PAROXETIN ATB 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Paroxetină Atb 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine paroxetină 20 mg (sub formă de clorhidrat de paroxetină
hemihidrat).
Excipient: lactoză monohidrat 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, în formă de capsulă, biconvexe, marcate cu
“56” pe una din feţe şi cu “C” şi o linie de rupere pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul
- Episodului depresiv major
- Tulburării obsesiv-compulsive
- Tulburării de panică cu sau fără agorafobie
- Tulburării anxioase sociale/Fobiei sociale
- Tulburării generalizate de anxietate
- Tulburării de stres post-traumatic
4.2 Doze şi mod de administrare
Se recomandă ca paroxetina să se administreze o dată pe zi, dimineaţa, cu alimente.
Medicamentul trebuie mai degrabă înghiţit decât mestecat.
EPISOD DEPRESIV MAJOR
Doza zilnică recomandată este de 20 mg paroxetină. În general, ameliorarea simptomelor începe după
o săptămână, dar devine evidentă în a doua săptămână de tratament.
Similar altor medicamente antidepresive, doza trebuie evaluată şi ajustată, dacă este necesar, în timpul
primelor 3-4 săptămâni de la iniţierea tratamentului şi în continuare în funcţie de decizia clinică
adecvată. La unii pacienţi cu răspuns insuficient la 20 mg, doza poate fi crescută treptat cu 10 mg
paroxetină, până la o doză zilnică maximă de 50 mg, în funcţie de răspunsul pacientului.
Pacienţii cu depresie trebuie trataţi pentru o perioadă de cel puţin 6 luni pentru a asigura remisia
completă a simptomelor.
2
TULBURAREA OBSESIV-COMPULSIVĂ (TOC)
Doza recomandată este de 40 mg zilnic. Tratamentul trebuie început prin administrarea dozei zilnice
de 20 mg paroxetină, care poate fi crescută treptat cu câte 10 mg până se obţine doza recomandată.
Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza recomandată nu se observă ameliorare clinică,
atunci la unii pacienţi doza zilnică maximă poate fi crescută până la 60 mg.
Pacienţii cu TOC trebuie trataţi pentru o perioadă de timp suficientă pentru ca simptomele să dispară.
Această perioadă trebuie să fie de câteva luni sau chiar mai mult (vezi pct.5.1)
TULBURAREA DE PANICĂ
Doza recomandată este de 40 mg zilnic. Tratamentul trebuie început prin administrarea dozei zilnice
de 10 mg paroxetină, care este crescută treptat cu câte 10 mg, în funcţie de răspunsul pacientului, până
se obţine doza recomandată. Se recomandă o doză iniţială mică pentru a minimiza potenţialul de
agravare al simptomatologiei de panică, care se recunoaşte în general pentru că apare precoce în
tratamentul acestei tulburări. Dacă la câteva săptămâni de tratament cu doza recomandată răspunsul
este insuficient, la unii pacienţi doza zilnică se poate creşte treptat până la un maxim de 60 mg/zi.
Pacienţii cu tulburare de panică trebuie trataţi pentru o perioadă de timp suficientă pentru ca
simptomele să dispară. Această perioadă trebuie să fie de câteva luni sau chiar mai mult (vezi pct.5.1)
TULBURAREA ANXIOASĂ SOCIALĂ/FOBIA SOCIALĂ
Doza recomandată este de 20 mg zilnic. Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza
recomandată nu se observă ameliorarea simptomatologiei, la unii pacienţi dozele se pot creşte treptat
cu câte 10 mg, până la o doză maximă de 50 mg/zi. Tratamentul pe termen lung trebuie evaluat
periodic (vezi pct. 5.1).
TULBURARE DE ANXIETATE GENERALIZATĂ
Doza recomandată este de 20 mg zilnic. Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza
recomandată nu se observă ameliorarea simptomatologiei, la unii pacienţi dozele se pot creşte treptat
cu câte 10 mg până la o doză maximă de 50 mg/zi. Tratamentul pe termen lung trebuie evaluat
periodic (vezi pct.5.1).
TULBURAREA DE STRES POST-TRAUMATICĂ
Doza recomandată este de 20 mg zilnic. Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza
recomandată nu se observă ameliorarea simptomatologiei, la unii pacienţi dozele se pot creşte treptat
cu câte 10 mg, până la o doză maximă de 50 mg/zi. Tratamentul pe termen lung trebuie evaluat
periodic (vezi pct.5.1).
INFORMAŢII GENERALE
SIMPTOME DE ÎNTRERUPERE APĂRUTE LA OPRIREA TRATAMENTULUI CU
PAROXETINĂ
Trebuie evitată întreruperea bruscă (vezi pct.4.4 şi 4.8). Atunci când tratamentul cu paroxetină este
întrerupt, doza trebuie redusă treptat timp de cel puţin 1-2 săptămâni, pentru a reduce riscul de apariţie
a manifestărilor sindromului de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Regimul de reducere treptată a
dozei utilizat în cadrul studiilor clinice foloseşte reducerea dozei cu 10 mg la interval de o săptămână.
Dacă apar simptome de netolerat la reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului, poate fi luată in
considerare administrarea dozei prescrise anterior. Consecutiv, medicul poate continua să reducă doza,
dar mai lent.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţii vârstnici pot să apară concentraţii plasmatice crescute de paroxetină, dar intervalul în care
sunt cuprinse aceste concentraţii crescute este similar cu cel observat la subiecţii tineri. Tratamentul
poate fi început utilizând doza zilnică recomandată pentru adulţi. Creşterea dozei poate fi utilă la
anumiţi pacienţi, dar doza maximă nu trebuie să depăşească 40 mg zilnic.
3
Copii şi adolescenţi (7-17 18 ani)
Paroxetina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor, deoarece studiile clinice
controlate au arătat că paroxetina este asociată cu un risc crescut pentru comportament suicidar şi
ostilitate. Suplimentar în aceste studii eficacitatea nu a fost demonstrată adecvat (vezi pct.44
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare şi pct.4.8 Reacţii adverse).
Copii cu vârsta sub 7 ani
Utilizarea paroxetinei nu a fost studiată la copiii cu vârsta sub 7 ani. Paroxetina nu trebuie utilizată,
deoarece siguranţa şi eficacitatea nu a fost stabilită la acest grup de pacienţi.
Insuficienţă hepatică/renală
Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) sau cei cu insuficienţă
hepatică prezintă concentraţii plasmatice crescute de paroxetină. Ca urmare dozele trebuie
restricţionate la cel mai mic nivel eficace.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate cunoscută la paroxetină sau la oricare dintre excipienţi.
Paroxetina este contraindicată în asociere cu inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO). În situaţii
excepţionale, linezolidul (un antibiotic care este un IMAO reversibil neselectiv) poate fi administrat
concomitent cu paroxetina, cu condiţia să existe facilităţi pentru supravegherea strictă a simptomelor
sindromului serotoninergic şi monitorizarea tensiunii arteriale (vezi pct. 4.5).
Tratamentul cu paroxetină poate fi iniţiat:
- la două săptămâni de la întreruperea administrării unui IMAO ireversibil sau
- la cel puţin 24 de ore după întreruperea administrării unui IMAO reversibil (de exemplu
moclobemidă, linezolid).
Trebuie să treacă cel puţin o săptămână între întreruperea administrării de paroxetină şi iniţierea
tratamentului cu orice IMAO.
Paroxetina nu trebuie utilizată în asociere cu tioridazina, deoarece, similar altor medicamente cu efect
inhibitor asupra enzimei hepatice CYP450 2D6, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice
de tioridazină (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune).
Administrarea de tioridazină în monoterapie poate duce la prelungirea intervalului QTc, cu aritmii
ventriculare grave asociate, cum sunt torsada vârfurilor şi moarte subită.
Paroxetina nu trebuie utilizată în asociere cu pimozida (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Paroxetina nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. În studiile clinice la
copiii şi adolescenţii trataţi cu paroxetină a fost observat mai frecvent un risc crescut de comportament
suicidal (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament
opoziţional şi furie), comparativ cu placebo.
Dacă pe baza necesităţii clinice se ia decizia pentru tratamentul cu paroxetină, pacientul trebuie
supravegheat cu atenţie pentru determinarea apariţiei simptomelor suicidare.
Suplimentar, la copii şi adolescenţi nu există date de siguranţă pe termen lung cu privire la efecte
asupra creşterii, maturizării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale (Vezi pct. 4.8).
Inhibitorii de monoaminooxidază
Tratamentul cu paroxetină trebuie început cu precauţie la două săptămâni după terminarea
tratamentului cu un IMAO ireversibil sau la 24 de ore după terminarea tratamentului cu un inhibitor
MAO reversibil. Doza de paroxetină trebuie crescută treptat până se obţine un răspuns terapeutic
optim (vezi pct.4.3 şi 4.5).
4
Suicid/gânduri suicidare sau agravare a stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind
posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că
riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării.
Există şi alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie paroxetină şi care se pot şi ele asocia cu risc
crescut de apariţie a unor evenimente legate de suicid. În plus, astfel de afecţiuni pot co-exista cu
tulburări depresive majore şi din această cauză tratamentul pacienţilor cu alte afecţiuni psihice trebuie
să respecte aceleaşi precauţii ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de
ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul
tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate
cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de
comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţi cu
vârsta sub 25 de ani. (vezi pct.5.1).
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să
fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după
modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la
necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii
cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor
astfel de simptome.
Acatizie/nelinişte psihomotorie
Utilizarea paroxetinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată prin nelinişte subiectivă
neplăcută şi necesitate de mişcare asociată cu incapacitatea de a sta jos sau de a sta în picioare.
Aceasta este probabil să apară mai ales în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care prezintă
aceste simptome nu este benefică creşterea dozei.
Sindrom serotoninergic/Sindrom neuroleptic malign
Rar, asociat tratamentului cu paroxetină pot să apară sindromul serotoninergic şi evenimente
asemănătoare cu sindromul neuroleptic malign, mai ales atunci când aceasta este administrată în
asociere cu alte medicamente serotoninergice/neuroleptice. Deoarece aceste sindroame pun viaţa in
pericol, tratamentul cu paroxetină trebuie întrerupt dacă apar asfel de evenimente (caracterizate prin
asocieri de simptome ca hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate a sistemului nervos vegetativ
cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, modificări ale statusului mintal incluzând confuzie,
iritabilitate, agitaţie extremă progresând către delir şi comă) şi trebuie iniţiat tratamentul simptomatic
şi de susţinere a funcţiilor vitale. Paroxetina nu trebuie utilizată în asociere cu precursorii de
serotonină (cum sunt L-triptofan, oxitriptan) datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninergic
(vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Manie
Similar tuturor antidepresivelor, paroxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de
manie. Administrarea paroxetinei trebuie întreruptă la oricare pacient care intră în faza maniacală.
Fracturi
Studiile epidemiologice au demonstrat un risc crescut de fracturi la pacienţii trataţi cu anumite
antidepresive, incluzând ISRS-urile aşa cum este cazul paroxetinei. Creşterea riscului de fracturi se
înregistrează în timpul tratamentului cu paroxetină şi are cea mai mare valoare în timpul primelor luni
de tratament.
Insuficienţă renală/hepatică
Se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la cei cu insuficienţă hepatică (vezi
pct.4.2).
5
Diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS poate înfluenţa controlul glicemiei. Poate fi
necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau antidiabetice orale.
Epilepsie
Similar altor antidepresive, paroxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu epilepsie.
Convulsii
Incidenţa convulsiilor la pacienţii trataţi cu paroxetină este sub 0,1%. Administrarea paroxetinei
trebuie întreruptă la oricare pacient la care apar convulsii.
Terapie electro-convulsivantă (TEC)
Experienţa clinică referitoare la administrarea paroxetinei concomitent cu utilizarea TEC este limitată.
Glaucom
Similar altor ISRS, paroxetina determină, mai puţin frecvent, midriază şi trebuie utilizată cu precauţie
la pacienţii cu glaucom cu unghi închis sau cu antecedente de glaucom.
Afecţiuni cardiace
Se recomandă luarea măsurilor uzuale de precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiace.
Hiponatremie
Hiponatremia a fost raportată rar, mai ales la vârstnici. De asemenea, trebuie luate măsuri de precauţie
la pacienţii cu risc pentru hiponatremie, de exemplu cei care utilizează concomitent medicamente
hiponatremice sau care au ciroză. Hiponatremie este, în general, reversibilă după întreruperea
administrării paroxetinei.
Hemoragie
În cazul tratamentului cu ISRS au existat raportări de sângerări cutanate anormale cum sunt
echimozele şi purpura. Au fost raportate alte manifestări hemoragice, de exemplu hemoragie gastro-
intestinală. La pacienţii vârstnici poate exista un risc crescut.
Se recomandă măsuri de precauţie la pacienţii care utilizează concomitent ISRS şi anticoagulante
orale, medicamente cunoscute că influenţează funcţia plachetară sau alte medicamente care cresc
riscul de sângerare (de exemplu antipsihotice atipice precum clozapină, fenotiazine, majoritatea
antidepresivelor triciclice, acid acetilsalicilic, AINS, inhibitori COX-2) precum si la pacienţii cu
antecedente de de tulburări de sângerare sau cu predispoziţie la hemoragii.
Alcool etilic
Cu toate că paroxetina nu accentuează afectarea mintală sau motorie determinată de alcool etilic, nu se
recomandă utilizarea concomitentă de paroxetină şi alcool etilic.
Interacţiunea cu tamoxifen
Paroxetina poate determina reducerea efectului tamoxifenului (vezi pct.4.5). Se recomandă ca medicul
prescriptor să aleagă alt antidepresiv cu activitate CYP2D6 minimă.
Simptome de întrerupere prezente la oprirea tratamentului cu paroxetină
Simptomele de întrerupere ce apar la oprirea tratamentului cu paroxetină sunt frecvente, mai ales
atunci când tratamentul este întrerupt brusc (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimente adverse
observate la întreruperea tratamentului au apărut la 30% din pacienţii trataţi cu paroxetină comparativ
cu 20% la cei trataţi placebo. Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi
factori, incluzând durata tratamentului doza administrată şi frecvenţa de reducere a dozei.
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse sunt: ameţelile, tulburările de sensibilitate (incluzînd
parestezii, senzaţia de şoc electric şi tinitus), tulburările ale somnului (inclusiv insomnie şi vise
intense), agitaţia şi anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul, confuzia, transpiraţiile, cefalea,
diareea, palpitaţiile, instabilitatea emoţională, iritabilitatea şi tulburările de vedere. În general aceste
6
simptome sunt uşoare până la moderate, dar la unii pacienţi pot fi severe. Acestea apar în general în
primele zile de la întreruperea tratamentului, dar au existat foarte rar raportări a unor astfel de
simptome la pacienţii care au uitat o doză. În general aceste simptome sunt autolimitante şi se remit în
decurs de 2 săptămâni deşi la unii pacienţi pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). Prin urmare se
recomandă ca doza de paroxetină să fie redusă progresiv pe parcursul a mai multe săptămâni sau luni,
în funcţie de nevoile pacientului (vezi pct. 4.2 „Simptome de întrerupere prezente la oprirea
tratamentului cu paroxetină”).
Paroxetina Atb conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente serotoninergice
Similar altor ISRS, administrarea concomitentă cu medicamente serotoninergice (cum sunt L-
triptofan, triptani, tramadol, linezolid, ISRS, litiu, sunătoare – Hypericum perforatum) pot determina
efecte asociate 5-HT (vezi sindromul serotoninergic vezi pct. 4.4).
Se recomandă precauţie şi monitorizare clinică atentă în cazul administrării paroxetinei concomitent
cu aceste medicamente. Administrarea concomitentă de paroxetină şi IMAO este contraindicată
deoarece există risc pentru sindrom serotoninergic (vezi pct.4.3).
Pimozidă
Într-un studiu cu administrarea unei doze unice mici de pimozidă (2 mg) s-au observat concentraţii
plasmatice crescute în medie de 2,5 ori pimozidă în cazul administrării concomitente cu 60 mg
paroxetină. Aceasta poate fi explicată prin proprietăţile inhibitorii asupra CYP2D6 ale paroxetinei.
Utilizarea concomitentă de pimozidă şi paroxetină este contraindicată datorită indexului terapeutic
îngust al pimozidei şi capacităţii sale de a prelungi intervalul QT (vezi pct.4.3)
Enzime care metabolizează medicamentul
Metabolismul şi farmacocinetica paroxetinei pot fi afectate de către medicamente care induc sau
inhibă activitatea enzimelor.
Când paroxetina este administrată în asociere cu un medicament cunoscut ca fiind inhibitor al
activităţii enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor, trebuie avută în vedere utilizarea
celor mai mici doze eficace.
Nu este considerată necesară ajustarea dozelor iniţiale în cazul administrării paroxetinei în asociere cu
un medicament cunoscut ca fiind inductor al activităţii enzimelor hepatice implicate în metabolizarea
medicamentelor (de exemplu, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoina) sau cu
fosamprenavir/ritonavir. Orice altă modificare ulterioară a dozelor administrate trebuie făcută în
funcţie de efectul clinic (toleranţă şi eficacitate).
Fosamprenavir/ritonavir
Administrarea concomitentă de fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg de două ori pe zi cu paroxetină 20
mg zilnic la voluntarii sănătoşi timp de 10 zile a redus semnificativ concentraţiile plasmatice de
paroxetină cu aproximativ 55%. Concentraţiile plasmatice de fosamprenavir/ritonavir în timpul
administrării concomitnte cu paroxetină au fost similare cu valorile de referinţă din timpul studiilor,
indicând că paroxetina nu are efecte semnificative asupra metabolismului
fosamprenavirului/ritonavirului. Nu există date referitoare la efectele pe termen lung în administrarea
concomitentă de paroxetină şi fosamprenavir/ritonavir, peste 10 zile.
Prociclidină
Administrarea zilnică a paroxetinei creşte semnificativ valorile concentraţiilor plasmatice ale
prociclidinei. Când apar reacţii anticolinergice este necesară reducerea dozei de prociclidină.
Anticonvulsivante: Carbamazepină, fenitoină, valproat de sodiu. Administrarea concomitentă pare să
nu afecteze profilul farmacocinetic/farmacodinamic la pacienţii cu epilepsie.
7
Potenţa paroxetinei de inhibare a CYP2D6
Similar altor antidepresive, incluzând alte ISRS, paroxetina inhibă enzima CYP2D6 a citocromului
P450. Inhibarea CYP2D6 determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor
administrate concomitent metabolizate de către această enzimă. Acestea includ anumite antidepresive
triciclice (de exemplu clomipramină, nortriptilină şi desipramină), neuroleptice fenotiazinice (de
exemplu perfenazină şi tioridazină, vezi pct.4.3), risperidonă, atomoxetină, anumite antiaritmice clasa
Ic (de exmplu propafenonă şi flecainidă) şi metoprolol. Nu se recomandă utilizarea paroxetinei în
asociere cu metoprolol atunci când se administrează în insuficienţa cardiacă din cauza indexului
terapeutic îngust al metoprololului în cadrul acestei indicaţii.
Tamoxifen este un pro-medicament care necesită activare metabolică prin intermediul CYP2D6.
Inhibarea CYP2D6 de către paroxetină determină scăderea concentraţiei plasmatice a unui metabolit
activ şi prin urmare scade eficacitatea tamoxifenului mai ales la metabolizatorii intensivi. Se
recomandă ca medicii prescriptori să utilizeze alt medicament antidepresiv cu activitate CYP2D6
minimă.
Alcool etilic
Similar altor medicamente psihotrope pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de alcool etilic în
timp ce utilizează paroxetină.
Anticoagulante orale
În cazul administrării concomitente de paroxetină şi anticoagulante orale pot să apară interacţiuni
farmacodinamice. Utilizarea concomitentă de paroxetină şi anticoagulante orale poate determina
creşterea activităţii anticoagulante şi risc hemoragic. Ca urmare paroxetina trebuie administrată cu
precauţie la pacienţii aflaţi în tratament cu anticoagulante orale (vezi pct. 4.4).
AINS, acid acetilsalicilic şi alte medicamente antiagregante plachetare
În cazul administrării concomitente de paroxetină şi AINS poate să apară o interacţine
farmacodinamică. Utilizarea concomitentă de paroxetină şi AINS/acid acetilsalicilic poate determina
un risc hemoragic crescut (vezi pct. 4.4).
Se recomandă precauţie la pacienţii care utilizează ISRS concomitent cu anticoagulante orale,
medicamente care influenţează funcţia plachetară sau care cresc riscul de sângerare (de exemplu
antipsihotice atipice cum sunt clozapina, fenotiazine, majoritatea antidepresivelor triciclice, acid
acetilsalicilic, AINS, inhibitori COX-2) şi la pacienţii cu antecedente de tulburări de sângerare sau cu
predispoziţie la sângerare.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile epidemiologice arată un risc crescut de malformaţii cogenitale, în special cardiovasculare (de
exemplu defecte septale ventriculare si atriale) asociată cu administrarea de paroxetină în primul
trimestru de sarcină. Mecanismul nu este cunoscut. Datele sugerează că riscul de a avea un nou-născut
cu malformaţie cardiovasculară după expunerea maternă la paroxetină este mai mic de 2/100
comparativ cu frecvenţa anticipată a acestor defecte care este de aproximativ 1/100 în populaţia
generală.
Paroxetina trebuie utilizată în timpul sarcinii doar dacă este indicată clar. Medicul curant trebuie să
evalueze opţiunea administrării unui tratament alternativ la femeia gravidă sau la femeia care doreşte
să rămână gravidă.
În timpul sarcinii trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului (vezi Simptome apărute la
întreruperea tratamentului cu paroxetină şi pct. 4.2).
Dacă administrarea de paroxetină continuă în ultimul trimestru de sarcină, medicul trebuie să
monitorizeze nou-născutului.
Dacă paroxetina este administrată în ultima perioadă a sarcinii, la nou-născut pot apare următoarele
simptome: detresă respiratorie, cianoză, apnee, convulsii, instabilitate a temperaturii corpului,
dificultăţi la alimentare, vărsături, hipoglicemie, hipertonie, hipotonie, hiperreflexivitate, tremor,
8
iritabilitate, letargie, plânset continuu, somnolenţă, dificultăţi la adormire. Aceste simptome pot fi
determinate fie de sindromului serotoninergic, fie de sindromului de întrerupere. În majoritatea
cazurilor complicaţiile debutează imediat sau precoce (<24 de ore) după naştere.
Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, dar nu au indicat efecte
nocive directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale (vezi
pct 5.3).
Alăptarea
Cantităţi mici de paroxetină sunt excretate în laptele matern. În studiile publicate, concentraţiile
plasmatice la nou-născuţii alăptaţi la sân au fost nedetectabile (<2 ng/ml) sau foarte mici (<4 ng/ml).
La aceşti nou-născuţi nu au fost observate semne ale reacţiilor la medicament. Deoarece nu sunt de
aşteptat reacţii, trebuie avută în vedere alăptarea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Paroxetina nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Experienţa clinică a indicat că tratamentul cu paroxetină nu este asociat cu afectarea funcţiilor
cognitive sau psihomotorii. Cu toate acestea, similar tuturor celorlalte medicamente psihoactive,
pacienţii trebuie să fie atenţionaţi referitor capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate că paroxetina nu accentuează afectarea mintală şi capacităţile motorii determinate de alcool,
utilizarea concomitentă de alcool etilic şi paroxetină nu este recomandată.
4.8 Reacţii adverse
Unele dintre reacţiile adverse medicamentoase prezentate mai jos pot descreşte în intensitate şi
frecvenţă, o dată cu continuarea tratamentului şi nu duc, în general, la întreruperea tratamentului.
Reacţiile adverse la medicament sunt prezentate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ( 1/10), frecvente
( 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100), rare ( 1/10000 şi <1/1.000), foarte rare
(<1/10000), inclusiv raportări izolate.
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: sângerări anormale, predominant la nivelul pielii şi mucoaselor (cel mai frecvent
echimoză)
Foarte rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii alergice (incluzând urticarie şi edem angioneurotic).
Tulburări endocrine
Foarte rare: sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: creşteri ale concentraţiilor plasmatice de colesterol, scăderea apetitului alimentar
Rare: hiponatriemie.
Hiponatriemia s-a raportat predominant la pacienţii vârstnici şi este, uneori, determinată de sindromul
secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH).
Tulburări psihice
Frecvente: somnolenţă, insomnie, agitaţie, vise anormale (inclusiv coşmaruri)
Mai puţin frecvente: confuzie, halucinaţii.
Rare: reacţii maniacale, anxietate, depersonalizare, atacuri de panică, acatizie (vezi pct. 4.4).
Frecvenţă necunoscută: ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
9
În timpul tratamentului cu paroxetină sau la scurt timp după întreruprea tratamentului s-au raportat
cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar (vezi pct. 4.4).
De asemenea, aceste simptome pot să fie determinate de boala preexistentă.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, tremor, cefalee.
Mai puţin frecvente: tulburări extrapiramidale.
Rare: convulsii, sindromul picioarelor neliniştite (SPN).
Foarte rare: sindrom serotoninergic (simptomele pot include agitaţie, confuzie, diaforeză, halucinaţii,
hiperreflexie, mioclonii, frisoane, tahicardie şi tremor).
Au fost primite raportări de tulburări extrapiramidale, incluzând distonie oro-facială, de la pacienţi
care prezentau, uneori, tulburări de mişcare subiacente sau care utilizau medicamente neuroleptice.
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată .
Mai puţin frecvente: midriază (vezi pct. 4.4).
Foarte rare: glaucom acut.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvenţă necunoscută: tinitus.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie sinusală.
Rare: bradicardie.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: creşteri sau scăderi tranzitorii ale tensiunii arteriale, hipotensiune arterială
ortostatică.
Au fost raportate creşteri sau scăderi tranzitorii ale tensiunii arteriale după tratamentul cu paroxetină,
de obicei la pacienţii cu hipertensiune arterială preexistentă sau cu anxietate.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: căscat.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă.
Frecvente: constipaţie, diaree, vărsături, xerostomie.
Foarte rare: hemoragie gastro-intestinală.
Tulburări hepatobiliare
Rare: creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice.
Foarte rare: evenimente hepatice (cum este hepatită, uneori asociată cu icter şi/sau insuficienţă
hepatică).
S-a raportat creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice. De asemenea, după punerea pe piaţă, s-
au primit foarte rar raportări de evenimente hepatice (cum este hepatită, uneori asociată cu icter şi/sau
insuficienţă hepatică). Trebuie luată în considerare întreruperea administrării de paroxetină, în cazul în
care rezultatele testelor funcţionale hepatice indică valori crescute, care se menţin o perioadă lungă de
timp.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: transpiraţii.
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit
Foarte rare: reacţii de fotosensibilitate.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: retenţie urinară, incontinenţă urinară.
10
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte frecvente: disfuncţie sexuală.
Rare: hiperprolactinemie/galactoree.
Foarte rare: priapism.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: artralgii, mialgii
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie, creştere ponderală
Foarte rare: edeme periferice.
Simptome de întrerupere observate la oprirea administrării paroxetinei
Frecvente: ameţeli, tulburări senzoriale, tulburări ale somnului, anxietate, cefalee.
Mai puţin frecvente: agitaţie, greaţă, tremor, confuzie, transpiraţii, instabilitate emoţională, tulburări
de vedere, palpitaţii, diaree, iritabilitate.
Oprirerea administrării de paroxetină (mai ales dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Au fost raportate ameţeli, tulburări senzoriale (incluzând parestezii, senzaţii de şoc electric
şi tinitus), tulburări ale somnului (incluzând vise intense), agitaţie sau anxietate, greaţă, tremor,
confuzie, hipersudoraţie, cefalee, diaree, palpitaţii, instabilitate emoţională, iritabilitate şi tulburări de
vedere.
În general, aceste evenimente sunt de intensitate uşoară până la moderată şi sunt autolimitante, dar, cu
toate acestea, la anumiţi pacienţi, ele pot fi severe şi/sau prelungite. Ca urmare, se recomandă ca atunci
când tratamentul nu mai este necesar, doza de paroxetină să fie scăzută treptat (vezi pct. 4.2 şi pct.
4.4).
Evenimente adverse observate în studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi
În studiile clinice cu durată scurtă (10-12 săptămâni) efectuate la copii şi adolescenţi, la pacienţii
trataţi cu paroxetină au fost raportate următoarele evenimente adverse cu o frecvenţă de cel puţin 2%
şi care au apărut de cel puţin 2 ori mai frecvent comparativ cu placebo: comportament suicidar cu
tendinţă crescută (incluzând tentative suicidare şi gânduri suicidare), comportament de auto-vătămare
şi ostilitate crescută. Ideile suicidare şi tentativele suicidare au fost observate mai ales în studiile
clinice efectuate la adolescenţii care prezentau tulburare depresivă majoră. Ostilitatea crescută a fost
prezentă mai ales la copiii cu tulburare obsesiv compulsivă şi în special la copiii cu vârsta sub 12 ani.
Au fost observate evenimente adverse suplimentare mai frecvent în grupul de tratament cu paroxetină
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo: scăderea apetitului alimentar, tremor,
transpiraţii, hiperkinezie, agitaţie, labilitate emoţională (incluzând plâns şi fluctuaţii ale dispoziţiei).
În studiile care au utilizat o schema de terapeutică de reducere treptată a dozei, simptomele raportate
în timpul fazei de reducere treptată a dozei sau după întreruperea adsministrării de paroxetină la cel
puţin 2% din pacienţi şi care au apărut de 2 ori mai frecvent comparativ la grupul la care s-a
administrat placebo au fost: labilitate emoţională (incluzând plânset, tulburări de dispoziţie, auto-
vătămare, gânduri suicidare şi tentative suicidare), nervozitate, ameţeli, greaţă, durere abdominală
(vezi. pct. 4.4)
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
Din informaţiile disponibile cu privire la supradozajul cu paroxetină reiese o marjă largă de siguranţă.
Experienţa cu privire la supradozajul cu paroxetină a indicat că în plus fată de simptomele menţionate
la pct. 4.8 au fost raportate vărsături, febră şi contracţii musculare involuntare. Pacienţii s-au recuperat
în general fără sechele grave chiar la doze de până la 2000 mg paroxetină, administrate în
monoterapie. Rar au fost raportate evenimente cum sunt comă sau modificări ECG şi, foarte rar, s-a
raportat deces dar mai ales în cazul în care paroxetina a fost utilizată în asociere cu alte medicamente
psihotrope, cu sau fără alcool etilic.
11
Tratament
Nu se cunoaşte un antidot specific.
Tratamentul constă în măsurile terapeutice generale din cadrul abordării terapeutice a supradozajului
cu orice antidepresiv. Când este adecvat, stomacul trebuie golit fie prin inducerea emezei, fie prin
lavaj gastric, fie prin ambele măsuri. După golirea stomacului se poate administra cărbune activat în
doză de 20-30 g la fiecare 4-6 ore în decursul primelor 24 de ore de la ingestie. Sunt indicate
tratamentul de susţinere şi monitorizarea frecventă a funcţiilor vitale precum şi supravegherea atentă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidepresive, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, codul ATC
N06AB05.
Mecanism de acţiune
Paroxetina este un inhibitor selectiv potent al recaptării 5-hidroxitriptaminei (5-HT, serotoninei) cu
acţiune antidepresivă şi este eficace în tratamentul tulburării obsesiv-compulsive, tulburării de
anxietate socială/fobiei sociale, tulburării de anxietate generalizată, tulburării de stres post-traumatic şi
tulburării de panică datorită inhibării specifice a recaptării 5-HT la nivelul neuronilor cerebrali.
Paroxetina nu este înrudită chimic cu antidepresivele triciclice, tetraciclice sau cu alte tipuri de
antidepresive.
Paroxetina are afinitate mică pentru receptorii colinergici muscarinici, iar studiile la animale au indicat
doar proprietăţi anticolinergice reduse.
În concordanţă cu această calitate de selectivitate, studiile in vitro au arătat că paroxetina are afinitate
mică pentru receptorii alpha1 adrenergici, alpha 2 adrenergici, şi beta adrenergici, D2 dopaminergici,
5-HT1-like, 5-HT2 şi H1 histaminergici, comparativ cu antidepresivele triciclice. Această lipsă de
interacţiune cu receptorii post-sinaptici in vitro este certificată de studiile in vivo care demonstrează
lipsa efectelor de deprimare a SNC şi propietăţi hipotensive.
Efecte farmacodinamice
Paroxetina nu afectează funcţia psihomotorie şi nu potenţează efectul de deprimare al alcoolului etilic.
La animalele cărora li s-au administrat iniţial inhibitori IMAO sau triptofan, similar altor inhibitori
selectivi ai 5-HT, paroxetina determină simptome ale stimulării excesive a receptorilor 5-HT. Studiile
comportamentale şi EEG arată că paroxetina are o activitate scăzută la doze de obicei mai mari decât
cele necesare pentru inhibarea recaptării 5-HT. În mod fiziologic proprietăţile de activare nu sunt
asemănătoare cu cele ale amfetaminelor.
Studiile la animale arată că paroxetina este bine tolerată din punct de vedere cardiovascular.
Paroxetina nu modifică semnificativ tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă şi ECG, atunci când este
administrată la voluntari sănătoşi.
Studiile arată că în comparaţie cu antidepresivele care inhibă recaptarea noradrenalinei, paroxetina are
o capacitate mult mai redusă de a inhiba efectele antihipertensive ale guanetidinei.
În tratamentul tulburărilor depresive, paroxetina are eficacitate comparabilă cu antidepresivele
standard.
De asemenea, există dovezi ale faptului că paroxetina poate avea eficacitate terapeutică la pacienţii
care nu au răspuns la terapiile standard.
Administrarea unei doze de paroxetină dimineaţa nu a influenţat calitatea sau durata somnului. Din
contră, pacienţii au raportat un somn mai bun calitativ în timpul utilizării paroxetinei.
Analiza suicidului la adulţi
O analiză obţinută din studii controlate placebo efectuate la adulţi cu tulburări psihice care analizează
specific paroxetina a arătat o frecvenţă mai mare a comportamentului suicidar la adulţii tineri (cu
vârste de 18-24 de ani) trataţi cu paroxetină comparativ cu placebo (2,19% comparativ cu 0,92%). În
grupurile cu vârste mai înaintate nu a fost observat un astfel de interes. La adulţii cu tulburare
depresivă majoră (toate vârstele) a existat o creştere a frecvenţei pentru comportament suicidar la
pacienţii trataţi cu paroxetină comparativ cu placebo (0,32% comparativ cu 0,05%). Toate
12
evenimentele au fost tentative de suicid. Oricum, majoritatea acestor evenimente pentru paroxetină (8
din 11) au fost la adulţii tineri (vezi de asemenea pct.4.4).
Răspunsul la doze
În studiile cu doză fixă, curba de răspuns este plată, ceea ce dovedeşte că utilizarea de doze mai mari
decât cele recomandate nu este mai avantajoasă din punct de vedere al eficacităţii. Totuşi există unele
date clinice care sugerează că mărirea treptată a dozei poate fi benefică pentru unii pacienţi.
Eficacitatea pe termen lung
Eficacitatea administrării paroxetinei pe termen lung a fost demonstrată într-un studiu de menţinere cu
durată de 52 de săptămâni, care a utilizat protocolul de prevenire a recăderilor -12% dintre pacienţi
care au primit paroxetină (20-40 mg pe zi) au prezentat recădere comparativ cu 28% pacienţi cu
placebo.
Eficacitatea paroxetinei pe termen lung în tratamentul tulburării obsesiv-compulsive a fost analizată în
trei studii de întreţinere cu durata de 24 de săptămâni care au utilizat protocolul de prevenire a
recăderilor. În unul dintre cele trei studii s-a obţinut o diferenţă considerabilă între proporţia
recăderilor (38%) în grupul de tratament cu paroxetină, comparativ cu grupul la care s-a administrat
placebo-(59%).
Eficacitatea administrării paroxetinei pe termen lung în tratamentul tulburării de panică a fost analizată
într-un studiu de menţinere cu durata de 24 de săptămâni care a utilizat protocolul de prevenire a
recăderilor - 5% dintre pacienţii care au primit paroxetină (10-40 mg/zi) au prezentat recăderi
comparativ cu 30% în grupul la care s-a administrat placebo. Aceste rezultate au fost certificate şi de
către un studiu de menţinere de 36 de săptămâni.
Eficacitatea administrării paroxetinei pe termen lung în tratamentul tulburării de anxitate socială, a
tulburării de anxietate generalizate şi a tulburării de stres posttraumatic nu a fost suficient demonstrată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Paroxetina se absoarbe bine după administrarea orală şi este metabolizată la nivelul primului pasaj.
Din cauza metabolizării la nivelul primului pasaj, cantitatea de paroxetină disponibilă în circulaţia
sistemică este mai mică decât cea absorbită de la nivelul tractului gastro-intestinal. Saturarea parţială a
efectului de prim pasaj hepatic şi scăderea clearance-ului plasmatic apar pe măsură ce creşte
încărcarea la nivelul organismului, o dată cu administrarea de doze unice mai mari sau de doze
repetate. Acest lucru duce la creşteri disproporţionate ale concentraţiilor plasmatice de paroxetină şi,
deoarece parametrii farmacocinetici nu sunt constanţi, determină o cinetică non-liniară. Totuşi, non-
liniaritatea este, în general, mică şi este limitată la acei subiecţi la care se obţin concentraţii plasmatice
mici la doze mici.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse la 7-14 zile după iniţierea tratamentului cu
formele farmaceutice cu eliberare imediată sau cu eliberare controlată iar farmacocinetica nu pare să
se modifice în timpul tratamentului de lungă durată.
Distribuţie
Paroxetina se distribuie în proporţie mare în ţesuturi, iar calculele farmacocinetice indică faptul că
doar 1% din paroxetina din organism se regăseşte în plasmă.
Aproximativ 95% din paroxetina prezentă este legată de proteinele plasmatice, la concentraţiile
plasmatice terapeutice.
Nu s-a identificat nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice de paroxetină şi efectul clinic
(experienţe adverse şi eficacitate).
Metabolizare
Principalii metaboliţi ai paroxetinei sunt produşi polari şi conjugaţi ai oxidării şi metilării, care sunt
eliminaţi rapid. Ţinând cont de lipsa lor relativă de activitate farmacologică, este foarte puţin probabil
ca aceştia să contribuie la efectele terapeutice ale paroxetinei.
13
Metabolizarea nu afectează acţiunea selectivă a paroxetinei asupra recaptării 5-HT la nivel neuronal.
Eliminare
Excreţia urinară de paroxetină nemodificată reprezintă, în general, mai puţin de 2% din doza
administrată, în timp ce excreţia sub formă de metaboliţi este de aproximativ 64% din doză.
Aproximativ 36% din doză se excretă în fecale, probabil pe cale biliară, din care paroxetina
nemodificată reprezintă mai puţin de 1% din doză. Astfel, paroxetina este eliminată aproape complet
prin metabolizare.
Excreţia metaboliţilor este bifazică, iniţial fiind rezultatul metabolizării la nivelul primului pasaj şi,
ulterior, fiind controlată de către eliminarea sistemică a paroxetinei.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este variabil, dar, în general, este de aproximativ 1 zi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnicii şi insuficienţa renală/hepatică
La subiecţii vârstnici, la cei cu insuficienţă renală severă sau la cei cu insuficienţă hepatică apar
concentraţii plasmatice crescute de paroxetină, dar intervalul concentraţiilor plasmatice se suprapune
peste cel al subiecţilor adulţi sănătoşi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicologie efectuate la maimuţele rhesus şi la şobolanii albinoşi au evidenţiat că la ambele
specii caile de metabolizare sunt similare cu cele descrise la om. Cum era de aşteptat în cazul aminelor
lipofile, incluzând antidepresivele triciclice, la şobolani au fost detectate fosfolipidoze. Fosfolipidozele
nu au fost observate în studiile efectuate la primate cu durata de până la 1 an, la doze care au fost de 6
ori mai mari decât dozele recomandate clinic.
Carcinogeneza: Într-un studiu cu durata de 2 ani efectuat la şoareci şi şobolani paroxetina nu a
prezentat efect tumorigen.
Genotoxicitatea: într-o baterie de teste efectuate in vitro şi in vivo nu a fost observată genotoxicitatea
paroxetinei.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani au arătat că paroxetina
afectează fertilitatea masculilor şi femelelor. La şobolani au fost observate creşterea ratei mortalităţii
la pui şi întârzierea osificării. Efectele tardive sunt mai probabil relaţionate cu toxicitate maternă şi nu
sunt considerate ca şi efect direct asupra fetusului/puiul nou-născutului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Componente intragranulare
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Lactoză monohidrat
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Componente extragranulare
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu
Film
Dioxid de titan (E 171), HPMC 2910/Hipromeloză 3 cP (E 464), HPMC 2910/Hipromeloză 6 cP (E
464) macrogol/PEG 400, polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
14
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 10 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice Iaşi
Str.Valea Lupului nr.1, Iaşi 707410, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3533/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Paroxetină Atb 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine paroxetină 20 mg (sub formă de clorhidrat de paroxetină
hemihidrat).
Excipient: lactoză monohidrat 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, în formă de capsulă, biconvexe, marcate cu
“56” pe una din feţe şi cu “C” şi o linie de rupere pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul
- Episodului depresiv major
- Tulburării obsesiv-compulsive
- Tulburării de panică cu sau fără agorafobie
- Tulburării anxioase sociale/Fobiei sociale
- Tulburării generalizate de anxietate
- Tulburării de stres post-traumatic
4.2 Doze şi mod de administrare
Se recomandă ca paroxetina să se administreze o dată pe zi, dimineaţa, cu alimente.
Medicamentul trebuie mai degrabă înghiţit decât mestecat.
EPISOD DEPRESIV MAJOR
Doza zilnică recomandată este de 20 mg paroxetină. În general, ameliorarea simptomelor începe după
o săptămână, dar devine evidentă în a doua săptămână de tratament.
Similar altor medicamente antidepresive, doza trebuie evaluată şi ajustată, dacă este necesar, în timpul
primelor 3-4 săptămâni de la iniţierea tratamentului şi în continuare în funcţie de decizia clinică
adecvată. La unii pacienţi cu răspuns insuficient la 20 mg, doza poate fi crescută treptat cu 10 mg
paroxetină, până la o doză zilnică maximă de 50 mg, în funcţie de răspunsul pacientului.
Pacienţii cu depresie trebuie trataţi pentru o perioadă de cel puţin 6 luni pentru a asigura remisia
completă a simptomelor.
2
TULBURAREA OBSESIV-COMPULSIVĂ (TOC)
Doza recomandată este de 40 mg zilnic. Tratamentul trebuie început prin administrarea dozei zilnice
de 20 mg paroxetină, care poate fi crescută treptat cu câte 10 mg până se obţine doza recomandată.
Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza recomandată nu se observă ameliorare clinică,
atunci la unii pacienţi doza zilnică maximă poate fi crescută până la 60 mg.
Pacienţii cu TOC trebuie trataţi pentru o perioadă de timp suficientă pentru ca simptomele să dispară.
Această perioadă trebuie să fie de câteva luni sau chiar mai mult (vezi pct.5.1)
TULBURAREA DE PANICĂ
Doza recomandată este de 40 mg zilnic. Tratamentul trebuie început prin administrarea dozei zilnice
de 10 mg paroxetină, care este crescută treptat cu câte 10 mg, în funcţie de răspunsul pacientului, până
se obţine doza recomandată. Se recomandă o doză iniţială mică pentru a minimiza potenţialul de
agravare al simptomatologiei de panică, care se recunoaşte în general pentru că apare precoce în
tratamentul acestei tulburări. Dacă la câteva săptămâni de tratament cu doza recomandată răspunsul
este insuficient, la unii pacienţi doza zilnică se poate creşte treptat până la un maxim de 60 mg/zi.
Pacienţii cu tulburare de panică trebuie trataţi pentru o perioadă de timp suficientă pentru ca
simptomele să dispară. Această perioadă trebuie să fie de câteva luni sau chiar mai mult (vezi pct.5.1)
TULBURAREA ANXIOASĂ SOCIALĂ/FOBIA SOCIALĂ
Doza recomandată este de 20 mg zilnic. Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza
recomandată nu se observă ameliorarea simptomatologiei, la unii pacienţi dozele se pot creşte treptat
cu câte 10 mg, până la o doză maximă de 50 mg/zi. Tratamentul pe termen lung trebuie evaluat
periodic (vezi pct. 5.1).
TULBURARE DE ANXIETATE GENERALIZATĂ
Doza recomandată este de 20 mg zilnic. Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza
recomandată nu se observă ameliorarea simptomatologiei, la unii pacienţi dozele se pot creşte treptat
cu câte 10 mg până la o doză maximă de 50 mg/zi. Tratamentul pe termen lung trebuie evaluat
periodic (vezi pct.5.1).
TULBURAREA DE STRES POST-TRAUMATICĂ
Doza recomandată este de 20 mg zilnic. Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza
recomandată nu se observă ameliorarea simptomatologiei, la unii pacienţi dozele se pot creşte treptat
cu câte 10 mg, până la o doză maximă de 50 mg/zi. Tratamentul pe termen lung trebuie evaluat
periodic (vezi pct.5.1).
INFORMAŢII GENERALE
SIMPTOME DE ÎNTRERUPERE APĂRUTE LA OPRIREA TRATAMENTULUI CU
PAROXETINĂ
Trebuie evitată întreruperea bruscă (vezi pct.4.4 şi 4.8). Atunci când tratamentul cu paroxetină este
întrerupt, doza trebuie redusă treptat timp de cel puţin 1-2 săptămâni, pentru a reduce riscul de apariţie
a manifestărilor sindromului de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Regimul de reducere treptată a
dozei utilizat în cadrul studiilor clinice foloseşte reducerea dozei cu 10 mg la interval de o săptămână.
Dacă apar simptome de netolerat la reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului, poate fi luată in
considerare administrarea dozei prescrise anterior. Consecutiv, medicul poate continua să reducă doza,
dar mai lent.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţii vârstnici pot să apară concentraţii plasmatice crescute de paroxetină, dar intervalul în care
sunt cuprinse aceste concentraţii crescute este similar cu cel observat la subiecţii tineri. Tratamentul
poate fi început utilizând doza zilnică recomandată pentru adulţi. Creşterea dozei poate fi utilă la
anumiţi pacienţi, dar doza maximă nu trebuie să depăşească 40 mg zilnic.
3
Copii şi adolescenţi (7-17 18 ani)
Paroxetina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor, deoarece studiile clinice
controlate au arătat că paroxetina este asociată cu un risc crescut pentru comportament suicidar şi
ostilitate. Suplimentar în aceste studii eficacitatea nu a fost demonstrată adecvat (vezi pct.44
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare şi pct.4.8 Reacţii adverse).
Copii cu vârsta sub 7 ani
Utilizarea paroxetinei nu a fost studiată la copiii cu vârsta sub 7 ani. Paroxetina nu trebuie utilizată,
deoarece siguranţa şi eficacitatea nu a fost stabilită la acest grup de pacienţi.
Insuficienţă hepatică/renală
Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) sau cei cu insuficienţă
hepatică prezintă concentraţii plasmatice crescute de paroxetină. Ca urmare dozele trebuie
restricţionate la cel mai mic nivel eficace.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate cunoscută la paroxetină sau la oricare dintre excipienţi.
Paroxetina este contraindicată în asociere cu inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO). În situaţii
excepţionale, linezolidul (un antibiotic care este un IMAO reversibil neselectiv) poate fi administrat
concomitent cu paroxetina, cu condiţia să existe facilităţi pentru supravegherea strictă a simptomelor
sindromului serotoninergic şi monitorizarea tensiunii arteriale (vezi pct. 4.5).
Tratamentul cu paroxetină poate fi iniţiat:
- la două săptămâni de la întreruperea administrării unui IMAO ireversibil sau
- la cel puţin 24 de ore după întreruperea administrării unui IMAO reversibil (de exemplu
moclobemidă, linezolid).
Trebuie să treacă cel puţin o săptămână între întreruperea administrării de paroxetină şi iniţierea
tratamentului cu orice IMAO.
Paroxetina nu trebuie utilizată în asociere cu tioridazina, deoarece, similar altor medicamente cu efect
inhibitor asupra enzimei hepatice CYP450 2D6, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice
de tioridazină (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune).
Administrarea de tioridazină în monoterapie poate duce la prelungirea intervalului QTc, cu aritmii
ventriculare grave asociate, cum sunt torsada vârfurilor şi moarte subită.
Paroxetina nu trebuie utilizată în asociere cu pimozida (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Paroxetina nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. În studiile clinice la
copiii şi adolescenţii trataţi cu paroxetină a fost observat mai frecvent un risc crescut de comportament
suicidal (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament
opoziţional şi furie), comparativ cu placebo.
Dacă pe baza necesităţii clinice se ia decizia pentru tratamentul cu paroxetină, pacientul trebuie
supravegheat cu atenţie pentru determinarea apariţiei simptomelor suicidare.
Suplimentar, la copii şi adolescenţi nu există date de siguranţă pe termen lung cu privire la efecte
asupra creşterii, maturizării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale (Vezi pct. 4.8).
Inhibitorii de monoaminooxidază
Tratamentul cu paroxetină trebuie început cu precauţie la două săptămâni după terminarea
tratamentului cu un IMAO ireversibil sau la 24 de ore după terminarea tratamentului cu un inhibitor
MAO reversibil. Doza de paroxetină trebuie crescută treptat până se obţine un răspuns terapeutic
optim (vezi pct.4.3 şi 4.5).
4
Suicid/gânduri suicidare sau agravare a stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind
posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că
riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării.
Există şi alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie paroxetină şi care se pot şi ele asocia cu risc
crescut de apariţie a unor evenimente legate de suicid. În plus, astfel de afecţiuni pot co-exista cu
tulburări depresive majore şi din această cauză tratamentul pacienţilor cu alte afecţiuni psihice trebuie
să respecte aceleaşi precauţii ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de
ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul
tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate
cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de
comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţi cu
vârsta sub 25 de ani. (vezi pct.5.1).
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să
fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după
modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la
necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii
cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor
astfel de simptome.
Acatizie/nelinişte psihomotorie
Utilizarea paroxetinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată prin nelinişte subiectivă
neplăcută şi necesitate de mişcare asociată cu incapacitatea de a sta jos sau de a sta în picioare.
Aceasta este probabil să apară mai ales în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care prezintă
aceste simptome nu este benefică creşterea dozei.
Sindrom serotoninergic/Sindrom neuroleptic malign
Rar, asociat tratamentului cu paroxetină pot să apară sindromul serotoninergic şi evenimente
asemănătoare cu sindromul neuroleptic malign, mai ales atunci când aceasta este administrată în
asociere cu alte medicamente serotoninergice/neuroleptice. Deoarece aceste sindroame pun viaţa in
pericol, tratamentul cu paroxetină trebuie întrerupt dacă apar asfel de evenimente (caracterizate prin
asocieri de simptome ca hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate a sistemului nervos vegetativ
cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, modificări ale statusului mintal incluzând confuzie,
iritabilitate, agitaţie extremă progresând către delir şi comă) şi trebuie iniţiat tratamentul simptomatic
şi de susţinere a funcţiilor vitale. Paroxetina nu trebuie utilizată în asociere cu precursorii de
serotonină (cum sunt L-triptofan, oxitriptan) datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninergic
(vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Manie
Similar tuturor antidepresivelor, paroxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de
manie. Administrarea paroxetinei trebuie întreruptă la oricare pacient care intră în faza maniacală.
Fracturi
Studiile epidemiologice au demonstrat un risc crescut de fracturi la pacienţii trataţi cu anumite
antidepresive, incluzând ISRS-urile aşa cum este cazul paroxetinei. Creşterea riscului de fracturi se
înregistrează în timpul tratamentului cu paroxetină şi are cea mai mare valoare în timpul primelor luni
de tratament.
Insuficienţă renală/hepatică
Se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la cei cu insuficienţă hepatică (vezi
pct.4.2).
5
Diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS poate înfluenţa controlul glicemiei. Poate fi
necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau antidiabetice orale.
Epilepsie
Similar altor antidepresive, paroxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu epilepsie.
Convulsii
Incidenţa convulsiilor la pacienţii trataţi cu paroxetină este sub 0,1%. Administrarea paroxetinei
trebuie întreruptă la oricare pacient la care apar convulsii.
Terapie electro-convulsivantă (TEC)
Experienţa clinică referitoare la administrarea paroxetinei concomitent cu utilizarea TEC este limitată.
Glaucom
Similar altor ISRS, paroxetina determină, mai puţin frecvent, midriază şi trebuie utilizată cu precauţie
la pacienţii cu glaucom cu unghi închis sau cu antecedente de glaucom.
Afecţiuni cardiace
Se recomandă luarea măsurilor uzuale de precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiace.
Hiponatremie
Hiponatremia a fost raportată rar, mai ales la vârstnici. De asemenea, trebuie luate măsuri de precauţie
la pacienţii cu risc pentru hiponatremie, de exemplu cei care utilizează concomitent medicamente
hiponatremice sau care au ciroză. Hiponatremie este, în general, reversibilă după întreruperea
administrării paroxetinei.
Hemoragie
În cazul tratamentului cu ISRS au existat raportări de sângerări cutanate anormale cum sunt
echimozele şi purpura. Au fost raportate alte manifestări hemoragice, de exemplu hemoragie gastro-
intestinală. La pacienţii vârstnici poate exista un risc crescut.
Se recomandă măsuri de precauţie la pacienţii care utilizează concomitent ISRS şi anticoagulante
orale, medicamente cunoscute că influenţează funcţia plachetară sau alte medicamente care cresc
riscul de sângerare (de exemplu antipsihotice atipice precum clozapină, fenotiazine, majoritatea
antidepresivelor triciclice, acid acetilsalicilic, AINS, inhibitori COX-2) precum si la pacienţii cu
antecedente de de tulburări de sângerare sau cu predispoziţie la hemoragii.
Alcool etilic
Cu toate că paroxetina nu accentuează afectarea mintală sau motorie determinată de alcool etilic, nu se
recomandă utilizarea concomitentă de paroxetină şi alcool etilic.
Interacţiunea cu tamoxifen
Paroxetina poate determina reducerea efectului tamoxifenului (vezi pct.4.5). Se recomandă ca medicul
prescriptor să aleagă alt antidepresiv cu activitate CYP2D6 minimă.
Simptome de întrerupere prezente la oprirea tratamentului cu paroxetină
Simptomele de întrerupere ce apar la oprirea tratamentului cu paroxetină sunt frecvente, mai ales
atunci când tratamentul este întrerupt brusc (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimente adverse
observate la întreruperea tratamentului au apărut la 30% din pacienţii trataţi cu paroxetină comparativ
cu 20% la cei trataţi placebo. Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi
factori, incluzând durata tratamentului doza administrată şi frecvenţa de reducere a dozei.
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse sunt: ameţelile, tulburările de sensibilitate (incluzînd
parestezii, senzaţia de şoc electric şi tinitus), tulburările ale somnului (inclusiv insomnie şi vise
intense), agitaţia şi anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul, confuzia, transpiraţiile, cefalea,
diareea, palpitaţiile, instabilitatea emoţională, iritabilitatea şi tulburările de vedere. În general aceste
6
simptome sunt uşoare până la moderate, dar la unii pacienţi pot fi severe. Acestea apar în general în
primele zile de la întreruperea tratamentului, dar au existat foarte rar raportări a unor astfel de
simptome la pacienţii care au uitat o doză. În general aceste simptome sunt autolimitante şi se remit în
decurs de 2 săptămâni deşi la unii pacienţi pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). Prin urmare se
recomandă ca doza de paroxetină să fie redusă progresiv pe parcursul a mai multe săptămâni sau luni,
în funcţie de nevoile pacientului (vezi pct. 4.2 „Simptome de întrerupere prezente la oprirea
tratamentului cu paroxetină”).
Paroxetina Atb conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente serotoninergice
Similar altor ISRS, administrarea concomitentă cu medicamente serotoninergice (cum sunt L-
triptofan, triptani, tramadol, linezolid, ISRS, litiu, sunătoare – Hypericum perforatum) pot determina
efecte asociate 5-HT (vezi sindromul serotoninergic vezi pct. 4.4).
Se recomandă precauţie şi monitorizare clinică atentă în cazul administrării paroxetinei concomitent
cu aceste medicamente. Administrarea concomitentă de paroxetină şi IMAO este contraindicată
deoarece există risc pentru sindrom serotoninergic (vezi pct.4.3).
Pimozidă
Într-un studiu cu administrarea unei doze unice mici de pimozidă (2 mg) s-au observat concentraţii
plasmatice crescute în medie de 2,5 ori pimozidă în cazul administrării concomitente cu 60 mg
paroxetină. Aceasta poate fi explicată prin proprietăţile inhibitorii asupra CYP2D6 ale paroxetinei.
Utilizarea concomitentă de pimozidă şi paroxetină este contraindicată datorită indexului terapeutic
îngust al pimozidei şi capacităţii sale de a prelungi intervalul QT (vezi pct.4.3)
Enzime care metabolizează medicamentul
Metabolismul şi farmacocinetica paroxetinei pot fi afectate de către medicamente care induc sau
inhibă activitatea enzimelor.
Când paroxetina este administrată în asociere cu un medicament cunoscut ca fiind inhibitor al
activităţii enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor, trebuie avută în vedere utilizarea
celor mai mici doze eficace.
Nu este considerată necesară ajustarea dozelor iniţiale în cazul administrării paroxetinei în asociere cu
un medicament cunoscut ca fiind inductor al activităţii enzimelor hepatice implicate în metabolizarea
medicamentelor (de exemplu, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoina) sau cu
fosamprenavir/ritonavir. Orice altă modificare ulterioară a dozelor administrate trebuie făcută în
funcţie de efectul clinic (toleranţă şi eficacitate).
Fosamprenavir/ritonavir
Administrarea concomitentă de fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg de două ori pe zi cu paroxetină 20
mg zilnic la voluntarii sănătoşi timp de 10 zile a redus semnificativ concentraţiile plasmatice de
paroxetină cu aproximativ 55%. Concentraţiile plasmatice de fosamprenavir/ritonavir în timpul
administrării concomitnte cu paroxetină au fost similare cu valorile de referinţă din timpul studiilor,
indicând că paroxetina nu are efecte semnificative asupra metabolismului
fosamprenavirului/ritonavirului. Nu există date referitoare la efectele pe termen lung în administrarea
concomitentă de paroxetină şi fosamprenavir/ritonavir, peste 10 zile.
Prociclidină
Administrarea zilnică a paroxetinei creşte semnificativ valorile concentraţiilor plasmatice ale
prociclidinei. Când apar reacţii anticolinergice este necesară reducerea dozei de prociclidină.
Anticonvulsivante: Carbamazepină, fenitoină, valproat de sodiu. Administrarea concomitentă pare să
nu afecteze profilul farmacocinetic/farmacodinamic la pacienţii cu epilepsie.
7
Potenţa paroxetinei de inhibare a CYP2D6
Similar altor antidepresive, incluzând alte ISRS, paroxetina inhibă enzima CYP2D6 a citocromului
P450. Inhibarea CYP2D6 determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor
administrate concomitent metabolizate de către această enzimă. Acestea includ anumite antidepresive
triciclice (de exemplu clomipramină, nortriptilină şi desipramină), neuroleptice fenotiazinice (de
exemplu perfenazină şi tioridazină, vezi pct.4.3), risperidonă, atomoxetină, anumite antiaritmice clasa
Ic (de exmplu propafenonă şi flecainidă) şi metoprolol. Nu se recomandă utilizarea paroxetinei în
asociere cu metoprolol atunci când se administrează în insuficienţa cardiacă din cauza indexului
terapeutic îngust al metoprololului în cadrul acestei indicaţii.
Tamoxifen este un pro-medicament care necesită activare metabolică prin intermediul CYP2D6.
Inhibarea CYP2D6 de către paroxetină determină scăderea concentraţiei plasmatice a unui metabolit
activ şi prin urmare scade eficacitatea tamoxifenului mai ales la metabolizatorii intensivi. Se
recomandă ca medicii prescriptori să utilizeze alt medicament antidepresiv cu activitate CYP2D6
minimă.
Alcool etilic
Similar altor medicamente psihotrope pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de alcool etilic în
timp ce utilizează paroxetină.
Anticoagulante orale
În cazul administrării concomitente de paroxetină şi anticoagulante orale pot să apară interacţiuni
farmacodinamice. Utilizarea concomitentă de paroxetină şi anticoagulante orale poate determina
creşterea activităţii anticoagulante şi risc hemoragic. Ca urmare paroxetina trebuie administrată cu
precauţie la pacienţii aflaţi în tratament cu anticoagulante orale (vezi pct. 4.4).
AINS, acid acetilsalicilic şi alte medicamente antiagregante plachetare
În cazul administrării concomitente de paroxetină şi AINS poate să apară o interacţine
farmacodinamică. Utilizarea concomitentă de paroxetină şi AINS/acid acetilsalicilic poate determina
un risc hemoragic crescut (vezi pct. 4.4).
Se recomandă precauţie la pacienţii care utilizează ISRS concomitent cu anticoagulante orale,
medicamente care influenţează funcţia plachetară sau care cresc riscul de sângerare (de exemplu
antipsihotice atipice cum sunt clozapina, fenotiazine, majoritatea antidepresivelor triciclice, acid
acetilsalicilic, AINS, inhibitori COX-2) şi la pacienţii cu antecedente de tulburări de sângerare sau cu
predispoziţie la sângerare.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile epidemiologice arată un risc crescut de malformaţii cogenitale, în special cardiovasculare (de
exemplu defecte septale ventriculare si atriale) asociată cu administrarea de paroxetină în primul
trimestru de sarcină. Mecanismul nu este cunoscut. Datele sugerează că riscul de a avea un nou-născut
cu malformaţie cardiovasculară după expunerea maternă la paroxetină este mai mic de 2/100
comparativ cu frecvenţa anticipată a acestor defecte care este de aproximativ 1/100 în populaţia
generală.
Paroxetina trebuie utilizată în timpul sarcinii doar dacă este indicată clar. Medicul curant trebuie să
evalueze opţiunea administrării unui tratament alternativ la femeia gravidă sau la femeia care doreşte
să rămână gravidă.
În timpul sarcinii trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului (vezi Simptome apărute la
întreruperea tratamentului cu paroxetină şi pct. 4.2).
Dacă administrarea de paroxetină continuă în ultimul trimestru de sarcină, medicul trebuie să
monitorizeze nou-născutului.
Dacă paroxetina este administrată în ultima perioadă a sarcinii, la nou-născut pot apare următoarele
simptome: detresă respiratorie, cianoză, apnee, convulsii, instabilitate a temperaturii corpului,
dificultăţi la alimentare, vărsături, hipoglicemie, hipertonie, hipotonie, hiperreflexivitate, tremor,
8
iritabilitate, letargie, plânset continuu, somnolenţă, dificultăţi la adormire. Aceste simptome pot fi
determinate fie de sindromului serotoninergic, fie de sindromului de întrerupere. În majoritatea
cazurilor complicaţiile debutează imediat sau precoce (<24 de ore) după naştere.
Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, dar nu au indicat efecte
nocive directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale (vezi
pct 5.3).
Alăptarea
Cantităţi mici de paroxetină sunt excretate în laptele matern. În studiile publicate, concentraţiile
plasmatice la nou-născuţii alăptaţi la sân au fost nedetectabile (<2 ng/ml) sau foarte mici (<4 ng/ml).
La aceşti nou-născuţi nu au fost observate semne ale reacţiilor la medicament. Deoarece nu sunt de
aşteptat reacţii, trebuie avută în vedere alăptarea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Paroxetina nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Experienţa clinică a indicat că tratamentul cu paroxetină nu este asociat cu afectarea funcţiilor
cognitive sau psihomotorii. Cu toate acestea, similar tuturor celorlalte medicamente psihoactive,
pacienţii trebuie să fie atenţionaţi referitor capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate că paroxetina nu accentuează afectarea mintală şi capacităţile motorii determinate de alcool,
utilizarea concomitentă de alcool etilic şi paroxetină nu este recomandată.
4.8 Reacţii adverse
Unele dintre reacţiile adverse medicamentoase prezentate mai jos pot descreşte în intensitate şi
frecvenţă, o dată cu continuarea tratamentului şi nu duc, în general, la întreruperea tratamentului.
Reacţiile adverse la medicament sunt prezentate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ( 1/10), frecvente
( 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100), rare ( 1/10000 şi <1/1.000), foarte rare
(<1/10000), inclusiv raportări izolate.
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: sângerări anormale, predominant la nivelul pielii şi mucoaselor (cel mai frecvent
echimoză)
Foarte rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii alergice (incluzând urticarie şi edem angioneurotic).
Tulburări endocrine
Foarte rare: sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: creşteri ale concentraţiilor plasmatice de colesterol, scăderea apetitului alimentar
Rare: hiponatriemie.
Hiponatriemia s-a raportat predominant la pacienţii vârstnici şi este, uneori, determinată de sindromul
secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH).
Tulburări psihice
Frecvente: somnolenţă, insomnie, agitaţie, vise anormale (inclusiv coşmaruri)
Mai puţin frecvente: confuzie, halucinaţii.
Rare: reacţii maniacale, anxietate, depersonalizare, atacuri de panică, acatizie (vezi pct. 4.4).
Frecvenţă necunoscută: ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
9
În timpul tratamentului cu paroxetină sau la scurt timp după întreruprea tratamentului s-au raportat
cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar (vezi pct. 4.4).
De asemenea, aceste simptome pot să fie determinate de boala preexistentă.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, tremor, cefalee.
Mai puţin frecvente: tulburări extrapiramidale.
Rare: convulsii, sindromul picioarelor neliniştite (SPN).
Foarte rare: sindrom serotoninergic (simptomele pot include agitaţie, confuzie, diaforeză, halucinaţii,
hiperreflexie, mioclonii, frisoane, tahicardie şi tremor).
Au fost primite raportări de tulburări extrapiramidale, incluzând distonie oro-facială, de la pacienţi
care prezentau, uneori, tulburări de mişcare subiacente sau care utilizau medicamente neuroleptice.
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată .
Mai puţin frecvente: midriază (vezi pct. 4.4).
Foarte rare: glaucom acut.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvenţă necunoscută: tinitus.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie sinusală.
Rare: bradicardie.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: creşteri sau scăderi tranzitorii ale tensiunii arteriale, hipotensiune arterială
ortostatică.
Au fost raportate creşteri sau scăderi tranzitorii ale tensiunii arteriale după tratamentul cu paroxetină,
de obicei la pacienţii cu hipertensiune arterială preexistentă sau cu anxietate.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: căscat.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă.
Frecvente: constipaţie, diaree, vărsături, xerostomie.
Foarte rare: hemoragie gastro-intestinală.
Tulburări hepatobiliare
Rare: creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice.
Foarte rare: evenimente hepatice (cum este hepatită, uneori asociată cu icter şi/sau insuficienţă
hepatică).
S-a raportat creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice. De asemenea, după punerea pe piaţă, s-
au primit foarte rar raportări de evenimente hepatice (cum este hepatită, uneori asociată cu icter şi/sau
insuficienţă hepatică). Trebuie luată în considerare întreruperea administrării de paroxetină, în cazul în
care rezultatele testelor funcţionale hepatice indică valori crescute, care se menţin o perioadă lungă de
timp.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: transpiraţii.
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit
Foarte rare: reacţii de fotosensibilitate.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: retenţie urinară, incontinenţă urinară.
10
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte frecvente: disfuncţie sexuală.
Rare: hiperprolactinemie/galactoree.
Foarte rare: priapism.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: artralgii, mialgii
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie, creştere ponderală
Foarte rare: edeme periferice.
Simptome de întrerupere observate la oprirea administrării paroxetinei
Frecvente: ameţeli, tulburări senzoriale, tulburări ale somnului, anxietate, cefalee.
Mai puţin frecvente: agitaţie, greaţă, tremor, confuzie, transpiraţii, instabilitate emoţională, tulburări
de vedere, palpitaţii, diaree, iritabilitate.
Oprirerea administrării de paroxetină (mai ales dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Au fost raportate ameţeli, tulburări senzoriale (incluzând parestezii, senzaţii de şoc electric
şi tinitus), tulburări ale somnului (incluzând vise intense), agitaţie sau anxietate, greaţă, tremor,
confuzie, hipersudoraţie, cefalee, diaree, palpitaţii, instabilitate emoţională, iritabilitate şi tulburări de
vedere.
În general, aceste evenimente sunt de intensitate uşoară până la moderată şi sunt autolimitante, dar, cu
toate acestea, la anumiţi pacienţi, ele pot fi severe şi/sau prelungite. Ca urmare, se recomandă ca atunci
când tratamentul nu mai este necesar, doza de paroxetină să fie scăzută treptat (vezi pct. 4.2 şi pct.
4.4).
Evenimente adverse observate în studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi
În studiile clinice cu durată scurtă (10-12 săptămâni) efectuate la copii şi adolescenţi, la pacienţii
trataţi cu paroxetină au fost raportate următoarele evenimente adverse cu o frecvenţă de cel puţin 2%
şi care au apărut de cel puţin 2 ori mai frecvent comparativ cu placebo: comportament suicidar cu
tendinţă crescută (incluzând tentative suicidare şi gânduri suicidare), comportament de auto-vătămare
şi ostilitate crescută. Ideile suicidare şi tentativele suicidare au fost observate mai ales în studiile
clinice efectuate la adolescenţii care prezentau tulburare depresivă majoră. Ostilitatea crescută a fost
prezentă mai ales la copiii cu tulburare obsesiv compulsivă şi în special la copiii cu vârsta sub 12 ani.
Au fost observate evenimente adverse suplimentare mai frecvent în grupul de tratament cu paroxetină
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo: scăderea apetitului alimentar, tremor,
transpiraţii, hiperkinezie, agitaţie, labilitate emoţională (incluzând plâns şi fluctuaţii ale dispoziţiei).
În studiile care au utilizat o schema de terapeutică de reducere treptată a dozei, simptomele raportate
în timpul fazei de reducere treptată a dozei sau după întreruperea adsministrării de paroxetină la cel
puţin 2% din pacienţi şi care au apărut de 2 ori mai frecvent comparativ la grupul la care s-a
administrat placebo au fost: labilitate emoţională (incluzând plânset, tulburări de dispoziţie, auto-
vătămare, gânduri suicidare şi tentative suicidare), nervozitate, ameţeli, greaţă, durere abdominală
(vezi. pct. 4.4)
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
Din informaţiile disponibile cu privire la supradozajul cu paroxetină reiese o marjă largă de siguranţă.
Experienţa cu privire la supradozajul cu paroxetină a indicat că în plus fată de simptomele menţionate
la pct. 4.8 au fost raportate vărsături, febră şi contracţii musculare involuntare. Pacienţii s-au recuperat
în general fără sechele grave chiar la doze de până la 2000 mg paroxetină, administrate în
monoterapie. Rar au fost raportate evenimente cum sunt comă sau modificări ECG şi, foarte rar, s-a
raportat deces dar mai ales în cazul în care paroxetina a fost utilizată în asociere cu alte medicamente
psihotrope, cu sau fără alcool etilic.
11
Tratament
Nu se cunoaşte un antidot specific.
Tratamentul constă în măsurile terapeutice generale din cadrul abordării terapeutice a supradozajului
cu orice antidepresiv. Când este adecvat, stomacul trebuie golit fie prin inducerea emezei, fie prin
lavaj gastric, fie prin ambele măsuri. După golirea stomacului se poate administra cărbune activat în
doză de 20-30 g la fiecare 4-6 ore în decursul primelor 24 de ore de la ingestie. Sunt indicate
tratamentul de susţinere şi monitorizarea frecventă a funcţiilor vitale precum şi supravegherea atentă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidepresive, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, codul ATC
N06AB05.
Mecanism de acţiune
Paroxetina este un inhibitor selectiv potent al recaptării 5-hidroxitriptaminei (5-HT, serotoninei) cu
acţiune antidepresivă şi este eficace în tratamentul tulburării obsesiv-compulsive, tulburării de
anxietate socială/fobiei sociale, tulburării de anxietate generalizată, tulburării de stres post-traumatic şi
tulburării de panică datorită inhibării specifice a recaptării 5-HT la nivelul neuronilor cerebrali.
Paroxetina nu este înrudită chimic cu antidepresivele triciclice, tetraciclice sau cu alte tipuri de
antidepresive.
Paroxetina are afinitate mică pentru receptorii colinergici muscarinici, iar studiile la animale au indicat
doar proprietăţi anticolinergice reduse.
În concordanţă cu această calitate de selectivitate, studiile in vitro au arătat că paroxetina are afinitate
mică pentru receptorii alpha1 adrenergici, alpha 2 adrenergici, şi beta adrenergici, D2 dopaminergici,
5-HT1-like, 5-HT2 şi H1 histaminergici, comparativ cu antidepresivele triciclice. Această lipsă de
interacţiune cu receptorii post-sinaptici in vitro este certificată de studiile in vivo care demonstrează
lipsa efectelor de deprimare a SNC şi propietăţi hipotensive.
Efecte farmacodinamice
Paroxetina nu afectează funcţia psihomotorie şi nu potenţează efectul de deprimare al alcoolului etilic.
La animalele cărora li s-au administrat iniţial inhibitori IMAO sau triptofan, similar altor inhibitori
selectivi ai 5-HT, paroxetina determină simptome ale stimulării excesive a receptorilor 5-HT. Studiile
comportamentale şi EEG arată că paroxetina are o activitate scăzută la doze de obicei mai mari decât
cele necesare pentru inhibarea recaptării 5-HT. În mod fiziologic proprietăţile de activare nu sunt
asemănătoare cu cele ale amfetaminelor.
Studiile la animale arată că paroxetina este bine tolerată din punct de vedere cardiovascular.
Paroxetina nu modifică semnificativ tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă şi ECG, atunci când este
administrată la voluntari sănătoşi.
Studiile arată că în comparaţie cu antidepresivele care inhibă recaptarea noradrenalinei, paroxetina are
o capacitate mult mai redusă de a inhiba efectele antihipertensive ale guanetidinei.
În tratamentul tulburărilor depresive, paroxetina are eficacitate comparabilă cu antidepresivele
standard.
De asemenea, există dovezi ale faptului că paroxetina poate avea eficacitate terapeutică la pacienţii
care nu au răspuns la terapiile standard.
Administrarea unei doze de paroxetină dimineaţa nu a influenţat calitatea sau durata somnului. Din
contră, pacienţii au raportat un somn mai bun calitativ în timpul utilizării paroxetinei.
Analiza suicidului la adulţi
O analiză obţinută din studii controlate placebo efectuate la adulţi cu tulburări psihice care analizează
specific paroxetina a arătat o frecvenţă mai mare a comportamentului suicidar la adulţii tineri (cu
vârste de 18-24 de ani) trataţi cu paroxetină comparativ cu placebo (2,19% comparativ cu 0,92%). În
grupurile cu vârste mai înaintate nu a fost observat un astfel de interes. La adulţii cu tulburare
depresivă majoră (toate vârstele) a existat o creştere a frecvenţei pentru comportament suicidar la
pacienţii trataţi cu paroxetină comparativ cu placebo (0,32% comparativ cu 0,05%). Toate
12
evenimentele au fost tentative de suicid. Oricum, majoritatea acestor evenimente pentru paroxetină (8
din 11) au fost la adulţii tineri (vezi de asemenea pct.4.4).
Răspunsul la doze
În studiile cu doză fixă, curba de răspuns este plată, ceea ce dovedeşte că utilizarea de doze mai mari
decât cele recomandate nu este mai avantajoasă din punct de vedere al eficacităţii. Totuşi există unele
date clinice care sugerează că mărirea treptată a dozei poate fi benefică pentru unii pacienţi.
Eficacitatea pe termen lung
Eficacitatea administrării paroxetinei pe termen lung a fost demonstrată într-un studiu de menţinere cu
durată de 52 de săptămâni, care a utilizat protocolul de prevenire a recăderilor -12% dintre pacienţi
care au primit paroxetină (20-40 mg pe zi) au prezentat recădere comparativ cu 28% pacienţi cu
placebo.
Eficacitatea paroxetinei pe termen lung în tratamentul tulburării obsesiv-compulsive a fost analizată în
trei studii de întreţinere cu durata de 24 de săptămâni care au utilizat protocolul de prevenire a
recăderilor. În unul dintre cele trei studii s-a obţinut o diferenţă considerabilă între proporţia
recăderilor (38%) în grupul de tratament cu paroxetină, comparativ cu grupul la care s-a administrat
placebo-(59%).
Eficacitatea administrării paroxetinei pe termen lung în tratamentul tulburării de panică a fost analizată
într-un studiu de menţinere cu durata de 24 de săptămâni care a utilizat protocolul de prevenire a
recăderilor - 5% dintre pacienţii care au primit paroxetină (10-40 mg/zi) au prezentat recăderi
comparativ cu 30% în grupul la care s-a administrat placebo. Aceste rezultate au fost certificate şi de
către un studiu de menţinere de 36 de săptămâni.
Eficacitatea administrării paroxetinei pe termen lung în tratamentul tulburării de anxitate socială, a
tulburării de anxietate generalizate şi a tulburării de stres posttraumatic nu a fost suficient demonstrată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Paroxetina se absoarbe bine după administrarea orală şi este metabolizată la nivelul primului pasaj.
Din cauza metabolizării la nivelul primului pasaj, cantitatea de paroxetină disponibilă în circulaţia
sistemică este mai mică decât cea absorbită de la nivelul tractului gastro-intestinal. Saturarea parţială a
efectului de prim pasaj hepatic şi scăderea clearance-ului plasmatic apar pe măsură ce creşte
încărcarea la nivelul organismului, o dată cu administrarea de doze unice mai mari sau de doze
repetate. Acest lucru duce la creşteri disproporţionate ale concentraţiilor plasmatice de paroxetină şi,
deoarece parametrii farmacocinetici nu sunt constanţi, determină o cinetică non-liniară. Totuşi, non-
liniaritatea este, în general, mică şi este limitată la acei subiecţi la care se obţin concentraţii plasmatice
mici la doze mici.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse la 7-14 zile după iniţierea tratamentului cu
formele farmaceutice cu eliberare imediată sau cu eliberare controlată iar farmacocinetica nu pare să
se modifice în timpul tratamentului de lungă durată.
Distribuţie
Paroxetina se distribuie în proporţie mare în ţesuturi, iar calculele farmacocinetice indică faptul că
doar 1% din paroxetina din organism se regăseşte în plasmă.
Aproximativ 95% din paroxetina prezentă este legată de proteinele plasmatice, la concentraţiile
plasmatice terapeutice.
Nu s-a identificat nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice de paroxetină şi efectul clinic
(experienţe adverse şi eficacitate).
Metabolizare
Principalii metaboliţi ai paroxetinei sunt produşi polari şi conjugaţi ai oxidării şi metilării, care sunt
eliminaţi rapid. Ţinând cont de lipsa lor relativă de activitate farmacologică, este foarte puţin probabil
ca aceştia să contribuie la efectele terapeutice ale paroxetinei.
13
Metabolizarea nu afectează acţiunea selectivă a paroxetinei asupra recaptării 5-HT la nivel neuronal.
Eliminare
Excreţia urinară de paroxetină nemodificată reprezintă, în general, mai puţin de 2% din doza
administrată, în timp ce excreţia sub formă de metaboliţi este de aproximativ 64% din doză.
Aproximativ 36% din doză se excretă în fecale, probabil pe cale biliară, din care paroxetina
nemodificată reprezintă mai puţin de 1% din doză. Astfel, paroxetina este eliminată aproape complet
prin metabolizare.
Excreţia metaboliţilor este bifazică, iniţial fiind rezultatul metabolizării la nivelul primului pasaj şi,
ulterior, fiind controlată de către eliminarea sistemică a paroxetinei.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este variabil, dar, în general, este de aproximativ 1 zi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnicii şi insuficienţa renală/hepatică
La subiecţii vârstnici, la cei cu insuficienţă renală severă sau la cei cu insuficienţă hepatică apar
concentraţii plasmatice crescute de paroxetină, dar intervalul concentraţiilor plasmatice se suprapune
peste cel al subiecţilor adulţi sănătoşi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicologie efectuate la maimuţele rhesus şi la şobolanii albinoşi au evidenţiat că la ambele
specii caile de metabolizare sunt similare cu cele descrise la om. Cum era de aşteptat în cazul aminelor
lipofile, incluzând antidepresivele triciclice, la şobolani au fost detectate fosfolipidoze. Fosfolipidozele
nu au fost observate în studiile efectuate la primate cu durata de până la 1 an, la doze care au fost de 6
ori mai mari decât dozele recomandate clinic.
Carcinogeneza: Într-un studiu cu durata de 2 ani efectuat la şoareci şi şobolani paroxetina nu a
prezentat efect tumorigen.
Genotoxicitatea: într-o baterie de teste efectuate in vitro şi in vivo nu a fost observată genotoxicitatea
paroxetinei.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani au arătat că paroxetina
afectează fertilitatea masculilor şi femelelor. La şobolani au fost observate creşterea ratei mortalităţii
la pui şi întârzierea osificării. Efectele tardive sunt mai probabil relaţionate cu toxicitate maternă şi nu
sunt considerate ca şi efect direct asupra fetusului/puiul nou-născutului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Componente intragranulare
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Lactoză monohidrat
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Componente extragranulare
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu
Film
Dioxid de titan (E 171), HPMC 2910/Hipromeloză 3 cP (E 464), HPMC 2910/Hipromeloză 6 cP (E
464) macrogol/PEG 400, polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
14
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 10 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice Iaşi
Str.Valea Lupului nr.1, Iaşi 707410, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3533/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2011
