ASTMASAN 4 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Astmasan 4 mg granule
2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare plic conţine montelukast 4 mg sub formă de montelukast sodic.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Granule
Granule de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Astmasan este indicat pentru tratamentul astmului bronşic, ca terapie adăugată la pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani, cu astm bronşic persistent uşor până la moderat,
insuficient controlat de tratamentul cu corticosteroizi inhalatori şi la care beta-agoniştii cu
durată scurtă de acţiune administraţi „la nevoie” asigură un control clinic insuficient al
astmului bronşic.
De asemenea, Astmasan poate fi utilizat ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de
corticosteroizi inhalatori pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic
persistent uşor care nu au avut recent crize de astm bronşic care să necesite administrarea de
corticosteroizi pe cale orală, şi care nu sunt capabili să utilizeze corticosteroizi inhalatori (vezi
pct. 4.2).
Astmasan este, de asemenea, indicat pentru profilaxia astmului bronşic la pacienţii cu vârsta
de 2 ani şi peste, la care componenta predominantă este bronhoconstricţia indusă de exerciţiul
fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Acest medicament se administrează la copil sub supravegherea unui adult. Doza pentru copiii
cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani este de 1 plic a 4 mg sub formă de granule administrată
zilnic, seara. Nu este necesară ajustarea dozei în cadrul acestei grupe de vârstă. Datele privind
eficacitatea obţinute din studiile clinice la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani cu
astm bronşic persistent sunt limitate. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni în
2
ceea ce priveşte răspunsul la tratamentul cu Astmasan. Tratamentul trebuie întrerupt dacă se
observă absenţa răspunsului. Astmasan nu se recomandă la pacienţii cu vârsta sub 6 luni.
Administrarea Astmasan
Astmasan poate fi administrat fie direct în cavitatea bucală, fie amestecat cu o lingură de
alimente uşoare reci sau la temperatura camerei (de exemplu suc de mere, îngheţată, morcovi
şi orez). Plicul nu trebuie deschis decât în momentul când urmează a fi utilizat. După
deschiderea plicului, întreaga cantitate de granule trebuie administrată imediat (în decurs de
15 minute). Dacă sunt amestecate cu alimente, granulele nu trebuie păstrate pentru
administrări ulterioare. Astmasan nu este destinat pentru a fi dizolvat în lichide. Prin urmare,
lichidele pot fi consumate după administrare.
Astmasan poate fi administrat independent de orarul meselor.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Astmasan asupra parametrilor de evaluare a astmului bronşic apare după
o zi. Pacienţii sunt sfătuiţi să continue tratamentul cu Astmasan chiar dacă astmul bronşic este
controlat, precum şi în timpul perioadelor de agravare a astmului bronşic.
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Doza este similară atât la pacienţii de sex masculin, cât şi la cei de sex feminin.
Administrarea Astmasan ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de corticosteroizi
inhalatori în astmul bronşic persistent uşor
Nu se recomandă administrarea montelukast în monoterapie la pacienţii cu astm bronşic
persistent moderat. Administrarea montelukast ca terapie alternativă la tratamentul cu doze
mici de corticosteroizi inhalatori la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic
persistent uşor trebuie avută în vedere numai la pacienţii care nu au avut recent crize de astm
bronşic grave care au necesitat administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care nu sunt
capabili să utilizeze corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent uşor
este definit prin simptome de astm bronşic care apar mai frecvent de o dată pe săptămână dar
mai puţin de o dată pe zi, simptome nocturne care apar mai frecvent de două ori pe lună, dar
mai puţin de o dată pe săptămână, funcţie respiratorie normală între episoade. Dacă prin
continuarea tratamentului nu este obţinut un control acceptabil al astmului bronşic (de regulă
după o lună de tratament), trebuie analizată necesitatea administrării concomitente sau
schimbarea tratamentului, în mod treptat, cu un alt antiinflamator. Pacienţii trebuie evaluaţi
periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
Tratamentul cu Astmasan pentru profilaxia astmului bronşic la pacienţi cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani la care componenta predominantă este bronhoconstricţia indusă de exerciţiul
fizic
La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani bronhoconstricţia indusă de exerciţiul fizic
poate fi principalul simptom al astmului bronşic persistent care necesită tratament cu
corticosteroizi inhalatori. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu
montelukast. Dacă nu este obţinut un răspuns terapeutic acceptabil, trebuie avută în vedere
administrarea concomitentă a unui alt medicament sau un tratament altervativ.
Tratamentul cu Astmasan în relaţie cu alte tratamente ale astmului bronşic
3
În situaţiile în care Astmasan este utilizat ca tratament adăugat la terapia cu corticosteroizi
inhalatori, tratamentul cu Astmasan nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu
corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.4).
Pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste sunt disponibile comprimate filmate de
10 mg.
Pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani sunt disponibile comprimate
masticabile de 5 mg.
Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani este disponibilă formularea alternativă de
comprimate masticabile de 4 mg.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi listaţi la secţiunea 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Diagnosticul de astm bronşic persistent la copiii cu vârste foarte mici (6 luni – 5 ani) trebuie
stabilit de un medic pediatru sau pneumolog.
Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru
tratamentul crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicamentele pentru situaţii de
urgenţă adecvate pentru acest scop. În cazul apariţiei unei crize de astm bronşic trebuie
utilizat un beta-agonist cu durată scurtă de acţiune administrat inhalator. Pacienţii trebuie să
solicite cât mai repede posibil sfatul medicului curant dacă necesită mai multe administrări
decât în mod obişnuit ale beta-agonistului cu durată scurtă de acţiune administrat inhalator.
Montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie
sau orală.
Nu există date care să demonstreze faptul că doza de corticosteroizi administraţi oral poate fi
redusă în cazul în care montelukast este administrat concomitent.
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice incluzând montelukast, poate
să apară eozinofilie sistemică, uneori însoţită de simptome clinice de vasculită caracteristice
sindromului Churg-Strauss, o afecţiune care este frecvent tratată cu corticosteroizi
administraţi sistemic. În general, dar nu întotdeauna, aceste cazuri au fost asociate cu
reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu corticosteroizi administraţi oral.
Posibilitatea ca receptorii pentru leucotriene să fie asociaţi cu apariţia sindromului Churg-
Strauss nu poate fi exclusă, dar nici confirmată. Medicii trebuie să fie atenţi la apariţia
eozinofiliei, erupţiei vasculitice, agravării simptomelor respiratorii, apariţia complicaţiilor
cardiace şi/sau a neuropatiei. Pacienţii care dezvoltă astfel de simptome trebuie să fie
reexaminaţi, iar tratamentul reevaluat.
4
Tratamentul cu montelukast nu modifică nevoia pacientului cu astm sensibil la acid
acetilsalicilic de a evita să administreze acid acetilsalicilic sau alte medicamente care aparţin
clasei de anti-inflamatorii non-steroidiene.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat în asociere cu alte medicamente utilizate frecvent în
profilaxia şi tratamentul astmului bronşic cronic. În cadrul studiilor privind interacţiunile
medicamentoase, administrarea montelukastului în doze clinice recomandate nu a determinat
efecte clinice importante asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină,
prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină,
digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a
scăzut cu aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat concomitent fenobarbital.
Deoarece montelukastul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4, este necesară
prudenţă în special la copii atunci când montelukastul este administrat concomitent cu
inductori ai izoenzimei CYP3A4 cum sunt fenitoina, fenobarbitalul şi rifampicina.
Studiile in vitro au arătat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate
acestea, datele obţinute dintr-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase dintre
montelukast şi rosiglitazonă (un substrat test reprezentantiv pentru medicamentele
metabolizate în principal pe calea CYP2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă CYP2C8
in vivo. Prin urmare, nu se anticipează ca montelukastul să influenţeze în mod considerabil
metabolizarea medicamentelor metabolizate pe calea acestei izoenzime (de exemplu
paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării
embrionare/fetale.
Datele limitate privind sarcinile expuse nu sugerează existenţa unei relaţii de cauzalitate între
Astmasan şi malformaţii (adică malformaţii ale membrelor) care au fost rar raportate după
punerea pe piaţă la nivel mondial.
Astmasan poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă tratamentul este considerat esenţial.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile efectuate la şobolani au arătat faptul că montelukast se excretă în lapte (vezi pct. 5.3).
Nu se cunoaşte dacă montelukast se excretă în laptele uman.
Astmasan poate fi utilizat în timpul alăptării numai dacă tratamentul este considerat esenţial.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu se anticipează ca montelukastul să influenţeze capacitatea pacientului de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, la unele persoane s-au
raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
5
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţii cu astm bronşic persistent după cum
urmează:
• 10 mg comprimate filmate la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta
de 15 ani şi peste
• 5 mg comprimate masticabile la aproximativ 1750 copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
• 4 mg comprimate masticabile la 851 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi
• 4 mg granule la 175 copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani.
Montelukast a fost evaluat într-un studiu clinic la pacienţii cu astm bronşic intermitent după
cum urmează:
• 4 mg granule şi comprimate masticabile la 1038 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6
luni şi 5 ani
Următoarele reacţii adverse legate de medicament au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi
< 1/10) în cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă
mai mare decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo:
Aparate, sisteme
şi organe
Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu
vârsta de 15 ani
şi peste (două
studii cu durata
de
12 săptămâni;
n=795)
Pacienţi copii şi
adolescenţi cu
vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani
(un studiu cu
durata de
8 săptămâni;
n=201) (două
studii cu durata
de
56 săptămâni;
n=615)
Pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani
(un studiu cu
durata de
12 săptămâni;
n=461) (un
studiu cu durata
de
48 săptămâni;
n=278)
Pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă
între 6 luni şi
2 ani (un studiu
cu durata de
6 săptămâni;
n=175)
Tulburări ale
sistemului nervos =
cefalee=cefalee= hiperkinezie
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale=
== astm bronşic
Tulburări gastro-
intestinale=
durere=
abdominală =
durere
abdominală =
diaree=
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat=
= dermatită
eczematiformă,
erupţie cutanată
tranzitorie=
Tulburări
generale şi la
sete
6
nivelul locului de
administrare
În cadrul studiilor clinice efectuate la un număr limitat de pacienţi, tratamentul de lungă
durată, de până la 2 ani în cazul pacienţilor adulţi şi de până la 12 luni în cazul pacienţilor
copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, profilul de siguranţă nu s-a modificat.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast
timp de cel puţin 3 luni, 338 copii timp de 6 luni sau mai mult, şi 534 copii timp de 12 luni
sau mai mult. Nici la aceşti pacienţi profilul de siguranţă nu s-a modificat în timpul
tratamentului de lungă durată.
Profilul de siguranţă la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani nu s-a modificat în cazul
tratamentului cu durata până la 3 luni.
Experienţa de după punerea pe piaţă:
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în termeni specifici de reacţie adversă prezentată.
Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)>=
Frecvente
(≥1/100 şi
=
Rare
(≥1/10000
şi
=
Foarte rare
(<1/10000)
Infecţii şi
infestări=
Infecţii
ale
tractului
respitator=
superior*
Tulburări
hematologice
şi limfatice=
===Tendinţă
crescută de
sngerare=
=
Tulburări
ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate=
incluznd anafilaxie=
=
=fnfiltrat=
eozinofilic
hepatic=
=
Tulburări
psihice
Vise anormale
incluzând coşmaruri,
insomnie,
somnambulism,
iritabilitate, anxietate,
nelinişte, agitaţie
incluznd
comportament=
agresiv sau ostilitate,
TremorI=Halucinaţii,
ideaţie
suicidară şi
comportament=
suicidar=
(suicid) n
cazuri foarte
rare.=
7
depresie
Tulburări
ale
sistemului
nervos
Ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie,
convulsii
Tulburări
cardiace
Palpitaţii
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Sindrom
Churg-Strauss
(vezi pct 4.4)
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree**, greaţă **,
vărsături**.
Xerostomie,
dispepsie
Tulburări
hepatobiliare
Valori crescute
ale
transaminazelor
serice (ALT,
AST)
Hepatită
(incluzând
hepatită
colestatică,
hepatocelulară
şi leziuni
hepatice
mixte)
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţii ** Echimoze, urticarie,
prurit
Angioedem Edem eritem
nodos
Edem
multiform
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Artralgie, mialgie
incluzând crampe
musculare
Tulburări
Febră ** Astenie /
fatigabilitate, stare
8
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
generală de rău,
edeme
*Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii la care s a administrat
montelukast, au fost raportate de asemenea ca Foarte frecvente la pacienţii la care s a
administrat placebo în studiile clinice. **Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii la care s a administrat
montelukast, au fost raporate de asemenea ca Frecvente la pacienţii la care s a administrat
placebo în studiile clinice.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. În
cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic cronic, montelukast a fost
administrat în doze de până la 200 mg/zi la pacienţi adulţi timp de 22 săptămâni, iar în cadrul
studiilor de scurtă durată montelukastul a fost administrat în doze de până la 900 mg/zi timp
de aproximativ o săptămână, fără reacţii adverse consecutive cu importanţă clinică.
Au fost raportate cazuri de supradozaj acut în experienţa de după punerea pe piaţă şi în cadrul
studiilor clinice efectuate cu montelukast. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu doze de
până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Simptomele clinice
observate şi rezultatele investigaţiilor de laborator au fost în concordanţă cu profilul de
siguranţă la copii şi adolescenţi şi pacienţii adulţi. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu
au existat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate care au apărut au fost în
concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukast şi au inclus dureri abdominale,
somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi agitaţie psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul afecţiunilor obstructive ale
căilor respiratorii, antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene, codul ATC: R03DC03.
Cisteinil-leucotrinele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoizi inflamatori puternici eliberaţi din
diverse celule incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se
leagă de receptorii cisteinil-leucotrienelor (CysLT) prezenţi la om la nivelul căilor respiratorii
şi determină efecte respiratorii incluzând bronhoconstricţie, secreţie mucoasă, permeabilitate
vasculară şi recrutarea eozinofilelor.
Montelukast este o substanţă activă cu administrare orală care prezintă selectivitate crescută
pentru receptorul CysLT1 de care se leagă cu afinitate crescută.
9
În cadrul studiilor clinice, montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de LTD4 inhalată
chiar la doze de 5 mg. Bronhodilataţia a fost observată la două ore după administrarea orală.
Efectul bronhodilatator determinat de administrarea unui beta-agonist a fost aditiv celui
determinat de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi pe
cea tardivă a bronhoconstricţiei cauzate de expunerea la antigen. Montelukast, comparativ cu
placebo, a scăzut numărul de eozinofile din sângele periferic la copii şi adolescenţi şi pacienţi
adulţi. Într-un alt studiu clinic, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul de
eozinofile de la nivelul căilor respiratorii (măsurat în spută). La adulţi şi copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukastul, comparativ cu placebo, a scăzut numărul
de eozinofile în sângele periferic, îmbunătăţind astfel controlul simptomelor astmului bronşic.
În studiile efectuate la adulţi, administrarea montelukastului în doze zilnice de 10 mg o dată
pe zi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a VEMS matinal (modificare faţă de valoarea
iniţială, 10,4% faţă de 2,7%), a debitului expirator maximal (PEFR) măsurat înainte de prânz
(a.m.) (modificare faţă de valoarea iniţială, 24,5 l/min faţă de 3,3 l/min) şi o reducere
semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială, -26,1%
faţă de -4,6%) comparativ cu placebo. Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor de astm bronşic
din timpul zilei şi nopţii, raportate de către pacienţi, a fost semnificativ superioară, comparativ
cu placebo.
Studiile efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea un efect clinic
aditiv efectului corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială pentru
beclometazonă inhalatorie în asociere cu montelukast, comparativ cu beclometazonă a
VEMS: 5,43% faţă de 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% faţă de 2,64%). Comparativ
cu beclometazona administrată inhalator (200 micrograme de 2 ori pe zi, administrată cu
ajutorul unui dispozitiv de tip spacer), montelukastul a demonstrat un răspuns iniţial mai
rapid, deşi în cursul studiului cu durata de 12 săptămâni beclometazona a determinat un efect
general al tratamentului superior (modificare % faţă de valoarea iniţială pentru montelukast
comparativ cu beclometazona pentru VEMS: 7,49% faţă de 13,3%; utilizarea de beta-agonist:
-28,28% faţă de -43,89%). Cu toate acestea, comparativ cu beclometazona, un procent mare
de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar (de exemplu 50% dintre
pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a VEMS cu aproximativ 11%
sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% dintre pacienţii trataţi cu
montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 8 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi cu vârste
cuprinse între 6 şi 14 ani, administrarea montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit
semnificativ funcţia respiratorie comparativ cu placebo (VEMS 8,71% faţă de 4,16%,
modificare faţă de valoarea iniţială; debitul expirator maximal măsurat AM: 27,9 l/min faţă de
17,8 l/min, modificare faţă de valoarea iniţială) şi scăderea utilizării beta-agoniştilor „la
nevoie” (-11,7% faţă de +8,2%, modificare faţă de valoarea iniţială).
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la copii şi adolescenţi cu vârste
cuprinse între 6 şi 14 ani cu astm bronşic uşor persistent, care a urmărit compararea
eficacităţii montelukastului cu cea a fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul
astmului, montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul final principal
de evaluare, creşterea procentului de zile fără simptome de astm bronşic (RFDs = rescue-free
days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul de zile fără simptome de
10
astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului de
zile fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% cuprins între -4,7 şi -0,9), dar în cadrul limitei
predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De asemenea, după perioada de tratament de
12 luni, atât montelukastul cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic din
punct de vedere al parametrilor secundari evaluaţi:
VEMS a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la
2,14 l în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a
VEMS, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 l cu un IÎ 95% cuprins
între -0,06 şi 0,02. Creşterea medie, exprimată procentual %, faţă de valoarea iniţială a
VEMS a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa dintre modificările medii ale VEMS, exprimate procentual %, faţă
de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă, -2,2% cu un IÎ 95%
cuprins între -3,6 şi -0,7.
Procentul de zile în care s-au utilizat medicamente beta-agoniste a scăzut de la 38,0 la
15,4 în grupul tratat cu montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă.
Diferenţa între grupuri privind procentul de zile în care s-au utilizat medicamente beta-
agoniste, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă: 2,7 cu un
IÎ 95% cuprins între 0,9 şi 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă
de agravare a astmului bronşic care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi
oral, o vizită neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de gardă sau
spitalizare) a fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu
fluticazonă; riscul relativ (IÎ 95%) fiind egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroizi administraţi sistemic (în principal pe
cale orală) în timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi
10,5% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai
mici pătrate (LS), a fost semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% cuprins între 2,9 şi 11,7.
În cadrul unui studiu clinic controlat placebo, efectuat la copii cu vârste cuprinse între 2 şi
5 ani, administrarea montelukast 4 mg o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control a
astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu terapie
asociată de control (corticosteroizi administraţi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de
sodiu administrat inhalator/prin nebulizare). 60% dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio altă
terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomatologia din
timpul zilei (incluzând tusea, wheezing-ul, tulburările de respiraţie şi limitarea activităţii) şi
din timpul nopţii. De asemenea, montelukast a redus utilizarea beta-agoniştilor administraţi
„la nevoie” şi corticosteroizilor utilizaţi ca medicament pentru situaţii de urgenţă, comparativ
cu placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast au beneficiat de mai multe zile fără simptome de
astm bronşic, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a apărut
după administrarea primei doze.
11
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo controlat, efectuat la pacienţi copii
cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast
4 mg administrat o dată pe zi a scăzut semnificativ (p ≤ 0,001) incidenţa anuală a episoadelor
de exacerbare astmatică (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu 2,34 EE), [EE
definite ca ≥ 3 zile consecutiv cu simptomatologie în timpul zilei, necesitând administrarea de
medicamente beta-agoniste sau corticosteroizi (pe cale orală sau inhalatorie) sau spitalizarea
pentru astm bronşic]. Scăderea procentuală a incidenţei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un
IÎ 95% cuprins între 16,9 şi 44,1.
Într un studiu clinic controlat placebo efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni
şi 5 ani care au avut astm bronşic intermitent dar nu au avut astm bronşic persistent,
tratamentul cu montelukast a fost administrat timp de 12 luni, fie în priză unică zilnică de 4
mg, fie în serii de cicluri de 12 zile care au fost iniţiate când a început un episod de simptome
intermitente. Nu s a observat o diferenţă semnificativă între pacienţii trataţi cu montelukast 4
mg şi cei cărora li s a administrat placebo în ceea ce priveşte numărul episoadelor de astm
bronşic culminând într o criză de astm bronşic, definită ca un episod astmatic care necesită
utilizarea asistenţei medicale cum ar fi o vizită medicală neprogramată la cabinetul medicului,
camera de urgenţă sau spital, sau tratament cu corticosteroizi pe cale orală, intravenoasă sau
intramusculară.
Eficacitatea montelukast la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani este susţinută prin
extrapolarea eficacităţii demonstrate la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste cu astm bronşic şi
se bazează pe datele de farmacocinetică similare, precum şi pe baza presupunerea că evoluţia
bolii, patofiziologiei şi efectul medicamentului sunt similare la aceste grupe de pacienţi.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată scăderea
semnificativă a bronhospasmului indus de efortul fizic (BIE) (scăderea maximă a VEMS de 22,33% în
cazul montelukast, comparativ cu 32,40% în cazul placebo; timpul până la recuperarea în limita de 5%
din VEMS măsurat înainte de efort a fost de 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a
menţinut pe toată durata de 12 săptămâni a studiului. Scăderea BIE a fost, de asemenea, demonstrată
în cadrul unui studiu clinic cu durată scurtă, efectuat la copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi
14 ani (scăderea maximă a VEMS 18,27% faţă de 26,11%; timpul până la recuperarea în limita de 5%
din VEMS măsurat înainte de efort 17,76 min faţă de 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost
demonstrat la sfârşitul intervalului, în cadrul unei scheme de administrare cu doză unică.
La pacienţii cu astm bronşic declanşat de acid acetilsalicilic cărora li se administrează
concomitent tratament cu corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau orală, tratamentul cu
montelukast, comparativ cu placebo, a determinat îmbunătăţirea semnificativă a controlului
simptomelor astmului bronşic (modificare medie faţă de valoarea iniţială a VEMS de 8,55%
faţă de -1,74% şi reducerea cantităţii totale de beta-agonişti utilizaţi – modificare faţă de
valoarea iniţială de -27,78% comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Montelukastul este rapid absorbit după administrare orală. Pentru comprimatele filmate de
10 mg, valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) este atinsă la 3 ore (Tmax)
după administrarea în condiţii de repaus alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după
administrare orală este de 64%. Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt
12
influenţate de o masă standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în cadrul studiilor
clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat independent de orarul meselor.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsă în două ore după administrarea în
condiţii de repaus alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este
de 73% şi scade la 63% după o masă standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la copii cu vârste cuprinse între 2 şi
5 ani, în condiţii de repaus alimentar, Cmax este atinsă la 2 ore după administrare. Valoarea
medie a Cmax este cu 66% mai mare, în timp ce valoarea medie a Cmin este mai mică,
comparativ cu adulţii cărora li se administrează comprimatul de 10 mg.
Formularea de 4 mg granule este bioechivalentă cu cea de 4 mg comprimate masticabile
atunci când sunt administrate la adult în condiţii de repaus alimentar. La copiii cu vârsta
cuprinsă între 6 luni şi 2 ani Cmax este atinsă la 2 ore de la administrarea formulării de 4 mg
granule. Cmax este de aproape 2 ori mare decât la adulţii la care se administrează un
comprimat de 10 mg. Administrarea formulării sub formă de granule concomitent cu suc de
mere sau o masă standard cu un conţinut bogat în grăsimi nu a avut niciun efect clinic
semnificativ asupra farmacocineticii montelukastului aşa cum se observă din ASC (1225,7
comparativ cu 1223,1 ng•oră/ml cu şi, respectiv fără suc de mere şi 1191,8 comparativ cu
1148,5 ng•oră/ml cu şi, respectiv în absenţa unei mese standard bogată în grăsimi).
Distribuţie
Montelukast se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice. Volumul de
distribuţie la starea de echilibru este în medie de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolani
cărora li s-a administrat montelukast marcat radioactiv indică o trecere minimă prin bariera
hemato-encefalică. În plus, concentraţiile de substanţă marcată radioactiv la 24 ore după
administrarea dozei au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Biotransformare
Montelukastul este metabolizat în proporţie crescută. În cadrul studiilor clinice în care au fost
administrate doze terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt
nedetectabile la starea de echilibru, atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile efectuate in vitro utilizând microzomi hepatici umani au indicat faptul că izoenzimele
3A4, 2A6 şi 2C9 ale citocromului P450 sunt implicate în metabolizarea montelukastului.
Rezultatele altor studii efectuate in vitro pe microsomi hepatici umani indică faptul că
izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de
concentraţiile plasmatice terapeutice de montelukast. Contribuţia metaboliţilor la efectul
terapeutic al montelukast este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatical montelukastului este în medie de 45 ml/min la adulţii sănătoşi. După
administrarea unei doze orale de montelukast marcat radioactiv, 86% din substanţa marcată
radioactiv a fost recuperată în materiile fecale colectate timp de 5 zile, iar < 0,2% a fost
recuperată în urină. Această constatare, corelată cu estimarea biodisponibilităţii
montelukastului după administrare orală, indică faptul că montelukastul şi metaboliţii săi sunt
excretaţi aproape exclusiv prin bilă.
13
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici şi la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată. Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece
montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se anticipează ca la pacienţii
cu insuficienţă renală să fie necesară ajustarea dozei. Nu există date referitoare la profilul
farmacocinetic al montelukastului la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-
Pugh > 9).
În cazul administrării unor doze mari de montelukast (de 20 şi de 60 ori mai mari decât doza
recomandată la adult) a fost observată scăderea concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest
efect nu a fost observat în cazul administrării dozelor recomandate, de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor de toxicitate efectuate la animale, au fost observate modificări uşoare ale
valorilor concentraţiilor ale ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor care au fost tranzitorii.
Semnele de toxicitate la animale au fost secreţie salivară crescută, simptome gastro-
intestinale, scaune moi şi dezechilibre electrolitice. Acestea au apărut la doze care au
determinat expuneri sistemice de > 17 ori mai mari decât expunerea sistemică observată în
cazul administrării de doze terapeutice. La maimuţe reacţiile adverse au apărut la doze
începând cu 150 mg/kg şi zi (care au determinat o expunere de 232 ori mai mare decât
expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice). În studiile efectuate
la animale, montelukastul nu a influenţat potenţialul fertil sau performanţa reproductivă la
expuneri sistemice de 24 ori mai mari decât expunerea sistemică observată în cazul
administrării de doze terapeutice. În studiile privind fertilitatea efectuate la femele de şobolani
a fost observată scăderea uşoară a greutăţii puilor la doze de 200 mg/kg şi zi (care au
determinat o expunere de 69 ori mai mare decât expunerea sistemică observată în cazul
administrării de doze terapeutice). În cadrul studiilor efectuate la iepuri a fost observată o
incidenţă crescută a osificării incomplete, comparativ cu animalele de control, la expuneri
sistemice de 24 ori mai mari decât expunerea sistemică observată în cazul administrării de
doze terapeutice. Nu au fost observate malformaţii la şobolani. La animale s-a demonstrat că
montelukastul traversează bariera placentară şi se excretă în lapte.
Niciun deces nu a survenit după administrarea pe cale orală a unei doze unice de montelukast
sodic de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 la şoareci şi 30000 mg/m2 la
şobolani), doza maximă testată. Această doză a fost echivalentă cu o doză 25000 ori mai mare
decât doza zilnică recomandată la un om adult (raportat la un pacient adult cu greutatea de
50 kg).
S-a demonstrat că montelukastul nu este pototoxic la şoareci pentru UVA, UVB sau spectrul
luminii vizibile la doze de până la 500 mg/kg şi zi (de aproximativ 200 ori mai mari faţă de
expunerea sistemică).
În cadrul testelor in vitro şi in vivo la rozătoare, montelukastul nu a determinat nici efecte
mutagene, nici carcinogene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
14
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxipropilceluloză (limita maximă pentru siliciu: 0,6%)
Manitol
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Plic din PET/Aluminiu/PE
Cutii cu 7, 10, 14, 20, 28, 30 şi 100 plicuri.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr.7A, 540472 Târgu Mureş
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
3567/2011/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2012
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Astmasan 4 mg granule
2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare plic conţine montelukast 4 mg sub formă de montelukast sodic.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Granule
Granule de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Astmasan este indicat pentru tratamentul astmului bronşic, ca terapie adăugată la pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani, cu astm bronşic persistent uşor până la moderat,
insuficient controlat de tratamentul cu corticosteroizi inhalatori şi la care beta-agoniştii cu
durată scurtă de acţiune administraţi „la nevoie” asigură un control clinic insuficient al
astmului bronşic.
De asemenea, Astmasan poate fi utilizat ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de
corticosteroizi inhalatori pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic
persistent uşor care nu au avut recent crize de astm bronşic care să necesite administrarea de
corticosteroizi pe cale orală, şi care nu sunt capabili să utilizeze corticosteroizi inhalatori (vezi
pct. 4.2).
Astmasan este, de asemenea, indicat pentru profilaxia astmului bronşic la pacienţii cu vârsta
de 2 ani şi peste, la care componenta predominantă este bronhoconstricţia indusă de exerciţiul
fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Acest medicament se administrează la copil sub supravegherea unui adult. Doza pentru copiii
cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani este de 1 plic a 4 mg sub formă de granule administrată
zilnic, seara. Nu este necesară ajustarea dozei în cadrul acestei grupe de vârstă. Datele privind
eficacitatea obţinute din studiile clinice la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani cu
astm bronşic persistent sunt limitate. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni în
2
ceea ce priveşte răspunsul la tratamentul cu Astmasan. Tratamentul trebuie întrerupt dacă se
observă absenţa răspunsului. Astmasan nu se recomandă la pacienţii cu vârsta sub 6 luni.
Administrarea Astmasan
Astmasan poate fi administrat fie direct în cavitatea bucală, fie amestecat cu o lingură de
alimente uşoare reci sau la temperatura camerei (de exemplu suc de mere, îngheţată, morcovi
şi orez). Plicul nu trebuie deschis decât în momentul când urmează a fi utilizat. După
deschiderea plicului, întreaga cantitate de granule trebuie administrată imediat (în decurs de
15 minute). Dacă sunt amestecate cu alimente, granulele nu trebuie păstrate pentru
administrări ulterioare. Astmasan nu este destinat pentru a fi dizolvat în lichide. Prin urmare,
lichidele pot fi consumate după administrare.
Astmasan poate fi administrat independent de orarul meselor.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Astmasan asupra parametrilor de evaluare a astmului bronşic apare după
o zi. Pacienţii sunt sfătuiţi să continue tratamentul cu Astmasan chiar dacă astmul bronşic este
controlat, precum şi în timpul perioadelor de agravare a astmului bronşic.
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Doza este similară atât la pacienţii de sex masculin, cât şi la cei de sex feminin.
Administrarea Astmasan ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de corticosteroizi
inhalatori în astmul bronşic persistent uşor
Nu se recomandă administrarea montelukast în monoterapie la pacienţii cu astm bronşic
persistent moderat. Administrarea montelukast ca terapie alternativă la tratamentul cu doze
mici de corticosteroizi inhalatori la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic
persistent uşor trebuie avută în vedere numai la pacienţii care nu au avut recent crize de astm
bronşic grave care au necesitat administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care nu sunt
capabili să utilizeze corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent uşor
este definit prin simptome de astm bronşic care apar mai frecvent de o dată pe săptămână dar
mai puţin de o dată pe zi, simptome nocturne care apar mai frecvent de două ori pe lună, dar
mai puţin de o dată pe săptămână, funcţie respiratorie normală între episoade. Dacă prin
continuarea tratamentului nu este obţinut un control acceptabil al astmului bronşic (de regulă
după o lună de tratament), trebuie analizată necesitatea administrării concomitente sau
schimbarea tratamentului, în mod treptat, cu un alt antiinflamator. Pacienţii trebuie evaluaţi
periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
Tratamentul cu Astmasan pentru profilaxia astmului bronşic la pacienţi cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani la care componenta predominantă este bronhoconstricţia indusă de exerciţiul
fizic
La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani bronhoconstricţia indusă de exerciţiul fizic
poate fi principalul simptom al astmului bronşic persistent care necesită tratament cu
corticosteroizi inhalatori. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu
montelukast. Dacă nu este obţinut un răspuns terapeutic acceptabil, trebuie avută în vedere
administrarea concomitentă a unui alt medicament sau un tratament altervativ.
Tratamentul cu Astmasan în relaţie cu alte tratamente ale astmului bronşic
3
În situaţiile în care Astmasan este utilizat ca tratament adăugat la terapia cu corticosteroizi
inhalatori, tratamentul cu Astmasan nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu
corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.4).
Pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste sunt disponibile comprimate filmate de
10 mg.
Pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani sunt disponibile comprimate
masticabile de 5 mg.
Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani este disponibilă formularea alternativă de
comprimate masticabile de 4 mg.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi listaţi la secţiunea 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Diagnosticul de astm bronşic persistent la copiii cu vârste foarte mici (6 luni – 5 ani) trebuie
stabilit de un medic pediatru sau pneumolog.
Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru
tratamentul crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicamentele pentru situaţii de
urgenţă adecvate pentru acest scop. În cazul apariţiei unei crize de astm bronşic trebuie
utilizat un beta-agonist cu durată scurtă de acţiune administrat inhalator. Pacienţii trebuie să
solicite cât mai repede posibil sfatul medicului curant dacă necesită mai multe administrări
decât în mod obişnuit ale beta-agonistului cu durată scurtă de acţiune administrat inhalator.
Montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie
sau orală.
Nu există date care să demonstreze faptul că doza de corticosteroizi administraţi oral poate fi
redusă în cazul în care montelukast este administrat concomitent.
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice incluzând montelukast, poate
să apară eozinofilie sistemică, uneori însoţită de simptome clinice de vasculită caracteristice
sindromului Churg-Strauss, o afecţiune care este frecvent tratată cu corticosteroizi
administraţi sistemic. În general, dar nu întotdeauna, aceste cazuri au fost asociate cu
reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu corticosteroizi administraţi oral.
Posibilitatea ca receptorii pentru leucotriene să fie asociaţi cu apariţia sindromului Churg-
Strauss nu poate fi exclusă, dar nici confirmată. Medicii trebuie să fie atenţi la apariţia
eozinofiliei, erupţiei vasculitice, agravării simptomelor respiratorii, apariţia complicaţiilor
cardiace şi/sau a neuropatiei. Pacienţii care dezvoltă astfel de simptome trebuie să fie
reexaminaţi, iar tratamentul reevaluat.
4
Tratamentul cu montelukast nu modifică nevoia pacientului cu astm sensibil la acid
acetilsalicilic de a evita să administreze acid acetilsalicilic sau alte medicamente care aparţin
clasei de anti-inflamatorii non-steroidiene.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat în asociere cu alte medicamente utilizate frecvent în
profilaxia şi tratamentul astmului bronşic cronic. În cadrul studiilor privind interacţiunile
medicamentoase, administrarea montelukastului în doze clinice recomandate nu a determinat
efecte clinice importante asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină,
prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină,
digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a
scăzut cu aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat concomitent fenobarbital.
Deoarece montelukastul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4, este necesară
prudenţă în special la copii atunci când montelukastul este administrat concomitent cu
inductori ai izoenzimei CYP3A4 cum sunt fenitoina, fenobarbitalul şi rifampicina.
Studiile in vitro au arătat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate
acestea, datele obţinute dintr-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase dintre
montelukast şi rosiglitazonă (un substrat test reprezentantiv pentru medicamentele
metabolizate în principal pe calea CYP2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă CYP2C8
in vivo. Prin urmare, nu se anticipează ca montelukastul să influenţeze în mod considerabil
metabolizarea medicamentelor metabolizate pe calea acestei izoenzime (de exemplu
paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării
embrionare/fetale.
Datele limitate privind sarcinile expuse nu sugerează existenţa unei relaţii de cauzalitate între
Astmasan şi malformaţii (adică malformaţii ale membrelor) care au fost rar raportate după
punerea pe piaţă la nivel mondial.
Astmasan poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă tratamentul este considerat esenţial.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile efectuate la şobolani au arătat faptul că montelukast se excretă în lapte (vezi pct. 5.3).
Nu se cunoaşte dacă montelukast se excretă în laptele uman.
Astmasan poate fi utilizat în timpul alăptării numai dacă tratamentul este considerat esenţial.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu se anticipează ca montelukastul să influenţeze capacitatea pacientului de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, la unele persoane s-au
raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
5
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţii cu astm bronşic persistent după cum
urmează:
• 10 mg comprimate filmate la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta
de 15 ani şi peste
• 5 mg comprimate masticabile la aproximativ 1750 copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
• 4 mg comprimate masticabile la 851 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi
• 4 mg granule la 175 copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani.
Montelukast a fost evaluat într-un studiu clinic la pacienţii cu astm bronşic intermitent după
cum urmează:
• 4 mg granule şi comprimate masticabile la 1038 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6
luni şi 5 ani
Următoarele reacţii adverse legate de medicament au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi
< 1/10) în cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă
mai mare decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo:
Aparate, sisteme
şi organe
Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu
vârsta de 15 ani
şi peste (două
studii cu durata
de
12 săptămâni;
n=795)
Pacienţi copii şi
adolescenţi cu
vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani
(un studiu cu
durata de
8 săptămâni;
n=201) (două
studii cu durata
de
56 săptămâni;
n=615)
Pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani
(un studiu cu
durata de
12 săptămâni;
n=461) (un
studiu cu durata
de
48 săptămâni;
n=278)
Pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă
între 6 luni şi
2 ani (un studiu
cu durata de
6 săptămâni;
n=175)
Tulburări ale
sistemului nervos =
cefalee=cefalee= hiperkinezie
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale=
== astm bronşic
Tulburări gastro-
intestinale=
durere=
abdominală =
durere
abdominală =
diaree=
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat=
= dermatită
eczematiformă,
erupţie cutanată
tranzitorie=
Tulburări
generale şi la
sete
6
nivelul locului de
administrare
În cadrul studiilor clinice efectuate la un număr limitat de pacienţi, tratamentul de lungă
durată, de până la 2 ani în cazul pacienţilor adulţi şi de până la 12 luni în cazul pacienţilor
copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, profilul de siguranţă nu s-a modificat.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast
timp de cel puţin 3 luni, 338 copii timp de 6 luni sau mai mult, şi 534 copii timp de 12 luni
sau mai mult. Nici la aceşti pacienţi profilul de siguranţă nu s-a modificat în timpul
tratamentului de lungă durată.
Profilul de siguranţă la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani nu s-a modificat în cazul
tratamentului cu durata până la 3 luni.
Experienţa de după punerea pe piaţă:
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în termeni specifici de reacţie adversă prezentată.
Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)>=
Frecvente
(≥1/100 şi
=
Rare
(≥1/10000
şi
=
Foarte rare
(<1/10000)
Infecţii şi
infestări=
Infecţii
ale
tractului
respitator=
superior*
Tulburări
hematologice
şi limfatice=
===Tendinţă
crescută de
sngerare=
=
Tulburări
ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate=
incluznd anafilaxie=
=
=fnfiltrat=
eozinofilic
hepatic=
=
Tulburări
psihice
Vise anormale
incluzând coşmaruri,
insomnie,
somnambulism,
iritabilitate, anxietate,
nelinişte, agitaţie
incluznd
comportament=
agresiv sau ostilitate,
TremorI=Halucinaţii,
ideaţie
suicidară şi
comportament=
suicidar=
(suicid) n
cazuri foarte
rare.=
7
depresie
Tulburări
ale
sistemului
nervos
Ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie,
convulsii
Tulburări
cardiace
Palpitaţii
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Sindrom
Churg-Strauss
(vezi pct 4.4)
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree**, greaţă **,
vărsături**.
Xerostomie,
dispepsie
Tulburări
hepatobiliare
Valori crescute
ale
transaminazelor
serice (ALT,
AST)
Hepatită
(incluzând
hepatită
colestatică,
hepatocelulară
şi leziuni
hepatice
mixte)
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţii ** Echimoze, urticarie,
prurit
Angioedem Edem eritem
nodos
Edem
multiform
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Artralgie, mialgie
incluzând crampe
musculare
Tulburări
Febră ** Astenie /
fatigabilitate, stare
8
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
generală de rău,
edeme
*Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii la care s a administrat
montelukast, au fost raportate de asemenea ca Foarte frecvente la pacienţii la care s a
administrat placebo în studiile clinice. **Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii la care s a administrat
montelukast, au fost raporate de asemenea ca Frecvente la pacienţii la care s a administrat
placebo în studiile clinice.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. În
cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic cronic, montelukast a fost
administrat în doze de până la 200 mg/zi la pacienţi adulţi timp de 22 săptămâni, iar în cadrul
studiilor de scurtă durată montelukastul a fost administrat în doze de până la 900 mg/zi timp
de aproximativ o săptămână, fără reacţii adverse consecutive cu importanţă clinică.
Au fost raportate cazuri de supradozaj acut în experienţa de după punerea pe piaţă şi în cadrul
studiilor clinice efectuate cu montelukast. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu doze de
până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Simptomele clinice
observate şi rezultatele investigaţiilor de laborator au fost în concordanţă cu profilul de
siguranţă la copii şi adolescenţi şi pacienţii adulţi. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu
au existat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate care au apărut au fost în
concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukast şi au inclus dureri abdominale,
somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi agitaţie psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul afecţiunilor obstructive ale
căilor respiratorii, antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene, codul ATC: R03DC03.
Cisteinil-leucotrinele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoizi inflamatori puternici eliberaţi din
diverse celule incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se
leagă de receptorii cisteinil-leucotrienelor (CysLT) prezenţi la om la nivelul căilor respiratorii
şi determină efecte respiratorii incluzând bronhoconstricţie, secreţie mucoasă, permeabilitate
vasculară şi recrutarea eozinofilelor.
Montelukast este o substanţă activă cu administrare orală care prezintă selectivitate crescută
pentru receptorul CysLT1 de care se leagă cu afinitate crescută.
9
În cadrul studiilor clinice, montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de LTD4 inhalată
chiar la doze de 5 mg. Bronhodilataţia a fost observată la două ore după administrarea orală.
Efectul bronhodilatator determinat de administrarea unui beta-agonist a fost aditiv celui
determinat de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi pe
cea tardivă a bronhoconstricţiei cauzate de expunerea la antigen. Montelukast, comparativ cu
placebo, a scăzut numărul de eozinofile din sângele periferic la copii şi adolescenţi şi pacienţi
adulţi. Într-un alt studiu clinic, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul de
eozinofile de la nivelul căilor respiratorii (măsurat în spută). La adulţi şi copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukastul, comparativ cu placebo, a scăzut numărul
de eozinofile în sângele periferic, îmbunătăţind astfel controlul simptomelor astmului bronşic.
În studiile efectuate la adulţi, administrarea montelukastului în doze zilnice de 10 mg o dată
pe zi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a VEMS matinal (modificare faţă de valoarea
iniţială, 10,4% faţă de 2,7%), a debitului expirator maximal (PEFR) măsurat înainte de prânz
(a.m.) (modificare faţă de valoarea iniţială, 24,5 l/min faţă de 3,3 l/min) şi o reducere
semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială, -26,1%
faţă de -4,6%) comparativ cu placebo. Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor de astm bronşic
din timpul zilei şi nopţii, raportate de către pacienţi, a fost semnificativ superioară, comparativ
cu placebo.
Studiile efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea un efect clinic
aditiv efectului corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială pentru
beclometazonă inhalatorie în asociere cu montelukast, comparativ cu beclometazonă a
VEMS: 5,43% faţă de 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% faţă de 2,64%). Comparativ
cu beclometazona administrată inhalator (200 micrograme de 2 ori pe zi, administrată cu
ajutorul unui dispozitiv de tip spacer), montelukastul a demonstrat un răspuns iniţial mai
rapid, deşi în cursul studiului cu durata de 12 săptămâni beclometazona a determinat un efect
general al tratamentului superior (modificare % faţă de valoarea iniţială pentru montelukast
comparativ cu beclometazona pentru VEMS: 7,49% faţă de 13,3%; utilizarea de beta-agonist:
-28,28% faţă de -43,89%). Cu toate acestea, comparativ cu beclometazona, un procent mare
de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar (de exemplu 50% dintre
pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a VEMS cu aproximativ 11%
sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% dintre pacienţii trataţi cu
montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 8 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi cu vârste
cuprinse între 6 şi 14 ani, administrarea montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit
semnificativ funcţia respiratorie comparativ cu placebo (VEMS 8,71% faţă de 4,16%,
modificare faţă de valoarea iniţială; debitul expirator maximal măsurat AM: 27,9 l/min faţă de
17,8 l/min, modificare faţă de valoarea iniţială) şi scăderea utilizării beta-agoniştilor „la
nevoie” (-11,7% faţă de +8,2%, modificare faţă de valoarea iniţială).
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la copii şi adolescenţi cu vârste
cuprinse între 6 şi 14 ani cu astm bronşic uşor persistent, care a urmărit compararea
eficacităţii montelukastului cu cea a fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul
astmului, montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul final principal
de evaluare, creşterea procentului de zile fără simptome de astm bronşic (RFDs = rescue-free
days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul de zile fără simptome de
10
astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului de
zile fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% cuprins între -4,7 şi -0,9), dar în cadrul limitei
predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De asemenea, după perioada de tratament de
12 luni, atât montelukastul cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic din
punct de vedere al parametrilor secundari evaluaţi:
VEMS a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la
2,14 l în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a
VEMS, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 l cu un IÎ 95% cuprins
între -0,06 şi 0,02. Creşterea medie, exprimată procentual %, faţă de valoarea iniţială a
VEMS a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa dintre modificările medii ale VEMS, exprimate procentual %, faţă
de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă, -2,2% cu un IÎ 95%
cuprins între -3,6 şi -0,7.
Procentul de zile în care s-au utilizat medicamente beta-agoniste a scăzut de la 38,0 la
15,4 în grupul tratat cu montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă.
Diferenţa între grupuri privind procentul de zile în care s-au utilizat medicamente beta-
agoniste, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă: 2,7 cu un
IÎ 95% cuprins între 0,9 şi 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă
de agravare a astmului bronşic care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi
oral, o vizită neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de gardă sau
spitalizare) a fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu
fluticazonă; riscul relativ (IÎ 95%) fiind egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroizi administraţi sistemic (în principal pe
cale orală) în timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi
10,5% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai
mici pătrate (LS), a fost semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% cuprins între 2,9 şi 11,7.
În cadrul unui studiu clinic controlat placebo, efectuat la copii cu vârste cuprinse între 2 şi
5 ani, administrarea montelukast 4 mg o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control a
astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu terapie
asociată de control (corticosteroizi administraţi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de
sodiu administrat inhalator/prin nebulizare). 60% dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio altă
terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomatologia din
timpul zilei (incluzând tusea, wheezing-ul, tulburările de respiraţie şi limitarea activităţii) şi
din timpul nopţii. De asemenea, montelukast a redus utilizarea beta-agoniştilor administraţi
„la nevoie” şi corticosteroizilor utilizaţi ca medicament pentru situaţii de urgenţă, comparativ
cu placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast au beneficiat de mai multe zile fără simptome de
astm bronşic, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a apărut
după administrarea primei doze.
11
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo controlat, efectuat la pacienţi copii
cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast
4 mg administrat o dată pe zi a scăzut semnificativ (p ≤ 0,001) incidenţa anuală a episoadelor
de exacerbare astmatică (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu 2,34 EE), [EE
definite ca ≥ 3 zile consecutiv cu simptomatologie în timpul zilei, necesitând administrarea de
medicamente beta-agoniste sau corticosteroizi (pe cale orală sau inhalatorie) sau spitalizarea
pentru astm bronşic]. Scăderea procentuală a incidenţei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un
IÎ 95% cuprins între 16,9 şi 44,1.
Într un studiu clinic controlat placebo efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni
şi 5 ani care au avut astm bronşic intermitent dar nu au avut astm bronşic persistent,
tratamentul cu montelukast a fost administrat timp de 12 luni, fie în priză unică zilnică de 4
mg, fie în serii de cicluri de 12 zile care au fost iniţiate când a început un episod de simptome
intermitente. Nu s a observat o diferenţă semnificativă între pacienţii trataţi cu montelukast 4
mg şi cei cărora li s a administrat placebo în ceea ce priveşte numărul episoadelor de astm
bronşic culminând într o criză de astm bronşic, definită ca un episod astmatic care necesită
utilizarea asistenţei medicale cum ar fi o vizită medicală neprogramată la cabinetul medicului,
camera de urgenţă sau spital, sau tratament cu corticosteroizi pe cale orală, intravenoasă sau
intramusculară.
Eficacitatea montelukast la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani este susţinută prin
extrapolarea eficacităţii demonstrate la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste cu astm bronşic şi
se bazează pe datele de farmacocinetică similare, precum şi pe baza presupunerea că evoluţia
bolii, patofiziologiei şi efectul medicamentului sunt similare la aceste grupe de pacienţi.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată scăderea
semnificativă a bronhospasmului indus de efortul fizic (BIE) (scăderea maximă a VEMS de 22,33% în
cazul montelukast, comparativ cu 32,40% în cazul placebo; timpul până la recuperarea în limita de 5%
din VEMS măsurat înainte de efort a fost de 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a
menţinut pe toată durata de 12 săptămâni a studiului. Scăderea BIE a fost, de asemenea, demonstrată
în cadrul unui studiu clinic cu durată scurtă, efectuat la copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi
14 ani (scăderea maximă a VEMS 18,27% faţă de 26,11%; timpul până la recuperarea în limita de 5%
din VEMS măsurat înainte de efort 17,76 min faţă de 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost
demonstrat la sfârşitul intervalului, în cadrul unei scheme de administrare cu doză unică.
La pacienţii cu astm bronşic declanşat de acid acetilsalicilic cărora li se administrează
concomitent tratament cu corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau orală, tratamentul cu
montelukast, comparativ cu placebo, a determinat îmbunătăţirea semnificativă a controlului
simptomelor astmului bronşic (modificare medie faţă de valoarea iniţială a VEMS de 8,55%
faţă de -1,74% şi reducerea cantităţii totale de beta-agonişti utilizaţi – modificare faţă de
valoarea iniţială de -27,78% comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Montelukastul este rapid absorbit după administrare orală. Pentru comprimatele filmate de
10 mg, valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) este atinsă la 3 ore (Tmax)
după administrarea în condiţii de repaus alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după
administrare orală este de 64%. Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt
12
influenţate de o masă standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în cadrul studiilor
clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat independent de orarul meselor.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsă în două ore după administrarea în
condiţii de repaus alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este
de 73% şi scade la 63% după o masă standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la copii cu vârste cuprinse între 2 şi
5 ani, în condiţii de repaus alimentar, Cmax este atinsă la 2 ore după administrare. Valoarea
medie a Cmax este cu 66% mai mare, în timp ce valoarea medie a Cmin este mai mică,
comparativ cu adulţii cărora li se administrează comprimatul de 10 mg.
Formularea de 4 mg granule este bioechivalentă cu cea de 4 mg comprimate masticabile
atunci când sunt administrate la adult în condiţii de repaus alimentar. La copiii cu vârsta
cuprinsă între 6 luni şi 2 ani Cmax este atinsă la 2 ore de la administrarea formulării de 4 mg
granule. Cmax este de aproape 2 ori mare decât la adulţii la care se administrează un
comprimat de 10 mg. Administrarea formulării sub formă de granule concomitent cu suc de
mere sau o masă standard cu un conţinut bogat în grăsimi nu a avut niciun efect clinic
semnificativ asupra farmacocineticii montelukastului aşa cum se observă din ASC (1225,7
comparativ cu 1223,1 ng•oră/ml cu şi, respectiv fără suc de mere şi 1191,8 comparativ cu
1148,5 ng•oră/ml cu şi, respectiv în absenţa unei mese standard bogată în grăsimi).
Distribuţie
Montelukast se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice. Volumul de
distribuţie la starea de echilibru este în medie de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolani
cărora li s-a administrat montelukast marcat radioactiv indică o trecere minimă prin bariera
hemato-encefalică. În plus, concentraţiile de substanţă marcată radioactiv la 24 ore după
administrarea dozei au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Biotransformare
Montelukastul este metabolizat în proporţie crescută. În cadrul studiilor clinice în care au fost
administrate doze terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt
nedetectabile la starea de echilibru, atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile efectuate in vitro utilizând microzomi hepatici umani au indicat faptul că izoenzimele
3A4, 2A6 şi 2C9 ale citocromului P450 sunt implicate în metabolizarea montelukastului.
Rezultatele altor studii efectuate in vitro pe microsomi hepatici umani indică faptul că
izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de
concentraţiile plasmatice terapeutice de montelukast. Contribuţia metaboliţilor la efectul
terapeutic al montelukast este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatical montelukastului este în medie de 45 ml/min la adulţii sănătoşi. După
administrarea unei doze orale de montelukast marcat radioactiv, 86% din substanţa marcată
radioactiv a fost recuperată în materiile fecale colectate timp de 5 zile, iar < 0,2% a fost
recuperată în urină. Această constatare, corelată cu estimarea biodisponibilităţii
montelukastului după administrare orală, indică faptul că montelukastul şi metaboliţii săi sunt
excretaţi aproape exclusiv prin bilă.
13
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici şi la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată. Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece
montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se anticipează ca la pacienţii
cu insuficienţă renală să fie necesară ajustarea dozei. Nu există date referitoare la profilul
farmacocinetic al montelukastului la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-
Pugh > 9).
În cazul administrării unor doze mari de montelukast (de 20 şi de 60 ori mai mari decât doza
recomandată la adult) a fost observată scăderea concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest
efect nu a fost observat în cazul administrării dozelor recomandate, de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor de toxicitate efectuate la animale, au fost observate modificări uşoare ale
valorilor concentraţiilor ale ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor care au fost tranzitorii.
Semnele de toxicitate la animale au fost secreţie salivară crescută, simptome gastro-
intestinale, scaune moi şi dezechilibre electrolitice. Acestea au apărut la doze care au
determinat expuneri sistemice de > 17 ori mai mari decât expunerea sistemică observată în
cazul administrării de doze terapeutice. La maimuţe reacţiile adverse au apărut la doze
începând cu 150 mg/kg şi zi (care au determinat o expunere de 232 ori mai mare decât
expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice). În studiile efectuate
la animale, montelukastul nu a influenţat potenţialul fertil sau performanţa reproductivă la
expuneri sistemice de 24 ori mai mari decât expunerea sistemică observată în cazul
administrării de doze terapeutice. În studiile privind fertilitatea efectuate la femele de şobolani
a fost observată scăderea uşoară a greutăţii puilor la doze de 200 mg/kg şi zi (care au
determinat o expunere de 69 ori mai mare decât expunerea sistemică observată în cazul
administrării de doze terapeutice). În cadrul studiilor efectuate la iepuri a fost observată o
incidenţă crescută a osificării incomplete, comparativ cu animalele de control, la expuneri
sistemice de 24 ori mai mari decât expunerea sistemică observată în cazul administrării de
doze terapeutice. Nu au fost observate malformaţii la şobolani. La animale s-a demonstrat că
montelukastul traversează bariera placentară şi se excretă în lapte.
Niciun deces nu a survenit după administrarea pe cale orală a unei doze unice de montelukast
sodic de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 la şoareci şi 30000 mg/m2 la
şobolani), doza maximă testată. Această doză a fost echivalentă cu o doză 25000 ori mai mare
decât doza zilnică recomandată la un om adult (raportat la un pacient adult cu greutatea de
50 kg).
S-a demonstrat că montelukastul nu este pototoxic la şoareci pentru UVA, UVB sau spectrul
luminii vizibile la doze de până la 500 mg/kg şi zi (de aproximativ 200 ori mai mari faţă de
expunerea sistemică).
În cadrul testelor in vitro şi in vivo la rozătoare, montelukastul nu a determinat nici efecte
mutagene, nici carcinogene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
14
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxipropilceluloză (limita maximă pentru siliciu: 0,6%)
Manitol
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Plic din PET/Aluminiu/PE
Cutii cu 7, 10, 14, 20, 28, 30 şi 100 plicuri.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr.7A, 540472 Târgu Mureş
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
3567/2011/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2012
