TEV,
trebuie identificaţi toţi factorii de risc posibili pentru TEV înainte şi în timpul tratamentului cu risperidonă
şi trebuie luate măsuri de prevenire.
Diskinezie tardivă/Simptome extrapiramidale (DT/SEP)
Medicamentele cu proprietăţi de antagonist asupra receptorilor dopaminergici au fost asociate cu
inducerea
diskineziei tardive caracterizată prin mişcări involuntare ritmice, în special la nivelul limbii şi
feţei. Declanşarea
simptomelor extrapiramidale este un factor de risc al diskineziei tardive. Dacă apar
semne sau simptome ale
diskineziei tardive trebuie avută în vedere întreruperea terapiei cu antipsihotice.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)
În timpul tratamentului cu medicamente neuroleptice s-a raportat apariţia sindromului neuroleptic malign,
caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate neurovegetativă, alterarea stării de
conştienţă şi concentraţii plasmatice crescute ale creatinfosfokinazei. De asemenea, pot apărea şi
simptome precum mioglobinurie (rabdomioloză) şi insuficienţă renală acută. În acest caz, trebuie întrerupt
tratamentul cu orice medicament antipsihotic incluzând risperidonă.
Boala Parkinson şi demenţa cu corpi Lewy
Medicii trebuie să aprecieze raportul risc/beneficiu când prescriu antipsihotice, inclusiv risperidonă
pacienţilor cu boală Parkinson sau cu demenţă cu corpi Lewy (DCL). Boala Parkinson se poate agrava în
cazul tratamentului cu risperidonă. Ambele grupuri pot cunoaşte un risc crescut de sindrom neuroleptic
malign, precum şi o sensibilitate crescută la medicamente antipsihotice; aceşti pacienţi au fost excluşi din
studiile clinice. Manifestarea acestei sensibilităţi crescute poate include confuzie, obnubilare, instabilitate
posturală cu căderi frecvente, precum şi simptome extrapiramidale.
Hiperglicemie și diabet zaharat
În timpul tratamentului cu risperidonă au fost raportate hiperglicemia, diabetul zaharat și exacerbarea unui
diabet zaharat pre-existent. În unele cazuri, a fost raportată o creștere inițială a greutății corporale, ceea ce
poate fi un factor predispozant. Foarte rar a fost raportată asocierea cu cetoacidoza și, rareori, cu coma
diabetică. Se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare, în conformitate cu ghidurile utilizării
8
medicamentelor antipsihotice. Pacienții tratați cu orice medicament antipsihotic, inclusiv quetiapină,
trebuie monitorizați pentru decelarea semnelor și simtomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie,
poliurie, polifagie și stare de slăbiciune), iar pacienții cu diabet zaharat trebuie monitorizați periodic,
pentru decelarea semnelor de deteriorare a controlului glicemic.
Creșterea ponderală
În urma utilizării risperidonei a fost raportată creșterea ponderală semnificativă. Greutatea corporală
trebuie monitorizată regulat.
Hiperprolactinemie
Studiile efectuate pe culturi de ţesuturi sugerează că prin intermediul prolactinei la om poate fi stimulată
creşterea celulelor tumorale la sân. Deşi până acum, în studiile clinice şi epidemiologice nu a fost
demonstrată nicio asociere netă cu administrarea de antipsihotice, se recomandă precauţie în cazul
utilizării
la pacienţii cu antecedente medicale relevante. Rispolux trebuie folosit cu precauţie la pacienţii
cu
hiperprolactinemie pre-existentă şi la pacienţii cu posibile tumori dependente de prolactină.
Prelungirea intervalului QT
Prelungirea intervalului QT a fost foarte rar raportată ulterior punerii pe piaţă. Similar altor antipsihotice,
se recomandă precauţie atunci când risperidona este prescrisă pacienţilor cu afecţiuni
cardiovasculare
cunoscute, cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT, bradicardie sau
tulburări electrolitice
(hipocalemia, hipomagneziemia), întrucât poate creşte riscul de efecte aritmogene, şi
în cazul folosirii
concomitente a unor medicamente cunoscute pentru efectul lor de prelungire a intervalului
QT.
Convulsii
Risperidona trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de convulsii sau alte afecţiuni care
reduc pragul convulsivant.
Priapism
Priapismul apare în cazul tratamentului cu risperidonă datorită efectelor sale blocante alfa-adrenergice.
Reglarea temperaturii corporale
Perturbarea capacităţii organismului de a reduce temperatura centrală a corpului a fost atribuită
medicamentelor antipsihotice. Se recomandă prudenţă în prescrierea de risperidonă pacienţilor care au
stări ce ar putea contribui la creşterea temperaturii centrale a corpului, precum exerciţii fizice susţinute,
expunerea la temperaturi extreme, tratament concomitent cu acţiune anticolinergică sau posibilitate de
deshidratare.
Copii şi adolescenţi
Înainte de a se prescrie risperidonă unui copil sau adolescent cu tulburări de comprtament, aceştia trebuie
evaluaţi cu atenţie pentru cauzele fizice şi sociale ale comportamentului agresiv, cum sunt durerea sau
cerinţe inadecvate ale mediului de provenienţă.
Efectul sedativ al risperidonei trebuie monitorizat îndeaproape la acest grup de populaţie din cauza
posibilelor consecinţe asupra capacităţii de învăţare. O schimbare a momentului administrării risperidonei
poate îmbunătăţi impactul sedării asupra atenţiei la copii şi adolescenţi.
Risperidona a fost asociată cu creşterile medii ale greutăţii corporale şi a indicelui de masă corporală
(IMC).
Se recomandă evaluarea greutății inițiale, înainte de inițierea tratamentului și monitorizarea
regulată a greutății. În studiile deschise pe temen lung, schimbările de înălţime se încadrau în valorile
aşteptate ale normelor
adecvate vârstei. Nu a fost încă studiat adecvat efectul tratamentului pe termen lung
cu risperidonă asupra
maturizării sexuale şi înălţimii.
9
Datorită efectelor potenţiale ale hiperprolactinemiei prelungite asupra creşterii şi a maturizării sexuale la
copii şi adolescenţi, trebuie avută în vedere evaluarea clinică regulată a statusului endocrinologic,
incluzând
măsurători ale înălţimii, greutăţii, maturizării sexuale, monitorizarea menstruaţiei şi alte efecte
potenţiale
legate de prolactină.
În timpul tratamentului cu risperidonă trebuie efectuată examinarea la intervale regulate cu scopul de a
identifica
simptomele extrapiramidale şi alte tulburări de mişcare.
Pentru recomandări specifice de dozaj la copii şi adolescenţi, vezi pct.4.2.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antipsihotice, se recomandă precauţie în prescrierea risperidonei împreună cu medicamente
cunoscute pentru prelungirea intervalului QT, de exemplu, antiaritmice de clasa Ia (de exemplu chinidina,
disopiramida, procainamida), antiaritmice de clasa III (de exemplu amiodarona, sotalolul), antidepresive
triciclice (adică amitriptilina), antidepresive tetraciclice (adică maprotilina), unele antihistaminice, alte
antipsihotice, unele antimalarice (adică derivaţi de chinină şi meflochina) şi cu medicamente care
determină
dezechilibru electrolitic (hipocalcemie, hipomagneziemie), bradicardie sau cele care inhibă
metabolizarea
hepatică a risperidonei. Aceasta listă indică anumite medicamente, dar nu este exhaustivă.
Potenţialul risperidonei de a afecta alte medicamente
Risperidona trebuie folosită cu precauţie în asociere cu alte substanţe active la nivel nervos central, în
special cu alcoolul etilic, opiaceele, antihistaminicele şi benzodiazepinele, datorită riscului crescut de
sedare.
Risperidona poate antagoniza efectul levodopa şi al altor agonişti dopaminergici. În cazul în care această
asociere este considerată necesară, în special în stadiile avansate ale bolii Parkinson, trebuie prescrisă doza
eficace minimă pentru fiecare tip de medicament.
Ulterior punerii pe piaţă s-a observat hipotensiune arterială semnificativă clinic în cazul administrării
risperidonei concomitent cu tratamentul antihipertensiv.
Risperidona nu prezintă un efect relevant clinic asupra farmacocineticii litiului, valproatului, digoxinei sau
topiramatului.
Efectele altor medicamente asupra risperidonei
Carbamazepina scade concentraţia plasmatică a fracţiunii antipsihotice active a risperidonei. Efecte
similar se pot constata de exemplu cu rifampicină, fenitoină şi fenobarbital care au, de asemenea, efect
inductor
enzimatic asupra CYP 3A4 hepatice, precum şi asupra glicoproteinei P. Atunci când
carbamazepina sau alţi
inductori ai enzimelor hepatice CYP 3A4/glicoproteina P (P-gp) sunt introduşi sau
excluşi din tratament,
medicul trebuie să reevalueze dozajul de risperidonă.
Fluoxetina şi paroxetina, inhibitori ai CYP 2D6, cresc concentraţia plasmatică a risperidonei, dar mai
puţin
în ceea ce priveşte fracţiunea activă antipsihotică. Se estimează că alţi inhibitori ai CYP 2D6, cum
este
chinidina, pot să afecteze concentraţiile plasmatice ale risperidonei într-un mod similar. Când
adminstrarea
concomitentă a fluoxetinei sau paroxetinei este iniţiată sau întreruptă, medicul trebuie să
reevalueze dozajul de risperidonă.
Verapamilul, un inhibitor CYP 3A4 şi al glicoproteinei P creşte concentraţia plasmatică a risperidonei.
10
Galantamina şi donepezilul nu prezintă un efect clinic relevant asupra farmacocineticii risperidonei şi
asupra fracţiunii antipsihotice active.
Fenotiazinele, antidepresivele triciclice şi unele beta-blocante adrenergice pot creşte concentraţiile
plasmatice ale risperidonei, dar nu pe acelea ale fracţiunii active antipsihotice. Amitriptilina nu afectează
farmacocinetica risperidonei sau fracţiunea activă antipsihotică.
Cimetidina şi ranitidina cresc
biodisponibilitatea risperidonei, dar numai marginal pe cea a fracţiunii
active antipsihotice. Eritromicina, un
inhibitor al CYP 3A4, nu modifică farmacocinetica risperidonei şi a
fracţiunii active antipsihotice.
Utilizarea concomitentă a psihostimulantelor (de exemplu metilfenidat) şi risperidonă la copii şi
adolescenţi nu afectează farmacocinetica şi eficacitatea risperidonei.
Vezi pct. 4.4 cu privire la mortalitatea crescută la pacienţii vârstnici cu demenţă cărora li se administrează
concomitent furosemid.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a rispridonei orale cu paliperidonă, deoarece paliperidona este
metabolitul activ al risperidonei şi asocierea acestora poate duce la expunerea sumată la fracţiunea activă
antipsihotică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea risperidonei la femeile gravide. Risperidona nu s-a dovedit
teratogenă în studiile la animale, dar s-au descoperit alte tipuri de toxicitate
asupra funcției reproductive
(vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
La nou-născuţii expuși la medicație antipsihotică, inclusiv risperidona, în trimesturl al III-lea de sarcină,
pot apărea reacții adverse, inclusiv reacții extrapiramidale și/sau simptome de întrerupere, care pot varia
ca severitate și durată după naștere. S-au raportat simptome precum agitație, hipertonie musculară,
hipotonie musculară, tremor, somnolență, tulburări respiratorii și dificultăți de alimentație. În consecință,
nou născuții trebuie monitorizați cu atenție.
Risperidona nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Dacă
în timpul sarcinii
este necesară întreruperea tratamentului, aceasta nu trebuie făcută brusc.
Alăptarea
În studiile la animale, risperidona şi 9 hidroxi-risperidona se excretă în lapte. De asemenea, la om, s-a
demonstrat că risperidona şi 9 hidroxi-risperidona se excretă în laptele matern în cantităţi mici. Nu există
date disponibile în legătură cu reacţiile adverse în cazul alăptării nou-născuţilor. De aceea, trebuie evaluat
avantajul alăptării comparativ cu riscurile potenţiale pentru copil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Risperidona are influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje
datorită efectelor potenţiale vizuale şi asupra sistemului nervos (vezi pct. 4.8). De aceea, pacienţii
trebuie
sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosescă utilaje până când nu se cunoaşte sensibilitatea lor
la medicament.
4.8 Reacţii adverse
11
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) (incidenţa ≥10%) sunt: parkinsonism,
cefalee şi insomnie.
Mai jos se prezintă toate RAM care s-au raportat în sudiile clinice şi cele ulterioare punerii pe piaţă. Se
utilizează următorii termeni şi frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse pe baza frecvenţei şi a clasificării pe bază de aparate, organe şi sisteme
Clasificare pe
aparate, sisteme și
organe
Frecvența Reacții adverse
Infecții și infestări Frecvente pneumonie, gripă, bronşită, infecţii ale tractului respirator
superior, infecţii ale tractului urinar
Mai puțin
frecvente sinuzită, infecţii virale, infecţii otice, amigdalită, celulită, otită
medie, infecţie oculară, infecţie localizată, acarodermatită,
infecţii ale tractului respirator, cistită, onicomicoză
Rare otită medie cronică
Tulburări
hematologice și
limfatice
Mai puțin
frecvente neuropenie, anemie, trombocitopenie
Rare granulocitopenie
Cu frecvență
necunoscută agranulocitoză
Tulburări ale
sistemului imunitar Mai puțin
frecvente hipersensibilitate
Rare hipersensibilitate medicamentoasă
Cu frecvență
necunoscută reacţii anafilactice
Tulburări endocrine Rare secreţie inadecvată de hormon antidiuretic
Tulburări
metabolice și de
nutriție Frecvente creşterea apetitului alimentar, scăderea apetitului alimentar
Mai puțin
frecvente diabet zaharatc, anorexie, polidipsie, hiperglicemie, creșterea
valorilor colesterolemiei, creșterea valorilor trigliceridelor
Rare hipoglicemie
Foarte rare cetoacidoză diabetică
Cu frecvență
necunoscută intoxicaţie cu apă
Tulburări psihice Foarte
frecvente insomnie
Frecvente anxietate, agitaţie, tulburări ale somnului
12
Mai puțin
frecvente confuzie, manie, scăderea libidoului, apatie, nervozitate
Rare anorgasmie, aplatizarea afectivă
Tulburări ale
sistemului nervos Foarte
frecvente parkinsonismb, cefalee
Frecvente acatizieb, ameţeli, tremorb, distonieb, somnolenţă, sedare,
letargie, diskinezieb
Mai puțin
frecvente areactivitate la stimuli, pierderea conştienţei, sincopă, scăderea
nivelului de conştienţă, accident cerebro-vascular, atac
ischemic tranzitor, dizartrie, tulburarea atenţiei, hipersomnie,
ameţeli posturale, tulburări de echilibru, diskinezie tardivă,
tulburări de vorbire, coordonare anormală, hipoestezie,
disgeuzie
Rare sindrom neuroleptic malign, comă diabetică, tulburare cerebro-
vasculară, ischemie cerebrală, tulburări de mişcare, tremor al
capului
Tulburări oculare
Frecvente vedere înceţoşată
Mai puțin
frecvente conjunctivită, hiperemie oculară, secreţii oculare, umflarea
oculară, xeroftalmie, hipersecreție lacrimală, fotofobie
Rare scăderea acuităţii vizuale, mişcări oculogire, glaucom
Tulburări acustice și
vestibulare Mai puțin
frecvente durere auriculară, tinitus
Tulburări cardiace Frecvente tahicardie
Mai puțin
frecvente bloc atrio-ventricular, bloc de ram, fibrilaţie atrială, bradicardie
sinusală, palpitaţii
Tulburări vasculare Mai puțin
frecvente hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, bufeuri
Tulburări
respiratorii, toracice
și mediastinale Frecvente dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, durere faringo-
laringeană
Mai puțin
frecvente wheezing, pneumonie de aspiraţie, congestie pulmonară,
r,
disfonie
Rare sindrom de apnee în somn, hiperventilaţie
Tulburări gastro-
intestinale Frecvente vărsături, diaree, constipaţie, greaţă, durere abdominală,
dispepsie, xerostomie, disconfort gastric
Mai puțin
frecvente disfagie, gastrită, incontinenţă fecală, fecalom
Rare obstrucţie intestinală, pancreatită, edem al buzelor, cheilită
Tulburări hepato-
biliare Rare icter
13
Afecțiuni cutanate și
ale țesutului
subcutanat Frecvente erupţie tranzitorie cutanată, eritem
Mai puțin
frecvente angioedem, leziuni cutanate, afecţiuni cutanate, prurit, acnee,
modificări de culoare ale tegumentului, alopecie, dermatită
seboreică, uscăciunea pielii, hipercheratoză
Rare mătreaţă
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv Frecvente artralgie, dorsalgie, dureri la nivelul extremităţilor
Mai puțin
frecvente slăbiciune musculară, mialgie, durere la nivelul gâtului, edem
articular, postură anormală, rigiditate articulară, durere
musculo-scheletală la nivelul cutiei toracice
Rare rabdomioliză
Tulburări renale și
ale căilor urinare Frecvente enurezis
Mai puțin
frecvente retenție urinară, disurie, incontinenţă urinară, polakiurie
Condiţii în legătură
cu sarcina, perioada
puerperală şi
perinatală Cu frecvență
necunoscută sindrom de întrerupere neonatal (vezi pct. 4.6)
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Mai puțin
frecvente amenoree, disfuncţie sexuală, disfuncţie erectilă, tulburări ale
ejaculării, galactoree, ginecomastie, tulburări menstruale,
secreţii vaginale
Cu frecvență
necunoscută priapism
Tulburări generale
și la nivelul locului
de administrare Frecvente pirexie, fatigabilitate, edem periferic, astenie, durere toracică
Cu frecvență
necunoscută edem facial, tulburări de mers, senzaţii anormale, lentoare,
afecţiune asemănătoare gripei, sete, disconfort toracic, frisoane
Rare edem generalizat, hipotermie, sindrom de întrerupere
medicamentoasă, răcire periferică
Investigații
diagnostice Frecvente creştere a concentraţiei plasmatice a prolactinei a, creştere
ponderală
Cu frecvență
necunoscută Aspect anormal al electrocardiogramei, creşterea
concentraţiilor transaminazelor, scăderea numărului de celule
albe sanguine, creşterea temperaturii corporale, eozinofilie,
scăderea hemoglobinei, creşterea concentraţiei
creatinfosfokinazei plasmatice
Rare scăderea temperaturii corporale
a Hiperprolactinemia poate în unele cazuri să conducă la ginecomastie, tulburări menstruale, amenoree,
galactoree.
b Pot apărea tulburări extrapiramidale: parkinsonism (hipersecreţie salivară, rigiditate musculo-scheletică,
parkinsonism, salivat în exces, rigiditate intermitentă, bradikinezie, hipokinezie, facies în mască,
contracţie musculară, akinezie, rigiditate nucală, rigiditate musculară, mers parkinsonian şi reflex glabelar
anormal), acatisie (acatisie, agitaţie, hiperkinezie şi sindromul picioarelor neliniştite), tremor, diskinezie
14
(diskinezie, spasme musculare, coreoatetoză, atetoză şi mioclonii), distonie.
Distonia include distonie, spasme musculare, hipertonie, torticolis, contracţii musculare involuntare,
contracturi musculare, blefarospasm, oculogiraţie, paralizia limbii, spasm facial, laringospasm, miotonie,
opistotonus, spasm orofaringian, pleurototonus, spasmul limbii şi trismus. Tremorul include tremor şi
tremor parkinsonian de repaus. Trebue să se remarce faptul că este inclus un spectru mai larg de simptome
care nu au în mod necesar origine extrapiramidală.
c În studiile clinice placebo controlate, diabetul zaharat a fost raportat la 0,18% dintre subiecții tratați cu
risperidonă, în comparație cu 0,11% din grupul placebo. Incidența totală din studiile clinice a fost de
0,43% dintre toți subiecții tratați cu risperidonă.
Următoarele reprezintă o listă de RAM suplimentare asociate cu risperidonă care au fost identificate ca
RAM în timpul studiilor clinice care investigau formularea risperidonei injectabile cu efect pe termen
lung, dar care nu au fost determinate ca fiind RAM în studiile clinice care investigau risperidona orală.
Acest tabel exclude acele reacţii adverse asociate în mod specific cu formularea sau calea de administrare
ng.
Reacţiile adverse suplimentare raportate la risperidona injectabilă cu efect pe termen lung, dar nu la
risperidona administrată oral, clasificate după aparate, organe şi sistem.
Clasificare pe aparate, sisteme și organe Reacții adverse
Infecţii şi infestări infecţie a tractului respirator inferior, infecţie,
gastroenterită, abces subcutanat
Tulburări psihice depresie
Tulburări ale sistemului nervos parestezie, convulsii
Tulburări oculare blefarospasm
Tulburări acustice şi vestibulare vertij
Tulburări cardiace bradicardie
Tulburări vasculare hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale durere dentară, spasm lingual
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat eczemă
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv durere la nivelul zonei gluteale
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare durere
Investigaţii diagnostice scădere a greutăţii, creşterea concentraţiei
gamaglutamil transferazei, creşterea concentraţiilor
enzimelor hepatice
Leziuni şi otrăviri sincope
Efecte de clasă
Similar altor antipsihotice, după punerea pe piaţă, pentru risperidonă s-au raportat cazuri foarte rare de
15
prelungire a intervalului QT. Alte efecte cardiace de clasă raportate pentru antipsihotice care prelungesc
intervalul QT includ aritmie ventriculară, fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară, moarte subită,
stop
cardiac şi torsada vârfurilor.
În timpul tratamentului cu antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos, incluzând
cazuri de embolism pulmonar şi cazuri de tromboză venoasă profundă, cu frecvenţă necunoscută.
Creştere în greutate
Procentele pacienţilor adulţi cu schizofrenie cărora li s-a administrat placebo sau risperidonă care
îndeplinesc un criteriu de creştere ponderală de ≥ 7% din greutatea corporală au fost comparate într-un
grup
de studii placebo controlate fiecare având durata de la 6 la 8 săptămâni, relevând o incidenţă mai
mare
semnificativă statistic a creşterii ponderale în cazul risperidonei (18%) în comparaţie cu placebo
(9%). Într-un
grup de studii placebo controlate, fiecare cu durata de 3 săptămâni la pacienţii adulţi cu
manie acută,
incidenţa creşterii ponderale de ≥ 7% la momentul final a fost comparabilă în grupurile cu
risperidonă (2,5%)
şi placebo (2,4%) şi a fost uşor mai mare decât la grupul activ de control (3,5%).
La grupul de pacienţi copii şi adolescenţi cu tulburări de comportament şi alte tulburări de comportament
disruptive, în studiile pe termen lung, greutatea corporală a crescut cu o medie de 7,3 kg după 12 luni de
tratament. Creşterea estimată a greutăţii corporale la copiii cu vârste cuprinse între 5 şi 12 ani este de 3
până
la 5 kg pe an. Între vârstele 12-16 ani, această magnitudine a creşterii ponderale de la 3 la 5 kg pe an
se
menţine la fete, în timp ce băieţii acumulează aproximativ 5 kg pe an.
Informaţii suplimentare la grupe speciale de pacienţi
Mai jos sunt descrise reacţii adverse la medicament care au fost raportate cu o incidenţă mai mare la
pacienţii vârstnici cu demenţă sau la copii şi adolescenţi decât la grupul pacienţilor adulţi:
Pacienţi vârstnici cu demenţă
Atacul ischemic tranzitoriu şi accidentele vasculare cerebrale sunt RAM raportate în studiile clinice cu o
frecvenţă de 1,4%, respectiv de 1,5% la pacienţii vârstnici cu demenţă. În plus, s-au raportat următoarele
RAM cu o frecvenţă de ≥5% la pacienţii vârstnici cu demenţă şi cu o frecvenţă de cel puţin două ori mai
mare decât cea observată la alte grupuri de pacienţi adulţi: infecţii ale tractului urinar, edeme periferice,
letargie şi tuse.
Copii şi adolescenţi
e similare celor observate la adulți. S-au raportat
următoarele RAM cu o frecvenţă ≥5% la pacienţii copii şi adolescenţi (între 5 şi 17 ani) şi cu o
frecvenţă
de cel puţin două ori mai mare decât cea observată în studiile clinice la adulţi: somnolenţă/sedare,
fatigabilitate, cefalee, apetit alimentar crescut, vărsături, infecţii de tract respirator superior, congestie
nazală, algii abdominale, ameţeală, tuse, febră, tremor, diaree şi enurezis. Efectul tratamentului pe termen
lung cu risperidonă asupra maturității sexuale și a înălțimii nu a fost studiată adecvat (vezi pct. 4.4,
subsecvența “Copii și adolescenți”).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
16
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele rezultate din exagerarea efectelor farmacologice
ale
risperidonei. Acestea includ somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială şi simptome
extrapiramidale. În caz de supradozaj, s-au raportat prelungirea intervalului QT şi convulsii. Torsada
vârfurilor a fost raportată în cazul unui supradozaj asociat de risperidonă şi paroxetină.
În caz de supradozaj acut, trebuie să se ia în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente.
Tratament
Stabiliţi şi menţineţi căile aeriene permeabile şi asiguraţi o oxigenare şi ventilare adecvate. Trebuie avute
în
vedere lavajul gastric (după intubare, dacă pacientul este inconştient) şi administrarea de cărbune
activat
concomitent cu un laxativ atunci când ingerarea medicamentului a avut loc cu mai puţin de o oră în
urmă.
Monitorizarea funcţiilor cardiovasculare trebuie iniţiată cât mai curând posibil şi trebuie să includă
o
monitorizare electrocardiografică continuă pentru a diagnostica în timp util orice aritmie posibilă.
Nu se cunoaşte niciun antidot specific pentru risperidonă. De aceea, trebuie instituite măsuri adecvate de
susţinere a funcţiilor vitale. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate adecvat, prin
administrarea intravenoasă de fluide şi/sau de simpatomimetice. În cazul simptomelor extrapiramidale
grave,
trebuie administrată medicaţie anticolinergică. Supravegherea medicală permanentă şi
monitorizarea trebuie
să continue până la îmbunătăţirea stării pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antipsihotice, codul ATC: N05AX08
Mecanism de acţiune
Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprietăţi unice. Are o mare afinitate pentru
receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. Risperidona se leagă, de asemenea, la nivelul
receptorilor alfa1-adrenergici şi, cu afinitate mai mică, la nivelul receptorilor H1-histaminergici şi alpha2-
adrenergici. Risperidona nu are afinitate pentru receptorii colinergici. Deşi risperidona este un antagonist
D
2 puternic, care se consideră că îmbunătăţeşte simptomele pozitive ale schizofreniei, ea determină în
măsură
mai mică deprimarea activităţilor motorii şi inducerea catalepsiei decât antipsihoticele clasice.
Antagonismul central echilibrat serotoninergic şi dopaminergic poate reduce incidenţa reacţiilor adverse
extrapiramidale şi extinde activitatea terapeutică la simptomele negative şi afective ale schizofreniei.
Efecte farmacodinamice
Schizofrenia
Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al schizofreniei a fost stabilită în patru studii, cu
durata de 4 până la 8 săptămâni, care au înrolat peste 2500 de pacienţi, care au îndeplinit criteriile DSM-
IV
pentru schizofrenie. Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a implicat creşterea
treptată a
dozei de risperidonă până la 10 mg pe zi administrată de două ori pe zi, risperidona a fost
superioară faţă de
placebo în scorul total al Scalei de punctare psihiatrică succintă (BPRS). Într-un studiu
clinic de 8 săptămâni
controlat cu placebo, implicând 4 doze fixe de risperidonă (2, 6, 10 şi 16 mg pe zi,
administrate de două ori
pe zi), toate cele patru grupuri tratate cu risperidonă au fost superioare celor cu
placebo în ceea ce priveşte
scorul total pe Scala sindromului pozitiv şi negativ (PANSS). Într-un studiu
clinic comparativ al dozelor,
care a durat 8 săptămâni, şi care a implicat cinci doze fixe de risperidonă (1,
4, 8, 12 şi 16 mg pe zi
administrate de două ori pe zi), grupurile tratate cu doze de 4, 8, şi 16 mg pe zi de
risperidonă au fost
superioare grupului tratat cu doza de risperidonă de 1 mg în ceea ce priveşte scorul
total PANSS. Într-un
studiu clinic comparativ al dozelor de 4 săptămâni controlat cu placebo, implicând 2
17
doze fixe de risperidonă (4 şi 8 mg pe zi administrate o dată pe zi), ambele grupuri tratate cu doze de
risperidonă au fost
superioare celor cu placebo în câteva măsurători PANSS, inclusiv PANSS total şi o
măsurare a răspunsului
(reducere >20% în scorul total PANSS). Într-un studiu clinic cu durată mai lungă,
pacienţilor trataţi
ambulatoriu, care îndeplineau predominant criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi care
fuseseră stabili
clinic timp de cel puţin 4 săptămâni în urma medicaţiei antipsihotice, li s-a administrat
aleatoriu fie
risperidonă în doze de la 2 la 8 mg pe zi, fie haloperidol timp de 1 până la 2 ani de observaţie
a recidivelor.
Pacienţii cărora li s-a administrat risperidonă au prezentat o perioadă semnificativ mai lungă între recidive
în
acest interval de timp în comparaţie cu pacienţii trataţi cu haloperidol.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară
Eficacitatea monoterapiei cu risperidonă în tratamentul acut al episoadelor maniacale asociate cu boala
bipolară I a fost demonstrată în trei studii clinice de tip dublu orb placebo controlate, cu monoterapie, la
aproximativ 820 de pacienţi care sufereau de boală bipolară I, pe baza criteriilor DSM-IV. În cele trei
studii,
s-a demonstrat că risperidona în doze de 1 până la 6 mg pe zi (doza iniţială 3 mg în două studii şi 2
mg într
-un studiu) a fost semnificativ superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul clinic final
principal
prespecificat, adică, modificarea de la valoarea iniţială a scorului total pe Scala de punctare a
maniei la
tineri (YMRS) la săptămâna 3. Rezultatele de eficacitate secundară au fost, în general, în
conformitate cu
rezultatul principal. Procentul de pacienţi cu o scădere de ≥ 50% în scorul total YMRS de
la valoarea iniţială
la valoarea finală la săptămâna 3 a fost semnificativ mai mare pentru risperidonă decât
pentru placebo. Unul
dintre cele trei studii a inclus o ramură cu haloperidol şi o fază de întreţinere de 9
săptămâni de tip dublu orb.
Eficacitatea s-a menţinut de-a lungul perioadei de 9 săptămâni de întreţinere a
tratamentului. Modificarea
faţă de valoarea iniţială în totalul YMRS a arătat o îmbunătăţire continuă şi a
fost comparabilă între
risperidonă şi haloperidol în săptămâna 12.
Eficacitatea risperidonei adăugată la stabilizatorii de dispoziţie în tratamentul maniei acute a fost
demonstrată în unul din două studii clinice de tip dublu orb de trei săptămâni la aproximativ 300 de
pacienţi care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru boala bipolară I. Într-un studiu de 3 săptămâni,
risperidona în doze de la 1 până la 6 mg pe zi începând cu 2 mg pe zi suplimentar la litiu sau valproat a
fost superioară litiului sau valproatului în monoterapie în ceea ce priveşte criteriul clinic final principal
prespecificat, adică, modificarea de la valoarea iniţială a scorului total YMRS în săptămâna 3. Într-un al
doilea studiu de 3 săptămâni, risperidona în doze de la 1 până la 6 mg pe zi începând de la 2 mg pe zi,
asociată cu litiu, valproat sau carbamazepină, nu a fost superioară litiului, valproatului sau carbamazepinei
administrate în monoterapie în ceea ce priveşte reducerea scorului total YMRS. O posibilă explicaţie
pentru eşecul acestui studiu a fost inducerea clearance-ului risperidonei şi 9-hidroxi-risperidonei de către
carbamazepină, ducând la concentraţii subterapeutice de risperidonă şi 9-hidroxi-risperidonă. Atunci când
grupul cu carbamazepină a fost exclus într-o analiză post-hoc, risperidona asociată cu litiu sau valproat a
fost superioară litiului sau valproatului administrate în monoterapie în reducerea scorului total YMRS.
Agresivitatea persistentă în demenţă
Eficacitatea risperidonei în tratamentul simptomelor comportamentale şi psihice ale demenţei (SCPD),
care
includ tulburări de comportament, cum sunt agresivitatea, agitaţia, psihoza, hiperactivitatea şi
tulburările
afective, s-a demonstrat în trei studii clinice de tip dublu orb, placebo controlate, la 1150 de
pacienţi vârstnici
cu demenţă moderată până la severă. Un studiu a inclus doze fixe de risperidonă de 0,5,
1, şi 2 mg pe zi.
cu risperidonă în intervalul
0,5 până la 4 mg pe
zi, respectiv 0,5 până la 2 mg pe zi. Risperidona a demonstrat eficacitate semnificativă
statistic şi importantă
clinic în tratarea agresiunii şi mai puţină consistenţă în tratarea agitaţiei şi psihozei
la pacienţii vârstnici cu
demenţă (conform măsurătorilor de Patologie comportamentală pe scala de
punctare a bolii Alzheimer
[BEHAVE-AD] şi Evaluarea agitaţiei Cohen-Mansfield [CMAI]). Efectul
terapeutic al risperidonei a fost
independent de scorul Examinării minime a stării mentale (MMSE) (şi în
18
consecinţă de gravitate a demenţei), de proprietăţile sedative ale risperidonei, de prezenţa sau absenţa
psihozei, precum şi de tipul de
demenţă, Alzheimer, vasculară sau mixtă. (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Tulburare de comportament
Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al comportamentelor disruptive a fost demonstrată
în
două studii de tip dublu orb placebo controlate la aproximativ 240 de pacienţi cu vârste cuprinse între 5
şi 12
ani, cu diagnostic DSM-IV de tulburări de comportament disruptive (DBD) şi funcţie intelectuală la
graniţă,
retard mental uşor sau moderat/tulburări de învăţare. În cele două studii, risperidona în doze de
0,02 până la
0,06 mg/kg şi zi a fost semnificativ superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul
clinic final
principal prespecificat, adică, schimbarea de la valoarea iniţială pe subscala Probleme de
comportament a
Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) la săptămâna 6.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Risperidona film orodispersabil este echivalent cu risperidona comprimate filmate.
Risperidona este metabolizată în 9-hidroxi-risperidonă, care are o activitate farmacologică similară cu
risperidona (vezi Biotransformare şi eliminare).
Absorbţie
Risperidona este complet absorbită după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă în
1 până la 2 ore. Biodisponibilitatea orală absolută a risperidonei este de 70% (VC=25%).
Biodisponibilitatea
orală relativă a risperidonei dintr-un comprimat este de 94% (VC=10%) în comparaţie
cu soluţia. Absorbţia
nu este afectată de alimente şi astfel risperidona poate fi administrată în timpul sau
între mese. Concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a risperidonei este atinsă într-o zi la
majoritatea pacienţilor. Concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a 9-hidroxirisperidonei este atinsă
în 4-5 zile de administrare a dozei.
Distribuţie
Risperidona se distribuie rapid. Volumul distribuţiei este de 1-2 l/kg. În plasmă, risperidona este legată de
albumină şi alfa1-acid glicoproteină. Legătura risperidonei de proteinele plasmatice este de 90%; cea a
metabolitului activ, 9-hidroxi-risperidonă, este de 77%.
Metabolizare şi eliminare
Risperidona este metabolizată de CYP 2D6 în 9-hidroxi-risperidonă, care are o activitate farmacologică
similară cu a risperidonei. Risperidona plus 9-hidroxi-risperidona formează fracţiunea antipsihotică activă.
CYP 2D6 este supus polimorfismului genetic. Metabolizatorii rapizi CYP 2D6 transformă rapid
risperidona
în 9-hidroxi-risperidonă, în timp ce metabolizatorii lenţi CYP 2D6 o transformă mult mai lent.
Deşi
metabolizatorii rapizi au concentraţii mai mici de risperidonă şi concentraţii mai mari de 9-hidroxi-
risperidonă decât metabolizatorii lenţi, farmacocinetica risperidonei şi a 9-hidroxi-risperidonei asociate
(adică, fracţiunea antipsihotică activă), după administrare de doze unice şi repetate, este similară la
metabolizatorii rapizi şi lenţi ai CYP 2D6.
O altă cale metabolică a risperidonei este N-dezalchilarea. Studiile in vitro pe microzomii hepatici umani
au arătat că risperidona la o concentraţie clinic relevantă nu inhibă substanţial biotransformarea
medicamentelor metabolizate de către izoenzimele citocromului P450, incluzând CYP 1A2, CYP 2A6,
CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 şi CYP 3A5. La o sâptămână după administrarea orală a
risperidonei, 70% din doză se excretă în urină şi 14% în fecale. În urină, risperidona plus 9-hidroxi-
risperidona reprezintă 35-45% din doza administrată oral. Restul reprezintă metaboliţi inactivi. După
administrarea orală la pacienţii psihotici, risperidonă este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică
de aproximativ 3 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al 9-hidroxi-risperidonei şi al
fracţiunii active antipsihotice este de 24 de ore.
19
Linearitate
Concentraţiile plasmatice ale risperidonei sunt proporţionale cu doza în intervalul terapeutic de dozare.
Pacienți vârstnici, insuficienţă hepatică şi renală
Un studiu de farmacocinetică cu doză unică de risperidonă la vârstnici a arătat în medie concentraţii
plasmatice ale fracţiunii antipsihotice active mai mari cu 43%, un timp de înjumătăţire plasmatică mai
lung
cu 38% şi un clearance redus al fracţiunii antipsihotice active cu 30%. La pacienţii cu insuficienţă
renală s-au
observat concentraţii plasmatice ale fracţiunii antipsihotice active mai mari şi o reducere a
clearance-ului
fracţiunii antipsihotice active în medie cu 60%. Concentraţia plasmatică a risperidonei a
fost normală la
pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar valoarea medie a concentraţiei plasmatice a fracţiunii
libere de
risperidonă a crescut cu aproximativ 35%.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica risperidonei, a 9-hidroxi-risperidonei şi a fracţiunii antipsihotice active la copii şi
adolescenţi este similară cu cea de la adulţi.
Sex, rasă şi fumat
O analiză farmacocinetică populaţională nu a relevant niciun efect evident al genului, rasei şi fumatului
asupra farmacocineticii risperidonei sau a fracţiunii antipsihotice active.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate subcronică, în care a fost iniţiată administrarea la câini şi şobolani imaturi sexual, au
fost prezente efecte dependente de doză în tractul genital masculin şi feminin şi la nivelul glandele
mamare.
Aceste efecte erau legate de valori crescute de prolactină serică, rezultate din acţiunea blocantă a
risperidonei la nivelul receptorului dopaminergic D2. În plus, studiile pe culturi de ţesut sugerează că la
om
creşterea celulară în tumorile mamare poate fi stimulată de prolactină. Risperidona nu a fost teratogenă
la
şobolan şi iepure. În studiile de reproducere la şobolan cu risperidonă au fost observate reacţii adverse
asupra comportamentului de împerechere al părinţilor şi asupra greutăţii la naştere ca şi a supravieţuirii
puilor. La şobolani, expunerea intrauterină la risperidonă a fost asociată cu deficite cognitive la vârsta
adultă. Alţi antagonişti ai dopaminei, în cazul administrării la animale gestante, au provocat efecte
negative
asupra învăţării şi a dezvoltării motorii la pui. Au fost observate creșterea mortalității puilor și
întârziere în dezvoltarea fizică într-un studiu privind toxicitatea la șobolanii tineri. Într-un studiu cu o
durată de 40 de săptămâni efectuat pe câini tineri, maturitatea sexuală a fost întârziată. Pe baza ASC,
creșterea oaselor lungi nu a fost afectată la câini cu o valoare de 3,6 ori mai mare decât expunerea maximă
la adolescenți (1,5 mg/zi), în timp ce efectele asupra oaselor lungi și a maturității sexuale au fost observate
de 15 ori mai mult decât expunerea maximă la adolescenți. Risperidona nu a fost genotoxică într-o baterie
de teste. În
studiile de carcinogenitate a risperidonei pe cale orală la şobolani şi şoareci s-au observat
creşteri ale
adenoamelor de glandă pituitară (şoarece), adenoamelor endocrine pancreatice (şobolan) şi
adenoamelor
glandelor mamare (ambele specii). Aceste tumori pot fi puse în legătură cu antagonismul
prelungit asupra
receptorilor dopaminergici D2 şi cu hiperprolactinemia. Nu se cunoaşte relevanţa acestor
descoperiri legate
de tumori la rozătoare în ceea ce priveşte riscul la om. In vitro şi in vivo, modelele
animale arată că dozele
mari de risperidonă pot determina prelungirea intervalului QT, care a fost asociată
cu o creştere teoretică a
riscurilor de torsadă a vârfurilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
20
Acid citric monohidrat
Glicerol
Hipromeloză
Levomentol
Maltodextrină
Celuloză microcristalină
Sucraloză
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Plicuri PET-PE/ALU cu dimensiunea (84x47 mm)
Fiecare film orodispersabil este inclus individual într-un plic sigilat.
Mărimi de ambalaj:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 sau 100 filme orodispersabile
Ambalajele cu 98 sau 100 filme orodispersabile conţin, de asemenea, o cutie din PP pentru depozitarea
temporară a câtorva plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
7987/2015/01-11
7988/2015/01-11
7989/2015/01-11
7990/2015/01-11
21
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rispolux 0,5 mg film orodispersabil
Rispolux 1 mg film orodispersabil
Rispolux 2 mg film orodispersabil
Rispolux 3 mg film orodispersabil
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Rispolux 0,5 mg film orodispersabil
Fiecare film orodispersabil conţine risperidonă 0,5 mg.
Excipient: levomentol 0,240 pe film orodispersabil
Rispolux 1 mg film orodispersabil
Fiecare film orodispersabil conţine risperidonă 1 mg.
Excipient: levomentol 0,480 pe film orodispersabil
Rispolux 2 mg film orodispersabil
Fiecare film orodispersabil conţine risperidonă 2 mg.
Excipient: levomentol 0,640 pe film orodispersabil
Rispolux 3 mg film orodispersabil
Fiecare film orodispersabil conţine risperidonă 3 mg.
Excipient: levomentol 0,960 pe film orodispersabil
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Film orodispersabil.
Rispolux 0,5 mg film orodispersabil
Film orodispersabil, rectangular (2 cm
2), flexibil, de culoare albă.
Rispolux 1 mg film orodispersabil
Film orodispersabil, rectangular (4 cm
2), flexibil, de culoare albă.
2
Rispolux 2 mg film orodispersabil
Film orodispersabil, rectangular (5 cm
2), flexibil, de culoare albă.
Rispolux 3 mg film orodispersabil
Film orodispersabil, rectangular (8 cm
2), flexibil, de culoare albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Risperidona este indicată în tratamentul schizofreniei.
Risperidona este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe asociate cu
tulburarea afectivă bipolară.
Risperidona este indicată în tratamentul de scurtă durată (până la 6 săptămâni) al agresivităţii persistente la
pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă care nu răspund la abordările non-farmacologice
şi care prezintă un risc de auto-vătămare şi vătămare a altor persoane.
Risperidona este indicată în tratamentul simptomatic de scurtă durată (până la 6 săptămâni) al agresivităţii
persistente din tulburarea de comportament la copii începând de la vârsta de 5 ani şi adolescenţi cu
dezvoltare intelectuală sub medie sau cu retard mintal diagnosticaţi după criteriile DSM IV, la care
severitatea agresivităţii sau alte comportamente disruptive necesită tratament farmacologic. Tratamentul
farmacologic trebuie să fie parte integrantă a unui program de tratament complex care include intervenţii
psihosociale şi educaţionale. Se recomandă ca risperidona să fie prescrisă de un specialist în neurologie
infantilă şi în psihiatria infantilă şi a adolescentului sau de medici care sunt bine familiarizaţi cu
tratamentul tulburării de comportament la copii şi adolescenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Schizofrenie
Adulţi
Risperidona poate fi administrată o dată sau de două ori pe zi.
Pacienţii trebuie să înceapă cu risperidonă 2 mg/zi.
Dozajul poate fi mărit în a doua zi la 4 mg.
În continuare, doza poate fi menţinută neschimbată sau poate fi individualizată, dacă este necesar. La
majoritatea pacienţilor dozele zilnice eficace sunt cuprinse între 4 şi 6 mg. La unii pacienţi, ar putea fi
adecvată o fază mai lentă de creştere a dozei şi o doză iniţială şi de întreţinere mai mici.
Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au demonstrat o eficacitate superioară faţă de dozele mai mici şi pot
cauza o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale. Nu s-a evaluat siguranţa dozelor mai mari de 16
mg pe zi, de aceea nu sunt recomandate.
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Această doză poate fi ajustată individual cu
creşteri zilnice de la 0,5 mg de două ori pe zi la 1 până la 2 mg de două ori pe zi.
Copii şi adolescenţi
3
Risperidona nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu
schizofrenie
datorită lipsei datelor privind eficacitatea.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară
Adulţi
Risperidona trebuie administrat
ă o dată pe zi în fiecare zi, începând cu 2 mg risperidonă. Ajustările dozei,
dacă sunt indicate, trebuie să se efectueze la intervale de cel puţin 24 de ore, cu creşteri ale dozei de 1 mg
pe
zi. Risperidona poate fi administrată în doze flexibile într-un interval de la 1 la 6 mg pe zi pentru a
optimiza
nivelul de eficacitate şi tolerabilitate al fiecărui pacient. Doze zilnice mai mari de 6 mg
risperidonă nu au
fost investigate la pacienţii cu episoade maniacale.
Similar tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea tratamentului cu risperidonă trebuie evaluată şi
justificată luând în considerare evoluţia stării clinice.
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri
zilnice de la 0,5 mg de două ori pe zi la 1 până la 2 mg de două ori pe zi. Se recomandă precauţie,
deoarece
experienţa clinică la vârstnici este limitată.
Copii şi adolescenţi
Risperidona nu se recomandă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu episod maniacal din tulburarea
bipolară datorită lipsei datelor referitoare la eficacitate.
Agresivitate persistentă la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă
Se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, acest dozaj poate fi ajustat
individual cu creşteri de 0,25 mg de două ori pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile. Doza optimă
este de 0,5 mg de două ori pe zi la majoritatea pacienţilor. Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de
până la 1 mg de două ori pe zi.
Risperidona nu trebuie utilizată mai mult de 6 săptămâni la pacienţii cu agresivitate persistentă în demenţa
Alzheimer. În timpul tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi frecvent şi regulat, iar necesitatea continuării
tratamentului trebuie reevaluată.
Tulburări de comportament
Copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 5 şi 18 ani
Pentru pacienți cu greutatea corporală ≥ 50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg o dată pe zi. Dacă
este necesar, acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri de 0,5 mg o dată pe zi, dar nu la intervale
mai
mici de două zile. Doza optimă este de 1 mg o dată pe zi pentru majoritatea pacienţilor. Totuşi, la unii
pacienţi dozele eficace pot fi de 0,5 mg o dată pe zi, în timp ce alţi pacienţi pot avea nevoie de 1,5 mg o
dată pe zi.
Pentru pacienții cu greutatea corporală < 50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg o dată pe zi.
Dacă este necesar, acest dozaj poate fi ajustat individual cu creşteri de 0,25 mg o dată pe zi, dar nu la
intervale mai mici de două zile. Doza optimă este de 0,5 mg o dată pe zi pentru majoritatea pacienţilor.
Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de 0,25 mg o dată pe zi, în timp ce alţi pacienţi pot avea
nevoie
de 0,75 mg o dată pe zi.
Similar tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea tratamentului cu risperidonă trebuie urmărită şi
evaluată continuu.
4
Risperidona nu este recomandată pentru utilizare la copii cu vârsta sub 5 ani, deoarece nu există
experienţă
privind utilizarea la copii cu vârsta sub 5 ani cu această boală.
Insuficienţă renală şi hepatică
Pacienţii cu insuficienţă renală au o capacitate mai mică de a elimina fracţiunea activă antipsihotică decât
adulţii cu funcţie renală normală. Pacienţii cu funcţia hepatică afectată au creşteri ale concentraţiei
plasmatice ale fracţiunii libere a risperidonei.
La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, independent de indicaţia terapeutică, doza iniţială precum
şi dozele următoare trebuie înjumătăţite, iar creşterea treptată a dozei trebuie să fie mai lentă.
Risperidona trebuie utilizată cu prudenţă la aceste grupuri de pacienţi.
Mod de administrare
Rispolux film orodispersabil se administrează oral.
Alimentele nu afectează absorbţia risperidonei. Dacă este necesar se poate folosi apă.
Instrucţiuni pentru manevrarea Rispolux film orodispersabil
Important: A nu se manevra filmul orodispersabil cu mâinile ude!
a) Se ia plicul, se identifică semnul sub formă de săgeată localizat la unul dintre capetele mici şi se ţine
plicul cu această parte în sus. Plicul nu este sigilat aici.
b) Se îndepărtează uşor ambele părţi ale plicului de o parte şi de alta a săgeţii. Acum se pot ţine cele
2 feţe cu policele şi indexul de la fiecare mână.
5
c) Se trage cu atenţie de ambele părţi în direcţii opuse până sunt separate. Filmul orodispersabil este
acum vizibil şi este dispus pe una dintre cele 2 părţi separate ale plicului.
d) Scoateţi filmul orodispersabil din plic cu degetele uscate şi puneţi-l în gură, direct pe limbă. Acesta se
Se recomandă ca întreruperea să se facă treptat. După încetarea bruscă a administrării dozelor
mari de
medicamente antipsihotice s-au semnalat foarte rar simptome acute de întrerupere, incluzând greaţa,
vărsăturile, transpiraţiile şi insomnia (vezi pct. 4.8). De asemenea, pot apărea recurenţe ale simptomelor
psihotice şi s-a raportat apariţia tulburărilor motorii involuntare (cum sunt acatisia, distonia şi diskinezia).
Înlocuirea altor medicamente antipsihotice
Când se consideră adecvat din punct de vedere medical, se recomandă întreruperea prin reducere treptată a
medicaţiei anterioare, în acelaşi timp cu iniţierea tratamentului cu risperidonă. De asemenea, când se
consideră adecvat din punct de vedere medical, schimbarea pacienţilor de la un antipsihotic cu eliberare
lentă la terapia cu risperidonă poate fi făcută înlocuind următoarea injecţie programată. Trebuie reevaluată
periodic necesitatea continuării medicaţiei antipsihotice existente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la risperidonă, levomentol sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi vârstnici cu demenţă
6
Mortalitate crescută la pacienții vârstnici cu demență
Pacienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu antipsihotice atipice au o mortalitate crescută în comparaţie cu cei
cărora li s-a administrat placebo într-o meta-analiză a 17 studii clinice controlate efectuate asupra
antipsihoticelor atipice, inclusiv risperidonă. În studiile placebo-controlate privind risperidona
administrată oral efectuate la acest grup de pacienţi, incidenţa mortalităţii a fost de 4,0% pentru pacienţii
trataţi cu risperidonă în comparaţie cu 3,1% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. Riscul relativ
(intervalul de încredere fiind 95%) a fost de 1,21 (0,7; 2,1). Vârsta medie (intervalul de vârstă) a
pacienţilor care au decedat a fost de 86 de ani (intervalul 67-100).
Rezultatele din două studii observaţionale de mari proporții au arătat că persoanele vârstnice cu demenţă
care sunt tratate cu antipsihotice convenţionale prezintă de asemenea o creştere mică a riscului de deces, în
comparaţie cu persoanele netratate. Nu sunt date suficiente pentru o estimare clară a nivelului riscului şi a
cauzei creşterii riscului. Nu este clară nici măsura în care creşterea mortalităţii din studiile observaţionale
poate fi atribuită utilizării medicamentelor antipsihotice sau unor caracteristici ale pacienţilor.
Utilizarea concomitentă cu furosemid
În studiile placebo controlate privind risperidona efectuate la pacienţii vârstnici cu demenţă, s-a observat o
incidenţă mai mare a mortalităţii la pacienţii trataţi cu furosemid plus risperidonă (7,3%; vârsta medie 89
de ani, intervalul de vârstă 75-97) în comparaţie cu pacienţii trataţi cu risperidonă în monoterapie (3,1%;
vârsta medie 84 ani, intervalul de vârstă 70-96) sau cu furosemid în monoterapie (4,1%; vârsta medie 80
ani, intervalul de vârstă 67-90). Creşterea mortalităţii la pacienţii trataţi cu furosemid plus risperidonă s-a
65 de ani) cu demenţă au arătat că EAVC (grave sau lipsite de
gravitate, combinate) au apărut la 3,3% (33/1009) din pacienţii trataţi cu risperidonă şi la 1,2% (8/712) din
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Riscul relativ (intervalul de încredere 95%) a fost de 2,96 (1,34;
7,50). Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut nu poate fi exclus pentru alte
antipsihotice sau alte categorii de pacienţi.
Risperidona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.
Riscul EAVC a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu demenţă de tip mixt sau vascular în comparaţie
cu demenţa Alzheimer. De aceea, pacienţii cu alte tipuri de demenţă decât Alzheimer nu trebuie trataţi cu
risperidonă.
Medicii sunt sfătuiţi să evalueze riscurile şi beneficiile util
în considerare factorii care prevestesc riscul de accident vascular cerebral la fiecare pacient în parte.
Pacienţii/persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze imediat semnele şi simptomele
potenţialelor EAVC, cum sunt o slăbiciune bruscă sau o amorţeală bruscă a feţei, braţelor şi picioarelor şi
7
probleme de vedere sau vorbire. Trebuie luate în considerare fără întârziere toate opţiunile de tratament,
inclusiv întreruperea administrării de risperidonă.
Risperidona trebuie folosit
ă numai pe termen scurt pentru agresivitate persistentă la pacienţii cu demenţă
Alzheimer moderată până la severă suplimentar la abordările nefarmacologice care au avut eficacitate
limitată sau nu au avut nicio eficacitate atunci când există riscul potenţial de violenţă sau auto-agresivitate.
Hipotensiune arterială ortostatică
Datorită activităţii alfa-blocante a risperidonei, poate apărea hipotensiune arterială (ortostatică), în special
în
timpul iniţierii tratamentului. Hipotensiunea arterială semnificativă clinic a fost observată după punerea
pe
piaţă în condiţiile utilizării concomitente a risperidonei şi a tratamentului antihipertensiv. Rispolux
sculare cunoscute, de exemplu insuficienţă
cardiacă, infarct miocardic, tulburări de conducere, deshidratare, hipovolemie sau boli vasculare cerebrale,
iar doza trebuie stabilită treptat conform recomandărilor (vezi pct. 4.2). Dacă apare hipotensiunea
arterială ortostatică, trebuie să se ia în considerare o scădere a dozei.
Tromboembolism venos (TEV)
S-au raportat cazuri de tromboembolism venos la utilizarea medicamentelor antipsihotice. Deoarece
pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă deseori factori de risc dobândiţi pentru TEV,
trebuie identificaţi toţi factorii de risc posibili pentru TEV înainte şi în timpul tratamentului cu risperidonă
şi trebuie luate măsuri de prevenire.
Diskinezie tardivă/Simptome extrapiramidale (DT/SEP)
Medicamentele cu proprietăţi de antagonist asupra receptorilor dopaminergici au fost asociate cu
inducerea
diskineziei tardive caracterizată prin mişcări involuntare ritmice, în special la nivelul limbii şi
feţei. Declanşarea
simptomelor extrapiramidale este un factor de risc al diskineziei tardive. Dacă apar
semne sau simptome ale
diskineziei tardive trebuie avută în vedere întreruperea terapiei cu antipsihotice.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)
În timpul tratamentului cu medicamente neuroleptice s-a raportat apariţia sindromului neuroleptic malign,
caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate neurovegetativă, alterarea stării de
conştienţă şi concentraţii plasmatice crescute ale creatinfosfokinazei. De asemenea, pot apărea şi
simptome precum mioglobinurie (rabdomioloză) şi insuficienţă renală acută. În acest caz, trebuie întrerupt
tratamentul cu orice medicament antipsihotic incluzând risperidonă.
Boala Parkinson şi demenţa cu corpi Lewy
Medicii trebuie să aprecieze raportul risc/beneficiu când prescriu antipsihotice, inclusiv risperidonă
pacienţilor cu boală Parkinson sau cu demenţă cu corpi Lewy (DCL). Boala Parkinson se poate agrava în
cazul tratamentului cu risperidonă. Ambele grupuri pot cunoaşte un risc crescut de sindrom neuroleptic
malign, precum şi o sensibilitate crescută la medicamente antipsihotice; aceşti pacienţi au fost excluşi din
studiile clinice. Manifestarea acestei sensibilităţi crescute poate include confuzie, obnubilare, instabilitate
posturală cu căderi frecvente, precum şi simptome extrapiramidale.
Hiperglicemie și diabet zaharat
În timpul tratamentului cu risperidonă au fost raportate hiperglicemia, diabetul zaharat și exacerbarea unui
diabet zaharat pre-existent. În unele cazuri, a fost raportată o creștere inițială a greutății corporale, ceea ce
poate fi un factor predispozant. Foarte rar a fost raportată asocierea cu cetoacidoza și, rareori, cu coma
diabetică. Se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare, în conformitate cu ghidurile utilizării
8
medicamentelor antipsihotice. Pacienții tratați cu orice medicament antipsihotic, inclusiv quetiapină,
trebuie monitorizați pentru decelarea semnelor și simtomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie,
poliurie, polifagie și stare de slăbiciune), iar pacienții cu diabet zaharat trebuie monitorizați periodic,
pentru decelarea semnelor de deteriorare a controlului glicemic.
Creșterea ponderală
În urma utilizării risperidonei a fost raportată creșterea ponderală semnificativă. Greutatea corporală
trebuie monitorizată regulat.
Hiperprolactinemie
Studiile efectuate pe culturi de ţesuturi sugerează că prin intermediul prolactinei la om poate fi stimulată
creşterea celulelor tumorale la sân. Deşi până acum, în studiile clinice şi epidemiologice nu a fost
demonstrată nicio asociere netă cu administrarea de antipsihotice, se recomandă precauţie în cazul
utilizării
la pacienţii cu antecedente medicale relevante. Rispolux trebuie folosit cu precauţie la pacienţii
cu
hiperprolactinemie pre-existentă şi la pacienţii cu posibile tumori dependente de prolactină.
Prelungirea intervalului QT
Prelungirea intervalului QT a fost foarte rar raportată ulterior punerii pe piaţă. Similar altor antipsihotice,
se recomandă precauţie atunci când risperidona este prescrisă pacienţilor cu afecţiuni
cardiovasculare
cunoscute, cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT, bradicardie sau
tulburări electrolitice
(hipocalemia, hipomagneziemia), întrucât poate creşte riscul de efecte aritmogene, şi
în cazul folosirii
concomitente a unor medicamente cunoscute pentru efectul lor de prelungire a intervalului
QT.
Convulsii
Risperidona trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de convulsii sau alte afecţiuni care
reduc pragul convulsivant.
Priapism
Priapismul apare în cazul tratamentului cu risperidonă datorită efectelor sale blocante alfa-adrenergice.
Reglarea temperaturii corporale
Perturbarea capacităţii organismului de a reduce temperatura centrală a corpului a fost atribuită
medicamentelor antipsihotice. Se recomandă prudenţă în prescrierea de risperidonă pacienţilor care au
stări ce ar putea contribui la creşterea temperaturii centrale a corpului, precum exerciţii fizice susţinute,
expunerea la temperaturi extreme, tratament concomitent cu acţiune anticolinergică sau posibilitate de
deshidratare.
Copii şi adolescenţi
Înainte de a se prescrie risperidonă unui copil sau adolescent cu tulburări de comprtament, aceştia trebuie
evaluaţi cu atenţie pentru cauzele fizice şi sociale ale comportamentului agresiv, cum sunt durerea sau
cerinţe inadecvate ale mediului de provenienţă.
Efectul sedativ al risperidonei trebuie monitorizat îndeaproape la acest grup de populaţie din cauza
posibilelor consecinţe asupra capacităţii de învăţare. O schimbare a momentului administrării risperidonei
poate îmbunătăţi impactul sedării asupra atenţiei la copii şi adolescenţi.
Risperidona a fost asociată cu creşterile medii ale greutăţii corporale şi a indicelui de masă corporală
(IMC).
Se recomandă evaluarea greutății inițiale, înainte de inițierea tratamentului și monitorizarea
regulată a greutății. În studiile deschise pe temen lung, schimbările de înălţime se încadrau în valorile
aşteptate ale normelor
adecvate vârstei. Nu a fost încă studiat adecvat efectul tratamentului pe termen lung
cu risperidonă asupra
maturizării sexuale şi înălţimii.
9
Datorită efectelor potenţiale ale hiperprolactinemiei prelungite asupra creşterii şi a maturizării sexuale la
copii şi adolescenţi, trebuie avută în vedere evaluarea clinică regulată a statusului endocrinologic,
incluzând
măsurători ale înălţimii, greutăţii, maturizării sexuale, monitorizarea menstruaţiei şi alte efecte
potenţiale
legate de prolactină.
În timpul tratamentului cu risperidonă trebuie efectuată examinarea la intervale regulate cu scopul de a
identifica
simptomele extrapiramidale şi alte tulburări de mişcare.
Pentru recomandări specifice de dozaj la copii şi adolescenţi, vezi pct.4.2.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antipsihotice, se recomandă precauţie în prescrierea risperidonei împreună cu medicamente
cunoscute pentru prelungirea intervalului QT, de exemplu, antiaritmice de clasa Ia (de exemplu chinidina,
disopiramida, procainamida), antiaritmice de clasa III (de exemplu amiodarona, sotalolul), antidepresive
triciclice (adică amitriptilina), antidepresive tetraciclice (adică maprotilina), unele antihistaminice, alte
antipsihotice, unele antimalarice (adică derivaţi de chinină şi meflochina) şi cu medicamente care
determină
dezechilibru electrolitic (hipocalcemie, hipomagneziemie), bradicardie sau cele care inhibă
metabolizarea
hepatică a risperidonei. Aceasta listă indică anumite medicamente, dar nu este exhaustivă.
Potenţialul risperidonei de a afecta alte medicamente
Risperidona trebuie folosită cu precauţie în asociere cu alte substanţe active la nivel nervos central, în
special cu alcoolul etilic, opiaceele, antihistaminicele şi benzodiazepinele, datorită riscului crescut de
sedare.
Risperidona poate antagoniza efectul levodopa şi al altor agonişti dopaminergici. În cazul în care această
asociere este considerată necesară, în special în stadiile avansate ale bolii Parkinson, trebuie prescrisă doza
eficace minimă pentru fiecare tip de medicament.
Ulterior punerii pe piaţă s-a observat hipotensiune arterială semnificativă clinic în cazul administrării
risperidonei concomitent cu tratamentul antihipertensiv.
Risperidona nu prezintă un efect relevant clinic asupra farmacocineticii litiului, valproatului, digoxinei sau
topiramatului.
Efectele altor medicamente asupra risperidonei
Carbamazepina scade concentraţia plasmatică a fracţiunii antipsihotice active a risperidonei. Efecte
similar se pot constata de exemplu cu rifampicină, fenitoină şi fenobarbital care au, de asemenea, efect
inductor
enzimatic asupra CYP 3A4 hepatice, precum şi asupra glicoproteinei P. Atunci când
carbamazepina sau alţi
inductori ai enzimelor hepatice CYP 3A4/glicoproteina P (P-gp) sunt introduşi sau
excluşi din tratament,
medicul trebuie să reevalueze dozajul de risperidonă.
Fluoxetina şi paroxetina, inhibitori ai CYP 2D6, cresc concentraţia plasmatică a risperidonei, dar mai
puţin
în ceea ce priveşte fracţiunea activă antipsihotică. Se estimează că alţi inhibitori ai CYP 2D6, cum
este
chinidina, pot să afecteze concentraţiile plasmatice ale risperidonei într-un mod similar. Când
adminstrarea
concomitentă a fluoxetinei sau paroxetinei este iniţiată sau întreruptă, medicul trebuie să
reevalueze dozajul de risperidonă.
Verapamilul, un inhibitor CYP 3A4 şi al glicoproteinei P creşte concentraţia plasmatică a risperidonei.
10
Galantamina şi donepezilul nu prezintă un efect clinic relevant asupra farmacocineticii risperidonei şi
asupra fracţiunii antipsihotice active.
Fenotiazinele, antidepresivele triciclice şi unele beta-blocante adrenergice pot creşte concentraţiile
plasmatice ale risperidonei, dar nu pe acelea ale fracţiunii active antipsihotice. Amitriptilina nu afectează
farmacocinetica risperidonei sau fracţiunea activă antipsihotică.
Cimetidina şi ranitidina cresc
biodisponibilitatea risperidonei, dar numai marginal pe cea a fracţiunii
active antipsihotice. Eritromicina, un
inhibitor al CYP 3A4, nu modifică farmacocinetica risperidonei şi a
fracţiunii active antipsihotice.
Utilizarea concomitentă a psihostimulantelor (de exemplu metilfenidat) şi risperidonă la copii şi
adolescenţi nu afectează farmacocinetica şi eficacitatea risperidonei.
Vezi pct. 4.4 cu privire la mortalitatea crescută la pacienţii vârstnici cu demenţă cărora li se administrează
concomitent furosemid.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a rispridonei orale cu paliperidonă, deoarece paliperidona este
metabolitul activ al risperidonei şi asocierea acestora poate duce la expunerea sumată la fracţiunea activă
antipsihotică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea risperidonei la femeile gravide. Risperidona nu s-a dovedit
teratogenă în studiile la animale, dar s-au descoperit alte tipuri de toxicitate
asupra funcției reproductive
(vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
La nou-născuţii expuși la medicație antipsihotică, inclusiv risperidona, în trimesturl al III-lea de sarcină,
pot apărea reacții adverse, inclusiv reacții extrapiramidale și/sau simptome de întrerupere, care pot varia
ca severitate și durată după naștere. S-au raportat simptome precum agitație, hipertonie musculară,
hipotonie musculară, tremor, somnolență, tulburări respiratorii și dificultăți de alimentație. În consecință,
nou născuții trebuie monitorizați cu atenție.
Risperidona nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Dacă
în timpul sarcinii
este necesară întreruperea tratamentului, aceasta nu trebuie făcută brusc.
Alăptarea
În studiile la animale, risperidona şi 9 hidroxi-risperidona se excretă în lapte. De asemenea, la om, s-a
demonstrat că risperidona şi 9 hidroxi-risperidona se excretă în laptele matern în cantităţi mici. Nu există
date disponibile în legătură cu reacţiile adverse în cazul alăptării nou-născuţilor. De aceea, trebuie evaluat
avantajul alăptării comparativ cu riscurile potenţiale pentru copil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Risperidona are influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje
datorită efectelor potenţiale vizuale şi asupra sistemului nervos (vezi pct. 4.8). De aceea, pacienţii
trebuie
sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosescă utilaje până când nu se cunoaşte sensibilitatea lor
la medicament.
4.8 Reacţii adverse
11
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) (incidenţa ≥10%) sunt: parkinsonism,
cefalee şi insomnie.
Mai jos se prezintă toate RAM care s-au raportat în sudiile clinice şi cele ulterioare punerii pe piaţă. Se
utilizează următorii termeni şi frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse pe baza frecvenţei şi a clasificării pe bază de aparate, organe şi sisteme
Clasificare pe
aparate, sisteme și
organe
Frecvența Reacții adverse
Infecții și infestări Frecvente pneumonie, gripă, bronşită, infecţii ale tractului respirator
superior, infecţii ale tractului urinar
Mai puțin
frecvente sinuzită, infecţii virale, infecţii otice, amigdalită, celulită, otită
medie, infecţie oculară, infecţie localizată, acarodermatită,
infecţii ale tractului respirator, cistită, onicomicoză
Rare otită medie cronică
Tulburări
hematologice și
limfatice
Mai puțin
frecvente neuropenie, anemie, trombocitopenie
Rare granulocitopenie
Cu frecvență
necunoscută agranulocitoză
Tulburări ale
sistemului imunitar Mai puțin
frecvente hipersensibilitate
Rare hipersensibilitate medicamentoasă
Cu frecvență
necunoscută reacţii anafilactice
Tulburări endocrine Rare secreţie inadecvată de hormon antidiuretic
Tulburări
metabolice și de
nutriție Frecvente creşterea apetitului alimentar, scăderea apetitului alimentar
Mai puțin
frecvente diabet zaharatc, anorexie, polidipsie, hiperglicemie, creșterea
valorilor colesterolemiei, creșterea valorilor trigliceridelor
Rare hipoglicemie
Foarte rare cetoacidoză diabetică
Cu frecvență
necunoscută intoxicaţie cu apă
Tulburări psihice Foarte
frecvente insomnie
Frecvente anxietate, agitaţie, tulburări ale somnului
12
Mai puțin
frecvente confuzie, manie, scăderea libidoului, apatie, nervozitate
Rare anorgasmie, aplatizarea afectivă
Tulburări ale
sistemului nervos Foarte
frecvente parkinsonismb, cefalee
Frecvente acatizieb, ameţeli, tremorb, distonieb, somnolenţă, sedare,
letargie, diskinezieb
Mai puțin
frecvente areactivitate la stimuli, pierderea conştienţei, sincopă, scăderea
nivelului de conştienţă, accident cerebro-vascular, atac
ischemic tranzitor, dizartrie, tulburarea atenţiei, hipersomnie,
ameţeli posturale, tulburări de echilibru, diskinezie tardivă,
tulburări de vorbire, coordonare anormală, hipoestezie,
disgeuzie
Rare sindrom neuroleptic malign, comă diabetică, tulburare cerebro-
vasculară, ischemie cerebrală, tulburări de mişcare, tremor al
capului
Tulburări oculare
Frecvente vedere înceţoşată
Mai puțin
frecvente conjunctivită, hiperemie oculară, secreţii oculare, umflarea
oculară, xeroftalmie, hipersecreție lacrimală, fotofobie
Rare scăderea acuităţii vizuale, mişcări oculogire, glaucom
Tulburări acustice și
vestibulare Mai puțin
frecvente durere auriculară, tinitus
Tulburări cardiace Frecvente tahicardie
Mai puțin
frecvente bloc atrio-ventricular, bloc de ram, fibrilaţie atrială, bradicardie
sinusală, palpitaţii
Tulburări vasculare Mai puțin
frecvente hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, bufeuri
Tulburări
respiratorii, toracice
și mediastinale Frecvente dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, durere faringo-
laringeană
Mai puțin
frecvente wheezing, pneumonie de aspiraţie, congestie pulmonară,
r,
disfonie
Rare sindrom de apnee în somn, hiperventilaţie
Tulburări gastro-
intestinale Frecvente vărsături, diaree, constipaţie, greaţă, durere abdominală,
dispepsie, xerostomie, disconfort gastric
Mai puțin
frecvente disfagie, gastrită, incontinenţă fecală, fecalom
Rare obstrucţie intestinală, pancreatită, edem al buzelor, cheilită
Tulburări hepato-
biliare Rare icter
13
Afecțiuni cutanate și
ale țesutului
subcutanat Frecvente erupţie tranzitorie cutanată, eritem
Mai puțin
frecvente angioedem, leziuni cutanate, afecţiuni cutanate, prurit, acnee,
modificări de culoare ale tegumentului, alopecie, dermatită
seboreică, uscăciunea pielii, hipercheratoză
Rare mătreaţă
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv Frecvente artralgie, dorsalgie, dureri la nivelul extremităţilor
Mai puțin
frecvente slăbiciune musculară, mialgie, durere la nivelul gâtului, edem
articular, postură anormală, rigiditate articulară, durere
musculo-scheletală la nivelul cutiei toracice
Rare rabdomioliză
Tulburări renale și
ale căilor urinare Frecvente enurezis
Mai puțin
frecvente retenție urinară, disurie, incontinenţă urinară, polakiurie
Condiţii în legătură
cu sarcina, perioada
puerperală şi
perinatală Cu frecvență
necunoscută sindrom de întrerupere neonatal (vezi pct. 4.6)
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Mai puțin
frecvente amenoree, disfuncţie sexuală, disfuncţie erectilă, tulburări ale
ejaculării, galactoree, ginecomastie, tulburări menstruale,
secreţii vaginale
Cu frecvență
necunoscută priapism
Tulburări generale
și la nivelul locului
de administrare Frecvente pirexie, fatigabilitate, edem periferic, astenie, durere toracică
Cu frecvență
necunoscută edem facial, tulburări de mers, senzaţii anormale, lentoare,
afecţiune asemănătoare gripei, sete, disconfort toracic, frisoane
Rare edem generalizat, hipotermie, sindrom de întrerupere
medicamentoasă, răcire periferică
Investigații
diagnostice Frecvente creştere a concentraţiei plasmatice a prolactinei a, creştere
ponderală
Cu frecvență
necunoscută Aspect anormal al electrocardiogramei, creşterea
concentraţiilor transaminazelor, scăderea numărului de celule
albe sanguine, creşterea temperaturii corporale, eozinofilie,
scăderea hemoglobinei, creşterea concentraţiei
creatinfosfokinazei plasmatice
Rare scăderea temperaturii corporale
a Hiperprolactinemia poate în unele cazuri să conducă la ginecomastie, tulburări menstruale, amenoree,
galactoree.
b Pot apărea tulburări extrapiramidale: parkinsonism (hipersecreţie salivară, rigiditate musculo-scheletică,
parkinsonism, salivat în exces, rigiditate intermitentă, bradikinezie, hipokinezie, facies în mască,
contracţie musculară, akinezie, rigiditate nucală, rigiditate musculară, mers parkinsonian şi reflex glabelar
anormal), acatisie (acatisie, agitaţie, hiperkinezie şi sindromul picioarelor neliniştite), tremor, diskinezie
14
(diskinezie, spasme musculare, coreoatetoză, atetoză şi mioclonii), distonie.
Distonia include distonie, spasme musculare, hipertonie, torticolis, contracţii musculare involuntare,
contracturi musculare, blefarospasm, oculogiraţie, paralizia limbii, spasm facial, laringospasm, miotonie,
opistotonus, spasm orofaringian, pleurototonus, spasmul limbii şi trismus. Tremorul include tremor şi
tremor parkinsonian de repaus. Trebue să se remarce faptul că este inclus un spectru mai larg de simptome
care nu au în mod necesar origine extrapiramidală.
c În studiile clinice placebo controlate, diabetul zaharat a fost raportat la 0,18% dintre subiecții tratați cu
risperidonă, în comparație cu 0,11% din grupul placebo. Incidența totală din studiile clinice a fost de
0,43% dintre toți subiecții tratați cu risperidonă.
Următoarele reprezintă o listă de RAM suplimentare asociate cu risperidonă care au fost identificate ca
RAM în timpul studiilor clinice care investigau formularea risperidonei injectabile cu efect pe termen
lung, dar care nu au fost determinate ca fiind RAM în studiile clinice care investigau risperidona orală.
Acest tabel exclude acele reacţii adverse asociate în mod specific cu formularea sau calea de administrare
ng.
Reacţiile adverse suplimentare raportate la risperidona injectabilă cu efect pe termen lung, dar nu la
risperidona administrată oral, clasificate după aparate, organe şi sistem.
Clasificare pe aparate, sisteme și organe Reacții adverse
Infecţii şi infestări infecţie a tractului respirator inferior, infecţie,
gastroenterită, abces subcutanat
Tulburări psihice depresie
Tulburări ale sistemului nervos parestezie, convulsii
Tulburări oculare blefarospasm
Tulburări acustice şi vestibulare vertij
Tulburări cardiace bradicardie
Tulburări vasculare hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale durere dentară, spasm lingual
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat eczemă
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv durere la nivelul zonei gluteale
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare durere
Investigaţii diagnostice scădere a greutăţii, creşterea concentraţiei
gamaglutamil transferazei, creşterea concentraţiilor
enzimelor hepatice
Leziuni şi otrăviri sincope
Efecte de clasă
Similar altor antipsihotice, după punerea pe piaţă, pentru risperidonă s-au raportat cazuri foarte rare de
15
prelungire a intervalului QT. Alte efecte cardiace de clasă raportate pentru antipsihotice care prelungesc
intervalul QT includ aritmie ventriculară, fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară, moarte subită,
stop
cardiac şi torsada vârfurilor.
În timpul tratamentului cu antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos, incluzând
cazuri de embolism pulmonar şi cazuri de tromboză venoasă profundă, cu frecvenţă necunoscută.
Creştere în greutate
Procentele pacienţilor adulţi cu schizofrenie cărora li s-a administrat placebo sau risperidonă care
îndeplinesc un criteriu de creştere ponderală de ≥ 7% din greutatea corporală au fost comparate într-un
grup
de studii placebo controlate fiecare având durata de la 6 la 8 săptămâni, relevând o incidenţă mai
mare
semnificativă statistic a creşterii ponderale în cazul risperidonei (18%) în comparaţie cu placebo
(9%). Într-un
grup de studii placebo controlate, fiecare cu durata de 3 săptămâni la pacienţii adulţi cu
manie acută,
incidenţa creşterii ponderale de ≥ 7% la momentul final a fost comparabilă în grupurile cu
risperidonă (2,5%)
şi placebo (2,4%) şi a fost uşor mai mare decât la grupul activ de control (3,5%).
La grupul de pacienţi copii şi adolescenţi cu tulburări de comportament şi alte tulburări de comportament
disruptive, în studiile pe termen lung, greutatea corporală a crescut cu o medie de 7,3 kg după 12 luni de
tratament. Creşterea estimată a greutăţii corporale la copiii cu vârste cuprinse între 5 şi 12 ani este de 3
până
la 5 kg pe an. Între vârstele 12-16 ani, această magnitudine a creşterii ponderale de la 3 la 5 kg pe an
se
menţine la fete, în timp ce băieţii acumulează aproximativ 5 kg pe an.
Informaţii suplimentare la grupe speciale de pacienţi
Mai jos sunt descrise reacţii adverse la medicament care au fost raportate cu o incidenţă mai mare la
pacienţii vârstnici cu demenţă sau la copii şi adolescenţi decât la grupul pacienţilor adulţi:
Pacienţi vârstnici cu demenţă
Atacul ischemic tranzitoriu şi accidentele vasculare cerebrale sunt RAM raportate în studiile clinice cu o
frecvenţă de 1,4%, respectiv de 1,5% la pacienţii vârstnici cu demenţă. În plus, s-au raportat următoarele
RAM cu o frecvenţă de ≥5% la pacienţii vârstnici cu demenţă şi cu o frecvenţă de cel puţin două ori mai
mare decât cea observată la alte grupuri de pacienţi adulţi: infecţii ale tractului urinar, edeme periferice,
letargie şi tuse.
Copii şi adolescenţi
e similare celor observate la adulți. S-au raportat
următoarele RAM cu o frecvenţă ≥5% la pacienţii copii şi adolescenţi (între 5 şi 17 ani) şi cu o
frecvenţă
de cel puţin două ori mai mare decât cea observată în studiile clinice la adulţi: somnolenţă/sedare,
fatigabilitate, cefalee, apetit alimentar crescut, vărsături, infecţii de tract respirator superior, congestie
nazală, algii abdominale, ameţeală, tuse, febră, tremor, diaree şi enurezis. Efectul tratamentului pe termen
lung cu risperidonă asupra maturității sexuale și a înălțimii nu a fost studiată adecvat (vezi pct. 4.4,
subsecvența “Copii și adolescenți”).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
16
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele rezultate din exagerarea efectelor farmacologice
ale
risperidonei. Acestea includ somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială şi simptome
extrapiramidale. În caz de supradozaj, s-au raportat prelungirea intervalului QT şi convulsii. Torsada
vârfurilor a fost raportată în cazul unui supradozaj asociat de risperidonă şi paroxetină.
În caz de supradozaj acut, trebuie să se ia în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente.
Tratament
Stabiliţi şi menţineţi căile aeriene permeabile şi asiguraţi o oxigenare şi ventilare adecvate. Trebuie avute
în
vedere lavajul gastric (după intubare, dacă pacientul este inconştient) şi administrarea de cărbune
activat
concomitent cu un laxativ atunci când ingerarea medicamentului a avut loc cu mai puţin de o oră în
urmă.
Monitorizarea funcţiilor cardiovasculare trebuie iniţiată cât mai curând posibil şi trebuie să includă
o
monitorizare electrocardiografică continuă pentru a diagnostica în timp util orice aritmie posibilă.
Nu se cunoaşte niciun antidot specific pentru risperidonă. De aceea, trebuie instituite măsuri adecvate de
susţinere a funcţiilor vitale. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate adecvat, prin
administrarea intravenoasă de fluide şi/sau de simpatomimetice. În cazul simptomelor extrapiramidale
grave,
trebuie administrată medicaţie anticolinergică. Supravegherea medicală permanentă şi
monitorizarea trebuie
să continue până la îmbunătăţirea stării pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antipsihotice, codul ATC: N05AX08
Mecanism de acţiune
Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprietăţi unice. Are o mare afinitate pentru
receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. Risperidona se leagă, de asemenea, la nivelul
receptorilor alfa1-adrenergici şi, cu afinitate mai mică, la nivelul receptorilor H1-histaminergici şi alpha2-
adrenergici. Risperidona nu are afinitate pentru receptorii colinergici. Deşi risperidona este un antagonist
D
2 puternic, care se consideră că îmbunătăţeşte simptomele pozitive ale schizofreniei, ea determină în
măsură
mai mică deprimarea activităţilor motorii şi inducerea catalepsiei decât antipsihoticele clasice.
Antagonismul central echilibrat serotoninergic şi dopaminergic poate reduce incidenţa reacţiilor adverse
extrapiramidale şi extinde activitatea terapeutică la simptomele negative şi afective ale schizofreniei.
Efecte farmacodinamice
Schizofrenia
Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al schizofreniei a fost stabilită în patru studii, cu
durata de 4 până la 8 săptămâni, care au înrolat peste 2500 de pacienţi, care au îndeplinit criteriile DSM-
IV
pentru schizofrenie. Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a implicat creşterea
treptată a
dozei de risperidonă până la 10 mg pe zi administrată de două ori pe zi, risperidona a fost
superioară faţă de
placebo în scorul total al Scalei de punctare psihiatrică succintă (BPRS). Într-un studiu
clinic de 8 săptămâni
controlat cu placebo, implicând 4 doze fixe de risperidonă (2, 6, 10 şi 16 mg pe zi,
administrate de două ori
pe zi), toate cele patru grupuri tratate cu risperidonă au fost superioare celor cu
placebo în ceea ce priveşte
scorul total pe Scala sindromului pozitiv şi negativ (PANSS). Într-un studiu
clinic comparativ al dozelor,
care a durat 8 săptămâni, şi care a implicat cinci doze fixe de risperidonă (1,
4, 8, 12 şi 16 mg pe zi
administrate de două ori pe zi), grupurile tratate cu doze de 4, 8, şi 16 mg pe zi de
risperidonă au fost
superioare grupului tratat cu doza de risperidonă de 1 mg în ceea ce priveşte scorul
total PANSS. Într-un
studiu clinic comparativ al dozelor de 4 săptămâni controlat cu placebo, implicând 2
17
doze fixe de risperidonă (4 şi 8 mg pe zi administrate o dată pe zi), ambele grupuri tratate cu doze de
risperidonă au fost
superioare celor cu placebo în câteva măsurători PANSS, inclusiv PANSS total şi o
măsurare a răspunsului
(reducere >20% în scorul total PANSS). Într-un studiu clinic cu durată mai lungă,
pacienţilor trataţi
ambulatoriu, care îndeplineau predominant criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi care
fuseseră stabili
clinic timp de cel puţin 4 săptămâni în urma medicaţiei antipsihotice, li s-a administrat
aleatoriu fie
risperidonă în doze de la 2 la 8 mg pe zi, fie haloperidol timp de 1 până la 2 ani de observaţie
a recidivelor.
Pacienţii cărora li s-a administrat risperidonă au prezentat o perioadă semnificativ mai lungă între recidive
în
acest interval de timp în comparaţie cu pacienţii trataţi cu haloperidol.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară
Eficacitatea monoterapiei cu risperidonă în tratamentul acut al episoadelor maniacale asociate cu boala
bipolară I a fost demonstrată în trei studii clinice de tip dublu orb placebo controlate, cu monoterapie, la
aproximativ 820 de pacienţi care sufereau de boală bipolară I, pe baza criteriilor DSM-IV. În cele trei
studii,
s-a demonstrat că risperidona în doze de 1 până la 6 mg pe zi (doza iniţială 3 mg în două studii şi 2
mg într
-un studiu) a fost semnificativ superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul clinic final
principal
prespecificat, adică, modificarea de la valoarea iniţială a scorului total pe Scala de punctare a
maniei la
tineri (YMRS) la săptămâna 3. Rezultatele de eficacitate secundară au fost, în general, în
conformitate cu
rezultatul principal. Procentul de pacienţi cu o scădere de ≥ 50% în scorul total YMRS de
la valoarea iniţială
la valoarea finală la săptămâna 3 a fost semnificativ mai mare pentru risperidonă decât
pentru placebo. Unul
dintre cele trei studii a inclus o ramură cu haloperidol şi o fază de întreţinere de 9
săptămâni de tip dublu orb.
Eficacitatea s-a menţinut de-a lungul perioadei de 9 săptămâni de întreţinere a
tratamentului. Modificarea
faţă de valoarea iniţială în totalul YMRS a arătat o îmbunătăţire continuă şi a
fost comparabilă între
risperidonă şi haloperidol în săptămâna 12.
Eficacitatea risperidonei adăugată la stabilizatorii de dispoziţie în tratamentul maniei acute a fost
demonstrată în unul din două studii clinice de tip dublu orb de trei săptămâni la aproximativ 300 de
pacienţi care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru boala bipolară I. Într-un studiu de 3 săptămâni,
risperidona în doze de la 1 până la 6 mg pe zi începând cu 2 mg pe zi suplimentar la litiu sau valproat a
fost superioară litiului sau valproatului în monoterapie în ceea ce priveşte criteriul clinic final principal
prespecificat, adică, modificarea de la valoarea iniţială a scorului total YMRS în săptămâna 3. Într-un al
doilea studiu de 3 săptămâni, risperidona în doze de la 1 până la 6 mg pe zi începând de la 2 mg pe zi,
asociată cu litiu, valproat sau carbamazepină, nu a fost superioară litiului, valproatului sau carbamazepinei
administrate în monoterapie în ceea ce priveşte reducerea scorului total YMRS. O posibilă explicaţie
pentru eşecul acestui studiu a fost inducerea clearance-ului risperidonei şi 9-hidroxi-risperidonei de către
carbamazepină, ducând la concentraţii subterapeutice de risperidonă şi 9-hidroxi-risperidonă. Atunci când
grupul cu carbamazepină a fost exclus într-o analiză post-hoc, risperidona asociată cu litiu sau valproat a
fost superioară litiului sau valproatului administrate în monoterapie în reducerea scorului total YMRS.
Agresivitatea persistentă în demenţă
Eficacitatea risperidonei în tratamentul simptomelor comportamentale şi psihice ale demenţei (SCPD),
care
includ tulburări de comportament, cum sunt agresivitatea, agitaţia, psihoza, hiperactivitatea şi
tulburările
afective, s-a demonstrat în trei studii clinice de tip dublu orb, placebo controlate, la 1150 de
pacienţi vârstnici
cu demenţă moderată până la severă. Un studiu a inclus doze fixe de risperidonă de 0,5,
1, şi 2 mg pe zi.
cu risperidonă în intervalul
0,5 până la 4 mg pe
zi, respectiv 0,5 până la 2 mg pe zi. Risperidona a demonstrat eficacitate semnificativă
statistic şi importantă
clinic în tratarea agresiunii şi mai puţină consistenţă în tratarea agitaţiei şi psihozei
la pacienţii vârstnici cu
demenţă (conform măsurătorilor de Patologie comportamentală pe scala de
punctare a bolii Alzheimer
[BEHAVE-AD] şi Evaluarea agitaţiei Cohen-Mansfield [CMAI]). Efectul
terapeutic al risperidonei a fost
independent de scorul Examinării minime a stării mentale (MMSE) (şi în
18
consecinţă de gravitate a demenţei), de proprietăţile sedative ale risperidonei, de prezenţa sau absenţa
psihozei, precum şi de tipul de
demenţă, Alzheimer, vasculară sau mixtă. (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Tulburare de comportament
Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al comportamentelor disruptive a fost demonstrată
în
două studii de tip dublu orb placebo controlate la aproximativ 240 de pacienţi cu vârste cuprinse între 5
şi 12
ani, cu diagnostic DSM-IV de tulburări de comportament disruptive (DBD) şi funcţie intelectuală la
graniţă,
retard mental uşor sau moderat/tulburări de învăţare. În cele două studii, risperidona în doze de
0,02 până la
0,06 mg/kg şi zi a fost semnificativ superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul
clinic final
principal prespecificat, adică, schimbarea de la valoarea iniţială pe subscala Probleme de
comportament a
Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) la săptămâna 6.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Risperidona film orodispersabil este echivalent cu risperidona comprimate filmate.
Risperidona este metabolizată în 9-hidroxi-risperidonă, care are o activitate farmacologică similară cu
risperidona (vezi Biotransformare şi eliminare).
Absorbţie
Risperidona este complet absorbită după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă în
1 până la 2 ore. Biodisponibilitatea orală absolută a risperidonei este de 70% (VC=25%).
Biodisponibilitatea
orală relativă a risperidonei dintr-un comprimat este de 94% (VC=10%) în comparaţie
cu soluţia. Absorbţia
nu este afectată de alimente şi astfel risperidona poate fi administrată în timpul sau
între mese. Concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a risperidonei este atinsă într-o zi la
majoritatea pacienţilor. Concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a 9-hidroxirisperidonei este atinsă
în 4-5 zile de administrare a dozei.
Distribuţie
Risperidona se distribuie rapid. Volumul distribuţiei este de 1-2 l/kg. În plasmă, risperidona este legată de
albumină şi alfa1-acid glicoproteină. Legătura risperidonei de proteinele plasmatice este de 90%; cea a
metabolitului activ, 9-hidroxi-risperidonă, este de 77%.
Metabolizare şi eliminare
Risperidona este metabolizată de CYP 2D6 în 9-hidroxi-risperidonă, care are o activitate farmacologică
similară cu a risperidonei. Risperidona plus 9-hidroxi-risperidona formează fracţiunea antipsihotică activă.
CYP 2D6 este supus polimorfismului genetic. Metabolizatorii rapizi CYP 2D6 transformă rapid
risperidona
în 9-hidroxi-risperidonă, în timp ce metabolizatorii lenţi CYP 2D6 o transformă mult mai lent.
Deşi
metabolizatorii rapizi au concentraţii mai mici de risperidonă şi concentraţii mai mari de 9-hidroxi-
risperidonă decât metabolizatorii lenţi, farmacocinetica risperidonei şi a 9-hidroxi-risperidonei asociate
(adică, fracţiunea antipsihotică activă), după administrare de doze unice şi repetate, este similară la
metabolizatorii rapizi şi lenţi ai CYP 2D6.
O altă cale metabolică a risperidonei este N-dezalchilarea. Studiile in vitro pe microzomii hepatici umani
au arătat că risperidona la o concentraţie clinic relevantă nu inhibă substanţial biotransformarea
medicamentelor metabolizate de către izoenzimele citocromului P450, incluzând CYP 1A2, CYP 2A6,
CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 şi CYP 3A5. La o sâptămână după administrarea orală a
risperidonei, 70% din doză se excretă în urină şi 14% în fecale. În urină, risperidona plus 9-hidroxi-
risperidona reprezintă 35-45% din doza administrată oral. Restul reprezintă metaboliţi inactivi. După
administrarea orală la pacienţii psihotici, risperidonă este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică
de aproximativ 3 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al 9-hidroxi-risperidonei şi al
fracţiunii active antipsihotice este de 24 de ore.
19
Linearitate
Concentraţiile plasmatice ale risperidonei sunt proporţionale cu doza în intervalul terapeutic de dozare.
Pacienți vârstnici, insuficienţă hepatică şi renală
Un studiu de farmacocinetică cu doză unică de risperidonă la vârstnici a arătat în medie concentraţii
plasmatice ale fracţiunii antipsihotice active mai mari cu 43%, un timp de înjumătăţire plasmatică mai
lung
cu 38% şi un clearance redus al fracţiunii antipsihotice active cu 30%. La pacienţii cu insuficienţă
renală s-au
observat concentraţii plasmatice ale fracţiunii antipsihotice active mai mari şi o reducere a
clearance-ului
fracţiunii antipsihotice active în medie cu 60%. Concentraţia plasmatică a risperidonei a
fost normală la
pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar valoarea medie a concentraţiei plasmatice a fracţiunii
libere de
risperidonă a crescut cu aproximativ 35%.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica risperidonei, a 9-hidroxi-risperidonei şi a fracţiunii antipsihotice active la copii şi
adolescenţi este similară cu cea de la adulţi.
Sex, rasă şi fumat
O analiză farmacocinetică populaţională nu a relevant niciun efect evident al genului, rasei şi fumatului
asupra farmacocineticii risperidonei sau a fracţiunii antipsihotice active.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate subcronică, în care a fost iniţiată administrarea la câini şi şobolani imaturi sexual, au
fost prezente efecte dependente de doză în tractul genital masculin şi feminin şi la nivelul glandele
mamare.
Aceste efecte erau legate de valori crescute de prolactină serică, rezultate din acţiunea blocantă a
risperidonei la nivelul receptorului dopaminergic D2. În plus, studiile pe culturi de ţesut sugerează că la
om
creşterea celulară în tumorile mamare poate fi stimulată de prolactină. Risperidona nu a fost teratogenă
la
şobolan şi iepure. În studiile de reproducere la şobolan cu risperidonă au fost observate reacţii adverse
asupra comportamentului de împerechere al părinţilor şi asupra greutăţii la naştere ca şi a supravieţuirii
puilor. La şobolani, expunerea intrauterină la risperidonă a fost asociată cu deficite cognitive la vârsta
adultă. Alţi antagonişti ai dopaminei, în cazul administrării la animale gestante, au provocat efecte
negative
asupra învăţării şi a dezvoltării motorii la pui. Au fost observate creșterea mortalității puilor și
întârziere în dezvoltarea fizică într-un studiu privind toxicitatea la șobolanii tineri. Într-un studiu cu o
durată de 40 de săptămâni efectuat pe câini tineri, maturitatea sexuală a fost întârziată. Pe baza ASC,
creșterea oaselor lungi nu a fost afectată la câini cu o valoare de 3,6 ori mai mare decât expunerea maximă
la adolescenți (1,5 mg/zi), în timp ce efectele asupra oaselor lungi și a maturității sexuale au fost observate
de 15 ori mai mult decât expunerea maximă la adolescenți. Risperidona nu a fost genotoxică într-o baterie
de teste. În
studiile de carcinogenitate a risperidonei pe cale orală la şobolani şi şoareci s-au observat
creşteri ale
adenoamelor de glandă pituitară (şoarece), adenoamelor endocrine pancreatice (şobolan) şi
adenoamelor
glandelor mamare (ambele specii). Aceste tumori pot fi puse în legătură cu antagonismul
prelungit asupra
receptorilor dopaminergici D2 şi cu hiperprolactinemia. Nu se cunoaşte relevanţa acestor
descoperiri legate
de tumori la rozătoare în ceea ce priveşte riscul la om. In vitro şi in vivo, modelele
animale arată că dozele
mari de risperidonă pot determina prelungirea intervalului QT, care a fost asociată
cu o creştere teoretică a
riscurilor de torsadă a vârfurilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
20
Acid citric monohidrat
Glicerol
Hipromeloză
Levomentol
Maltodextrină
Celuloză microcristalină
Sucraloză
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Plicuri PET-PE/ALU cu dimensiunea (84x47 mm)
Fiecare film orodispersabil este inclus individual într-un plic sigilat.
Mărimi de ambalaj:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 sau 100 filme orodispersabile
Ambalajele cu 98 sau 100 filme orodispersabile conţin, de asemenea, o cutie din PP pentru depozitarea
temporară a câtorva plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
7987/2015/01-11
7988/2015/01-11
7989/2015/01-11
7990/2015/01-11
21
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
