DOCETAXEL EBEWE 10 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Docetaxel Ebewe 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 10 mg
Fiecare flacon a 2 ml conţine docetaxel 20 mg (10 mg/ml).
Fiecare flacon a 8 ml conţine docetaxel 80 mg (10 mg/ml).
Fiecare flacon a 16 ml conţine docetaxel 160 mg (10 mg/ml)
Excipient cu efect cunoscut: fiecare flacon de unică utilizare, cu concentrat pentru soluţie perfuzabilă
conţine 27% (m/m) etanol 96%.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră până la galben pal, fără particule vizibile; pH 3,0 – 4,5.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Neoplasm mamar
Docetaxel Ebewe în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă este indicat ca tratament adjuvant al
pacienţilor cu
Neoplasm mamar operabil cu ganglioni pozitivi
Neoplasm mamar operabil cu ganglioni negativi
Pentru pacienții cu neoplasm mamar operabil cu ganglioni negativi, tratamentul adjuvant trebuie
restricționat la pacienții care sunt eligibili să primească chimioterapie, în conformitate cu criteriile
stabilite la nivel internațional pentru terapia de primă intenție a neoplasmului mamar timpuriu (vezi
secțiunea 5.1).
Docetaxel Ebewe în asociere cu doxorubicina este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm
mamar local avansat sau cu metastaze, netrataţi anterior cu terapie citostatică pentru această afecţiune.
Docetaxel Ebewe ca monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local
avansat sau cu metastaze, după insuccesul terapiei citostatice. Chimioterapia anterioară trebuie să fi
inclus antracicline sau un agent alkilant.
Docetaxel Ebewe în asociere cu trastuzumab este indicat în tratamentul pacienţilor cu neoplasm
mamar cu metastaze ale căror tumori au exprimaţi în exces receptori HER2 şi care nu au fost trataţi
anterior pentru această patologie.
2
Docetaxel Ebewe, în sociere cu capecitabina este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm
mamar local avansat sau cu metastaze, după insuccesul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară
trebuie să fi inclus antracicline.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Docetaxel Ebewe, este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu
celule mici, local avansat sau cu metastaze, după insuccesul chimioterapiei anterioare.
Docetaxel Ebewe asociat cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu neoplasm pulmonar
altul decât cel cu celule mici, local avansat sau cu metastaze, inoperabil, la pacienţii care nu au primit
anterior chimioterapie pentru această afecţiune.
Neoplasm de prostată
Docetaxel Ebewe asociat cu prednison sau prednisolon este indicat în tratamentul pacienţilor cu
neoplasm de prostată cu metastaze, refractar la terapia hormonală.
Adenocarcinom gastric
Docetaxel Ebewe asociat cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat în tratamentul pacienţilor cu
adenocarcinom gastric cu metastaze, incluzând adenocarcinomul joncţiunii gastro-esofagiene, netrataţi
anterior pentru afecţiunea metastazată.
Neoplasm de cap şi gât
Docetaxel Ebewe asociat cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat ca tratament de inducţie la
pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, de cap şi gât, avansat local.
4.2 Doze şi mod de administrare
Utilizarea docetaxelului trebuie făcută în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice
şi administrarea trebuie făcută numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea
chimioterapiei antineoplazice (vezi pct. 6.6).
Doza recomandată
Pentru neoplasmul mamar, neoplasmul pulmonar altul decât cel cu celule mici, cel gastric şi cel de cap
şi gât, poate fi utilizată dacă nu este contraindicată, premedicaţie constând în glucocorticoizi pe cale
orală cum este dexametazona 16 mg pe zi (exemplu 8 mg x 2 pe zi) timp de 3 zile începând cu o zi
înainte de administrarea docetaxelului (vezi pct. 4.4). Poate fi utilizat profilactic G-CSF (FCC) pentru
a reduce riscul toxicităţii hematologice.
Pentru neoplasmul de prostată, administrarea concomitentă de prednison sau prednisolon, premedicaţia
recomandată este sub formă de dexametazonă pe cale orală 8 mg, 12 ore, 3 ore şi o oră înainte de
perfuzia cu docetaxel (vezi pct. 4.4).
Docetaxel Ebewe se administrează sub forma unei perfuzii cu durata de o oră, la intervale de trei
săptămâni.
Neoplasm mamar
În tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar operabil cu afectare ganglionară, doza recomandată de
docetaxel este 75 mg/m2, administrată la o oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500
mg/m2 la fiecare trei săptămâni timp de 6 cicluri (regim TAC) (vezi, de asemenea, „Adaptarea dozelor
în cursul tratamentului”).
Pentru tratamentul pacienţilor având neoplasm mamar avansat local sau cu metastaze, doza de
docetaxel recomandată este 100 mg/m
2 ca monoterapie. Ca tratament de primă intenţie, docetaxel 75
mg/m2 este administrat în asociere cu doxorubicină (50 mg/m2).
În cazul asocierii cu trastuzumab, doza de docetaxel recomandată este de 100 mg/m
2 administrată la
fiecare trei săptămâni, cu trastuzumab administrat săptămânal. În studiul clinic pilot perfuzia iniţială de
3
docetaxel a început în ziua care a urmat după prima doză de trastuzumab. Dozele ulterioare de
docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei cu trastuzumab, dacă doza anterioară
de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru doza de trastuzumab şi administrarea acestuia, a se vedea
Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru trastuzumab.
În asociere cu capecitabina, doza recomandată de docetaxel este 75 mg/m
2 administrată la fiecare trei
săptămâni, asociată cu capecitabină 1250 mg/m2 de două ori pe zi (în cursul a 30 minute după masă)
timp de 2 săptămâni, urmând o pauză de o săptămână. Pentru capecitabină doza se calculează în
funcţie de suprafaţa corporală, a se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru capecitabină.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Pentru chimioterapia pacienţilor naivi trataţi pentru neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici,
doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, urmată imediat de cisplatină 75 mg/m2 în cursul a
30-60 minute. Pentru tratament în cazul insuccesului chimioterapiei anterioare pe bază de compuşi de
platină, doza recomandată este 75 mg/m
2 ca monoterapie.
Neoplasm de prostată
Doza de docetaxel recomandată este 75 mg/m2. Se administrează continuu prednison sau prednisolon 5
mg pe cale orală de două ori pe zi (vezi pct. 5.1).
Adenocarcinom gastric
Doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de o oră, urmată de
cisplatină 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 1 până la 3 ore (amândouă numai în prima zi),
urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 şi zi sub formă de perfuzie cu durata de 24 ore timp de 5 zile,
începând de la terminarea perfuziei cu cisplatină. Tratamentul se repetă la fiecare trei săptămâni.
Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare corespunzătoare pentru
administrarea de cisplatină. Profilactic trebuie utilizat G-CSF pentru a micşora riscul toxicităţii
hematologice (vezi de asemenea: „Adaptarea dozelor în cursul tratamentului”).
Neoplasm de cap şi gât
Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare corespunzătoare (înainte şi după
administrarea de cisplatină). Trebuie utilizat profilactic G-CSF pentru a micşora riscul toxicităţii
hematologice. Toţi pacienţii din braţul tratat cu docetaxel în studiile TAX 323 şi TAX 324, au primit
profilactic antibiotice.
Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Pentru tratamentul de inducţie al neoplasmului cu celule scuamoase de cap şi gât (CCSCG),
inoperabil, avansat local, doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m
2 sub formă de perfuzie cu
durata de o oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1oră, în ziua întâi, urmate de 5-fluorouracil 750
mg/m2 pe zi sub formă de perfuzie continuă timp de 5 zile. Această schemă de tratament este repetată
la fiecare 3 săptămâni timp de 4 cicluri. După chimioterapie pacienţii trebuie să primească
radioterapie.
Chimioterapie de inducţie urmată de chimioterapie (TAX 324)
Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu neoplasm avansat local (tehnic inoperabil, cu o
probabilitate de tratament chirurgical scăzută şi în scopul prezervării organului), în cazul neoplasmului
cu celule scuamoase de cap şi gât (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m
2 sub
formă de perfuzie cu durata de o oră, urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată sub formă de
perfuzie cu durata de 30 minute până la 3 ore în ziua întâi, urmate de 5-fluorouracil 1000 mg/m2 şi zi
sub formă de perfuzie continuă din ziua întâi până în ziua 4. Acestea se administrează la fiecare 3
săptămâni timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să primească radiochimioterapie.
Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, a se vedea Rezumatul Caracteristicilor
Produsului corespunzător fiecărui medicament.
Adaptarea dozelor în cursul tratamentului
4
Generalităţi
Docetaxel poate fi administrat când numărul de neutrofile este ≥ 1500 celule/mm3.
La pacienţii care manifestă fie febră neutropenică, fie număr de neutrofile < 500 celule/mm3 timp de
mai mult de o săptămână, au reacţii cutanate severe sau cumulative, sau neuropatie periferică severă în
cursul terapiei cu docetaxel, doza de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m
2 la 75 mg/m2 şi/sau de la
75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul continuă să manifeste astfel de reacţii la 60 mg/m2, tratamentul trebuie
întrerupt.
Terapie adjuvantă în neoplasmul mamar
Profilaxia primară G-CSF trebuie luată în considerare la pacienţii care au primit docetaxel,
doxorubicină și ciclofosfamidă (TAC) ca terapie adjuvantă pentru neoplasm mamar. Pacienților care
au febră neutropenică și/sau infecţie neutropenică trebuie să li se reducă doza de docetaxel la 60
mg/m
2 în toate ciclurile ulterioare (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Pacienţilor care au manifestat stomatită grad 3 sau 4 trebuie să li se reducă doza la 60 mg/m2.
În asociere cu cisplatină
Pentru pacienţii trataţi iniţial cu docetaxel 75 mg/m2 asociat cu cisplatină şi a căror valoare minimă a
numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament a fost < 25000 celule/mm3, sau la
pacienţii cu neutropenie febrilă sau la pacienţii cu toxicitate nehematologică gravă, doza de docetaxel
pentru ciclurile ulterioare trebuie redusă la 65 mg/m
2. Pentru adaptarea dozei de cisplatină, a se vedea
Rezumatul Caracteristicilor Produsului respectiv.
În asociere cu capecitabina
Pentru modificarea dozelor de capecitabină, a se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului
respectiv.
La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de Grad 2, care persistă la momentul
următoarei administrări de docetaxel/tratament cu capecitabină, tratamentul se amână până la
reducerea toxicităţii la Gradul 0-1 şi apoi se reia cu 100% din doza originală.
La pacienţii care au a doua manifestare de toxicitate de Grad 2 sau prima apariţie a toxicităţii de
Grad 3, în orice moment pe parcursul ciclului de tratament, se amână tratamentul până rezolvarea la
Gradul 0-1, apoi se reia tratamentul cu docetaxel 55 mg/m
2 .
Pentru oricare manifestări toxice apărute ulterior, sau orice toxicitate de Grad 4, se întrerupe
tratamentul cu docetaxel.
Pentru modificarea dozelor de trastuzumab, vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru
trastuzumab.
În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
În cazul apariţiei unui episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţii neutropenice
chiar dacă se utilizeză tratament cu G-CSF, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2 .
Dacă apar ulterior episoade de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45
mg/m
2 . În caz de trombocitopenie Grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2 .
Pacienţilor nu trebuie să li se administreze ciclurile următoare de docetaxel, până nu se ajunge la un
număr de neutrofile > 1500 celule/mm
3 şi un număr de trombocite > 100000 celule/mm3. Dacă aceste
manifestări toxice persistă se întrerupe tratamentul (vezi pct. 4.4).
Recomandări pentru modificarea dozelor în caz de manifestări toxice la pacienţii trataţi cu docetaxel în
asociere cu cisplatina şi 5-fluorouracil (5-FU):
Toxicitate Ajustarea dozei
Diaree grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Diaree grad 4 Primul episod: se reduce doza de docetaxel şi 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: se opreşte tratamentul.
Stomatită/mucosită
grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: se întrerupe numai 5-FU, la toate ciclurile ulterioare.
5
Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Stomatită/mucosită
grad 4 Primul episod: se întrerupe numai 5-FU, la toate ciclurile ulterioare.
Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Pentru adaptarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului
corespunzător.
În studiul pilot SCCHN, pentru pacienţii care au manifestat neutropenie complicată (incluzând
neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţii), s-a recomandat utilizarea de G-CSF în toate
ciclurile ulterioare, pentru a asigura protecţie profilactică (exemplu, zilele 6-15).
Grupe speciale de pacienți:
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică pentru docetaxel 100 mg/m2 ca monoterapie, pacienţii care au avut
atât creşterea valorilor transaminazelor (ALT şi/sau AST) mai mare de 1,5 ori decât limita superioară a
intervalului valorilor normale (LSVN) cât şi valori ale fosfatazei alcaline mai mari de 2,5 ori decât
LSVN, doza de docetaxel recomandată este 75 mg/m
2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu bilirubina
serică > LSVN şi/sau valorile ALT şi AST > de 3,5 ori decât LSVN, asociate cu valoarea fosfatazei
alcaline > de 6 ori decât LSVN, nu poate fi recomandată o reducere a dozelor de docetaxel şi acesta nu
trebuie utilizat decât în cazul în care este absolut indicat.
În studiul clinic pilot privind asocierea cu cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu
adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu valori ALT şi/sau AST > de 1,5 ori decât LSVN
asociate cu valoarea fosfatazei alcaline > de 2,5 ori decât LSVN şi bilirubina > de 1 ori decât LSVN; la
aceşti pacienţi, nu poate fi recomandată reducerea dozelor de docetaxel şi acesta nu trebuie utilizat cu
excepţia cazului în care este strict indicat. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă
hepatică trataţi cu docetaxel în asocieri pentru alte indicaţii terapeutice.
Copii şi adolescenţi
Siguranța și eficacitatea docetaxel administrat în carcinomul nazofaringian la copii cu vârsta între o
lună și 18 ani nu au fost stabilite.
Nu este relevantă utilizarea docetaxel la populația pediatrică pentru indicația de neoplasm mamar,
neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm de prostată, neoplasm gastric și neoplasm
de cap și gât, neincluzînd neoplasmul nazofaringian de tip II și III mai puțin diferențiat.
Pacienții vârstnici
Pe baza analizelor farmacocinetice la acest grup de pacienți, nu sunt disponibile instrucţiuni speciale
pentru utilizarea medicamentului la vârstnici.
Pentru pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste, în cazul asocierii cu capecitabina, se recomandă o
reducere a dozelor iniţiale de capecitabină până la 75% (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului
pentru capecitabină).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la docetaxel sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Docetaxel nu trebuie utilizat la pacienţii care înaintea tratamentului au numărul de neutrofile < 1500
celule/mm
3.
Docetaxel nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt disponibile
date pentru aceste situaţii (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Când se asociază docetaxel cu alte medicamente, trebuie avute în vedere şi contraindicaţiile pentru
medicamentele asociate.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
6
În tratamenul neoplasmului mamar şi cel pulmonar altul decât cel cu celule mici, premedicaţia,
constând în administrarea pe cale orală a unui corticosteroid, cum este dexametazona 16 mg/zi (de
exemplu 8 mg de două ori pe zi), timp de trei zile începând cu ziua 1 înainte de administrarea de
docetaxel, cu excepţia cazului când corticoterapia este contraindicată, poate reduce incidenţa şi
severitatea retenţiei de lichid ca şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate. Pentru neoplasmul de
prostată, premedicaţia constă în dexametazonă 8 mg pe cale orală, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de
administrarea perfuziei cu docetaxel (vezi pct. 4.2).
Hematologie
Neutropenia este reacţia adversă cea mai frecventă a docetaxelului. S-a constatat că valoarea minimă a
neutrofilelor a apărut în medie la 7 zile de la administrarea medicamentului, dar acest interval poate fi
mai scurt la pacienţii trataţi anterior cu doze mari. La toţi pacienţii care primesc docetaxel, trebuie
făcută monitorizarea frecventă a hemoleucogramei complete. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul
cu docetaxel când numărul neutrofilelor revine la > 1500 celule/mm
3 (vezi pct. 4.2).
În caz de neutropenie severă (< 500 celule/mm
3 timp de 7 zile sau mai mult) în cursul tratamentului cu
docetaxel, se recomandă reducerea dozelor pentru curele ulterioare de tratament sau utilizarea de
măsuri simptomatice corespunzătoare (vezi pct 4.2).
La pacienţii trataţi cu docetaxel asociat cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), febra neutropenică şi
infecţiile neutropenice au apărut cu frecvenţă mai redusă când pacienţii au primit profilactic G-CSF.
Pacienţii trataţi cu TCF trebuie să primească profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de
neutropenie complicată (febră neutropenică, prelungirea neutropeniei şi infecţii neutropenice).
Pacienţii care primesc TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
La pacienții tratați cu docetaxel în combinație cu dororubicină și ciclofosfamidă (TAC), febra
neutropenică și/sau infecțiile neutropenice au apărut cu frecvență mai redusă când pacienții au primit
profilactic G-CSF. Profilaxia G-CSF trebuie luată în considerare la pacienții care primesc terapie
adjuvantă TAC pentru neoplasmul mamar pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (febră
neutropenică, prelungirea neutropeniei şi infecţii neutropenice). Pacienţii care primesc TAC trebuie
monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Reacţii de hipersensibilitate
Pacienţii trebuie supravegheaţi îndeaproape pentru reacţii de hipersensibilitate, în special în cursul
primelor două perfuzii. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în cursul a câtorva minute după
începerea perfuziei cu docetaxel şi de aceea trebuie să fie disponibile cele necesare pentru tratamentul
hipotensiunii arteriale şi al bronhospasmului. În cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilizare,
manifestările minore cum sunt bufeurile sau reacţiile cutanate localizate nu necesită întreruperea
terapiei. Totuşi, reacţiile severe, cum sunt hipotensiunea severă, bronhospasmul sau erupţiile
cutanate/eritemul generalizate impun întreruperea imediată a administrării de docetaxel şi instituirea
unui tratament corespunzător. Nu trebuie să se mai administreze docetaxel pacienţilor care au
manifestat reacţii severe de hipersensibilitate.
Reacţii cutanate
S-a remarcat apariţia unui eritem localizat pe extremităţi (palme şi tălpi) cu edem urmat de
descuamare. Au fost raportate simptome severe cum sunt erupţiile cutanate tranzitorii urmate de
descuamare care impun întreruperea sau oprirea tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).
Retenţie de lichide
Pacienţii cu retenţie severă de lichide cum este exudatul pleural, cel pericardic şi ascita trebuie
monitorizaţi îndeaproape.
Tulburări respiratorii
Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită acută, boală pulmonară
interstițială, fibroză pulmonară și insuficiență respiratorie și pot avea o evoluție letală. Au fost
raportate cazuri de pneumonită de radiație la pacienții care au primit concomitent radioterapie.
7
Dacă apar noi simptome pulmonare, sau dacă acestea se agravează, pacienții trebuie monitorizați cu
atenție, investigați imediat și tratați în mod corespunzător. Se recomandă întreruperea tratamentului cu
docetaxel până când va fi disponibil un diagnostic. Utilizarea timpurie a măsurilor de suport poate
ajuta la îmbunătățirea stării pacientului. Beneficiile reluării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluate
cu atenție.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m2 ca monoterapie, care au avut creşterea valorilor
transaminazelor serice (ALT şi/sau AST) mai mare de 1,5 ori limita superioară a intervalului valorilor
normale (LSVN) concomitent cu o valoare a fosfatazei alcaline mai mare de 2,5 ori de LSVN, prezintă
un risc mai mare de manifestare a reacţiilor adverse severe cum sunt decesele de cauză toxică
incluzând sepsis şi hemoragii gastro-intestinale care pot fi letale, febră neutropenică, infecţii,
trombocitopenie, stomatite şi stare de astenie. De aceea, doza de docetaxel recomandată la acei
pacienţi cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH) este 75 mg/m
2 şi TFH trebuie
măsurate înainte de începerea tratamentului şi înainte de începerea fiecărui ciclu de tratament (vezi pct.
4.2).
Pentru pacienţii cu valoarea bilirubinei serice > LSVN şi/sau valorile ALT şi AST > de 3,5 ori decât
LSVN asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > de 6 ori decât LSVN, nu poate fi recomandată o
reducere a dozelor şi docetaxel nu trebuie utilizat decât în cazul în care este absolut indicat.
În studiul clinic pilot privind asocierea cu cisplatină şi 5-fluorouracil la pacienţi cu adenocarcinom
gastric, au fost excluşi pacienţii cu valori ALT şi/sau AST > de 1,5 ori decât LSVN asociate cu
valoarea fosfatazei alcaline > de 2,5 ori decât LSVN şi valoarea bilirubinei > de 1 ori decât LSVN;
pentru aceşti pacienţi, nu poate fi recomandată reducerea dozelor de docetaxel şi acesta nu trebuie
utilizat decât în cazul în care este strict indicat. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu
insuficienţă hepatică trataţi cu docetaxel în diferite asocieri pentru alte indicaţii terapeutice.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă renală severă trataţi cu docetaxel.
Sistem nervos
Dezvoltarea neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozelor (vezi pct. 4.2).
Toxicitate cardiacă
La pacienţii trataţi cu docetaxel asociat cu trastuzumab, s-a remarcat insuficienţă cardiacă, în special
după terapia cu antracicline (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi moderată până la severă şi
a fost asociată cu decese (vezi pct. 4.8).
Pacienţilor planificaţi pentru terapie cu docetaxel asociat cu trastuzumab, trebuie să li se efectueze o
evaluare a funcţiei cardiace înainte de începerea tratamentului. În continuare trebuie monitorizată
funcţia cardiacă în cursul tratamentului (exemplu la fiecare trei luni) pentru a ajuta la identificarea
pacienţilor care pot dezvolta disfuncţii cardiace. Pentru mai multe detalii vezi Rezumatul
Caracteristicilor Produsului pentru trastuzumab.
Tulburări oculare
Edemul macular cistoid (EMC) a fost raportat la pacienții tratați cu docetaxel. Pacienților cu tulburări
de vedere trebuie să li se efectueze imediat un control oftalmologic complet. Dacă este diagnosticat
EMC, tratamentul cu docetaxel trebuie întrerupt imediat și trebuie inițiat un tratament adecvat (vezi
pct. 4.8).
Altele
Trebuie luate măsuri contraceptive de către bărbaţi şi femei în cursul tratamentului şi pentru bărbați cel
puţin șase luni după oprirea acestuia (vezi pct. 4.6).
Utilizarea concomitentă de docetaxel cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol,
itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină și
voriconazol) trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
8
Precauţii suplimentare în cazul utilizării ca adjuvant în neoplasmul mamar
Neutropenie complicată
Pentru pacienţii care manifestă neutropenie cu complicaţii (neutropenie prelungită, febră neutropenică
sau infecţii), trebuie luată în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).
Reacţii gastro-intestinale
Simptome ca dureri abdominale precoce şi sensibilitate, febră, diaree cu sau fără neutropenie pot fi
manifestări precoce ale unei toxicităţi gastrointestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt.
Insuficienţă cardiacă congestivă
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome de insuficienţă cardiacă în cursul terapiei şi în cursul
perioadei de urmărire ulterioară. La pacienții tratați cu regim TAC pentru neoplasm mamar cu
ganglioni pozitivi, riscul de insuficiență cardiacă congestivă a fost mai mare în timpul primului an
după tratament (vezi pct. 4.8 și 5.1).
Leucemie
La pacienţii trataţi cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) riscul mielodisplaziei sau al
leucemiei mieloide tardive impune urmărire hematologică ulterioară.
Pacienţi cu mai mult de 4 ganglioni pozitivi
Deoarece beneficiul observat la pacienții cu mai mult de 4 ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ din
punct de vedere statistic pentru supraviețuirea fără semne de boală și pentru rata globală de
supraviețuire, raportul pozitiv beneficiu/risc pentru TAC la pacienții cu mai mult de 4 noduli nu a fost
demonstrat pe deplin la finalul analizei (vezi pct. 5.1).
Pacienți vârstnici
Sunt disponibile date limitate cu privire la pacienţii cu vârsta > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere
cu doxorubicină şi ciclofosfamidă.
Într-un studiu clinic privind neoplasmul de prostată, din 333 pacienţi trataţi cu docetaxel la intervale de
trei săptămâni, 209 pacienţi au avut vârsta de 65 ani şi peste şi 68 au avut peste 75 ani. La pacienţii
trataţi cu docetaxel la intervale de trei săptămâni, incidenţa manifestării unor modificări ale unghiilor a
apărut cu o frecvenţă ≥ 10% la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau mai mult, comparativ cu pacienţii mai
tineri. Incidenţa de raportare a febrei, diareei, anorexiei şi edemului periferic a fost cu o frecvenţă ≥
10% la pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste comparativ cu cei cu vârsta sub 65 ani.
Într-un studiu pentru neoplasm gastric, din 300 (221 în partea de fază III şi 79 din partea de fază II)
pacienţi trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, 74 au fost cu vârsta de 65 ani şi
peste şi 4 pacienţi au fost cu vârsta peste 75 ani. Incidenţa reacţiilor adverse grave a fost mai mare la
pacienţii mai vârstnici decât la cei mai tineri. Incidenţa următoarelor reacţii adverse (de toate gradele):
letargie, stomatită, infecţii neutropenice a fost cu o frecvenţă ≥ 10% la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi
peste, comparativ cu pacienţii mai tineri.
Pacienţii vârstnici trataţi cu TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Excipienți
Acest medicament conţine etanol (alcool) 27 vol. %, de exemplu 4100 mg per 160 mg (doză medie),
echivalent la 100 ml bere sau 40 ml vin.
Este dăunător pentru cei cunoscuți cu etilism cronic.
Prezenţa etanolului, trebuie avută în vedere pentru femeile gravide sau care alăptează, copii şi
grupurile cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu afecțiuni hepatice sau epilepsie.
Trebuie luată în considerare posibilitatea de a manifesta reacții asupra sistemului nervos central.
9
Cantitatea de alcool etilic din acest medicament poate modifica efectele altor medicamente.
Cantitatea de alcool etilic din acest medicament poate afecta capacitatea pacientului de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au evidenţiat că metabolismul docetaxelului poate fi modificat prin administrarea
concomitentă de substanţe care induc, inhibă sau sunt metabolizate prin (şi astfel pot să inhibe
competitiv enzimele) citocromul P450-3A, cum este ciclosporina, ketoconazolul și eritromicina. În
consecinţă, este necesară multă atenţie când se administrează pacienţilor aceste medicamente ca
terapie concomitentă, având în vedere că există posibilitatea apariţiei unor interacţiuni semnificative.
În cazul asocierii cu inhibitori ai CYP3A4, apariția reacțiilor adverse la docetaxel poate crește, ca
rezultat al metabolizării reduse. Dacă utilizarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4 (de
exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, telitromicină și voriconazol) nu poate fi evitată, poate fi necesară o supraveghere clinică
atentă și ajustarea dozei de docetaxel în timpul tratamentului cu inhibitor puternic al CYP3A4 (vezi
pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic cu 7 pacienți, administrarea concomitentă de docetaxel și
inhibitorul puternic al CYP3A4, ketoconazol, a determinat o scădere semnificativă a clearance-ului de
docetaxel cu 49%.
Farmacocinetică docetaxelului în prezența prednisonului a fost studiată la pacienții cu neoplasm de
prostată cu metastaze. Docetaxel este metabolizat de CYP3A4, iar prednison este cunoscut că induce
CYP3A4. Nu a fost observat un efect semnificativ din punct de vedere statistic pentru prednison
asupra farmacocineticii docetaxelului.
Docetaxelul se leagă în proporţie mare de proteine (> 96%). Deşi nu au fost investigate specific in vivo
posibilele interacţiuni ale docetaxelului cu medicaţia administrată concomitent, interacţiunile in vitro
cu substanţe care se leagă strâns de proteine, cum este eritromicina, difenhidramina, propranololul,
propafenona, fenitoina, salicilaţii, sulfametoxazolul şi valproatul de sodiu, nu au influenţat legarea
docetaxelului de proteine. În plus, dexametazona nu a afectat legarea docetaxelului de proteine.
Docetaxelul nu influenţează legarea digoxinei de proteine.
Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată în cazul
administrării lor concomitente. Date limitate dintr-un singur studiu necontrolat, au fost sugestive
pentru o interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când carboplatina s-a asociat cu docetaxel,
clearance-ul acesteia a fost cu aproximativ 50% mai mare decât valorile raportate anterior pentru
carboplatina administrată ca monoterapie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există informaţii privind utilizarea de docetaxel la femei gravide. S-a evidenţiat că docetaxel a fost
atât embriotoxic cât şi fetotoxic la iepuri şi şobolani şi a redus fertilitatea la şoareci. Similar altor
medicamente citotoxice, docetaxel poate produce afectare fetală când este administrat femeilor
gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în cursul sarcinii decât dacă acesta este indicat în
mod clar.
Femeile cu potenţial fertil tratate cu docetaxel trebuie avertizate să evite sarcina şi să anunţe imediat
medicul în cazul apariţiei acesteia.
Alăptarea
Docetaxel este o substanţă lipofilă, dar nu se ştie dacă se excretă în laptele matern la om. În consecinţă,
din cauza posibilelor reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu
docetaxel.
10
Contracepția la bărbați și femei
În timpul tratamentului trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficace.
Fertilitatea
Studiile nonclinice au evidențiat faptul că docetaxelul are efect genotoxic și poate afecta fertilitatea
masculină (vezi pct. 5.3). De aceea, bărbaților tratați cu docetaxel li se recomandă să nu conceapă un
copil pe parcursul tratamentului şi timp de 6 luni de la întreruperea acestuia şi trebuie să ceară
consiliere pentru conservarea spermei înaintea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s- au efectuat studii privind efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cantitatea de alcool din acest medicament poate să afecteze capacitatea pacientului de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță pentru toate indicațiile
Reacţiile adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea de docetaxel, au fost
raportate la:
1312 şi 121 pacienţi cărora li s-a administrat 100 mg/m
2 şi respectiv 75 mg/m2 docetaxel ca
monoterapie.
258 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină.
406 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină.
92 pacienţi trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab.
255 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere capecitabină.
332 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt
prezentate reacţii adverse importante în relaţie cu tratamentul clinic).
1276 pacienţi (744 și 532 în TAX 316 și respectiv GEICAM 9805) cărora li s-a administrat
docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate reacţii adverse importante în
relaţie cu tratamentul clinic).
300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi într-un studiu clinic de fază III şi
79 pacienţi partea de studiu clinic de fază II) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu
cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate reacţii adverse importante în relaţie cu tratamentul clinic).
174 şi 251 pacienţi cu neoplasm de cap şi gât, cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu
cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate reacţii adverse importante în relaţie cu tratamentul clinic).
Aceste reacţii au fost descrise utilizându-se „Criteriile frecvente de toxicitate” CFT (NCI) (grad 3 =
G3; grad 3- 4 = G3/4; grad 4 = G4) termenii „COSTART” și MedRA.
Frecvenţa este definită ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută
(care nu poate fi determinată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate pentru docetaxel ca monoterapie sunt: neutropenie (care a
fost reversibilă şi necumulativă; media zilelor până la atingerea valorii minime a fost 7 zile şi durata
medie a neutropeniei severe (< 500 celule/m
3) a fost 7 zile), anemie, alopecie, greţuri, vărsături,
stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută în cazul
asocierii acestuia cu alte medicamente chimioterapice.
11
Pentru asocierea cu trastuzumab, sunt redate reacţiile adverse (toate gradele) raportate la ≥ 10%. A fost
o creştere a incidenţei reacţiilor adverse severe (RAS) (40% faţă de 31%) şi reacţii adverse (RA) de
Grad 4 (34% faţă de 23%) în braţul tratat cu asocierea cu trastuzumab faţă de cel cu docetaxel ca
monoterapie.
Pentru asocierea cu capecitabina, sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse în relaţie cu
tratamentul (≥5%), raportate în cursul unui studiului clinic fază III, cu pacienţi având neoplasm mamar
rezistent la tratamentul antraciclinic (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru capecitabină).
Următoarele reacţii adverse sunt frecvent remarcate pentru docetaxel:
Tulburări ale sistemului imunitar
În general reacţiile de hipersensibilitate apar în decurs de câteva minute de la iniţierea perfuziei de
docetaxel şi au avut de obicei intensitate uşoară până la moderată. Simptomele raportate cel mai
frecvent au fost bufeurile, erupţia cutanată tranzitorie cu sau fără prurit, constricţie toracică, durere
lombară, dispnee şi febră sau frisoane.
Reacţiile severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţie
cutanată tranzitorie generalizată/eritem (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
Dezvoltarea neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Semne
uşoare până la moderate de manifestări neurosenzoriale sunt reprezentate prin parestezii, disestezii sau
dureri incluzând senzaţia de arsură. Manifestările neuro-motorii sunt caracterizate în principal prin
stare de slăbiciune.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Au fost remarcate reacţii cutanate reversibile şi în general au fost considerate ca uşoare până la
moderate. Reacţiile s-au manifestat sub formă de erupţii cutanate tranzitorii, incluzând erupţii
localizate în special la mâini şi picioare (incluzând sindrom sever mână şi picior), dar de asemenea pe
braţe, faţă sau torace şi fiind asociate frecvent cu prurit. Erupţiile au apărut în general în cursul unei
săptămâni după administrarea perfuziei cu docetaxel. Mai puţin frecvent, au fost raportate simptome
severe cum sunt erupţii urmate de descuamare care rar impun întreruperea sau oprirea administrării
tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Tulburările severe la nivelul unghiilor sunt
caracterizate prin hipo- sau hiperpigmentare, şi uneori dureri şi onicoliză.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Reacţiile la locul de administrare a perfuziei sunt în general uşoare şi constau în hiperpigmentare,
inflamaţie, înroşirea sau uscarea pielii, flebite sau extravazare şi tumefierea venei. Retenţia de lichide
include reacţii ca edem periferic şi mai puţin frecvent exudat pleural, exudat pericardic, ascită şi
creşterea greutăţii corporale. Edemul periferic de obicei începe la extremităţile inferioare şi poate
deveni generalizat cu creştere în greutate cu 3 kg sau mai mult. Retenţia de lichide este cumulativă ca
incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4).
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului mamar cu Docetaxel 100 mg/m² ca
monoterapie
Clasificare MedDRA
pe clase de organe Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse
frecvente
Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%)
incluzând sepsis şi
pneumonie, letale la
1,7%) Infecţii asociate cu
neutropenie G4 (G3/4:
4,6%)
Tulburări hematologice Neutropenie (G4: Trombocitopenie (G4:
12
şi limfatice 76,4%);
Anemie (G3/4: 8.9%);
Febră neutropenică 0,2%)
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
(G3/4: 5,3%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzorială
periferică (G3: 4,1%);
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 4%);
Disgeuzie (severe:
0,07%)
Tulburări cardiace
Aritmii (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială
Hipertensiune arterială;
Hemoragii
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Dispnee (severe: 2,7%)
Tulburări gastro-
intestinale Stomatită (G3/4:
5,3%);
Diaree (G3/4: 4%);
Greaţă (G3/4: 4%);
Vărsături (G3/4: 3%) Constipaţie (severă:
0,2%);
Dureri abdominale
(severe: 1%);
Hemoragii gastro-
intestinale
(severe: 0,3%) Esofagită (severă:
0,4%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat Alopecie;
Reacţii cutanate (G3/4:
5,9%);
Tulburări la nivelul
unghiilor (severe:
2,6%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgii (severe: 1,4%) Artralgii
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Retenţie de lichide
(severă: 6.5%);
Astenie (severă:
11.2%);
Dureri Reacţii la locul de
perfuzie;
Dureri toracice
necardiace (severe:
0.4%)
Investigaţii diagnostice G3/4 Creşterea
valorilor bilirubinemiei
(< 5%);
G3/4 Creşterea
valorilor fosfatazei
alkaline (< 4%);
G3/4 Creşterea
valorilor AST (< 3%);
G3/4 Creşterea
valorilor ALT (< 2%)
Descrierea reacțiilor adverse selectate în neoplasmul de sân pentru Docetaxel 100 mg/m² ca
monoterapie
Tulburări hematologice şi limfatice
13
Rare: episoade hemoragice asociate cu trombocitopenie de grad 3/4.
Tulburări ale sistemului nervos
Sunt disponibile date privind reversibilitatea la aproximativ 35,3% din pacienţii care au manifestat
neurotoxicitate după tratamentul cu doza de 100 mg/m2 docetaxel ca monoterapie. Reacţiile au fost
reversibile spontan în cursul a 3 luni.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cazuri foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au
fost reversibile în decurs de 21 zile.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Doza medie cumulativă în tratamentul cu întreruperi a fost de mai mult de 1000 mg/m2 şi timpul
mediu pentru revenire în cazul retenţiei de lichide a fost 16,4 săptămâni (un interval de 0-42
săptămâni). Declanşarea retenţiei moderate şi severe este întârziată (doza cumulativă medie: 818,9
mg/m
2) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza medie cumulativă:
489,7 mg/m2); totuşi, aceasta a fost raportată la unii pacienţi în cursul curelor precoce de terapie.
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule
mici cu Docetaxel 75 mg/m² ca monoterapie
Clasificare MedDRA pe clase
de organe Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5 %);
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G4: 54,2%);
Anemie (G3/4: 10,8 %);
Trombocitopenie (G4: 1,7%) Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (non severă)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzorială periferică
(G3/4: 0,8 %)
Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 2,5%);
Tulburări cardiace Aritmii (non severe)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 3,3%);
Stomatită (G3/4: 1,7 %);
Vărsături (G3/4: 0,8%)
Diaree (G3/4: 1,7%); Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie;
Reacţii cutanate (G3/4: 0,8%); Tulburări la nivelul unghiilor
(severe: 0,8%)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv, Mialgii
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Astenie (severă: 12,4%);
Retenţie de lichide (severă:
0,8%);
Dureri
Investigaţii diagnostice G3/4 Creşterea valorilor
bilirubinemiei (< 2%);
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule
mici cu Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină
14
Clasificare MedDRA
pe clase de organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 10% din pacienţi Reacţii adverse
frecvente
≥ 1 şi < 10% din
pacienţi Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 0.1 şi < 1% din
pacienţi
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 7,8 %);
Tulburări hematologice
şi limfatice Neutropenie (G4:
91,7%);
Anemie (G3/4: 9,4 %);
Febră neutropenică;
Trombocitopenie (G4:
0,8%)
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
(G3/4: 1,2 %)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzorială
periferică (G3: 0,4 %)
Neuropatie motorie
periferică (G3/4:
0,4%);
Tulburări cardiace
Insuficienţă cardiacă;
Aritmii (nesevere)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 53,3%);
Stomatită (G3/4: 7,8%);
Diaree (G3/4: 6,2%);
Vărsături (G3/4: 5%)
Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat Alopecie;
Tulburări la nivelul
unghiilor (severe:
0,4%);
Reacţii cutanate (non
severe);
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv Mialgie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie (severă: 8,1%);
Retenţie de lichide
(severă: 1,2%);
Dureri Reacție la nivelul
locului de perfuzare
Investigaţii diagnostice G3/4 Creşterea
valorilor bilirubinemiei
(< 2,5%);
G3/4 Creşterea
valorilor fosfatazei
alcaline (< 2,5%);
G3/4 Creşterea
valorilor AST (< 1%);
G3/4 Creşterea
valorilor ALT (< 1%)
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule
mici cu Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină
Sistemul MedDRA
pe clase de organe Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse
frecvente
Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7 %)
Tulburări Neutropenie (G4: 51,5%); Febră neutropenică
15
hematologice şi
limfatice Anemie (G3/4: 6,9 %);
Trombocitopenie (G4: 0,5%)
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate (G3/4:
2,5%)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzorială
periferică (G3: 3,7%)
Neuropatie periferică
motorie (G3/4: 2%);
Tulburări cardiace Aritmii (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
(G3/4: 0,7%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 9,6%);
Vărsături (G3/4: 7,6%);
Diaree (G3/4: 6,4%);
Stomatită (G3/4: 2%) Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie;
Tulburări la nivelul unghiilor
(severe: 0,7%);
Reacţii cutanate (G3/4:
0,2%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv,
Mialgii (severe: 0,5%)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Astenie (severă: 9,9%);
Retenţie de lichide (severă:
0,7%);
Febră (G3/4: 1,2%) Reacţii la locul de
perfuzare;
Durere
Investigaţii
diagnostice G3/4 Creşterea
valorilor
bilirubinemiei
(2,1%);
G3/4 Creşterea
valorilor ALT (1,3%) G3/4 Creşterea
valorilor AST
(0,5%);
G3/4 Creşterea
valorilor fosfatazei
alcaline (0,3%);
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului mamar cu Docetaxel 100 mg/m² în
asociere cu trastuzumab
Clasificare MedDRA pe clase
de organe Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 32%);
Febră neutropenică (incluzând
neutropenie asociată cu febră şi
utilizarea de antibiotice) sau
sepsis neutropenic
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Tulburări psihice Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos Parestezii; Cefalee; Disgeuzie;
Hipoestezie
16
Tulburări oculare Creşterea lăcrimării;
Conjunctivită
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Limfedem
Tululburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Epistaxis; Dureri
faringolaringiene;
Nazofaringită; Dispnee; Tuse;
Rinoree
Tburări gastro-intestinale Greaţă; Diaree; Vărsături;
Constipaţie; Stomatită;
Dispepsie; Dureri abdominale
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie, Eritem; Erupții
cutanate; Tulburări la nivelul
unghiilor
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mialgie; Artralgie; Dureri în
extremităţi; Dureri osoase;
Dureri de spate
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Astenie; Edem periferic; Febră;
Fatigabilitate; Inflamaţia
mucoaselor; Dureri; Simptome
asemănătoare gripei; Dureri
toracice; Frisoane Stări letargice
Investigaţii diagnostice Creşterea greutăţii corporale
Descrierea reacțiilor adverse selectate în neoplasmul mamar pentru Docetaxel 100 mg/m² în asociere
cu trastuzumab
Tulburări cardiace
A fost raportată insuficienţă cardiacă simptomatică la 2,2% din pacienţii cărora li s-a administrat
docetaxel plus trastuzumab, comparativ cu 0% pacienţi din cei cărora li s-a administrat docetaxel ca
monoterapie. La pacienţii din braţul tratat cu docetaxel şi trastuzumab, 64% primiseră anterior
antracicline ca terapie adjuvantă comparativ cu 55% din cei din braţul tratat numai cu docetaxel.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii trataţi cu trastuzumab şi
docetaxel comparativ cu cei trataţi numai cu docetaxel (32% neutropenie grad 3/4 faţă de 22%,
utilizându-se criteriile NCI-CTC). Este de notat că aceasta pare a fi o subestimare deoarece este ştiut
că docetaxel singur la doza de 100 mg/m
2, induce neutropenie la 97% din pacienţi, 76% cu grad 4, pe
baza valorii minime a numărului elementelor figurate sanguine. Incidenţa febrei
neutropenice/sepsisului neutropenic a fost de asemenea crescută la pacienţii trataţi cu Herceptin
asociat cu docetaxel (23% faţă de 17% pentru pacienţii trataţi numai cu docetaxel).
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului mamar cu Docetaxel 75 mg/m² în
asociere cu capecitabină
Clasificare MedDRA pe clase de
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Infecţii şi infestări Candidoză orală (G3/4: <1%)
Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie(G3/4: 63%);
Anemie (G3/4: 10%);
Trombocitopenie (G3/4: 3%)
Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie (G3/4: 1%);
Reducerea poftei de
mâncare Deshidratare (G3/4: 2%)
17
Tulburări ale sistemului nervos Disgeuzie (G3/4: <1%);
Parestezii (G3/4: <1%) Ameţeli; Cefalee (G3/4: <1%)
Neuropatie periferică
Tulburări oculare Creşterea lăcrimării
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Dureri faringo-laringiene
(G3/4: 2%) Dispnee (G3/4: 1%);
Tuse (G3/4: <1%);
Epistaxis (G3/4: <1%)
Tulburări gastro-intestinale Stomatită (G3/4: 18%);
Diaree (G3/4: 14%);
Greaţă (G3/4: 6%);
Vărsături (G3/4: 4%);
Constipaţie (G3/4: 1%);
Dureri abdominale (G3/4:
2%);
Dispepsie Dureri la nivelul abdomenului
superior;
Gură uscată;
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Sindrom mână-picior
(G3/4: 24%);
Alopecie (G3/4: 6%);
Tulburări la nivelul
unghiilor (G3/4: 2%) Dermatită;
Erupţie cutanată eritematoasă
(G3/4: <1%);
Modificări de culoare a
unghiilor;
Onicoliză (G3/4: <1%);
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgii (G3/4: 2%);
Artralgii (G3/4: 1%) Dureri ale extremităţilor (G3/4:
<1%);
Dureri de spate (G3/4: 1%);
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Astenie (G3/4: 3%);
Febră (G3/4: 1%);
Fatigabilitate/Slăbiciune
(G3/4: 5%);
Edem periferic (G3/4:
1%); Stare de letargie;
Dureri;
Investigaţii diagnostice Scăderea greutăţii corporale;
G3/4 Creşterea valorilor
bilirubinemiei (9%);
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului de prostată cu Docetaxel 75 mg/m²
în asociere cu prednisonă sau prednisolonă
Clasificare MedDRA pe clase
de organe Reacţii adverse foarte frecvente
Reacţii adverse frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 3,3%)
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 32%);
Anemie (G3/4: 4,9%);
Trombocitopenie (G3/4: 0,6%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie (G3/4: 0,6%);
Tulburări ale sistemului nervos Neutropenie senzorială periferică
(G3/4: 1,2%);
Disgeuzie (G3/4: <0%);
Neutropenie motorie periferică
(G3/4: 0%)
Tulburări oculare
Creşterea lăcrimării (G3/4:
0,6%)
Tulburări cardiace Scăderea funcției cardiace a
ventricului stâng (G3/4: 0,3%)
Tulburări respiratorii, toracice şi Epistaxis (G3/4: <0%)
18
mediastinale Dispnee (G3/4: 0,6%);
Tuse (G3/4: 0%);
Tulburări gastro-intestinale Greață (G3/4: 2,4%);
Diaree (G3/4: 1,2%);
Stomatită/Faringită (G3/4:
0,9%);
Vărsături (G3/4: 1,2%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie (G3/4: 3,9%);
Tulburări la nivelul unghiilor
(nesevere) Erupție cutanată exfoliativă
(G3/4: 0,3%);
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului con
junctiv Artralgii (G3/4: 0,3%);
Mialgii (G3/4: 0,3%)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Fatigabilitate (G3/4: 3,9%);
Retenție de lichide (severe: 0,6%)
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul adjuvant pentru neoplasm mamar cu Docetaxel
75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţii cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi
ganglioni negativi (GEICAM 9805) în neoplasmul glandei mamare – date extrapolate
Clasificare MedDRA
pe clase de organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 2,4%);
Infecţii neutropenice;
(G3/4: 2,7%);
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie (G3/4: 3%);
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocitopenie
(G3/4: 1,6%);
Neutropenie febrilă
(G3/4: NA);
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
(G3/4: 0,6%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie (G3/4: 1,5%)
Tulburări ale
sistemului nervos Disgeuzie (G3/4:
0,6%);
Neuropatie senzorială
periferică (G3/4: ≤
0,1%) Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 0%);
Sincopă (G3/4: 0%);
Neurotoxicitate (G3/4:
0%);
Somnolenţă (G3/4: 0%)
Tulburări oculare Conjunctivită (G3/4:
<0,1%) Creşterea lăcrimării
(G3/4: <0,1);
Tulburări cardiace
Aritmii (G3/4: 0,2%);
Tulburări vasculare Vasodilataţie (G3/4:
0,5%)
Hipotensiune arterială
(G3/4: 0%)
Flebită (G3/4: 0%); Limfedem (G3/4: 0%)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Tuse (G3/4: 0%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 5%);
Stomatită (G3/4: 6%);
Vărsături (G3/4: 4,2%)
Diaree (G3/4: 3,4%);
Constipaţie (G3/4:
0,5%); Dureri abdominale
(G3/4: 0,4%)
19
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat Alopecie (G3/4: 3%);
Tulburări cutanate
(G3/4: 0,6%);
Tulburări la nivelul
unghiilor (G3/4: 0,4%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgii (G3/4: 0,7%);
Artralgii (G3/4: 0,2%)
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Amenoree (G3/4: NA);
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie (G3/4: 10%);
Febră (G3/4: NA);
Edem periferic (G3/4:
0,2%)
Investigaţii diagnostice Creşterea greutăţii
corporale (G3/4: 0%)
Reducerea greutăţii
corporale (G3/4: 0,2%)
Descrierea reacțiilor adverse selectate în neoplasmul mamar pentru Docetaxel 175 mg/m2 ca adjuvant
în asociere cu doxorubicină și ciclofosfamidă la pacienții cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni
negativi (GEICAM 9805) în neoplasmul glandei mamare.
Tulburări ale sistemului nervos
A fost remarcată neuropatie periferică senzorială aflată în desfăşurare la urmărirea medie ulterioară la
10 pacienţi din 84 pacienţi cu neuropatie periferică senzorială la sfârşitul chimioterapiei în studiul
neoplasmului mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316).
Tulburări cardiace
În studiul TAX 316, 26 de pacienți (3,5%) din brațul TAC și 17 pacienți (2,3%) din brațul FAC au
prezentat insuficiență cardiacă congestivă (ICC). Toți pacienții, cu excepția unui pacient din fiecare
braț, au fost diagnosticați cu ICC în mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienți
din brațul TAC și 4 pacienți din brațul FAC au decedat din cauza insuficienței cardiace.
În studiul GEICAM 9805, 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și 3 pacienți (0,6%) din brațul FAC au
prezentat insuficiență cardiacă congestivă pe parcursul perioadei de supraveghere. Un pacient din
brațul TAC a decedat din cauza cardiopatiei dilatative.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
În studiul TAX 316, alopecia persistentă în perioada de follow-up de după sfârșitul chemoterapiei a
fost raportată la 687 din 744 pacienți din brațul TAC și 645 din 736 pacienți din brațul FAC.
La sfârșitul perioadei de urmărire (perioadă de urmărire cu durată mediană de 96 luni), s-a observat că
alopecia continuă la 29 de pacienți din brațul TAC (3,9%) și 16 pacienți din brațul FAC (2,2%).
În studiul GEICAM9805 alopecia persistă în perioada de follow-up (timp mediu de urmărire de 10 ani
și 5 luni) și s-a observat că persistă la 49 de pacienți (9,2%) în brațul TAC și 35 pacienți (6,7%) în
brațul FAC. Alopecia determinată de medicamentele din studiu a debutat sau s-a agravat pe parcursul
perioadei de urmărire la 42 de pacienți (7,9%) în brațul TAC și la 30 de pacienți (5,8%) în brațul FAC.
Tulburări ale aparatului genital și sânului
A fost remarcată persistenţa amenoreei în cursul monitorizării medii ulterioare la 121 pacienţi din 202
pacienţi cu amenoree la sfârşitul chimioterapiei în studiul TAX316.
În studiul GEICAM 9805 amenoreea a persistat pe parcursul perioadei de urmărire (timpul mediu de
urmărire a fost de 10 ani și 5 luni) și s-a observant persistența la 18 pacienți (3,4%) în brațul TAC și 5
pacienți (1,0%) în brațul FAC.
20
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
În studiul TAX 316 edemul periferic a fost observat în perioada de monitorizare la 19 din cei 119
pacienţi care aveau edem periferic la sfârşitul chimioterapiei în brațul TAC și 4 pacienți din 23 de
pacienți cu edem periferic din brațul FAC.
În studiul GEICAM 9805 s-a observat continuarea limfedemului la 4 din 5 pacienți în brațul TAC și la
1 din 2 pacienți în brațul FAC la finalul chemoterapiei și nu s-a rezolvat pe parcursul perioadei de
urmărire (timp median de urmărire 10 ani și 5 luni). Astenia a persistat pe parcursul perioadei de
urmărire (timp median de urmărire 10 ani și 5 luni) și a continuat la 12 pacienți (2,3%) în brațul TAC
și 4 pacienți (0,8%) în brațul FAC.
Leucemie acută/Sindrom mielodisplazic
După 10 ani de urmărire în studiul TAX316, leucemia acută a fost raportată la 4 din 744 pacienți din
brațul TAC și la un pacient din 736 pacienți din brațul FAC. Sindromul mieloplasmatic a fost raportat
la 2 din 744 pacienți din brațul TAC și la un pacient din 736 pacienți din brațul FAC
După o durată de 10 ani de urmărire în studiul GEICAM9085, leucemia acută a apărut la 1 din 532
(0,2%) pacienți din brațul TAC. Nu s-a raportat niciun caz la pacienţii în brațul FAC. Niciun pacient
nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în cele două grupe de tratament
Complicații neutropenice
Tabelul de mai jos prezintă faptul că incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi a
infecţiilor neutropenice a fost mai scăzută la pacienţii care au primit profilaxie primară cu G-CSF,
după ce aceasta a devenit obligatorie în cadrul grupului TAC din studiul GEICAM.
Complicaţiile neutropenice la pacienţii cărora li s-a administrat TAC cu sau fără profilaxie primară G-
CSF (GEICAM 9805)
Fără profilaxie primară G-
CSF (n = 111)
n (%) Cu profilaxie primară G-CSF
(n = 421)
n (%)
Neutropenie (Grad 4)
104 (93,7) 135 (32,1)
Neutropenie febrilă 28 (25,2) 23 (5,5)
Infecţii neutropenice 14 (12,6) 21 (5,0)
Infecţii neutropenice (Grad 3-4) 2 (1,8) 5 (1,2)
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul adenocarcinomului gastric cu Docetaxel 75
mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Clasificare MedDRA pe clase
de organe Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii neutropenice;
Infecţii (G3/4: 11,7%)
Tulburări hematologice şi
limfatice Anemie (G3/4: 20,9%);
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocitopenie (G 3/4: 8,8%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate(G3/4: 1,7%)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie (G3/4: 11,7%)
Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzorială periferică
(G3/4: 8,7%) Ameţeli (G3/4: 2,3%);
Neuropatie periferică motorie
(G3/4: 1,3%)
Tulburări oculare Creşterea lăcrimării (G3/4: 0%)
21
Tulburări acustice şi vestibulare Afectarea auzului (G3/4: 0%)
Tulburări cardiace Aritmii (G3/4: 1,0%)
Tulburări gastro-intestinale Diaree (G3/4: 19,7%);
Greaţă (G3/4: 16%);
Stomatită (G3/4: 23,7%);
Vărsături (G3/4: 14,3%)
Constipaţie (G3/4: 1,0%);
Dureri gastro-intestinale (G3/4:
1,0%);
Esofagită/disfagie/odinofagie
(G3/4: 0,7%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie (G3/4: 4,0%)
Erupţie cutanată pruriginoasă
(G3/4: 0,7%);
Tulburări la nivelul unghiilor
(G3/4: 0,7%);
Exfolierea tegumentelor (G3/4:
0%)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Letargie (G3/4:19,0%);
Febră (G3/4: 2,3%)
Retenţie de lichide (severă/cu
punerea vieţii în pericol: 1%)
Descrierea reacțiilor adverse selectate în adenocarcinomul gastric tratat pentru Docetaxel 75 mg/m² în
asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Tulburări hematologice şi limfatice
Febră neutropenică şi infecţii neutropenice au apărut la 17,2% şi respectiv 13,5% din pacienţi,
indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat ca profilaxie secundară la 19,3% din pacienţi
(10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţiile neutropenice au apărut la 12,1% şi respectiv 3,4%
din pacienţi când aceştia au primit profilactic G-CSF, la 15,6% şi 12,9% din pacienţii fără profilaxie
prin G-CSF (vezi pct. 4.2).
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul adenocarcinomului neoplasmului capului şi
gâtului cu Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Clasificare
MedDRA pe clase
de organe Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Reacţii adverse
mai puţin
frecvente
Infecții și infestări Infecții (G3/4: 6,3%);
Infecție neutropenică
Tumori benigne,
maligneși
nespecificate
(incluzând chisturi
și polipi) Dureri de tip neoplazic
(G3/4: 0,6%)
Tulburări
hematologice și
limfatice Neutropenie (G3/4:
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocitopenie
(G3/4: 5,2%) Febră neutropenică
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate (neseveră)
Tulburări
metabolice și de
nutriție Anorexie (G3/4: 0,6%)
Tulburări ale
sitemului nervos Disgeuzie/Parosmie
Neuropatie senzorială Amețeli
22
periferică (G3/4: 0,6%)
Tulburări oculare
Creșterea lăcrimării;
Conjunctivită
Tulburări acustice și
vestibulare Afectarea auzului
Tulburări cardiace Ischemie miocardică
(G3/4: 1,7%) Aritmie (G3/4:
0,6%)
Tulburări vasculare
Tulburări venoase (G3/4:
0,6%)
Tulburări
gastrointestinale Greață (G3/4: 0,6%);
Stomatită (G3/4: 4,0%);
Diaree (G3/4: 2,9%);
Vărsături (G3/4: 0,6%) Constipație;
Esofagită/disfagie/
odinofagie (G3/4:
0,6%);
Dureri abdominale;
Dispepsie;
Hemoragie gastrointestinală
(G3/4: 0,6%)
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat Alopecie (G3/4: 10,9%) Erupție cutanată
pruriginoasă;
Xerodermie;
Exfolierea pielii (G3/4:
0,6%)
Tulburări
musculoscheletice
și ale țesutului
conjunctiv Mialgii (G3/4: 0,6%)
Tulburări generale
și la nivelul locului
de administrare Letargie (G3/4: 3,4%);
Febră (G3/4: 0,6%);
Retenție de lichide;
Edeme
Investigaţii
diagnostice Creşterea greutăţii corporale
Chimioterapie de inducţie urmată de chimio-radioterapie (TAX 324)
Clasificare MedDRA
pe clase de organe Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 3,6%);
Infecţii neutropenice
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând chisturi şi
polipi) Dureri de tip
neoplazic (G3/4:
1,2%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4:
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocitopenie (G 3/4:
4,0%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie (G3/4: 12,0%)
23
Tulburări ale
sistemului nervos Disgeuzie/Parosmie
(G3/4: 0,4%);
Neuropatie periferică
senzorială (G3/4: 1,2%) Ameţeli (G3/4:
2,0%);
Neuropatie periferică
motorie (G3/4: 0,4%)
Tulburări oculare Creşterea lăcrimării Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare Afectarea auzului (G3/4:
1,2%)
Tulburări cardiace Aritmii (G3/4: 2,0%) Ischemie miocardică
Tulburări vasculare Tulburări venoase
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 13,9%);
Stomatită (G3/4: 20,7%);
Vărsături (G3/4: 8,4%)
Diaree (G3/4: 6,8%);
Esofagită/disfagie/odinofa
gie (G3/4: 12,0%);
Constipaţie (G3/4: 0,4%)
Dispepsie (G3/4:
0,8%);
Dureri
abdominale (G3/4:
1,2%);
Hemoragii
gastrointestinale
(G3/4: 0,4%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie (G3/4: 4,0%)
Erupţie cutanată
pruriginoasă; Xerodermie;
Exfolierea
tegumentelor
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului con
junctiv Mialgii (G3/4: 0,4%)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Letargie (G3/4: 4,0%);
Febră (G3/4: 3,6%);
Retenţie de lichide (G3/4:
1,2%);
Edeme (G3/4: 1,2%)
Investigaţii
diagnostice Scăderea greutății
corporale Creşterea greutăţii
corporale
Experienţa de după punerea pe piaţă
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Au fost raportate cazuri de leucemie mieloidă acută şi sindrom mielodisplazic, asociate cu utilizarea de
docetaxel, în cazul administrării acestuia cu alte medicamente chimioterapice şi/sau radioterapie.
Tulburări hematologice şi limfatice
A fost raportată supresia măduvei osoase şi alte reacţii adverse hematologice. S-a raportat coagulare
intravasculară diseminată (CID), deseori în asociere cu sepsis sau insuficienţă a mai multor organe.
Tulburări ale sistemului imunitar
Au fost raportate unele cazuri de şoc anafilactic, uneori letal.
Tulburări ale sistemului nervos
Au fost remarcate cazuri rare de convulsii sau pierderea tranzitorie a conştienţei în cazul administrării
de docetaxel. Aceste reacţii adverse apar uneori în cursul perfuzării medicamentului.
Tulburări oculare
În cursul perfuziilor cu medicament şi în asociere cu reacţii de hipersensibilitate, au fost raportate
cazuri foarte rare de tulburări tranzitorii de vedere (flaşuri, fosfene, scotoame) tipice. Aceste reacţii au
fost tranzitorii dispărând la întreruperea perfuziei. Au fost raportate rar cazuri de lăcrimare cu sau fără
conjunctivită ca şi cazuri de obstruare a canalului lacrimal prin lăcrimare excesivă. La pacienții tratați
cu docetaxel au fost raportate cazuri de edem macular cistoid.
24
Tulburări acustice şi vestibulare
Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, scăderea auzului şi/sau surditate.
Tulburări cardiace
Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.
Tulburări vasculare
Au fost raportate cazuri rare de tromboembolism venos.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Sindromul de detresă respiratorie acută și cazuri de pneumonie interstițială/ pneumonită, boală
pulmonară interstițială, fibroză pulmonară și insuficiență respiratorie, uneori letală, au fost rareori
raportate. Cazuri rare de pneumonită de iradiere au fost raportate la pacienţii care au primit
concomitent radioterapie.
Tulburări gastro-intestinale
A fost raportată apariţia rară a deshidratării ca o consecinţă a manifestărilor reacţiilor gastro-
intestinale, perforaţii gastro-intestinale, colită ischemică, colită şi enterocolită neutropenice. Au fost
raportate cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală.
Tulburări hepatobiliare
Au fost raportate cazuri foarte rare de hepatită, uneori letale, în special la pacienţi cu tulburări hepatice
preexistente.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
În legătură cu tratamentul cu docetaxel, au fost raportate cazuri foarte rare de lupus eritematos cutanat
şi erupţii buloase cum sunt eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică. În
unele cazuri, unii factori concomitenţi au putut contribui la manifestarea acestor reacţii. Schimbări
asemănătoare sclerodermiei, precedate de obicei de limfedem periferic, au fost raportate în urma
administrării de docetaxel. Au fost raportate cazuri de alopecie persistentă.
Tulburări renale și ale căilor urinare
A fost raportată insuficiența renală. În aproximativ 20% din aceste cazuri nu au existat factori de risc
pentru insuficiența renală acută, cum sunt administrarea concomitentă de medicamente nefrotoxice și
tulburări gastro-intestinale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rar a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere.
Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. S-a
raportat rar deshidratare şi edem pulmonar.
Tulburări metabolice și de nutriție
Au fost raportate cazuri de hiponatremie, cel mai adesea asociate cu deshidratare, stări de vomă și
pneumonie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
25
Există câteva raportări privind supradozajul. Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu
docetaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie cazat într-o unitate specializată şi trebuie
monitorizate cu atenţie funcţiile vitale. În caz de supradozaj, sunt de aşteptat exacerbări ale reacţiilor
adverse. Primele complicaţii care sunt de aşteptat în caz de supradozaj constau în supresia măduvei
osoase, neurotoxicitate periferică şi mucozită. Pacienţii trebuie să primească G-CSF cât mai curând
posibil după constatarea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se iau alte măsuri simptomatice
corespunzătoare situaţiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Taxani, codul ATC: L01C D02
Mecanism de acțiune
Docetaxel este un medicament antineoplazic care acţionează prin fixarea tubulinei în microtubuli
stabili şi inhibarea dezasamblării acestora, ducând astfel la o reducere marcată a tubulinei libere.
Legarea docetaxelului de microtubuli nu influenţează numărul de protofilamente.
S-a demonstrat în studii in vitro, că docetaxel desface reţeaua de microtubuli din celule, care este
esenţială pentru desfăşurarea mitozelor şi a interfazei care sunt etape vitale în funcţionarea celulelor.
Efecte farmacodinamice
În studii de clonogeneticitate, s-a constatat că docetaxel este citotoxic in vitro pentru diferite linii
celulare tumorale murine şi umane şi pentru celulele tumorilor umane proaspăt excizate. Docetaxel
realizează o concentraţie intracelulară mare, cu perioadă de persistenţă mare în celulă. În plus, s-a
constatat că docetaxel este activ faţă de unele dar nu faţă de toate liniile celulare care au
hiperexprimată p-glicoproteina codificată de gene rezistente la multe medicamente. In vivo, docetaxel
este planificat ca independent şi are un spectru larg de activitate antitumorală experimentală faţă de
tumorile grefate murine şi umane avansate.
Eficacitate și siguranță clinică
Neoplasm mamar
Docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: terapie adjuvantă
Pacienţii cu neoplasm al glandei mamare operabil cu invazie ganglionară (TAX 316)
Datele dintr-un studiu multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxelului ca tratament
adjuvant al pacienţilor cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni pozitivi şi KPS ≥ 80%, cu vârste
între 18 şi 70 ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici pozitivi (1-3, 4+),
1491 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m
2 admistrat la o oră
după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2
urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC). Amândouă schemele de
tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni în 6 cicluri de tratament. Docetaxel a fost
administrat ca perfuzie cu durata de 1 oră, toate celelalte medicamente au fost administrate în bolus
intravenos în ziua 1. G-CSF a fost administrat ca profilaxie secundară la pacienţii care au avut
neutropenie complicată (febră neutropenică, neutropenie prelungită sau infecţii). Pacienţii din braţul
TAC au primit profilaxie cu antibiotice, cu ciprofloxacină 500 mg pe cale orală, de două ori pe zi timp
de 10 zile începând din ziua 5 a fiecărui ciclu, sau un echivalent. În amândouă braţele, după ultimul
ciclu de chimioterapie, pacienţii cu receptori pozitivi pentru estrogeni şi/sau progesteron, au utilizat
tamoxifen 20 mg/zi timp de 5 ani.
Radioterapia adjuvantă a fost prescrisă în concordanţă cu ghidurile valabile în instituţiile participante
şi a fost administrată la 69% din pacienţii cărora li s-a administrat TAC şi 72% din pacienţii cărora li
s-a administrat FAC.
26
Au fost efectuate două analize interimare și o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată
la 3 ani după data la care s-a realizat înrolarea a jumătate dintre pacienți. A doua analiză interimară s-a
realizat după ce s-au înregistrat 400 de evenimente de supraviețuire fără apariția bolii per total, ceea ce
a condus la perioadă medie de urmărire de 55 luni. Analiza finală a fost realizată când toți pacienții au
ajuns la vizita de urmărire de după 10 ani (doar dacă nu a condus la un eveniment de supraviețuire fără
boală sau au ieșit din perioada de urmărire înainte). Supraviețuirea fără boală (SFB) a fost primul
punct de verificare a eficacității și supraviețuirea totală (ST) a fost al doilea punct de verificare a
eficacității.
O analiză finală a fost realizată cu o perioadă medie de urmărire actuală de 96 luni. S-a demonstrat o
perioadă de supravieţuire fără boală, semnificativ mai lungă pentru braţul TAC comparativ cu braţul
FAC. Incidența de recidivă la 10 ani a fost redusă la pacienții cărora li s-a administrat TAC comparativ
cu cei cărora li s-a administrat FAC (39% comparativ cu 45%) mai exact o reducere a riscului absolut
cu 6% (p = 0.0043). Supraviețuirea globală la 10 ani a fost, de asemenea, semnificativ mai mare la
pacienții cărora li s-a administrat TAC comparativ cu cei cărora li s-a administrat FAC (76%
comparativ 69%) mai exact o reducere absolută a riscului de deces cu 7% (p = 0,002). În ceea ce
privește beneficiul observat la pacienții cu mai mult de 4 noduli, acesta nu a fost semnificativ din
punct de vedere statistic la supraviețuirea fără boală și supraviețuirea totală, raportul pozitiv
beneficiu/risc pentru pacienții cu mai mult de 4 noduli cărora li s-a administrat TAC nu a fost pe
deplin demonstrat la finalul analizei.
În ansamblu, studiul demonstrează un raport pozitiv beneficiu/risc pentru pacienții cărora li s-a
administrat TAC comparativ cu cei cărora li s-a administrat FAC.
Pacienţii trataţi cu TAC au fost analizaţi ca subgrup pentru definirea prospectivă a factorilor majori de
prognostic:
Supravieţuire fără boală Supravieţuire globală
Subgrup de
pacienţi Număr
de
pacienţi Risc
relativ*
95% IÎ p = Risc
relativ*
95% IÎ p =
Număr de
noduli
pozitivi
Global 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020
1-3 467 0,72 0,58-0,91 0,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008
4+ 278 0,87 0,70-1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746
*Un risc relativ mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire mai lungă fără boală
şi supravieţuire generală comparativ cu FAC
Pacienţii cu neoplasm al glandei mamare operabil, fără ganglioni invadaţi, eligibili pentru
administrarea de chimioterapie (GEICAM 9805)
Datele dintr-un studiu randomizat, deschis, multicentric, susţin utilizarea docetaxel la pacienţii cu
neoplasm al glandei mamare operabil, cu ganglioni neinvadaţi, şi care sunt eligibili pentru
administrarea de chimioterapie. 1060 pacienţi au fost randomizaţi să li se administreze fie docetaxel 75
mg/m
2 la o oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 pacienţi în braţul
TAC), fie doxorubicin 50 mg/m2 urmat de 5 fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (521
pacienţi în braţul FAC), pentru pacienţii cu neoplasm al glandei mamare operabil şi ganglioni
neinvadaţi şi care prezintă risc mare de recidivă conform criteriilor Gt. Gallen 1998 (tumoră cu
diametrul mai mare de 2 cm şi/sau receptori de estrogeni (RE)- / receptori de progesteron (RP)- şi/sau
grad histologic/nuclear mare (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta sub 35 ani). Ambele regimuri au fost
administrate o dată la fiecare 3 săptămâni repetat 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat într-o perfuzie
cu durata de 1 oră, toate celelalte medicamente fiind administrate intravenos în prima zi, repetat la 3
săptămâni. Profilaxia primară cu G-CSF a fost obligatorie în braţul TAC, după randomizarea a 230
27
pacienţi. Incidenţa neutropeniei grad 4, neutropeniei febrile şi a infecţiilor neutropenice a fost mai
scăzută la pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele
braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacienţii cu RE+ şi/sau RP+ au utilizat tamoxifen 20 mg/zi,
timp de 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost recomandată în conformitate cu ghidurile specifice
instituţiilor participante şi a fost efectuată la 57,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat TAC şi la
51,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat FAC.
S-a efectuat o analiză primară și una revizuită. Analiza primară a fost efectuată atunci când pacienții au
fost urmăriți pentru mai mult de 5 ani (timp de urmărire mediu de 77 luni). Analiza revizuită a fost
efectuată la efectuarea vizitei de 10 ani pentru toți pacienții (timp median de urmărire de 10 ani și 5
luni) (cu excepția cazului în care au avut o supraviețuire fără boală sau în anterior s-au retras în
perioada de urmărire). Supraviețuirea fără boală (SFB) a fost primul punct de verificare a eficacității și
supraviețuirea totală (ST) a fost al doilea punct de verificare a eficacității.
La durata medie a urmăririi de 77 luni pacienţii din braţul TAC au avut un interval de supravieţuire
fără semne de boală semnificativ mai lung decât cei din braţul FAC. Pacienţii trataţi cu asocierea de tip
TAC au avut un risc de recidivă cu 32% mai mic decât cei trataţi cu asocierea de tip FAC (RR = 0.68,
95% IÎ (0.49-0.93), p = 0.01).
La un timp de urmărire mediu de 10 ani și 5 luni pacienții tratați cu TAC
au prezentat o reducere a riscului de recădere de 16,5% comparativ cu cei tratați cu FAC (rata de risc =
0,84, 95% IÎ (0,65-1,08), p=0,1646). Datele SFB nu au fost semnificative statistic dar s-au asociat cu
un trend positiv în favoarea TAC. La un timp mediu de urmărire de 77 luni supravieţuirea globală
(SG) a fost mai lungă în braţul TAC iar pacienţii trataţi cu asocierea de tip TAC au avut o scădere cu
24% a riscului de deces (RR = 0.76, 95% IÎ (0.46-1.26, p = 0.29).Totuşi, distribuţia SG în cele 2
grupuri nu a fost semnificativ diferită.
La un timp mediu de urmărire de 10 ani și 5 luni pacienții tratați cu TAC au prezentat o reducere a
riscului de deces comparativ cu pacienții tratați cu FAC (rata de risc=0,91, 95% IÎ (0,63-1,32)).
Rata de supraviețuire a fost de 93,7% în brațul TAC și de 91,4% în brațul FAC, la evaluarea de 8 ani și
de 91,3% și 89% în brațul FAC la evaluarea de 10 ani.
Raportul beneficiu/risc pozitiv pentru TAC comparativ cu FAC a rămas nemodificat.
Subsetul de pacienţii trataţi cu asocierea TAC a fost analizat în timpul analizei primare (timp mediu de
urmărire de 77 luni) din perspectiva factorilor de prognostic majori definiţi prospectiv (vezi tabelul de
mai jos):
Analiza subseturilor – studiul terapiei adjuvante a pacienţii cu neoplasm al glandei mamare şi
ganglioni neinvadaţi (analiza intenţie de tratament IDT)
Subset de pacienţi
Număr de pacienţi
în braţul TACSupravieţuirea fără boală
Rata de hazard* IÎ 95%
General 539 0,68 0,49-0,93
Categoria de vârstă 1
2 cm
285
254 0,69
0,68 0,43-1,1
0,45-1,04
28
Grad histologic
Grad 1 (inclusiv cei fără
grad de evaluare) /
Grad 2 /
Grad 3 64
216
259 0,79
0,77
0,59 0,24-2,6
0,46-1,3
0,39-0,9
Status menopauzal
Pre-menopauzal
Post-menopauzal 285
254 0,64
0,72 0,40-1
0,47-1,12
* O rată de hazard (TAC/FAC) sub 1 arată că TAC se asociază cu un interval de supravieţuire fără
boală mai mare decât FAC.
Analiza subgrupelor de pacienţi pentru supravieţuirea fără boală la pacienţii care întrunesc criteriile
Gt. Gallen 2009 pentru chimioterapie (populaţie IDT) a fost efectuată şi este prezentată mai jos:
TAC FACRata de hazard
(TAC/FAC)
Subgrupe
Întrunesc criteriile
indicaţiei de
chimioterapie
a) (n=539) (n=521) (IÎ 95% )
valoare p
NU
18/214
(8,4%) 26/227
(11,5%) 0,796
(0,434 – 1,459) 0,4593
DA
48/325
(14.8%) 69/294
(23,5%) 0,606
(0,42 – 0,877) 0,0072
TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă
IÎ = interval de încredere; a)
RE – receptori de estrogeni,
RP - receptori de progesteron
RE/RP – negativ sau grad 3 sau tumoră cu dimensiuni mai mari de 5 cm
Rata de hazard a fost estimată folosind modelul Cox, cu factor de proporţionalitate grupul de
tratament.
Docetaxel ca monoterapie
Două studii comparative, randomizate de fază III, implicând pacienţi cu neoplasm mamar care nu au
răspuns la tratamentul cu agenţi alchilanţi un număr de 326 sau la antracicline 392, au fost efectuate
adminisrându-se docetaxel la dozele recomandate şi schema de tratament cu 100 mg/m
2 la fiecare 3
săptămâni.
La pacienţii care nu au răspuns la tratamentul cu medicamente alkilante, docetaxelul a fost comparat
cu doxorubicina (75 mg/m
2 la fiecare 3 săptămâni). Fără să afecteze timpul de supravieţuire globală
(docetaxel 15 luni comparativ cu doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul de progresie (docetaxel
27 săptămâni comparativ cu doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54), docetaxel a crescut frecvenţa de
răspuns (52% comparativ cu 37%, p = 0,01) şi a scurtat timpul de răspuns (12 săptămâni comparativ
cu 23 săptămâni, p = 0,007). Trei pacienţi trataţi cu docetaxel (2%) au întrerupt tratamentul din cauza
retenţiei de lichide, în timp ce 15 pacienţi trataţi cu doxorubicină (9%) au întrerupt tratamentul din
cauza toxicităţii cardiace (trei cazuri cu insuficienţă cardiacă congestivă finalizate cu deces).
La pacienţii cu insucces al tratamentului cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu asocierea
mitomicină C şi vinblastină (12 mg/m
2 la fiecare 6 săptămâni şi 6 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni).
Docetaxel a crescut frecvenţa de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), prelungind timpul de
29
progresie (19 săptămâni comparativ cu 11 săptămâni, p = 0,0004) şi prelungind supravieţuirea globală
(11 luni comparativ cu 9 luni, p = 0,01)
În cursul acestor studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost asemănător profilului de
siguranţă din studiile de fază II (vezi pct 4.8).
Un studiu clinic deschis, multicentric, randomizat, de fază III a fost desfăşurat pentru a compara
docetaxel în monoterapie şi paclitaxel în tratamentul neoplasmului mamar avansat la pacienţii a căror
terapie anterioară a inclus antracicline. Un număr de 449 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se
administra fie docetaxel ca monoterapie 100 mg/m
2 sub forma unei perfuzii cu durata de o oră, fie
paclitaxel 175 mg/m2 sub forma unei perfuzii cu durata de 3 ore. Ambele tratamente au fost
administrate la fiecare 3 săptămâni.
Fără să afecteze obiectivul final principal, frecvenţa răspunsului global (32% comparativ cu 25%, p =
0,10), docetaxelul a prelungit timpul mediu de progresie (24,6 săptămâni comparativ cu 15,6
săptămâni; p < 0,01) şi timpul mediu de supravieţuire (15,3 luni comparativ cu 12,7 luni, p = 0,03).
Mai multe reacţii adverse de grad 3/4 au fost observate pentru docetaxel ca monoterapie (55,4%)
comparativ cu paclitaxel (23,0%).
Docetaxel în asociere cu doxorubicină
Un studiu mare, randomizat, de fază III, incluzând 429 pacienţi netrataţi anterior, având afecţiuni cu
metastaze, a fost desfăşurat administrându-se doxorubicină (50 mg/m
2 ) în asociere cu docetaxel (75
mg/m2 ) (braţ AT) comparativ cu doxorubicină (60 mg/m2 ) în asociere cu ciclofosfamidă (600 mg/m2)
(braţ AC). Ambele scheme de tratament s-au administrat în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni.
Timpul de progresie (TP) a fost semnificativ mai lung pentru braţul AT comparativ cu braţul
AC, p = 0,0138. TP mediu a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 – 42,1) în braţul AT şi 31,9 săptămâni
(IÎ 95%: 27,4 – 36,0) în braţul AC.
Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT faţă de braţul AC, p =
0,009. RRG a fost 59,3% (IÎ 95%: 52,8 -65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5% (IÎ 95%: 39,8 – 53,2)
în braţul AC.
În acest studiu, la braţul AT s-a evidenţiat o incidenţă mai mare de neutropenie severă (90% faţă de
68,6%), febră neutropenică (33,3% comparativ cu 10%), infecţii (8% faţă de 2,4%), diaree (7,5% faţă
de 1,4%), astenie (8,5% faţă de 2,4%) şi dureri (2,8% comparativ cu 0%), decât în braţul AC. Pe de
altă parte, în braţul AC s-a evidenţiat o mai mare incidenţă a anemiei severe (15,8% fata de 8,5%)
decât în braţul AT, şi în plus, o mai mare incidenţă a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă
congestivă (3,8% faţă de 2,8%), reducerea valorii absolute a fracţiei de ejecţie a ventricului stâng
(FEVS) ≥ 20% (13,1% comparativ cu 6,1%), reducerea absolută a FEVS ≥ 30% (6,2 faţă de 1,1%).
Deces de cauză toxică a apărut la 1 pacient din braţul AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4
pacienţi din braţul AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă).
În ambele braţe calitatea vieţii evaluată prin formulare cu întrebări EORTC a fost comparabilă şi
stabilă în cursul tratamentului şi a perioadei de urmărire ulterioare.
Docetaxel în asociere cu trastuzumab
Asocierea de docetaxel cu trastuzumab a fost studiată pentru tratamentul pacienţilor având neoplasm
mamar metastazat a căror tumoră avea superexprimate HER2 şi care nu primiseră anterior
chimioterapie pentru afecţiunea metastazată. 186 pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi docetaxel
(100 mg/m
2 ) asociat sau nu cu trastuzumab; 60% din pacienţi primiseră anterior chimioterapie
adjuvantă pe bază de antracicline. Asocierea docetaxel cu trastuzumab a fost eficace la pacienţii care
primiseră sau nu tratament anterior cu antracicline. Metoda de testare principală utilizată pentru a
determina pozitivitatea HER2 în acest studiu pilot a fost imunohistochimică (IHC). O mică parte din
pacienţi a fost testată utilizându-se hibridizarea fluorescentă in-situ (FISH). În acest studiu, 87% din
pacienţi au avut boala care a fost IHC 3+ şi 95% din pacienţi au avut boala care a fost IHC 3+ şi/sau
FISH pozitivă.
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul următor:
30
Parametri Docetaxel plus trastuzumab1
n = 92 Docetaxel1
n = 94
Procent de răspuns
(96% IÎ) 61%
(50-71) 34%
(25-45)
Durata medie a răspunsului
(luni)
(95% IÎ)
11,4
(9,2-15,0)
5,1
(4,4-6,2)
TP mediu (luni)
(95% IÎ) 10,6
(7,6-12,9) 5,7
(5,0-6,5)
Supravieţuire medie (luni)
(95% IÎ) 30,52
(26,8-ne) 22,12
(17,6-28,9)
TP- Timpul de progresie; „ne” indică faptul ca nu poate fi estimat sau nu a fost constatat încă.
1Set de analize complet (intenţie de tratament) 2Supravieţuire medie estimată
Docetaxel în asociere cu capecitabina
Datele dintr-un studiu clinic multicentric, randomizat, controlat, de fază III, susţin utilizarea
docetaxelului în asociere cu capecitabina pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar avansat
local sau cu metastaze, după insuccesul chimioterapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest
studiu clinic, 255 pacienţi au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu docetaxel (75 mg/m
2 sub formă de
perfuzie intravenoasă cu durata de o oră la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m2 de două
ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână de pauză). 256 pacienţi au fost randomizaţi
pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m
2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata
de o oră la fiecare 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul tratat cu asocierea docetaxel
+ capecitabină (p = 0,0126). Supravieţuirea medie a fost de 442 zile (docetaxel + capecitabină)
comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Obiectivul global, ca frecvenţă de răspuns în toată
populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost 41,6% (docetaxel + capecitabină) comparativ
cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p = 0,0058. Timpul de progresie a bolii a fost superior în braţul
tratat cu asocierea docetaxel + capecitabină (p < 0,0001). Timpul mediu de progresie a fost 186 zile
(docetaxel + capecitabină) comparativ cu 128 zile (docetaxel în monoterapie).
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapie cu sau fără radioterapie
Într-un studiu de fază III care a inclus pacienţi trataţi anterior, timpul de progresie (12,3 săptămâni faţă
de 7 săptămâni) şi de supravieţuire totală a fost semnificativ mai lung pentru docetaxel 75 mg/m
2
comparat cu Cea mai Bună Îngrijire de Susţinere (CBÎS). Incidenţa de supravieţuire în primul an a fost
de asemnea mai lungă pentru docetaxel (40%) comparativ cu CBÎS (16%).
Au fost utilizate mai puţine analgezice morfinice (p < 0,01), analgezice nemorfinice (p < 0,01), altă
medicaţie legată de boală (p = 0,06) şi radioterapie (p < 0,01), la pacienţii trataţi cu docetaxel 75
mg/m
2 comparat cu cei care au beneficiat de CBÎS.
Frecvenţa de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili şi durata medie de răspuns a fost
26,1 săptămâni.
Docetaxel în asociere cu preparate pe bază de platină în chimioterapie la pacienţi netratați anterior
chimioterapic
Într-un studiu clinic de fază III, 1218 pacienţi cu stadiu neoperabil IIIB sau IV NSCLC, cu KPS (starea
de performanţă Karnosfky) de 70% sau mai mare şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru
această situaţie, au fost randomizaţi pentru tratament fie cu docetaxel (T) 75 mg/m
2 sub formă de
perfuzie intravenoasă cu durata de o oră urmat imediat de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 în cursul a 30-60
minute la fiecare 3 săptămâni, docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu asocierea de
carboplatină (ASC 6mg/ml.min) timp de 30-60 minute la fiecare 3 săptămâni sau vinorelbină (V) 25
31
mg/m2 în cursul a 6-10 minute în ziua 1, 8, 15, 22 urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată o dată
în ziua 1 a ciclului la fiecare 4 săptămâni.
Datele privind supravieţuirea, timpul mediu de progresie şi frecvenţa de răspuns pentru cele două braţe
ale studiului sunt redate în tabelul de mai jos:
TCis
n = 408 VCis
n = 404 Analiză statistică
Supravieţuire globală
(Criteriu primar):
Supravieţuire medie(luni)
1-an supravieţuire (%)
2-ani supravieţuire(%)
11,3
46
21
10.1
41
14
Risc relativ: 1,122
[97,2% IÎ: 0.937; 1,342]*
Diferenţă de tratament: 5,4%
[95% IÎ: -1,1; 12,0]
Diferenţă de tratament: 6,2%
[95% IÎ: 0,2; 12,3]
Timpul mediu până la progresie
(săptămâni):
22,0
23,0
Risc relativ: 1,032
[95% IÎ: 0,876; 1,216]
Procentul de răspuns general (%): 31,6 24,5 Diferenţă de tratament: 7,1%
[95% IÎ: 0,7; 13,5]
*: Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru facorii de stratificare (stadiul bolii şi zona
tratamentului), pe baza unei populaţii de pacienţi evaluabili.
Criteriul secundar a inclus modificări ale durerii, aprecierea globală a calităţii vieţii prin EuroQoL-5D,
Scala Simptomelor Neoplasmului Pulmonar şi modificări în performanţele stării Karnosfky (KPS).
Rezultatele privind aceste criterii secundare au fost asemănătoare rezultatelor criteriilor principale.
Pentru asocierea docetaxel/carboplatină, nu s-a putut evidenţia nici o eficacitate echivalentă nici
neinferioară comparativ cu tratamentul de referinţă-asocierea V/Cis
Neoplasm de prostată
Siguranţa şi eficacitatea asocierii docetaxel cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu neoplasm de
prostată metastazat refractar la terapia hormonală, au fost evaluate într-un studiu clinic, multicentric,
randomizat de fază III. Un număr de 1006 pacienţi cu KPS ≥ 60 au fost randomizaţi în următoarele
grupe de tratament:
Docetaxel 75 mg/m
2 la fiecare 3 săptămâni timp de 10 cicluri.
Docetaxel 30 mg/m2 administrat săptămânal în cursul primelor 5 săptămâni, într-un ciclu de 6
săptămâni, timp de 5 cicluri.
Mitoxantronă 12 mg/m
2 la fiecare 3 săptămâni timp de 10 cicluri.
Toate cele 3 scheme de tratament au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon 5 mg
de două ori pe zi fără întrerupere.
La pacienţii care au utilizat docetaxel la fiecare trei săptămâni, s-a remarcat o supravieţuire totală
semnificativ mai lungă comparativ cu cei trataţi cu mitoxantronă. Creşterea supravieţuirii remarcată în
braţul tratat săptămânal cu docetaxel nu a fost semnificativă statistic comparativ cu braţul de control
tratat cu mitoxantronă. Criteriile privind eficacitatea pentru braţul tratat cu docetaxel faţă de braţul de
control sunt redate în tabelul următor:
Obiectiv final
Docetaxel la fiecare 3
săptămâni
Docetaxel în
fiecare săptămână
Mitoxantronă
la fiecare 3 săptămâni
Număr de pacienţi
Supravieţuire medie (luni)
95% IÎ 335
18,9
(17,0-21,2) 334
17,4
(15,7-19,0) 337
16,5
(14,4-18,6)
32
Risc relativ
95% IÎ
Valoare-p
†* 0,761
(0,619-0,936)
0,0094 0,912
(0,747-1,113)
0,3624 --
--
--
Număr de pacienţi
PSA** procent de răspuns
(%)
95% IÎ
Valoare-p
* 291
45,4
(39,5-51,3)
0,0005 282
47,9
(41,9-53,9)
70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m
2 în ziua
1) în asociere cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 pe zi timp de 5
zile) sau cisplatină (100 mg/ m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (1000 mg/m2 pe zi timp de 5 zile)
Durata unui ciclu de tratament a fost de 3 săptămâni pentru braţul TCF şi 4 săptămâni pentru braţul
CF. Numărul mediu de cicluri administrate pe pacient a fost 6 (cu un interval de 1-16) pentru braţul cu
TCF comparativ cu 4 (într-un interval de 1-12) pentru braţul CF. Timpul de progresie (TP) a fost
criteriul principal. Riscul reducerii progresiei a fost de 32,1% şi a fost asociat cu TP (p = 0,0004)
semnificativ mai lung în favoarea braţului TCF. Supravieţuirea globală a fost de asemenea
semnificativ mai lungă (p = 0,0201) în favoarea braţului cu TCF cu un risc de reducere a mortalităţii
de 22,7%.
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul următor:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric.
Obiectiv final TCF
n = 221 CF
n = 224
TP Mediu (luni)
(95% IÎ)
Risc relativ
(96% IÎ)
*valoare-p 5,6
(4,86-5,91) 3,7
(3,45-4,47)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
33
Timp mediu de supravieţuire (luni)
(95% IÎ)
2 ani-estimare (%)
Risc relativ
(95% IÎ)
*valoare-p 9,2
(8,38-10,58)
18,4 8,6
(7,16-9,46)
8,8
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
Procent de răspuns general (CR+PR) (%)
valoare-p 36,7 25,4
0,0106
Progresia afecţiunii ca cel mai bun
răspuns general al bolii (%) 16,7 25,9
* Test de clasificare nestratificată logaritmic
Analiza urmărind vârsta, sexul şi rasa a fost semnificativ favorabilă braţului TCF fată de braţul CF.
O analiză urmărind actualizarea datelor privind supravieţuirea, desfăşurată cu un timp mediu de
urmărire ulterioară de 41,6 luni, nu a mai evidenţiat o diferenţă semnificativă statistic, deşi totdeauna
în favoarea schemei terapeutice TCF şi a arătat că beneficiul tratamentului TCF faţă de CF este clar
remarcat între 18 şi 30 luni de urmărire ulterioară.
Rezultatele globale privind calitatea vieţii (QoL) şi beneficiul clinic au indicat clar îmbunătăţirea în
favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la 5% de deteriorare
definitivă a stării de sănătate pe formularul QLQ-C30 (p = 0,0121) şi un timp mai lung de agravare a
statusului de performanţă Karnofski (p = 0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF.
Neoplasm de cap şi gât
Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu carcinom cu celule
scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu multicentric, de fază III,
deschis, randomizat (TAX323). În acest studiu, 358 pacienţi cu CCSCG avansat local inoperabil şi
status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost randomizaţi în unul până din două braţe de tratament.
Pacienţii din braţul tratat cu docetaxel au utilizat docetaxel (T) 75 mg/m
2 urmat de cisplatină (P)
75 mg/m2 urmată de 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 pe zi ca perfuzie continuă timp de 5 zile.
Tratamentul a fost administrat la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri în cazul a cel puţin unui
răspuns minor (≥ 25% reducere bidimensională a dimensiunii măsurate a tumorii) remarcat după două
cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, cu interval minim de 4 săptămâni şi maxim de 7 săptămâni,
pacienţii a căror afecţiune nu a progresat, au primit radioterapie (RT) în concordanţă cu ghidurile
instituţionale pentru 7 săptămâni (TPF/RT). Pacienţii din braţul comparator au utilizat cisplatină (P)
100 mg/m
2 urmată de 5- fluorouracil (F) 1000 mg/m2 pe zi timp de 5 zile. Acest tratament a fost
administrat la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri în cazul a cel puţin unui răspuns minor (≥ 25%
reducere bidimensională a dimensiunii măsurate a tumorii) observat după 2 cicluri de tratament. La
sfârşitul chimioterapiei, cu un interval minim de 4 săptămâni şi maxim de 7 săptămâni, pacienţii a
căror afecţiune nu a progresat, au primit radioterapie (RT) în concordanţă cu ghidurile instituţionale
pentru 7 săptămâni (PF/RT). Terapia loco-regională cu iradiere a fost administrată fie cu fracţiuni
convenţionale (1,8 Gy- 2,0 Gy o dată pe zi, 5 zile pe săptămână până la doza totală de 66 până la 70
Gy), sau schemă accelerată/hiperfracţionată de terapie prin iradiere (de două ori pe zi, cu un interval
minim interfracţionar de 6 ore, 5 zile pe săptămână). A fost recomandat un total de 70 Gy pentru
schemele accelerate şi 74 Gy pentru schemele hiperfracţionate. Rezecţia chirurgicală a fost permisă
după chimioterapie, înainte sau după radioterapie. Pacienţii din braţul TPF au primit profilaxie cu
antibiotice cu ciprofloxacină 500 mg pe cale orală de două ori pe zi timp de 10 zile începând din ziua 5
a fiecărui ciclu, sau un echivalent. Obiectivul final principal în acest studiu, supravieţuirea fără
progresie (PFS), a fost semnificativ mai lungă la braţul TPF comparativ cu cel PF, p= 0,0042 (media
PFS: 11,4 faţă de respectiv 8,3 luni) cu un timp general de urmărire ulterioară de 33,7 luni. Media
supravieţuirii totale a fost de asemenea semnificativ mai lungă în favoarea braţului TPF comparativ cu
braţul PF (OS mediu: 18,6 faţă de rspectiv 14,5 luni) cu 28% risc de reducere a mortalităţii, p =
0,0128. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:
34
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu CCSCG, avansat local, inoperabil
(analiza tratamentului de intenţie).
Obiectiv final Docetaxel +
Cis + 5-FU
n = 177 Cis + 5-FU
n = 181
Media progresiei supravieţuirii fără boală (luni)
(95% IÎ)
Risc relativ ajustat
(95% IÎ)
*valoare-p 11,4
(10,1-14,0) 8,3
(7,4-9,1)
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
Supravieţuire medie (luni)
(95% IÎ)
Risc relativ
(95% IÎ)
**valoare-p 18,6
(15,7-24,0) 14,5
(11,6-18,7)
0,72
(0,56-0,93)
0,0128
Cel mai bun răspuns general la chimioterapie (%)
(95% IÎ)
*** valoare-p 67,8
(60,4-74,6) 53,6
(46,0-61,0)
0,006
Cel mai bun răspuns global la tratamentul studiului
[chimioterapie +/- radioterapie] (%)
(95% IÎ)
*** valoare-p
72,3
(65,1-78,8)
58,6
(51,0-65,8)
0,006
Durata medie de răspuns la chimioterapie +
radioterapie (luni)
(95% IÎ)
Risc relativ
(95% IÎ)
** valoare-p n = 128
15,7
(13,4-24,6) n = 106
11,7
(10,2-17,4)
0,72
(0,52-0,99)
0,0457
Un risc relativ mai mic de 1 pentru docetaxel + cisplatină + 5-FU
*Model Cox (ajustare pentru locul primar al tumorii, stadii clinice T şi N şi PSWHO)
**Test de grupare logaritmică Logrank
***Test Chi-pătrat
Parametrii calităţii vieţii
Pacienţii trataţi cu TPF au manifestat o deteriorare mai puţin semnificativă a Scorului lor global de
sănătate comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizându-se scala EORTC QLQ-C30).
Parametrii beneficiului clinic
Scala performanţei stării pacientului, subscalele pentru cap şi gât (PSS-HN) proiectate pentru
măsurarea inteligibilităţii vorbirii, a abilităţii de a mânca în public şi a utilizării unei diete normale a
fost semnificativ în favoarea TPF comparativ cu PF.
Timpul mediu pentru prima deteriorare a stării de performanţă WHO a fost semnificativ mai lung în
braţul TPF comparativ cu PF. Scorul de intensitate a durerii a fost îmbunătăţit în cursul tratamentului
în ambele grupe, indicând un managenent adecvat al durerii.
Inducţia chimioterapiei urmată de chimio-radio-terapie (TAX324)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule
scuamoase de cap şi gât (CCSCG) avansat local, au fost evaluate într-un studiu clinic multicentric,
randomizat, deschis, de fază III (TAX324). În acest studiu, 501 pacienţi, cu CCSCG avansat local şi cu
status de performanţă WHO de 0 sau 1, au fost randomizaţi în câte unul din două braţe. Populaţia
studiului a cuprins pacienţi cu afecţiune tehnic inoperabilă, cu probabilitate redusă de intervenţie
chirurgicală şi tendinţa de păstrare a organului. Evaluarea eficacităţii şi a siguranţei orientată numai
spre obiectivul final de supravieţuire şi succesul prezervării organului nu a fost enunţat formal.
35
Pacienţii din braţul tratat cu docetaxel (T) 75 mg/m2 prin perfuze intravenoasă în ziua 1 urmat de
cisplatină (P) 100 mg/m2, administrată sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute până la trei ore,
urmată de perfuzie continuă intravenoasă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 şi zi din ziua 1 până în ziua
4. Ciclurile au fost repetate de 3 ori la fiecare 3 săptămâni. Toţi pacienţii care nu au avut progresie a
bolii au primit chimio-radioterapie (CRT) conform protocolului (TPF/CRT). Pacienţii din braţul
comparator, au utilizat cisplatină (P) 100 mg/m
2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute până la
trei ore în ziua 1, urmată de perfuzie continuă intravenoasă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 /zi din
ziua 1 până în ziua 5. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni pentru 3 cicluri. Toţi pacienţii care
nu au manifestat o progresie a bolii au primit CRT conform protocolului (PF/CRT).
Pacienţii din ambele braţe de tratament au primit 7 săptămâni CRT după inducerea chimioterapică cu
un interval minim de 3 săptmâni şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului ciclu (ziua
22 până la ziua 56 a ultimului ciclu). În cursul radioterapiei, carboplatina (ASC 1,5) a fost administrată
săptămânal sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de o oră, pentru maximum 7 doze. Iradierea
a fost administrată cu echipament de megavoltaj utilizându-se fracţionarea o dată pe zi (2 Gy pe zi, 5
zile pe săptămână timp de 7 săptămâni, pentru o doză totală de 70 – 72 Gy). Intervenţia chirurgicală la
locul primar al afecţiunii cap şi/sau gât poate fi luată în considerare în orice moment după terminarea
CRT.
Toţi pacienţii studiului din braţul tratat cu docetaxel au primit profilactic antibioterapie. Obiectivul
final principal în acest studiu, Supravieţuirea globală (SG), a fost semnificativ mai lungă (test de
grupare logaritmică log-rank: p = 0,0058) cu schema terapeutică conţinând docetaxel comparativ cu
PF (SG medie: 70,6 faţă de respectiv 30,1 luni), cu 30% şansă de reducere a mortalităţii comparativ cu
PF (risc relativ (RR) = 0,70, 95% interval de încredere (IÎ) = 0,54 – 0,90) cu un timp mediu total de
urmărire ulterioară de 41,9 luni. Obiectivul final secundar, PFS a demonstrat reducerea cu 29% a
riscului progresiei sau a decesului şi 22 luni de îmbunătăţire medie PFS (35,5 luni pentru TPF şi 13,1
pentru PF). Aceasta a fost de asemenea semnificativă statistic cu un RR de 0,71; 95% IÎ 0,56 – 0,90;
test de grupare logaritmică log-rank: p = 0,004. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în
tabelul de mai jos:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu CCSCG avansat local (analiza
tratamentului de intenţie)
Obiectiv final Docetaxel + Cis + 5-FU
n = 255 Cis + 5-FU
n = 246
Media supravieţuirii globale (luni)
(95% IÎ)
Risc relativ:
(95% IÎ)
*valoare-p 70,6
(49,0-NA) 30.1
(20.9-51.5)
0,70
(0,54-0,90)
0,0058
Media PFS (luni)
(95% IÎ)
Risc relativ:
(95% IÎ)
**valoare-p 35,5
(19,3-NA) 13.1
(10.6 - 20.2)
0,71
(0,56 - 0,90)
0,004
Cel mai bun răspuns general (CR + PR) la
chimioterapie (%)
(95% IÎ)
***valoare-p
71,8
(65,8-77,2)
64,2
(57,9-70,2)
0,070
Cel mai bun răspuns general (CR + PR) la
Tratamentul studiului [chimioterapie +/-
Chimio-radioterapie] (%)
(96% IÎ)
*** valoare-p
76,5
(70,8-81,5)
71,5
(65,5-77,1)
0,209
Un risc relativ mai mic de 1 favorizează docetaxel + cisplatină + fluorouracil
*Test de grupare logaritmică neajustată
36
**Test de grupare logaritmică neajustată, neajustat pentru comparaţii multiple
***Test Chi pătrat, neajustat pentru comparaţii multiple
NA-nu este cazul
Copii și adolescenți
Agenţia Europeană a Medicamentului a emis obligaţia de a depune rezultatele studiilor cu docetaxel la
toate categoriile de copii și adolescenți, în cazul neoplasmului mamar, neoplasmului pulmonar altul
decât cel cu celule mici, neoplasmului de prostată, carcinomului gastric şi cel al capului şi gâtului, fără
a include carcinomul nasofaringian tip II şi III puţin diferenţiat (vezi pct. 4.2 pentru informaţii
referitoare la utilizarea la copii).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Farmacocinetica docetaxel a fost evaluată la pacienţii cu neoplasm, după administrarea a 20-115
mg/m
2 în studii de faza I. Profilul cinetic al docetaxelului este independent de doză şi constă într-un
model farmacocinetic tri-compartimental, model cu timp de înjumătăţire pentru fazele α, β şi γ la 4
minute, 36 minute şi respectiv 11,1 ore. Ultima fază constă, în parte, într-un eflux relativ lent de
docetaxel din compartimentul periferic.
Distribuţie
După administrarea unei doze de 100 mg/m2 sub forma unei perfuzii cu durata de o oră, s-a obţinut o
medie a concentraţiilor plasmatice maxime de 3,7 μg/ml la care a corespuns o ASC de 4,6 h. μg/ml.
Valorile medii pentru clearanceul corporal total şi volumul de distribuţie la starea de echilibru au fost
de 21 l/h/m
2 şi respectiv 113 l. Variaţia interindividuală pentru clearance-ul corporal total a fost de
aproximativ 50%. Mai mult de 95% din cantitatea de docetaxelul este legată de proteinele plasmatice.
Eliminare
A fost desfăşurat un studiu, în care au fost incluşi trei pacienţi cu neoplasm, cărora li s-a administrat 14C-docetaxel. Docetaxel a fost eliminat atât în urină cât şi în fecale după metabolizarea oxidativă
mediată de citocromului P450 a grupului esteric tert-butalină, în cursul a 7 zile, procentul de eliminare
în urină şi fecale fiind 6% şi respectiv 75% din radioactivitatea administrată. Aproximativ 80% din
radioactivitatea recuperată în fecale a fost excretată în cursul primelor 48 ore ca un metabolit major
inactiv, 3 metaboliţi minori inactivi şi o cantitate mică de medicament nemodificat.
Grupe speciale de pacienți
Vârstă și sex
O analiză farmacocinetică populaţională a fost efectuată pentru docetaxel la 577 pacienţi. Parametrii
farmacocinetici estimaţi prin model, au fost foarte apropiaţi de cei estimaţi în studiile de fază I.
Farmacocinetica docetaxelului nu este influenţată de vârsta şi sexul pacientului.
Insuficiență hepatică
La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu date chimice sugestive pentru insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată (ALT, AST ≥ 1,5 ori limita superioară a normalului (LSN) asociată cu fosfatază
alcalină ≥ 2.5 ori LSN) clearanceul total a fost scăzut în medie cu 27% (vezi pct 4.2).
Retenția de lichide
Clearance-ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie de lichide uşoară până la
moderată şi nu sunt disponibile date privind pacienţii cu retenţie severă de lichide.
Tratamentul în asociere
Doxorubicină
37
Când a fost utilizat în asociere, docetaxel nu a influenţat clearance-ul doxorubicinei şi concentraţia
plasmatică de doxorubicinol (un metabolit al doxorubicinei). Farmacocinetica docetaxelului,
doxorubicinei şi a ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea lor concomitentă.
Capecitabină
Studiul de fază I pentru evaluarea efectului capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi
invers, a evidenţiat faptul că nu se exercită un efect al capecitabinei asupra farmacocineticii
docetaxelului (C
max şi ASC) şi docetaxelul nu are un efect farmacocinetic asupra metabolitului relevant
al capecitabinei 5’ –DFUR.
Cisplatină
Clearanceul docetaxelului în cazul terapiei asociate cu cisplatină a fost similar celui observat după
monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrat la interval scurt după perfuzia cu
docetaxel este similar cu cel observat în cazul administrării cisplatinei în monoterapie.
Cisplatină și 5-Fluorouracil
Administrarea asociată de docetaxel, cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide nu a
influenţat farmacocinetica fiecărui medicament în parte.
Prednisonă și dexametazonă
Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu dexametazonă ca
premedicaţie standard a fost studiat la 42 pacienţi.
Prednisonă
Nu s-a remarcat un efect al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat.
S-a evidenţiat in vitro faptul că docetaxel a fost mutagen în testul micronucleilor şi cel al aberaţiilor
cromozomiale în celulele CHO-K1 şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Totuşi, docetaxel nu a
indus mutagenitate în testul Ames sau în studiul mutaţiilor genetice CHO/HGPRT. Aceste rezultate
sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului.
Reacţiile adverse asupra testiculelor, observate în studiile de toxicitate la rozătoare, sugerează că
docetaxel poate afecta fertilitatea la bărbaţi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
- Acid citric anhidru
- Macrogol 300
- Polisorbat 80
- Etanol 96%
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul
6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Ca ambalaj pentru vânzare:
38
Nedeschis: 2 ani
După prima deschidere: 28 de zile. A se păstra la temperaturi sub 25
0C..
Perioada de valabilitate după diluare:
Soluția perfuzabilă de docetaxel este o soluție suprasaturată și în consecință poate cristaliza/precipita
în timp. Soluția perfuzabilă trebuie inspectată vizual cu atenție înainte de utilizare. Dacă soluția
perfuzabilă nu este clară sau pare a avea precipitat, trebuie îndepărtată.
După diluare cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5% sau clorură de sodiu 0,9% (0,30 mg/ml şi 0,74
mg/ml), stabilitatea fizică şi chimică în uz a fost demonstrată pentru o perioadă de 4 ore la temperaturi
cuprinse între 2 - 8°C, protejat de lumină şi la temperaturi sub 25°C neprotejat de lumină.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, perioada de păstrare în uz şi condiţiile înainte de utilizare sunt în responsabilitatea
utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Ambalaj pentru vânzare:
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor diluate, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră, transparentă, tip I, cu dop din cauciuc şi capac din aluminiu, cu sau fără
folie protectoare din plastic (Onko-Safe).
Mărimea ambalajului:
20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml, 160 mg/16 ml: 1 flacon, 5 flacoane, 10 flacoane
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Soluția perfuzabilă de docetaxel este o soluție suprasaturată și, prin urmare, poate cristaliza/precipita în
timp. Docetaxel Ebewe concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie inspectat vizual înainte de
utilizare. Dacă soluţia perfuzabilă nu este limpede sau conţine precipitat, trebuie îndepărtată.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat.
Instrucțiuni înainte de utilizare
Docetaxel Ebewe concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie inspectat vizual pentru particule
materiale și modificări de culoare înainte de diluare. Dacă concentratul nu este limpede sau conţine
precipitat, trebuie îndepărtat.
Prepararea soluţiei perfuzabile
Trebuie diluată înainte de utilizare
Soluţia perfuzabilă trebuie diluată fie cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9%, fie cu soluţie
perfuzabilă de glucoză 5%, pentru a fi administrată sub formă de perfuzie intravenoasă.
Dacă flacoanele sunt păstrate la frigider depozitați numărul necesar de flacoane de Docetaxel EBEWE
concentrat pentru soluție perfuzabilă la 25°C până când soluția ajunge la temperatura camerei.
39
Volumul necesar de soluţie poate fi extras direct din flacon.
Pot fi necesare mai multe flacoane pentru a se obţine doza recomandată pentru un pacient. Având în
vedere doza necesară pentru un pacient, exprimată în mg, se extrage în condiţii de asepsie volumul
corespunzător care conţine 10 mg/ml docetaxel din numărul corespunzător de flacoane utilizând
seringi gradate prevăzute cu un ac. De exemplu, o doză de 140 mg docetaxel va necesita 14 ml
docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Se injectează volumul necesar într-o pungă cu 250 ml soluţie perfuzabilă sau într-un flacon conţinând
fie soluţie de glucoză 5%, fie soluţie de clorură de sodiu 0,9%.
Dacă este necesară o doză mai mare de 200 mg docetaxel, se utilizează un volum mai mare de vehicul
pentru perfuzie, astfel încât concentraţia de docetaxel să nu depăşească 0,74 mg/ml.
Se amestecă manual soluţia de perfuzie în pungă sau în flacon, utilizându-se mişcări de balansare.
Trebuie evitate amestecarea sau agitarea viguroasă în timpul preparării sau transportului până la
pacient pentru administrare.
Soluţia perfuzabilă de Docetaxel trebuie utilizată în cursul a cel mult 4 ore, acestea incluzând și
depozitarea și o oră cât are loc perfuzarea la pacient. Perfuzia trebuie administrată în condiţii de
asepsie, la temperatura camerei (sub 25ºC) şi în condiţii normale de iluminare.
Nu este recomandat contactul de Docetaxel Ebewe concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu
echipamentele şi instrumentele din PVC utilizate pentru prepararea soluţiilor perfuzabile. Pentru a
reduce la minimum expunerea pacientului la plastificatorul DEHP (di-2-etilhexil ftalat), care se poate
scurge din pungile de perfuzie din PVC sau din seturi, soluţia finală diluată de Docetaxel Ebewe
pentru perfuzie trebuie păstrată în sticle sau pungi de plastic (polopropilenă, poliolefin) şi administrată
prin linia din polietilenă a setului de perfuzie.
Pentru a reduce potențialul de precipitare al soluției pentru perfuzie, este recomandată folosirea
pungilor.
Sticlele din sticlă nu sunt recomandate pentru utilizare.
pH-ul şi osmolalitatea soluţiei reconstituite
0,3 mg/ml în glucoză 5%: pH ≈ 3,6; 517 mOsm/kg
0,74 mg/ml în NaCl 0,9%: pH ≈ 3,3 – 3,6; 849 mOsm/kg
Ghidurile pentru manipularea în siguranţă a medicamentelor antineoplazice:
Preparatele citotoxice nu trebuie manipulate de către persoane gravide. Diluarea medicamentului
trebuie efectuată de personal special instruit. Operaţiunea trebuie efectuată în zone special prevăzute.
Suprafaţa de lucru trebuie acoperită cu hârtie absorbantă de unică folosinţă, căptuşită cu plastic.
Trebuie purtate mănuşi, măşti şi halate corespunzătoare de protecţie. Trebuie respectate măsuri de
precauţie pentru a se evita contactul accidental al medicamentului cu pielea sau mucoasele; zona
contaminată trebuie spălată imediat şi în întregime cu apă. Dacă are loc o contaminare accidentală la
nivelul ochilor, aceştia trebuie spălaţi imediat foarte bine cu apă.
Utilizaţi sistem de fixare Luer-lock la toate seringile şi seturile. Se recomandă utilizare acelor cu
deschidere mare pentru a reduce la minim presiunea şi posibila formare de aerosoli. Formarea
aerosolilor poate fi de asemenea redusă prin utilizarea de ace cu aerisire.
Orice cantitate neutilizată trebuie îndepărtată. Trebuie avută
grijă şi luate precauţii pentru materialele
reziduale, utilizate pentru diluarea Docetaxel Ebewe. Orice cantitate de produs neutilizat sau materiale
contaminate, trebuie puse în pungi pentru reziduuri periculoase. Obiectele ascuţite (ace, siringi,
flacoane, etc) trebuie puse în containere rigide corespunzătoare. Personalul implicat în colectarea şi
îndepărtarea materialelor reziduale trebuie să fie avertizat cu privire la posibilul risc. Orice cantitate de
produs neutilizat sau material rezidual trebuie îndepărtată în concordanţă cu procedurile standard
40
pentru produsele citotoxice. Orice cantitate de soluţie de medicament în exces trebuie spălată cu o
cantitate mare de apă direct într-o scurgere.
Medicamentul este conceput pentru utilizare multiplă, vă rugăm consultați secțiunea 6.3.
Administrare
Docetaxel Ebewe este numai pentru administrare intravenoasă.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ebewe Pharma Ges. m.b.H Nfg.KG
Mondseestrasse 11, 4866 Unterach,
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8807/2016/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Docetaxel Ebewe 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 10 mg
Fiecare flacon a 2 ml conţine docetaxel 20 mg (10 mg/ml).
Fiecare flacon a 8 ml conţine docetaxel 80 mg (10 mg/ml).
Fiecare flacon a 16 ml conţine docetaxel 160 mg (10 mg/ml)
Excipient cu efect cunoscut: fiecare flacon de unică utilizare, cu concentrat pentru soluţie perfuzabilă
conţine 27% (m/m) etanol 96%.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră până la galben pal, fără particule vizibile; pH 3,0 – 4,5.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Neoplasm mamar
Docetaxel Ebewe în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă este indicat ca tratament adjuvant al
pacienţilor cu
Neoplasm mamar operabil cu ganglioni pozitivi
Neoplasm mamar operabil cu ganglioni negativi
Pentru pacienții cu neoplasm mamar operabil cu ganglioni negativi, tratamentul adjuvant trebuie
restricționat la pacienții care sunt eligibili să primească chimioterapie, în conformitate cu criteriile
stabilite la nivel internațional pentru terapia de primă intenție a neoplasmului mamar timpuriu (vezi
secțiunea 5.1).
Docetaxel Ebewe în asociere cu doxorubicina este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm
mamar local avansat sau cu metastaze, netrataţi anterior cu terapie citostatică pentru această afecţiune.
Docetaxel Ebewe ca monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local
avansat sau cu metastaze, după insuccesul terapiei citostatice. Chimioterapia anterioară trebuie să fi
inclus antracicline sau un agent alkilant.
Docetaxel Ebewe în asociere cu trastuzumab este indicat în tratamentul pacienţilor cu neoplasm
mamar cu metastaze ale căror tumori au exprimaţi în exces receptori HER2 şi care nu au fost trataţi
anterior pentru această patologie.
2
Docetaxel Ebewe, în sociere cu capecitabina este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm
mamar local avansat sau cu metastaze, după insuccesul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară
trebuie să fi inclus antracicline.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Docetaxel Ebewe, este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu
celule mici, local avansat sau cu metastaze, după insuccesul chimioterapiei anterioare.
Docetaxel Ebewe asociat cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu neoplasm pulmonar
altul decât cel cu celule mici, local avansat sau cu metastaze, inoperabil, la pacienţii care nu au primit
anterior chimioterapie pentru această afecţiune.
Neoplasm de prostată
Docetaxel Ebewe asociat cu prednison sau prednisolon este indicat în tratamentul pacienţilor cu
neoplasm de prostată cu metastaze, refractar la terapia hormonală.
Adenocarcinom gastric
Docetaxel Ebewe asociat cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat în tratamentul pacienţilor cu
adenocarcinom gastric cu metastaze, incluzând adenocarcinomul joncţiunii gastro-esofagiene, netrataţi
anterior pentru afecţiunea metastazată.
Neoplasm de cap şi gât
Docetaxel Ebewe asociat cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat ca tratament de inducţie la
pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, de cap şi gât, avansat local.
4.2 Doze şi mod de administrare
Utilizarea docetaxelului trebuie făcută în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice
şi administrarea trebuie făcută numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea
chimioterapiei antineoplazice (vezi pct. 6.6).
Doza recomandată
Pentru neoplasmul mamar, neoplasmul pulmonar altul decât cel cu celule mici, cel gastric şi cel de cap
şi gât, poate fi utilizată dacă nu este contraindicată, premedicaţie constând în glucocorticoizi pe cale
orală cum este dexametazona 16 mg pe zi (exemplu 8 mg x 2 pe zi) timp de 3 zile începând cu o zi
înainte de administrarea docetaxelului (vezi pct. 4.4). Poate fi utilizat profilactic G-CSF (FCC) pentru
a reduce riscul toxicităţii hematologice.
Pentru neoplasmul de prostată, administrarea concomitentă de prednison sau prednisolon, premedicaţia
recomandată este sub formă de dexametazonă pe cale orală 8 mg, 12 ore, 3 ore şi o oră înainte de
perfuzia cu docetaxel (vezi pct. 4.4).
Docetaxel Ebewe se administrează sub forma unei perfuzii cu durata de o oră, la intervale de trei
săptămâni.
Neoplasm mamar
În tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar operabil cu afectare ganglionară, doza recomandată de
docetaxel este 75 mg/m2, administrată la o oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500
mg/m2 la fiecare trei săptămâni timp de 6 cicluri (regim TAC) (vezi, de asemenea, „Adaptarea dozelor
în cursul tratamentului”).
Pentru tratamentul pacienţilor având neoplasm mamar avansat local sau cu metastaze, doza de
docetaxel recomandată este 100 mg/m
2 ca monoterapie. Ca tratament de primă intenţie, docetaxel 75
mg/m2 este administrat în asociere cu doxorubicină (50 mg/m2).
În cazul asocierii cu trastuzumab, doza de docetaxel recomandată este de 100 mg/m
2 administrată la
fiecare trei săptămâni, cu trastuzumab administrat săptămânal. În studiul clinic pilot perfuzia iniţială de
3
docetaxel a început în ziua care a urmat după prima doză de trastuzumab. Dozele ulterioare de
docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei cu trastuzumab, dacă doza anterioară
de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru doza de trastuzumab şi administrarea acestuia, a se vedea
Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru trastuzumab.
În asociere cu capecitabina, doza recomandată de docetaxel este 75 mg/m
2 administrată la fiecare trei
săptămâni, asociată cu capecitabină 1250 mg/m2 de două ori pe zi (în cursul a 30 minute după masă)
timp de 2 săptămâni, urmând o pauză de o săptămână. Pentru capecitabină doza se calculează în
funcţie de suprafaţa corporală, a se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru capecitabină.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Pentru chimioterapia pacienţilor naivi trataţi pentru neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici,
doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, urmată imediat de cisplatină 75 mg/m2 în cursul a
30-60 minute. Pentru tratament în cazul insuccesului chimioterapiei anterioare pe bază de compuşi de
platină, doza recomandată este 75 mg/m
2 ca monoterapie.
Neoplasm de prostată
Doza de docetaxel recomandată este 75 mg/m2. Se administrează continuu prednison sau prednisolon 5
mg pe cale orală de două ori pe zi (vezi pct. 5.1).
Adenocarcinom gastric
Doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de o oră, urmată de
cisplatină 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 1 până la 3 ore (amândouă numai în prima zi),
urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 şi zi sub formă de perfuzie cu durata de 24 ore timp de 5 zile,
începând de la terminarea perfuziei cu cisplatină. Tratamentul se repetă la fiecare trei săptămâni.
Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare corespunzătoare pentru
administrarea de cisplatină. Profilactic trebuie utilizat G-CSF pentru a micşora riscul toxicităţii
hematologice (vezi de asemenea: „Adaptarea dozelor în cursul tratamentului”).
Neoplasm de cap şi gât
Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare corespunzătoare (înainte şi după
administrarea de cisplatină). Trebuie utilizat profilactic G-CSF pentru a micşora riscul toxicităţii
hematologice. Toţi pacienţii din braţul tratat cu docetaxel în studiile TAX 323 şi TAX 324, au primit
profilactic antibiotice.
Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Pentru tratamentul de inducţie al neoplasmului cu celule scuamoase de cap şi gât (CCSCG),
inoperabil, avansat local, doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m
2 sub formă de perfuzie cu
durata de o oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1oră, în ziua întâi, urmate de 5-fluorouracil 750
mg/m2 pe zi sub formă de perfuzie continuă timp de 5 zile. Această schemă de tratament este repetată
la fiecare 3 săptămâni timp de 4 cicluri. După chimioterapie pacienţii trebuie să primească
radioterapie.
Chimioterapie de inducţie urmată de chimioterapie (TAX 324)
Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu neoplasm avansat local (tehnic inoperabil, cu o
probabilitate de tratament chirurgical scăzută şi în scopul prezervării organului), în cazul neoplasmului
cu celule scuamoase de cap şi gât (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m
2 sub
formă de perfuzie cu durata de o oră, urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată sub formă de
perfuzie cu durata de 30 minute până la 3 ore în ziua întâi, urmate de 5-fluorouracil 1000 mg/m2 şi zi
sub formă de perfuzie continuă din ziua întâi până în ziua 4. Acestea se administrează la fiecare 3
săptămâni timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să primească radiochimioterapie.
Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, a se vedea Rezumatul Caracteristicilor
Produsului corespunzător fiecărui medicament.
Adaptarea dozelor în cursul tratamentului
4
Generalităţi
Docetaxel poate fi administrat când numărul de neutrofile este ≥ 1500 celule/mm3.
La pacienţii care manifestă fie febră neutropenică, fie număr de neutrofile < 500 celule/mm3 timp de
mai mult de o săptămână, au reacţii cutanate severe sau cumulative, sau neuropatie periferică severă în
cursul terapiei cu docetaxel, doza de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m
2 la 75 mg/m2 şi/sau de la
75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul continuă să manifeste astfel de reacţii la 60 mg/m2, tratamentul trebuie
întrerupt.
Terapie adjuvantă în neoplasmul mamar
Profilaxia primară G-CSF trebuie luată în considerare la pacienţii care au primit docetaxel,
doxorubicină și ciclofosfamidă (TAC) ca terapie adjuvantă pentru neoplasm mamar. Pacienților care
au febră neutropenică și/sau infecţie neutropenică trebuie să li se reducă doza de docetaxel la 60
mg/m
2 în toate ciclurile ulterioare (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Pacienţilor care au manifestat stomatită grad 3 sau 4 trebuie să li se reducă doza la 60 mg/m2.
În asociere cu cisplatină
Pentru pacienţii trataţi iniţial cu docetaxel 75 mg/m2 asociat cu cisplatină şi a căror valoare minimă a
numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament a fost < 25000 celule/mm3, sau la
pacienţii cu neutropenie febrilă sau la pacienţii cu toxicitate nehematologică gravă, doza de docetaxel
pentru ciclurile ulterioare trebuie redusă la 65 mg/m
2. Pentru adaptarea dozei de cisplatină, a se vedea
Rezumatul Caracteristicilor Produsului respectiv.
În asociere cu capecitabina
Pentru modificarea dozelor de capecitabină, a se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului
respectiv.
La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de Grad 2, care persistă la momentul
următoarei administrări de docetaxel/tratament cu capecitabină, tratamentul se amână până la
reducerea toxicităţii la Gradul 0-1 şi apoi se reia cu 100% din doza originală.
La pacienţii care au a doua manifestare de toxicitate de Grad 2 sau prima apariţie a toxicităţii de
Grad 3, în orice moment pe parcursul ciclului de tratament, se amână tratamentul până rezolvarea la
Gradul 0-1, apoi se reia tratamentul cu docetaxel 55 mg/m
2 .
Pentru oricare manifestări toxice apărute ulterior, sau orice toxicitate de Grad 4, se întrerupe
tratamentul cu docetaxel.
Pentru modificarea dozelor de trastuzumab, vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru
trastuzumab.
În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
În cazul apariţiei unui episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţii neutropenice
chiar dacă se utilizeză tratament cu G-CSF, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2 .
Dacă apar ulterior episoade de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45
mg/m
2 . În caz de trombocitopenie Grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2 .
Pacienţilor nu trebuie să li se administreze ciclurile următoare de docetaxel, până nu se ajunge la un
număr de neutrofile > 1500 celule/mm
3 şi un număr de trombocite > 100000 celule/mm3. Dacă aceste
manifestări toxice persistă se întrerupe tratamentul (vezi pct. 4.4).
Recomandări pentru modificarea dozelor în caz de manifestări toxice la pacienţii trataţi cu docetaxel în
asociere cu cisplatina şi 5-fluorouracil (5-FU):
Toxicitate Ajustarea dozei
Diaree grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Diaree grad 4 Primul episod: se reduce doza de docetaxel şi 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: se opreşte tratamentul.
Stomatită/mucosită
grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: se întrerupe numai 5-FU, la toate ciclurile ulterioare.
5
Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Stomatită/mucosită
grad 4 Primul episod: se întrerupe numai 5-FU, la toate ciclurile ulterioare.
Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Pentru adaptarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului
corespunzător.
În studiul pilot SCCHN, pentru pacienţii care au manifestat neutropenie complicată (incluzând
neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţii), s-a recomandat utilizarea de G-CSF în toate
ciclurile ulterioare, pentru a asigura protecţie profilactică (exemplu, zilele 6-15).
Grupe speciale de pacienți:
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică pentru docetaxel 100 mg/m2 ca monoterapie, pacienţii care au avut
atât creşterea valorilor transaminazelor (ALT şi/sau AST) mai mare de 1,5 ori decât limita superioară a
intervalului valorilor normale (LSVN) cât şi valori ale fosfatazei alcaline mai mari de 2,5 ori decât
LSVN, doza de docetaxel recomandată este 75 mg/m
2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu bilirubina
serică > LSVN şi/sau valorile ALT şi AST > de 3,5 ori decât LSVN, asociate cu valoarea fosfatazei
alcaline > de 6 ori decât LSVN, nu poate fi recomandată o reducere a dozelor de docetaxel şi acesta nu
trebuie utilizat decât în cazul în care este absolut indicat.
În studiul clinic pilot privind asocierea cu cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu
adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu valori ALT şi/sau AST > de 1,5 ori decât LSVN
asociate cu valoarea fosfatazei alcaline > de 2,5 ori decât LSVN şi bilirubina > de 1 ori decât LSVN; la
aceşti pacienţi, nu poate fi recomandată reducerea dozelor de docetaxel şi acesta nu trebuie utilizat cu
excepţia cazului în care este strict indicat. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă
hepatică trataţi cu docetaxel în asocieri pentru alte indicaţii terapeutice.
Copii şi adolescenţi
Siguranța și eficacitatea docetaxel administrat în carcinomul nazofaringian la copii cu vârsta între o
lună și 18 ani nu au fost stabilite.
Nu este relevantă utilizarea docetaxel la populația pediatrică pentru indicația de neoplasm mamar,
neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm de prostată, neoplasm gastric și neoplasm
de cap și gât, neincluzînd neoplasmul nazofaringian de tip II și III mai puțin diferențiat.
Pacienții vârstnici
Pe baza analizelor farmacocinetice la acest grup de pacienți, nu sunt disponibile instrucţiuni speciale
pentru utilizarea medicamentului la vârstnici.
Pentru pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste, în cazul asocierii cu capecitabina, se recomandă o
reducere a dozelor iniţiale de capecitabină până la 75% (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului
pentru capecitabină).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la docetaxel sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Docetaxel nu trebuie utilizat la pacienţii care înaintea tratamentului au numărul de neutrofile < 1500
celule/mm
3.
Docetaxel nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt disponibile
date pentru aceste situaţii (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Când se asociază docetaxel cu alte medicamente, trebuie avute în vedere şi contraindicaţiile pentru
medicamentele asociate.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
6
În tratamenul neoplasmului mamar şi cel pulmonar altul decât cel cu celule mici, premedicaţia,
constând în administrarea pe cale orală a unui corticosteroid, cum este dexametazona 16 mg/zi (de
exemplu 8 mg de două ori pe zi), timp de trei zile începând cu ziua 1 înainte de administrarea de
docetaxel, cu excepţia cazului când corticoterapia este contraindicată, poate reduce incidenţa şi
severitatea retenţiei de lichid ca şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate. Pentru neoplasmul de
prostată, premedicaţia constă în dexametazonă 8 mg pe cale orală, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de
administrarea perfuziei cu docetaxel (vezi pct. 4.2).
Hematologie
Neutropenia este reacţia adversă cea mai frecventă a docetaxelului. S-a constatat că valoarea minimă a
neutrofilelor a apărut în medie la 7 zile de la administrarea medicamentului, dar acest interval poate fi
mai scurt la pacienţii trataţi anterior cu doze mari. La toţi pacienţii care primesc docetaxel, trebuie
făcută monitorizarea frecventă a hemoleucogramei complete. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul
cu docetaxel când numărul neutrofilelor revine la > 1500 celule/mm
3 (vezi pct. 4.2).
În caz de neutropenie severă (< 500 celule/mm
3 timp de 7 zile sau mai mult) în cursul tratamentului cu
docetaxel, se recomandă reducerea dozelor pentru curele ulterioare de tratament sau utilizarea de
măsuri simptomatice corespunzătoare (vezi pct 4.2).
La pacienţii trataţi cu docetaxel asociat cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), febra neutropenică şi
infecţiile neutropenice au apărut cu frecvenţă mai redusă când pacienţii au primit profilactic G-CSF.
Pacienţii trataţi cu TCF trebuie să primească profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de
neutropenie complicată (febră neutropenică, prelungirea neutropeniei şi infecţii neutropenice).
Pacienţii care primesc TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
La pacienții tratați cu docetaxel în combinație cu dororubicină și ciclofosfamidă (TAC), febra
neutropenică și/sau infecțiile neutropenice au apărut cu frecvență mai redusă când pacienții au primit
profilactic G-CSF. Profilaxia G-CSF trebuie luată în considerare la pacienții care primesc terapie
adjuvantă TAC pentru neoplasmul mamar pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (febră
neutropenică, prelungirea neutropeniei şi infecţii neutropenice). Pacienţii care primesc TAC trebuie
monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Reacţii de hipersensibilitate
Pacienţii trebuie supravegheaţi îndeaproape pentru reacţii de hipersensibilitate, în special în cursul
primelor două perfuzii. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în cursul a câtorva minute după
începerea perfuziei cu docetaxel şi de aceea trebuie să fie disponibile cele necesare pentru tratamentul
hipotensiunii arteriale şi al bronhospasmului. În cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilizare,
manifestările minore cum sunt bufeurile sau reacţiile cutanate localizate nu necesită întreruperea
terapiei. Totuşi, reacţiile severe, cum sunt hipotensiunea severă, bronhospasmul sau erupţiile
cutanate/eritemul generalizate impun întreruperea imediată a administrării de docetaxel şi instituirea
unui tratament corespunzător. Nu trebuie să se mai administreze docetaxel pacienţilor care au
manifestat reacţii severe de hipersensibilitate.
Reacţii cutanate
S-a remarcat apariţia unui eritem localizat pe extremităţi (palme şi tălpi) cu edem urmat de
descuamare. Au fost raportate simptome severe cum sunt erupţiile cutanate tranzitorii urmate de
descuamare care impun întreruperea sau oprirea tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).
Retenţie de lichide
Pacienţii cu retenţie severă de lichide cum este exudatul pleural, cel pericardic şi ascita trebuie
monitorizaţi îndeaproape.
Tulburări respiratorii
Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită acută, boală pulmonară
interstițială, fibroză pulmonară și insuficiență respiratorie și pot avea o evoluție letală. Au fost
raportate cazuri de pneumonită de radiație la pacienții care au primit concomitent radioterapie.
7
Dacă apar noi simptome pulmonare, sau dacă acestea se agravează, pacienții trebuie monitorizați cu
atenție, investigați imediat și tratați în mod corespunzător. Se recomandă întreruperea tratamentului cu
docetaxel până când va fi disponibil un diagnostic. Utilizarea timpurie a măsurilor de suport poate
ajuta la îmbunătățirea stării pacientului. Beneficiile reluării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluate
cu atenție.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m2 ca monoterapie, care au avut creşterea valorilor
transaminazelor serice (ALT şi/sau AST) mai mare de 1,5 ori limita superioară a intervalului valorilor
normale (LSVN) concomitent cu o valoare a fosfatazei alcaline mai mare de 2,5 ori de LSVN, prezintă
un risc mai mare de manifestare a reacţiilor adverse severe cum sunt decesele de cauză toxică
incluzând sepsis şi hemoragii gastro-intestinale care pot fi letale, febră neutropenică, infecţii,
trombocitopenie, stomatite şi stare de astenie. De aceea, doza de docetaxel recomandată la acei
pacienţi cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH) este 75 mg/m
2 şi TFH trebuie
măsurate înainte de începerea tratamentului şi înainte de începerea fiecărui ciclu de tratament (vezi pct.
4.2).
Pentru pacienţii cu valoarea bilirubinei serice > LSVN şi/sau valorile ALT şi AST > de 3,5 ori decât
LSVN asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > de 6 ori decât LSVN, nu poate fi recomandată o
reducere a dozelor şi docetaxel nu trebuie utilizat decât în cazul în care este absolut indicat.
În studiul clinic pilot privind asocierea cu cisplatină şi 5-fluorouracil la pacienţi cu adenocarcinom
gastric, au fost excluşi pacienţii cu valori ALT şi/sau AST > de 1,5 ori decât LSVN asociate cu
valoarea fosfatazei alcaline > de 2,5 ori decât LSVN şi valoarea bilirubinei > de 1 ori decât LSVN;
pentru aceşti pacienţi, nu poate fi recomandată reducerea dozelor de docetaxel şi acesta nu trebuie
utilizat decât în cazul în care este strict indicat. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu
insuficienţă hepatică trataţi cu docetaxel în diferite asocieri pentru alte indicaţii terapeutice.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă renală severă trataţi cu docetaxel.
Sistem nervos
Dezvoltarea neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozelor (vezi pct. 4.2).
Toxicitate cardiacă
La pacienţii trataţi cu docetaxel asociat cu trastuzumab, s-a remarcat insuficienţă cardiacă, în special
după terapia cu antracicline (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi moderată până la severă şi
a fost asociată cu decese (vezi pct. 4.8).
Pacienţilor planificaţi pentru terapie cu docetaxel asociat cu trastuzumab, trebuie să li se efectueze o
evaluare a funcţiei cardiace înainte de începerea tratamentului. În continuare trebuie monitorizată
funcţia cardiacă în cursul tratamentului (exemplu la fiecare trei luni) pentru a ajuta la identificarea
pacienţilor care pot dezvolta disfuncţii cardiace. Pentru mai multe detalii vezi Rezumatul
Caracteristicilor Produsului pentru trastuzumab.
Tulburări oculare
Edemul macular cistoid (EMC) a fost raportat la pacienții tratați cu docetaxel. Pacienților cu tulburări
de vedere trebuie să li se efectueze imediat un control oftalmologic complet. Dacă este diagnosticat
EMC, tratamentul cu docetaxel trebuie întrerupt imediat și trebuie inițiat un tratament adecvat (vezi
pct. 4.8).
Altele
Trebuie luate măsuri contraceptive de către bărbaţi şi femei în cursul tratamentului şi pentru bărbați cel
puţin șase luni după oprirea acestuia (vezi pct. 4.6).
Utilizarea concomitentă de docetaxel cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol,
itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină și
voriconazol) trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
8
Precauţii suplimentare în cazul utilizării ca adjuvant în neoplasmul mamar
Neutropenie complicată
Pentru pacienţii care manifestă neutropenie cu complicaţii (neutropenie prelungită, febră neutropenică
sau infecţii), trebuie luată în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).
Reacţii gastro-intestinale
Simptome ca dureri abdominale precoce şi sensibilitate, febră, diaree cu sau fără neutropenie pot fi
manifestări precoce ale unei toxicităţi gastrointestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt.
Insuficienţă cardiacă congestivă
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome de insuficienţă cardiacă în cursul terapiei şi în cursul
perioadei de urmărire ulterioară. La pacienții tratați cu regim TAC pentru neoplasm mamar cu
ganglioni pozitivi, riscul de insuficiență cardiacă congestivă a fost mai mare în timpul primului an
după tratament (vezi pct. 4.8 și 5.1).
Leucemie
La pacienţii trataţi cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) riscul mielodisplaziei sau al
leucemiei mieloide tardive impune urmărire hematologică ulterioară.
Pacienţi cu mai mult de 4 ganglioni pozitivi
Deoarece beneficiul observat la pacienții cu mai mult de 4 ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ din
punct de vedere statistic pentru supraviețuirea fără semne de boală și pentru rata globală de
supraviețuire, raportul pozitiv beneficiu/risc pentru TAC la pacienții cu mai mult de 4 noduli nu a fost
demonstrat pe deplin la finalul analizei (vezi pct. 5.1).
Pacienți vârstnici
Sunt disponibile date limitate cu privire la pacienţii cu vârsta > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere
cu doxorubicină şi ciclofosfamidă.
Într-un studiu clinic privind neoplasmul de prostată, din 333 pacienţi trataţi cu docetaxel la intervale de
trei săptămâni, 209 pacienţi au avut vârsta de 65 ani şi peste şi 68 au avut peste 75 ani. La pacienţii
trataţi cu docetaxel la intervale de trei săptămâni, incidenţa manifestării unor modificări ale unghiilor a
apărut cu o frecvenţă ≥ 10% la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau mai mult, comparativ cu pacienţii mai
tineri. Incidenţa de raportare a febrei, diareei, anorexiei şi edemului periferic a fost cu o frecvenţă ≥
10% la pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste comparativ cu cei cu vârsta sub 65 ani.
Într-un studiu pentru neoplasm gastric, din 300 (221 în partea de fază III şi 79 din partea de fază II)
pacienţi trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, 74 au fost cu vârsta de 65 ani şi
peste şi 4 pacienţi au fost cu vârsta peste 75 ani. Incidenţa reacţiilor adverse grave a fost mai mare la
pacienţii mai vârstnici decât la cei mai tineri. Incidenţa următoarelor reacţii adverse (de toate gradele):
letargie, stomatită, infecţii neutropenice a fost cu o frecvenţă ≥ 10% la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi
peste, comparativ cu pacienţii mai tineri.
Pacienţii vârstnici trataţi cu TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Excipienți
Acest medicament conţine etanol (alcool) 27 vol. %, de exemplu 4100 mg per 160 mg (doză medie),
echivalent la 100 ml bere sau 40 ml vin.
Este dăunător pentru cei cunoscuți cu etilism cronic.
Prezenţa etanolului, trebuie avută în vedere pentru femeile gravide sau care alăptează, copii şi
grupurile cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu afecțiuni hepatice sau epilepsie.
Trebuie luată în considerare posibilitatea de a manifesta reacții asupra sistemului nervos central.
9
Cantitatea de alcool etilic din acest medicament poate modifica efectele altor medicamente.
Cantitatea de alcool etilic din acest medicament poate afecta capacitatea pacientului de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au evidenţiat că metabolismul docetaxelului poate fi modificat prin administrarea
concomitentă de substanţe care induc, inhibă sau sunt metabolizate prin (şi astfel pot să inhibe
competitiv enzimele) citocromul P450-3A, cum este ciclosporina, ketoconazolul și eritromicina. În
consecinţă, este necesară multă atenţie când se administrează pacienţilor aceste medicamente ca
terapie concomitentă, având în vedere că există posibilitatea apariţiei unor interacţiuni semnificative.
În cazul asocierii cu inhibitori ai CYP3A4, apariția reacțiilor adverse la docetaxel poate crește, ca
rezultat al metabolizării reduse. Dacă utilizarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4 (de
exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, telitromicină și voriconazol) nu poate fi evitată, poate fi necesară o supraveghere clinică
atentă și ajustarea dozei de docetaxel în timpul tratamentului cu inhibitor puternic al CYP3A4 (vezi
pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic cu 7 pacienți, administrarea concomitentă de docetaxel și
inhibitorul puternic al CYP3A4, ketoconazol, a determinat o scădere semnificativă a clearance-ului de
docetaxel cu 49%.
Farmacocinetică docetaxelului în prezența prednisonului a fost studiată la pacienții cu neoplasm de
prostată cu metastaze. Docetaxel este metabolizat de CYP3A4, iar prednison este cunoscut că induce
CYP3A4. Nu a fost observat un efect semnificativ din punct de vedere statistic pentru prednison
asupra farmacocineticii docetaxelului.
Docetaxelul se leagă în proporţie mare de proteine (> 96%). Deşi nu au fost investigate specific in vivo
posibilele interacţiuni ale docetaxelului cu medicaţia administrată concomitent, interacţiunile in vitro
cu substanţe care se leagă strâns de proteine, cum este eritromicina, difenhidramina, propranololul,
propafenona, fenitoina, salicilaţii, sulfametoxazolul şi valproatul de sodiu, nu au influenţat legarea
docetaxelului de proteine. În plus, dexametazona nu a afectat legarea docetaxelului de proteine.
Docetaxelul nu influenţează legarea digoxinei de proteine.
Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată în cazul
administrării lor concomitente. Date limitate dintr-un singur studiu necontrolat, au fost sugestive
pentru o interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când carboplatina s-a asociat cu docetaxel,
clearance-ul acesteia a fost cu aproximativ 50% mai mare decât valorile raportate anterior pentru
carboplatina administrată ca monoterapie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există informaţii privind utilizarea de docetaxel la femei gravide. S-a evidenţiat că docetaxel a fost
atât embriotoxic cât şi fetotoxic la iepuri şi şobolani şi a redus fertilitatea la şoareci. Similar altor
medicamente citotoxice, docetaxel poate produce afectare fetală când este administrat femeilor
gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în cursul sarcinii decât dacă acesta este indicat în
mod clar.
Femeile cu potenţial fertil tratate cu docetaxel trebuie avertizate să evite sarcina şi să anunţe imediat
medicul în cazul apariţiei acesteia.
Alăptarea
Docetaxel este o substanţă lipofilă, dar nu se ştie dacă se excretă în laptele matern la om. În consecinţă,
din cauza posibilelor reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu
docetaxel.
10
Contracepția la bărbați și femei
În timpul tratamentului trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficace.
Fertilitatea
Studiile nonclinice au evidențiat faptul că docetaxelul are efect genotoxic și poate afecta fertilitatea
masculină (vezi pct. 5.3). De aceea, bărbaților tratați cu docetaxel li se recomandă să nu conceapă un
copil pe parcursul tratamentului şi timp de 6 luni de la întreruperea acestuia şi trebuie să ceară
consiliere pentru conservarea spermei înaintea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s- au efectuat studii privind efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cantitatea de alcool din acest medicament poate să afecteze capacitatea pacientului de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță pentru toate indicațiile
Reacţiile adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea de docetaxel, au fost
raportate la:
1312 şi 121 pacienţi cărora li s-a administrat 100 mg/m
2 şi respectiv 75 mg/m2 docetaxel ca
monoterapie.
258 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină.
406 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină.
92 pacienţi trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab.
255 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere capecitabină.
332 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt
prezentate reacţii adverse importante în relaţie cu tratamentul clinic).
1276 pacienţi (744 și 532 în TAX 316 și respectiv GEICAM 9805) cărora li s-a administrat
docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate reacţii adverse importante în
relaţie cu tratamentul clinic).
300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi într-un studiu clinic de fază III şi
79 pacienţi partea de studiu clinic de fază II) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu
cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate reacţii adverse importante în relaţie cu tratamentul clinic).
174 şi 251 pacienţi cu neoplasm de cap şi gât, cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu
cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate reacţii adverse importante în relaţie cu tratamentul clinic).
Aceste reacţii au fost descrise utilizându-se „Criteriile frecvente de toxicitate” CFT (NCI) (grad 3 =
G3; grad 3- 4 = G3/4; grad 4 = G4) termenii „COSTART” și MedRA.
Frecvenţa este definită ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută
(care nu poate fi determinată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate pentru docetaxel ca monoterapie sunt: neutropenie (care a
fost reversibilă şi necumulativă; media zilelor până la atingerea valorii minime a fost 7 zile şi durata
medie a neutropeniei severe (< 500 celule/m
3) a fost 7 zile), anemie, alopecie, greţuri, vărsături,
stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută în cazul
asocierii acestuia cu alte medicamente chimioterapice.
11
Pentru asocierea cu trastuzumab, sunt redate reacţiile adverse (toate gradele) raportate la ≥ 10%. A fost
o creştere a incidenţei reacţiilor adverse severe (RAS) (40% faţă de 31%) şi reacţii adverse (RA) de
Grad 4 (34% faţă de 23%) în braţul tratat cu asocierea cu trastuzumab faţă de cel cu docetaxel ca
monoterapie.
Pentru asocierea cu capecitabina, sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse în relaţie cu
tratamentul (≥5%), raportate în cursul unui studiului clinic fază III, cu pacienţi având neoplasm mamar
rezistent la tratamentul antraciclinic (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru capecitabină).
Următoarele reacţii adverse sunt frecvent remarcate pentru docetaxel:
Tulburări ale sistemului imunitar
În general reacţiile de hipersensibilitate apar în decurs de câteva minute de la iniţierea perfuziei de
docetaxel şi au avut de obicei intensitate uşoară până la moderată. Simptomele raportate cel mai
frecvent au fost bufeurile, erupţia cutanată tranzitorie cu sau fără prurit, constricţie toracică, durere
lombară, dispnee şi febră sau frisoane.
Reacţiile severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţie
cutanată tranzitorie generalizată/eritem (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
Dezvoltarea neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Semne
uşoare până la moderate de manifestări neurosenzoriale sunt reprezentate prin parestezii, disestezii sau
dureri incluzând senzaţia de arsură. Manifestările neuro-motorii sunt caracterizate în principal prin
stare de slăbiciune.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Au fost remarcate reacţii cutanate reversibile şi în general au fost considerate ca uşoare până la
moderate. Reacţiile s-au manifestat sub formă de erupţii cutanate tranzitorii, incluzând erupţii
localizate în special la mâini şi picioare (incluzând sindrom sever mână şi picior), dar de asemenea pe
braţe, faţă sau torace şi fiind asociate frecvent cu prurit. Erupţiile au apărut în general în cursul unei
săptămâni după administrarea perfuziei cu docetaxel. Mai puţin frecvent, au fost raportate simptome
severe cum sunt erupţii urmate de descuamare care rar impun întreruperea sau oprirea administrării
tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Tulburările severe la nivelul unghiilor sunt
caracterizate prin hipo- sau hiperpigmentare, şi uneori dureri şi onicoliză.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Reacţiile la locul de administrare a perfuziei sunt în general uşoare şi constau în hiperpigmentare,
inflamaţie, înroşirea sau uscarea pielii, flebite sau extravazare şi tumefierea venei. Retenţia de lichide
include reacţii ca edem periferic şi mai puţin frecvent exudat pleural, exudat pericardic, ascită şi
creşterea greutăţii corporale. Edemul periferic de obicei începe la extremităţile inferioare şi poate
deveni generalizat cu creştere în greutate cu 3 kg sau mai mult. Retenţia de lichide este cumulativă ca
incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4).
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului mamar cu Docetaxel 100 mg/m² ca
monoterapie
Clasificare MedDRA
pe clase de organe Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse
frecvente
Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%)
incluzând sepsis şi
pneumonie, letale la
1,7%) Infecţii asociate cu
neutropenie G4 (G3/4:
4,6%)
Tulburări hematologice Neutropenie (G4: Trombocitopenie (G4:
12
şi limfatice 76,4%);
Anemie (G3/4: 8.9%);
Febră neutropenică 0,2%)
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
(G3/4: 5,3%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzorială
periferică (G3: 4,1%);
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 4%);
Disgeuzie (severe:
0,07%)
Tulburări cardiace
Aritmii (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială
Hipertensiune arterială;
Hemoragii
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Dispnee (severe: 2,7%)
Tulburări gastro-
intestinale Stomatită (G3/4:
5,3%);
Diaree (G3/4: 4%);
Greaţă (G3/4: 4%);
Vărsături (G3/4: 3%) Constipaţie (severă:
0,2%);
Dureri abdominale
(severe: 1%);
Hemoragii gastro-
intestinale
(severe: 0,3%) Esofagită (severă:
0,4%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat Alopecie;
Reacţii cutanate (G3/4:
5,9%);
Tulburări la nivelul
unghiilor (severe:
2,6%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgii (severe: 1,4%) Artralgii
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Retenţie de lichide
(severă: 6.5%);
Astenie (severă:
11.2%);
Dureri Reacţii la locul de
perfuzie;
Dureri toracice
necardiace (severe:
0.4%)
Investigaţii diagnostice G3/4 Creşterea
valorilor bilirubinemiei
(< 5%);
G3/4 Creşterea
valorilor fosfatazei
alkaline (< 4%);
G3/4 Creşterea
valorilor AST (< 3%);
G3/4 Creşterea
valorilor ALT (< 2%)
Descrierea reacțiilor adverse selectate în neoplasmul de sân pentru Docetaxel 100 mg/m² ca
monoterapie
Tulburări hematologice şi limfatice
13
Rare: episoade hemoragice asociate cu trombocitopenie de grad 3/4.
Tulburări ale sistemului nervos
Sunt disponibile date privind reversibilitatea la aproximativ 35,3% din pacienţii care au manifestat
neurotoxicitate după tratamentul cu doza de 100 mg/m2 docetaxel ca monoterapie. Reacţiile au fost
reversibile spontan în cursul a 3 luni.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cazuri foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au
fost reversibile în decurs de 21 zile.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Doza medie cumulativă în tratamentul cu întreruperi a fost de mai mult de 1000 mg/m2 şi timpul
mediu pentru revenire în cazul retenţiei de lichide a fost 16,4 săptămâni (un interval de 0-42
săptămâni). Declanşarea retenţiei moderate şi severe este întârziată (doza cumulativă medie: 818,9
mg/m
2) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza medie cumulativă:
489,7 mg/m2); totuşi, aceasta a fost raportată la unii pacienţi în cursul curelor precoce de terapie.
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule
mici cu Docetaxel 75 mg/m² ca monoterapie
Clasificare MedDRA pe clase
de organe Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5 %);
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G4: 54,2%);
Anemie (G3/4: 10,8 %);
Trombocitopenie (G4: 1,7%) Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (non severă)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzorială periferică
(G3/4: 0,8 %)
Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 2,5%);
Tulburări cardiace Aritmii (non severe)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 3,3%);
Stomatită (G3/4: 1,7 %);
Vărsături (G3/4: 0,8%)
Diaree (G3/4: 1,7%); Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie;
Reacţii cutanate (G3/4: 0,8%); Tulburări la nivelul unghiilor
(severe: 0,8%)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv, Mialgii
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Astenie (severă: 12,4%);
Retenţie de lichide (severă:
0,8%);
Dureri
Investigaţii diagnostice G3/4 Creşterea valorilor
bilirubinemiei (< 2%);
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule
mici cu Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină
14
Clasificare MedDRA
pe clase de organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 10% din pacienţi Reacţii adverse
frecvente
≥ 1 şi < 10% din
pacienţi Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 0.1 şi < 1% din
pacienţi
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 7,8 %);
Tulburări hematologice
şi limfatice Neutropenie (G4:
91,7%);
Anemie (G3/4: 9,4 %);
Febră neutropenică;
Trombocitopenie (G4:
0,8%)
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
(G3/4: 1,2 %)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzorială
periferică (G3: 0,4 %)
Neuropatie motorie
periferică (G3/4:
0,4%);
Tulburări cardiace
Insuficienţă cardiacă;
Aritmii (nesevere)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 53,3%);
Stomatită (G3/4: 7,8%);
Diaree (G3/4: 6,2%);
Vărsături (G3/4: 5%)
Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat Alopecie;
Tulburări la nivelul
unghiilor (severe:
0,4%);
Reacţii cutanate (non
severe);
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv Mialgie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie (severă: 8,1%);
Retenţie de lichide
(severă: 1,2%);
Dureri Reacție la nivelul
locului de perfuzare
Investigaţii diagnostice G3/4 Creşterea
valorilor bilirubinemiei
(< 2,5%);
G3/4 Creşterea
valorilor fosfatazei
alcaline (< 2,5%);
G3/4 Creşterea
valorilor AST (< 1%);
G3/4 Creşterea
valorilor ALT (< 1%)
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule
mici cu Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină
Sistemul MedDRA
pe clase de organe Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse
frecvente
Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7 %)
Tulburări Neutropenie (G4: 51,5%); Febră neutropenică
15
hematologice şi
limfatice Anemie (G3/4: 6,9 %);
Trombocitopenie (G4: 0,5%)
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate (G3/4:
2,5%)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzorială
periferică (G3: 3,7%)
Neuropatie periferică
motorie (G3/4: 2%);
Tulburări cardiace Aritmii (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
(G3/4: 0,7%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 9,6%);
Vărsături (G3/4: 7,6%);
Diaree (G3/4: 6,4%);
Stomatită (G3/4: 2%) Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie;
Tulburări la nivelul unghiilor
(severe: 0,7%);
Reacţii cutanate (G3/4:
0,2%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv,
Mialgii (severe: 0,5%)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Astenie (severă: 9,9%);
Retenţie de lichide (severă:
0,7%);
Febră (G3/4: 1,2%) Reacţii la locul de
perfuzare;
Durere
Investigaţii
diagnostice G3/4 Creşterea
valorilor
bilirubinemiei
(2,1%);
G3/4 Creşterea
valorilor ALT (1,3%) G3/4 Creşterea
valorilor AST
(0,5%);
G3/4 Creşterea
valorilor fosfatazei
alcaline (0,3%);
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului mamar cu Docetaxel 100 mg/m² în
asociere cu trastuzumab
Clasificare MedDRA pe clase
de organe Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 32%);
Febră neutropenică (incluzând
neutropenie asociată cu febră şi
utilizarea de antibiotice) sau
sepsis neutropenic
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Tulburări psihice Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos Parestezii; Cefalee; Disgeuzie;
Hipoestezie
16
Tulburări oculare Creşterea lăcrimării;
Conjunctivită
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Limfedem
Tululburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Epistaxis; Dureri
faringolaringiene;
Nazofaringită; Dispnee; Tuse;
Rinoree
Tburări gastro-intestinale Greaţă; Diaree; Vărsături;
Constipaţie; Stomatită;
Dispepsie; Dureri abdominale
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie, Eritem; Erupții
cutanate; Tulburări la nivelul
unghiilor
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mialgie; Artralgie; Dureri în
extremităţi; Dureri osoase;
Dureri de spate
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Astenie; Edem periferic; Febră;
Fatigabilitate; Inflamaţia
mucoaselor; Dureri; Simptome
asemănătoare gripei; Dureri
toracice; Frisoane Stări letargice
Investigaţii diagnostice Creşterea greutăţii corporale
Descrierea reacțiilor adverse selectate în neoplasmul mamar pentru Docetaxel 100 mg/m² în asociere
cu trastuzumab
Tulburări cardiace
A fost raportată insuficienţă cardiacă simptomatică la 2,2% din pacienţii cărora li s-a administrat
docetaxel plus trastuzumab, comparativ cu 0% pacienţi din cei cărora li s-a administrat docetaxel ca
monoterapie. La pacienţii din braţul tratat cu docetaxel şi trastuzumab, 64% primiseră anterior
antracicline ca terapie adjuvantă comparativ cu 55% din cei din braţul tratat numai cu docetaxel.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii trataţi cu trastuzumab şi
docetaxel comparativ cu cei trataţi numai cu docetaxel (32% neutropenie grad 3/4 faţă de 22%,
utilizându-se criteriile NCI-CTC). Este de notat că aceasta pare a fi o subestimare deoarece este ştiut
că docetaxel singur la doza de 100 mg/m
2, induce neutropenie la 97% din pacienţi, 76% cu grad 4, pe
baza valorii minime a numărului elementelor figurate sanguine. Incidenţa febrei
neutropenice/sepsisului neutropenic a fost de asemenea crescută la pacienţii trataţi cu Herceptin
asociat cu docetaxel (23% faţă de 17% pentru pacienţii trataţi numai cu docetaxel).
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului mamar cu Docetaxel 75 mg/m² în
asociere cu capecitabină
Clasificare MedDRA pe clase de
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Infecţii şi infestări Candidoză orală (G3/4: <1%)
Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie(G3/4: 63%);
Anemie (G3/4: 10%);
Trombocitopenie (G3/4: 3%)
Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie (G3/4: 1%);
Reducerea poftei de
mâncare Deshidratare (G3/4: 2%)
17
Tulburări ale sistemului nervos Disgeuzie (G3/4: <1%);
Parestezii (G3/4: <1%) Ameţeli; Cefalee (G3/4: <1%)
Neuropatie periferică
Tulburări oculare Creşterea lăcrimării
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Dureri faringo-laringiene
(G3/4: 2%) Dispnee (G3/4: 1%);
Tuse (G3/4: <1%);
Epistaxis (G3/4: <1%)
Tulburări gastro-intestinale Stomatită (G3/4: 18%);
Diaree (G3/4: 14%);
Greaţă (G3/4: 6%);
Vărsături (G3/4: 4%);
Constipaţie (G3/4: 1%);
Dureri abdominale (G3/4:
2%);
Dispepsie Dureri la nivelul abdomenului
superior;
Gură uscată;
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Sindrom mână-picior
(G3/4: 24%);
Alopecie (G3/4: 6%);
Tulburări la nivelul
unghiilor (G3/4: 2%) Dermatită;
Erupţie cutanată eritematoasă
(G3/4: <1%);
Modificări de culoare a
unghiilor;
Onicoliză (G3/4: <1%);
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgii (G3/4: 2%);
Artralgii (G3/4: 1%) Dureri ale extremităţilor (G3/4:
<1%);
Dureri de spate (G3/4: 1%);
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Astenie (G3/4: 3%);
Febră (G3/4: 1%);
Fatigabilitate/Slăbiciune
(G3/4: 5%);
Edem periferic (G3/4:
1%); Stare de letargie;
Dureri;
Investigaţii diagnostice Scăderea greutăţii corporale;
G3/4 Creşterea valorilor
bilirubinemiei (9%);
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului de prostată cu Docetaxel 75 mg/m²
în asociere cu prednisonă sau prednisolonă
Clasificare MedDRA pe clase
de organe Reacţii adverse foarte frecvente
Reacţii adverse frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 3,3%)
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 32%);
Anemie (G3/4: 4,9%);
Trombocitopenie (G3/4: 0,6%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie (G3/4: 0,6%);
Tulburări ale sistemului nervos Neutropenie senzorială periferică
(G3/4: 1,2%);
Disgeuzie (G3/4: <0%);
Neutropenie motorie periferică
(G3/4: 0%)
Tulburări oculare
Creşterea lăcrimării (G3/4:
0,6%)
Tulburări cardiace Scăderea funcției cardiace a
ventricului stâng (G3/4: 0,3%)
Tulburări respiratorii, toracice şi Epistaxis (G3/4: <0%)
18
mediastinale Dispnee (G3/4: 0,6%);
Tuse (G3/4: 0%);
Tulburări gastro-intestinale Greață (G3/4: 2,4%);
Diaree (G3/4: 1,2%);
Stomatită/Faringită (G3/4:
0,9%);
Vărsături (G3/4: 1,2%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie (G3/4: 3,9%);
Tulburări la nivelul unghiilor
(nesevere) Erupție cutanată exfoliativă
(G3/4: 0,3%);
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului con
junctiv Artralgii (G3/4: 0,3%);
Mialgii (G3/4: 0,3%)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Fatigabilitate (G3/4: 3,9%);
Retenție de lichide (severe: 0,6%)
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul adjuvant pentru neoplasm mamar cu Docetaxel
75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţii cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi
ganglioni negativi (GEICAM 9805) în neoplasmul glandei mamare – date extrapolate
Clasificare MedDRA
pe clase de organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 2,4%);
Infecţii neutropenice;
(G3/4: 2,7%);
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie (G3/4: 3%);
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocitopenie
(G3/4: 1,6%);
Neutropenie febrilă
(G3/4: NA);
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
(G3/4: 0,6%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie (G3/4: 1,5%)
Tulburări ale
sistemului nervos Disgeuzie (G3/4:
0,6%);
Neuropatie senzorială
periferică (G3/4: ≤
0,1%) Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 0%);
Sincopă (G3/4: 0%);
Neurotoxicitate (G3/4:
0%);
Somnolenţă (G3/4: 0%)
Tulburări oculare Conjunctivită (G3/4:
<0,1%) Creşterea lăcrimării
(G3/4: <0,1);
Tulburări cardiace
Aritmii (G3/4: 0,2%);
Tulburări vasculare Vasodilataţie (G3/4:
0,5%)
Hipotensiune arterială
(G3/4: 0%)
Flebită (G3/4: 0%); Limfedem (G3/4: 0%)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Tuse (G3/4: 0%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 5%);
Stomatită (G3/4: 6%);
Vărsături (G3/4: 4,2%)
Diaree (G3/4: 3,4%);
Constipaţie (G3/4:
0,5%); Dureri abdominale
(G3/4: 0,4%)
19
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat Alopecie (G3/4: 3%);
Tulburări cutanate
(G3/4: 0,6%);
Tulburări la nivelul
unghiilor (G3/4: 0,4%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgii (G3/4: 0,7%);
Artralgii (G3/4: 0,2%)
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Amenoree (G3/4: NA);
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie (G3/4: 10%);
Febră (G3/4: NA);
Edem periferic (G3/4:
0,2%)
Investigaţii diagnostice Creşterea greutăţii
corporale (G3/4: 0%)
Reducerea greutăţii
corporale (G3/4: 0,2%)
Descrierea reacțiilor adverse selectate în neoplasmul mamar pentru Docetaxel 175 mg/m2 ca adjuvant
în asociere cu doxorubicină și ciclofosfamidă la pacienții cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni
negativi (GEICAM 9805) în neoplasmul glandei mamare.
Tulburări ale sistemului nervos
A fost remarcată neuropatie periferică senzorială aflată în desfăşurare la urmărirea medie ulterioară la
10 pacienţi din 84 pacienţi cu neuropatie periferică senzorială la sfârşitul chimioterapiei în studiul
neoplasmului mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316).
Tulburări cardiace
În studiul TAX 316, 26 de pacienți (3,5%) din brațul TAC și 17 pacienți (2,3%) din brațul FAC au
prezentat insuficiență cardiacă congestivă (ICC). Toți pacienții, cu excepția unui pacient din fiecare
braț, au fost diagnosticați cu ICC în mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienți
din brațul TAC și 4 pacienți din brațul FAC au decedat din cauza insuficienței cardiace.
În studiul GEICAM 9805, 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și 3 pacienți (0,6%) din brațul FAC au
prezentat insuficiență cardiacă congestivă pe parcursul perioadei de supraveghere. Un pacient din
brațul TAC a decedat din cauza cardiopatiei dilatative.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
În studiul TAX 316, alopecia persistentă în perioada de follow-up de după sfârșitul chemoterapiei a
fost raportată la 687 din 744 pacienți din brațul TAC și 645 din 736 pacienți din brațul FAC.
La sfârșitul perioadei de urmărire (perioadă de urmărire cu durată mediană de 96 luni), s-a observat că
alopecia continuă la 29 de pacienți din brațul TAC (3,9%) și 16 pacienți din brațul FAC (2,2%).
În studiul GEICAM9805 alopecia persistă în perioada de follow-up (timp mediu de urmărire de 10 ani
și 5 luni) și s-a observat că persistă la 49 de pacienți (9,2%) în brațul TAC și 35 pacienți (6,7%) în
brațul FAC. Alopecia determinată de medicamentele din studiu a debutat sau s-a agravat pe parcursul
perioadei de urmărire la 42 de pacienți (7,9%) în brațul TAC și la 30 de pacienți (5,8%) în brațul FAC.
Tulburări ale aparatului genital și sânului
A fost remarcată persistenţa amenoreei în cursul monitorizării medii ulterioare la 121 pacienţi din 202
pacienţi cu amenoree la sfârşitul chimioterapiei în studiul TAX316.
În studiul GEICAM 9805 amenoreea a persistat pe parcursul perioadei de urmărire (timpul mediu de
urmărire a fost de 10 ani și 5 luni) și s-a observant persistența la 18 pacienți (3,4%) în brațul TAC și 5
pacienți (1,0%) în brațul FAC.
20
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
În studiul TAX 316 edemul periferic a fost observat în perioada de monitorizare la 19 din cei 119
pacienţi care aveau edem periferic la sfârşitul chimioterapiei în brațul TAC și 4 pacienți din 23 de
pacienți cu edem periferic din brațul FAC.
În studiul GEICAM 9805 s-a observat continuarea limfedemului la 4 din 5 pacienți în brațul TAC și la
1 din 2 pacienți în brațul FAC la finalul chemoterapiei și nu s-a rezolvat pe parcursul perioadei de
urmărire (timp median de urmărire 10 ani și 5 luni). Astenia a persistat pe parcursul perioadei de
urmărire (timp median de urmărire 10 ani și 5 luni) și a continuat la 12 pacienți (2,3%) în brațul TAC
și 4 pacienți (0,8%) în brațul FAC.
Leucemie acută/Sindrom mielodisplazic
După 10 ani de urmărire în studiul TAX316, leucemia acută a fost raportată la 4 din 744 pacienți din
brațul TAC și la un pacient din 736 pacienți din brațul FAC. Sindromul mieloplasmatic a fost raportat
la 2 din 744 pacienți din brațul TAC și la un pacient din 736 pacienți din brațul FAC
După o durată de 10 ani de urmărire în studiul GEICAM9085, leucemia acută a apărut la 1 din 532
(0,2%) pacienți din brațul TAC. Nu s-a raportat niciun caz la pacienţii în brațul FAC. Niciun pacient
nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în cele două grupe de tratament
Complicații neutropenice
Tabelul de mai jos prezintă faptul că incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi a
infecţiilor neutropenice a fost mai scăzută la pacienţii care au primit profilaxie primară cu G-CSF,
după ce aceasta a devenit obligatorie în cadrul grupului TAC din studiul GEICAM.
Complicaţiile neutropenice la pacienţii cărora li s-a administrat TAC cu sau fără profilaxie primară G-
CSF (GEICAM 9805)
Fără profilaxie primară G-
CSF (n = 111)
n (%) Cu profilaxie primară G-CSF
(n = 421)
n (%)
Neutropenie (Grad 4)
104 (93,7) 135 (32,1)
Neutropenie febrilă 28 (25,2) 23 (5,5)
Infecţii neutropenice 14 (12,6) 21 (5,0)
Infecţii neutropenice (Grad 3-4) 2 (1,8) 5 (1,2)
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul adenocarcinomului gastric cu Docetaxel 75
mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Clasificare MedDRA pe clase
de organe Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii neutropenice;
Infecţii (G3/4: 11,7%)
Tulburări hematologice şi
limfatice Anemie (G3/4: 20,9%);
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocitopenie (G 3/4: 8,8%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate(G3/4: 1,7%)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie (G3/4: 11,7%)
Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzorială periferică
(G3/4: 8,7%) Ameţeli (G3/4: 2,3%);
Neuropatie periferică motorie
(G3/4: 1,3%)
Tulburări oculare Creşterea lăcrimării (G3/4: 0%)
21
Tulburări acustice şi vestibulare Afectarea auzului (G3/4: 0%)
Tulburări cardiace Aritmii (G3/4: 1,0%)
Tulburări gastro-intestinale Diaree (G3/4: 19,7%);
Greaţă (G3/4: 16%);
Stomatită (G3/4: 23,7%);
Vărsături (G3/4: 14,3%)
Constipaţie (G3/4: 1,0%);
Dureri gastro-intestinale (G3/4:
1,0%);
Esofagită/disfagie/odinofagie
(G3/4: 0,7%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie (G3/4: 4,0%)
Erupţie cutanată pruriginoasă
(G3/4: 0,7%);
Tulburări la nivelul unghiilor
(G3/4: 0,7%);
Exfolierea tegumentelor (G3/4:
0%)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Letargie (G3/4:19,0%);
Febră (G3/4: 2,3%)
Retenţie de lichide (severă/cu
punerea vieţii în pericol: 1%)
Descrierea reacțiilor adverse selectate în adenocarcinomul gastric tratat pentru Docetaxel 75 mg/m² în
asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Tulburări hematologice şi limfatice
Febră neutropenică şi infecţii neutropenice au apărut la 17,2% şi respectiv 13,5% din pacienţi,
indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat ca profilaxie secundară la 19,3% din pacienţi
(10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţiile neutropenice au apărut la 12,1% şi respectiv 3,4%
din pacienţi când aceştia au primit profilactic G-CSF, la 15,6% şi 12,9% din pacienţii fără profilaxie
prin G-CSF (vezi pct. 4.2).
Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul adenocarcinomului neoplasmului capului şi
gâtului cu Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Clasificare
MedDRA pe clase
de organe Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Reacţii adverse
mai puţin
frecvente
Infecții și infestări Infecții (G3/4: 6,3%);
Infecție neutropenică
Tumori benigne,
maligneși
nespecificate
(incluzând chisturi
și polipi) Dureri de tip neoplazic
(G3/4: 0,6%)
Tulburări
hematologice și
limfatice Neutropenie (G3/4:
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocitopenie
(G3/4: 5,2%) Febră neutropenică
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate (neseveră)
Tulburări
metabolice și de
nutriție Anorexie (G3/4: 0,6%)
Tulburări ale
sitemului nervos Disgeuzie/Parosmie
Neuropatie senzorială Amețeli
22
periferică (G3/4: 0,6%)
Tulburări oculare
Creșterea lăcrimării;
Conjunctivită
Tulburări acustice și
vestibulare Afectarea auzului
Tulburări cardiace Ischemie miocardică
(G3/4: 1,7%) Aritmie (G3/4:
0,6%)
Tulburări vasculare
Tulburări venoase (G3/4:
0,6%)
Tulburări
gastrointestinale Greață (G3/4: 0,6%);
Stomatită (G3/4: 4,0%);
Diaree (G3/4: 2,9%);
Vărsături (G3/4: 0,6%) Constipație;
Esofagită/disfagie/
odinofagie (G3/4:
0,6%);
Dureri abdominale;
Dispepsie;
Hemoragie gastrointestinală
(G3/4: 0,6%)
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat Alopecie (G3/4: 10,9%) Erupție cutanată
pruriginoasă;
Xerodermie;
Exfolierea pielii (G3/4:
0,6%)
Tulburări
musculoscheletice
și ale țesutului
conjunctiv Mialgii (G3/4: 0,6%)
Tulburări generale
și la nivelul locului
de administrare Letargie (G3/4: 3,4%);
Febră (G3/4: 0,6%);
Retenție de lichide;
Edeme
Investigaţii
diagnostice Creşterea greutăţii corporale
Chimioterapie de inducţie urmată de chimio-radioterapie (TAX 324)
Clasificare MedDRA
pe clase de organe Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 3,6%);
Infecţii neutropenice
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând chisturi şi
polipi) Dureri de tip
neoplazic (G3/4:
1,2%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4:
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocitopenie (G 3/4:
4,0%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie (G3/4: 12,0%)
23
Tulburări ale
sistemului nervos Disgeuzie/Parosmie
(G3/4: 0,4%);
Neuropatie periferică
senzorială (G3/4: 1,2%) Ameţeli (G3/4:
2,0%);
Neuropatie periferică
motorie (G3/4: 0,4%)
Tulburări oculare Creşterea lăcrimării Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare Afectarea auzului (G3/4:
1,2%)
Tulburări cardiace Aritmii (G3/4: 2,0%) Ischemie miocardică
Tulburări vasculare Tulburări venoase
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 13,9%);
Stomatită (G3/4: 20,7%);
Vărsături (G3/4: 8,4%)
Diaree (G3/4: 6,8%);
Esofagită/disfagie/odinofa
gie (G3/4: 12,0%);
Constipaţie (G3/4: 0,4%)
Dispepsie (G3/4:
0,8%);
Dureri
abdominale (G3/4:
1,2%);
Hemoragii
gastrointestinale
(G3/4: 0,4%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie (G3/4: 4,0%)
Erupţie cutanată
pruriginoasă; Xerodermie;
Exfolierea
tegumentelor
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului con
junctiv Mialgii (G3/4: 0,4%)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Letargie (G3/4: 4,0%);
Febră (G3/4: 3,6%);
Retenţie de lichide (G3/4:
1,2%);
Edeme (G3/4: 1,2%)
Investigaţii
diagnostice Scăderea greutății
corporale Creşterea greutăţii
corporale
Experienţa de după punerea pe piaţă
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Au fost raportate cazuri de leucemie mieloidă acută şi sindrom mielodisplazic, asociate cu utilizarea de
docetaxel, în cazul administrării acestuia cu alte medicamente chimioterapice şi/sau radioterapie.
Tulburări hematologice şi limfatice
A fost raportată supresia măduvei osoase şi alte reacţii adverse hematologice. S-a raportat coagulare
intravasculară diseminată (CID), deseori în asociere cu sepsis sau insuficienţă a mai multor organe.
Tulburări ale sistemului imunitar
Au fost raportate unele cazuri de şoc anafilactic, uneori letal.
Tulburări ale sistemului nervos
Au fost remarcate cazuri rare de convulsii sau pierderea tranzitorie a conştienţei în cazul administrării
de docetaxel. Aceste reacţii adverse apar uneori în cursul perfuzării medicamentului.
Tulburări oculare
În cursul perfuziilor cu medicament şi în asociere cu reacţii de hipersensibilitate, au fost raportate
cazuri foarte rare de tulburări tranzitorii de vedere (flaşuri, fosfene, scotoame) tipice. Aceste reacţii au
fost tranzitorii dispărând la întreruperea perfuziei. Au fost raportate rar cazuri de lăcrimare cu sau fără
conjunctivită ca şi cazuri de obstruare a canalului lacrimal prin lăcrimare excesivă. La pacienții tratați
cu docetaxel au fost raportate cazuri de edem macular cistoid.
24
Tulburări acustice şi vestibulare
Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, scăderea auzului şi/sau surditate.
Tulburări cardiace
Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.
Tulburări vasculare
Au fost raportate cazuri rare de tromboembolism venos.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Sindromul de detresă respiratorie acută și cazuri de pneumonie interstițială/ pneumonită, boală
pulmonară interstițială, fibroză pulmonară și insuficiență respiratorie, uneori letală, au fost rareori
raportate. Cazuri rare de pneumonită de iradiere au fost raportate la pacienţii care au primit
concomitent radioterapie.
Tulburări gastro-intestinale
A fost raportată apariţia rară a deshidratării ca o consecinţă a manifestărilor reacţiilor gastro-
intestinale, perforaţii gastro-intestinale, colită ischemică, colită şi enterocolită neutropenice. Au fost
raportate cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală.
Tulburări hepatobiliare
Au fost raportate cazuri foarte rare de hepatită, uneori letale, în special la pacienţi cu tulburări hepatice
preexistente.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
În legătură cu tratamentul cu docetaxel, au fost raportate cazuri foarte rare de lupus eritematos cutanat
şi erupţii buloase cum sunt eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică. În
unele cazuri, unii factori concomitenţi au putut contribui la manifestarea acestor reacţii. Schimbări
asemănătoare sclerodermiei, precedate de obicei de limfedem periferic, au fost raportate în urma
administrării de docetaxel. Au fost raportate cazuri de alopecie persistentă.
Tulburări renale și ale căilor urinare
A fost raportată insuficiența renală. În aproximativ 20% din aceste cazuri nu au existat factori de risc
pentru insuficiența renală acută, cum sunt administrarea concomitentă de medicamente nefrotoxice și
tulburări gastro-intestinale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rar a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere.
Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. S-a
raportat rar deshidratare şi edem pulmonar.
Tulburări metabolice și de nutriție
Au fost raportate cazuri de hiponatremie, cel mai adesea asociate cu deshidratare, stări de vomă și
pneumonie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
25
Există câteva raportări privind supradozajul. Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu
docetaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie cazat într-o unitate specializată şi trebuie
monitorizate cu atenţie funcţiile vitale. În caz de supradozaj, sunt de aşteptat exacerbări ale reacţiilor
adverse. Primele complicaţii care sunt de aşteptat în caz de supradozaj constau în supresia măduvei
osoase, neurotoxicitate periferică şi mucozită. Pacienţii trebuie să primească G-CSF cât mai curând
posibil după constatarea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se iau alte măsuri simptomatice
corespunzătoare situaţiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Taxani, codul ATC: L01C D02
Mecanism de acțiune
Docetaxel este un medicament antineoplazic care acţionează prin fixarea tubulinei în microtubuli
stabili şi inhibarea dezasamblării acestora, ducând astfel la o reducere marcată a tubulinei libere.
Legarea docetaxelului de microtubuli nu influenţează numărul de protofilamente.
S-a demonstrat în studii in vitro, că docetaxel desface reţeaua de microtubuli din celule, care este
esenţială pentru desfăşurarea mitozelor şi a interfazei care sunt etape vitale în funcţionarea celulelor.
Efecte farmacodinamice
În studii de clonogeneticitate, s-a constatat că docetaxel este citotoxic in vitro pentru diferite linii
celulare tumorale murine şi umane şi pentru celulele tumorilor umane proaspăt excizate. Docetaxel
realizează o concentraţie intracelulară mare, cu perioadă de persistenţă mare în celulă. În plus, s-a
constatat că docetaxel este activ faţă de unele dar nu faţă de toate liniile celulare care au
hiperexprimată p-glicoproteina codificată de gene rezistente la multe medicamente. In vivo, docetaxel
este planificat ca independent şi are un spectru larg de activitate antitumorală experimentală faţă de
tumorile grefate murine şi umane avansate.
Eficacitate și siguranță clinică
Neoplasm mamar
Docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: terapie adjuvantă
Pacienţii cu neoplasm al glandei mamare operabil cu invazie ganglionară (TAX 316)
Datele dintr-un studiu multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxelului ca tratament
adjuvant al pacienţilor cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni pozitivi şi KPS ≥ 80%, cu vârste
între 18 şi 70 ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici pozitivi (1-3, 4+),
1491 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m
2 admistrat la o oră
după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2
urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC). Amândouă schemele de
tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni în 6 cicluri de tratament. Docetaxel a fost
administrat ca perfuzie cu durata de 1 oră, toate celelalte medicamente au fost administrate în bolus
intravenos în ziua 1. G-CSF a fost administrat ca profilaxie secundară la pacienţii care au avut
neutropenie complicată (febră neutropenică, neutropenie prelungită sau infecţii). Pacienţii din braţul
TAC au primit profilaxie cu antibiotice, cu ciprofloxacină 500 mg pe cale orală, de două ori pe zi timp
de 10 zile începând din ziua 5 a fiecărui ciclu, sau un echivalent. În amândouă braţele, după ultimul
ciclu de chimioterapie, pacienţii cu receptori pozitivi pentru estrogeni şi/sau progesteron, au utilizat
tamoxifen 20 mg/zi timp de 5 ani.
Radioterapia adjuvantă a fost prescrisă în concordanţă cu ghidurile valabile în instituţiile participante
şi a fost administrată la 69% din pacienţii cărora li s-a administrat TAC şi 72% din pacienţii cărora li
s-a administrat FAC.
26
Au fost efectuate două analize interimare și o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată
la 3 ani după data la care s-a realizat înrolarea a jumătate dintre pacienți. A doua analiză interimară s-a
realizat după ce s-au înregistrat 400 de evenimente de supraviețuire fără apariția bolii per total, ceea ce
a condus la perioadă medie de urmărire de 55 luni. Analiza finală a fost realizată când toți pacienții au
ajuns la vizita de urmărire de după 10 ani (doar dacă nu a condus la un eveniment de supraviețuire fără
boală sau au ieșit din perioada de urmărire înainte). Supraviețuirea fără boală (SFB) a fost primul
punct de verificare a eficacității și supraviețuirea totală (ST) a fost al doilea punct de verificare a
eficacității.
O analiză finală a fost realizată cu o perioadă medie de urmărire actuală de 96 luni. S-a demonstrat o
perioadă de supravieţuire fără boală, semnificativ mai lungă pentru braţul TAC comparativ cu braţul
FAC. Incidența de recidivă la 10 ani a fost redusă la pacienții cărora li s-a administrat TAC comparativ
cu cei cărora li s-a administrat FAC (39% comparativ cu 45%) mai exact o reducere a riscului absolut
cu 6% (p = 0.0043). Supraviețuirea globală la 10 ani a fost, de asemenea, semnificativ mai mare la
pacienții cărora li s-a administrat TAC comparativ cu cei cărora li s-a administrat FAC (76%
comparativ 69%) mai exact o reducere absolută a riscului de deces cu 7% (p = 0,002). În ceea ce
privește beneficiul observat la pacienții cu mai mult de 4 noduli, acesta nu a fost semnificativ din
punct de vedere statistic la supraviețuirea fără boală și supraviețuirea totală, raportul pozitiv
beneficiu/risc pentru pacienții cu mai mult de 4 noduli cărora li s-a administrat TAC nu a fost pe
deplin demonstrat la finalul analizei.
În ansamblu, studiul demonstrează un raport pozitiv beneficiu/risc pentru pacienții cărora li s-a
administrat TAC comparativ cu cei cărora li s-a administrat FAC.
Pacienţii trataţi cu TAC au fost analizaţi ca subgrup pentru definirea prospectivă a factorilor majori de
prognostic:
Supravieţuire fără boală Supravieţuire globală
Subgrup de
pacienţi Număr
de
pacienţi Risc
relativ*
95% IÎ p = Risc
relativ*
95% IÎ p =
Număr de
noduli
pozitivi
Global 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020
1-3 467 0,72 0,58-0,91 0,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008
4+ 278 0,87 0,70-1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746
*Un risc relativ mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire mai lungă fără boală
şi supravieţuire generală comparativ cu FAC
Pacienţii cu neoplasm al glandei mamare operabil, fără ganglioni invadaţi, eligibili pentru
administrarea de chimioterapie (GEICAM 9805)
Datele dintr-un studiu randomizat, deschis, multicentric, susţin utilizarea docetaxel la pacienţii cu
neoplasm al glandei mamare operabil, cu ganglioni neinvadaţi, şi care sunt eligibili pentru
administrarea de chimioterapie. 1060 pacienţi au fost randomizaţi să li se administreze fie docetaxel 75
mg/m
2 la o oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 pacienţi în braţul
TAC), fie doxorubicin 50 mg/m2 urmat de 5 fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (521
pacienţi în braţul FAC), pentru pacienţii cu neoplasm al glandei mamare operabil şi ganglioni
neinvadaţi şi care prezintă risc mare de recidivă conform criteriilor Gt. Gallen 1998 (tumoră cu
diametrul mai mare de 2 cm şi/sau receptori de estrogeni (RE)- / receptori de progesteron (RP)- şi/sau
grad histologic/nuclear mare (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta sub 35 ani). Ambele regimuri au fost
administrate o dată la fiecare 3 săptămâni repetat 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat într-o perfuzie
cu durata de 1 oră, toate celelalte medicamente fiind administrate intravenos în prima zi, repetat la 3
săptămâni. Profilaxia primară cu G-CSF a fost obligatorie în braţul TAC, după randomizarea a 230
27
pacienţi. Incidenţa neutropeniei grad 4, neutropeniei febrile şi a infecţiilor neutropenice a fost mai
scăzută la pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele
braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacienţii cu RE+ şi/sau RP+ au utilizat tamoxifen 20 mg/zi,
timp de 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost recomandată în conformitate cu ghidurile specifice
instituţiilor participante şi a fost efectuată la 57,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat TAC şi la
51,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat FAC.
S-a efectuat o analiză primară și una revizuită. Analiza primară a fost efectuată atunci când pacienții au
fost urmăriți pentru mai mult de 5 ani (timp de urmărire mediu de 77 luni). Analiza revizuită a fost
efectuată la efectuarea vizitei de 10 ani pentru toți pacienții (timp median de urmărire de 10 ani și 5
luni) (cu excepția cazului în care au avut o supraviețuire fără boală sau în anterior s-au retras în
perioada de urmărire). Supraviețuirea fără boală (SFB) a fost primul punct de verificare a eficacității și
supraviețuirea totală (ST) a fost al doilea punct de verificare a eficacității.
La durata medie a urmăririi de 77 luni pacienţii din braţul TAC au avut un interval de supravieţuire
fără semne de boală semnificativ mai lung decât cei din braţul FAC. Pacienţii trataţi cu asocierea de tip
TAC au avut un risc de recidivă cu 32% mai mic decât cei trataţi cu asocierea de tip FAC (RR = 0.68,
95% IÎ (0.49-0.93), p = 0.01).
La un timp de urmărire mediu de 10 ani și 5 luni pacienții tratați cu TAC
au prezentat o reducere a riscului de recădere de 16,5% comparativ cu cei tratați cu FAC (rata de risc =
0,84, 95% IÎ (0,65-1,08), p=0,1646). Datele SFB nu au fost semnificative statistic dar s-au asociat cu
un trend positiv în favoarea TAC. La un timp mediu de urmărire de 77 luni supravieţuirea globală
(SG) a fost mai lungă în braţul TAC iar pacienţii trataţi cu asocierea de tip TAC au avut o scădere cu
24% a riscului de deces (RR = 0.76, 95% IÎ (0.46-1.26, p = 0.29).Totuşi, distribuţia SG în cele 2
grupuri nu a fost semnificativ diferită.
La un timp mediu de urmărire de 10 ani și 5 luni pacienții tratați cu TAC au prezentat o reducere a
riscului de deces comparativ cu pacienții tratați cu FAC (rata de risc=0,91, 95% IÎ (0,63-1,32)).
Rata de supraviețuire a fost de 93,7% în brațul TAC și de 91,4% în brațul FAC, la evaluarea de 8 ani și
de 91,3% și 89% în brațul FAC la evaluarea de 10 ani.
Raportul beneficiu/risc pozitiv pentru TAC comparativ cu FAC a rămas nemodificat.
Subsetul de pacienţii trataţi cu asocierea TAC a fost analizat în timpul analizei primare (timp mediu de
urmărire de 77 luni) din perspectiva factorilor de prognostic majori definiţi prospectiv (vezi tabelul de
mai jos):
Analiza subseturilor – studiul terapiei adjuvante a pacienţii cu neoplasm al glandei mamare şi
ganglioni neinvadaţi (analiza intenţie de tratament IDT)
Subset de pacienţi
Număr de pacienţi
în braţul TACSupravieţuirea fără boală
Rata de hazard* IÎ 95%
General 539 0,68 0,49-0,93
Categoria de vârstă 1
2 cm
285
254 0,69
0,68 0,43-1,1
0,45-1,04
28
Grad histologic
Grad 1 (inclusiv cei fără
grad de evaluare) /
Grad 2 /
Grad 3 64
216
259 0,79
0,77
0,59 0,24-2,6
0,46-1,3
0,39-0,9
Status menopauzal
Pre-menopauzal
Post-menopauzal 285
254 0,64
0,72 0,40-1
0,47-1,12
* O rată de hazard (TAC/FAC) sub 1 arată că TAC se asociază cu un interval de supravieţuire fără
boală mai mare decât FAC.
Analiza subgrupelor de pacienţi pentru supravieţuirea fără boală la pacienţii care întrunesc criteriile
Gt. Gallen 2009 pentru chimioterapie (populaţie IDT) a fost efectuată şi este prezentată mai jos:
TAC FACRata de hazard
(TAC/FAC)
Subgrupe
Întrunesc criteriile
indicaţiei de
chimioterapie
a) (n=539) (n=521) (IÎ 95% )
valoare p
NU
18/214
(8,4%) 26/227
(11,5%) 0,796
(0,434 – 1,459) 0,4593
DA
48/325
(14.8%) 69/294
(23,5%) 0,606
(0,42 – 0,877) 0,0072
TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă
IÎ = interval de încredere; a)
RE – receptori de estrogeni,
RP - receptori de progesteron
RE/RP – negativ sau grad 3 sau tumoră cu dimensiuni mai mari de 5 cm
Rata de hazard a fost estimată folosind modelul Cox, cu factor de proporţionalitate grupul de
tratament.
Docetaxel ca monoterapie
Două studii comparative, randomizate de fază III, implicând pacienţi cu neoplasm mamar care nu au
răspuns la tratamentul cu agenţi alchilanţi un număr de 326 sau la antracicline 392, au fost efectuate
adminisrându-se docetaxel la dozele recomandate şi schema de tratament cu 100 mg/m
2 la fiecare 3
săptămâni.
La pacienţii care nu au răspuns la tratamentul cu medicamente alkilante, docetaxelul a fost comparat
cu doxorubicina (75 mg/m
2 la fiecare 3 săptămâni). Fără să afecteze timpul de supravieţuire globală
(docetaxel 15 luni comparativ cu doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul de progresie (docetaxel
27 săptămâni comparativ cu doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54), docetaxel a crescut frecvenţa de
răspuns (52% comparativ cu 37%, p = 0,01) şi a scurtat timpul de răspuns (12 săptămâni comparativ
cu 23 săptămâni, p = 0,007). Trei pacienţi trataţi cu docetaxel (2%) au întrerupt tratamentul din cauza
retenţiei de lichide, în timp ce 15 pacienţi trataţi cu doxorubicină (9%) au întrerupt tratamentul din
cauza toxicităţii cardiace (trei cazuri cu insuficienţă cardiacă congestivă finalizate cu deces).
La pacienţii cu insucces al tratamentului cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu asocierea
mitomicină C şi vinblastină (12 mg/m
2 la fiecare 6 săptămâni şi 6 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni).
Docetaxel a crescut frecvenţa de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), prelungind timpul de
29
progresie (19 săptămâni comparativ cu 11 săptămâni, p = 0,0004) şi prelungind supravieţuirea globală
(11 luni comparativ cu 9 luni, p = 0,01)
În cursul acestor studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost asemănător profilului de
siguranţă din studiile de fază II (vezi pct 4.8).
Un studiu clinic deschis, multicentric, randomizat, de fază III a fost desfăşurat pentru a compara
docetaxel în monoterapie şi paclitaxel în tratamentul neoplasmului mamar avansat la pacienţii a căror
terapie anterioară a inclus antracicline. Un număr de 449 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se
administra fie docetaxel ca monoterapie 100 mg/m
2 sub forma unei perfuzii cu durata de o oră, fie
paclitaxel 175 mg/m2 sub forma unei perfuzii cu durata de 3 ore. Ambele tratamente au fost
administrate la fiecare 3 săptămâni.
Fără să afecteze obiectivul final principal, frecvenţa răspunsului global (32% comparativ cu 25%, p =
0,10), docetaxelul a prelungit timpul mediu de progresie (24,6 săptămâni comparativ cu 15,6
săptămâni; p < 0,01) şi timpul mediu de supravieţuire (15,3 luni comparativ cu 12,7 luni, p = 0,03).
Mai multe reacţii adverse de grad 3/4 au fost observate pentru docetaxel ca monoterapie (55,4%)
comparativ cu paclitaxel (23,0%).
Docetaxel în asociere cu doxorubicină
Un studiu mare, randomizat, de fază III, incluzând 429 pacienţi netrataţi anterior, având afecţiuni cu
metastaze, a fost desfăşurat administrându-se doxorubicină (50 mg/m
2 ) în asociere cu docetaxel (75
mg/m2 ) (braţ AT) comparativ cu doxorubicină (60 mg/m2 ) în asociere cu ciclofosfamidă (600 mg/m2)
(braţ AC). Ambele scheme de tratament s-au administrat în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni.
Timpul de progresie (TP) a fost semnificativ mai lung pentru braţul AT comparativ cu braţul
AC, p = 0,0138. TP mediu a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 – 42,1) în braţul AT şi 31,9 săptămâni
(IÎ 95%: 27,4 – 36,0) în braţul AC.
Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT faţă de braţul AC, p =
0,009. RRG a fost 59,3% (IÎ 95%: 52,8 -65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5% (IÎ 95%: 39,8 – 53,2)
în braţul AC.
În acest studiu, la braţul AT s-a evidenţiat o incidenţă mai mare de neutropenie severă (90% faţă de
68,6%), febră neutropenică (33,3% comparativ cu 10%), infecţii (8% faţă de 2,4%), diaree (7,5% faţă
de 1,4%), astenie (8,5% faţă de 2,4%) şi dureri (2,8% comparativ cu 0%), decât în braţul AC. Pe de
altă parte, în braţul AC s-a evidenţiat o mai mare incidenţă a anemiei severe (15,8% fata de 8,5%)
decât în braţul AT, şi în plus, o mai mare incidenţă a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă
congestivă (3,8% faţă de 2,8%), reducerea valorii absolute a fracţiei de ejecţie a ventricului stâng
(FEVS) ≥ 20% (13,1% comparativ cu 6,1%), reducerea absolută a FEVS ≥ 30% (6,2 faţă de 1,1%).
Deces de cauză toxică a apărut la 1 pacient din braţul AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4
pacienţi din braţul AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă).
În ambele braţe calitatea vieţii evaluată prin formulare cu întrebări EORTC a fost comparabilă şi
stabilă în cursul tratamentului şi a perioadei de urmărire ulterioare.
Docetaxel în asociere cu trastuzumab
Asocierea de docetaxel cu trastuzumab a fost studiată pentru tratamentul pacienţilor având neoplasm
mamar metastazat a căror tumoră avea superexprimate HER2 şi care nu primiseră anterior
chimioterapie pentru afecţiunea metastazată. 186 pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi docetaxel
(100 mg/m
2 ) asociat sau nu cu trastuzumab; 60% din pacienţi primiseră anterior chimioterapie
adjuvantă pe bază de antracicline. Asocierea docetaxel cu trastuzumab a fost eficace la pacienţii care
primiseră sau nu tratament anterior cu antracicline. Metoda de testare principală utilizată pentru a
determina pozitivitatea HER2 în acest studiu pilot a fost imunohistochimică (IHC). O mică parte din
pacienţi a fost testată utilizându-se hibridizarea fluorescentă in-situ (FISH). În acest studiu, 87% din
pacienţi au avut boala care a fost IHC 3+ şi 95% din pacienţi au avut boala care a fost IHC 3+ şi/sau
FISH pozitivă.
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul următor:
30
Parametri Docetaxel plus trastuzumab1
n = 92 Docetaxel1
n = 94
Procent de răspuns
(96% IÎ) 61%
(50-71) 34%
(25-45)
Durata medie a răspunsului
(luni)
(95% IÎ)
11,4
(9,2-15,0)
5,1
(4,4-6,2)
TP mediu (luni)
(95% IÎ) 10,6
(7,6-12,9) 5,7
(5,0-6,5)
Supravieţuire medie (luni)
(95% IÎ) 30,52
(26,8-ne) 22,12
(17,6-28,9)
TP- Timpul de progresie; „ne” indică faptul ca nu poate fi estimat sau nu a fost constatat încă.
1Set de analize complet (intenţie de tratament) 2Supravieţuire medie estimată
Docetaxel în asociere cu capecitabina
Datele dintr-un studiu clinic multicentric, randomizat, controlat, de fază III, susţin utilizarea
docetaxelului în asociere cu capecitabina pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar avansat
local sau cu metastaze, după insuccesul chimioterapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest
studiu clinic, 255 pacienţi au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu docetaxel (75 mg/m
2 sub formă de
perfuzie intravenoasă cu durata de o oră la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m2 de două
ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână de pauză). 256 pacienţi au fost randomizaţi
pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m
2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata
de o oră la fiecare 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul tratat cu asocierea docetaxel
+ capecitabină (p = 0,0126). Supravieţuirea medie a fost de 442 zile (docetaxel + capecitabină)
comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Obiectivul global, ca frecvenţă de răspuns în toată
populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost 41,6% (docetaxel + capecitabină) comparativ
cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p = 0,0058. Timpul de progresie a bolii a fost superior în braţul
tratat cu asocierea docetaxel + capecitabină (p < 0,0001). Timpul mediu de progresie a fost 186 zile
(docetaxel + capecitabină) comparativ cu 128 zile (docetaxel în monoterapie).
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapie cu sau fără radioterapie
Într-un studiu de fază III care a inclus pacienţi trataţi anterior, timpul de progresie (12,3 săptămâni faţă
de 7 săptămâni) şi de supravieţuire totală a fost semnificativ mai lung pentru docetaxel 75 mg/m
2
comparat cu Cea mai Bună Îngrijire de Susţinere (CBÎS). Incidenţa de supravieţuire în primul an a fost
de asemnea mai lungă pentru docetaxel (40%) comparativ cu CBÎS (16%).
Au fost utilizate mai puţine analgezice morfinice (p < 0,01), analgezice nemorfinice (p < 0,01), altă
medicaţie legată de boală (p = 0,06) şi radioterapie (p < 0,01), la pacienţii trataţi cu docetaxel 75
mg/m
2 comparat cu cei care au beneficiat de CBÎS.
Frecvenţa de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili şi durata medie de răspuns a fost
26,1 săptămâni.
Docetaxel în asociere cu preparate pe bază de platină în chimioterapie la pacienţi netratați anterior
chimioterapic
Într-un studiu clinic de fază III, 1218 pacienţi cu stadiu neoperabil IIIB sau IV NSCLC, cu KPS (starea
de performanţă Karnosfky) de 70% sau mai mare şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru
această situaţie, au fost randomizaţi pentru tratament fie cu docetaxel (T) 75 mg/m
2 sub formă de
perfuzie intravenoasă cu durata de o oră urmat imediat de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 în cursul a 30-60
minute la fiecare 3 săptămâni, docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu asocierea de
carboplatină (ASC 6mg/ml.min) timp de 30-60 minute la fiecare 3 săptămâni sau vinorelbină (V) 25
31
mg/m2 în cursul a 6-10 minute în ziua 1, 8, 15, 22 urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată o dată
în ziua 1 a ciclului la fiecare 4 săptămâni.
Datele privind supravieţuirea, timpul mediu de progresie şi frecvenţa de răspuns pentru cele două braţe
ale studiului sunt redate în tabelul de mai jos:
TCis
n = 408 VCis
n = 404 Analiză statistică
Supravieţuire globală
(Criteriu primar):
Supravieţuire medie(luni)
1-an supravieţuire (%)
2-ani supravieţuire(%)
11,3
46
21
10.1
41
14
Risc relativ: 1,122
[97,2% IÎ: 0.937; 1,342]*
Diferenţă de tratament: 5,4%
[95% IÎ: -1,1; 12,0]
Diferenţă de tratament: 6,2%
[95% IÎ: 0,2; 12,3]
Timpul mediu până la progresie
(săptămâni):
22,0
23,0
Risc relativ: 1,032
[95% IÎ: 0,876; 1,216]
Procentul de răspuns general (%): 31,6 24,5 Diferenţă de tratament: 7,1%
[95% IÎ: 0,7; 13,5]
*: Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru facorii de stratificare (stadiul bolii şi zona
tratamentului), pe baza unei populaţii de pacienţi evaluabili.
Criteriul secundar a inclus modificări ale durerii, aprecierea globală a calităţii vieţii prin EuroQoL-5D,
Scala Simptomelor Neoplasmului Pulmonar şi modificări în performanţele stării Karnosfky (KPS).
Rezultatele privind aceste criterii secundare au fost asemănătoare rezultatelor criteriilor principale.
Pentru asocierea docetaxel/carboplatină, nu s-a putut evidenţia nici o eficacitate echivalentă nici
neinferioară comparativ cu tratamentul de referinţă-asocierea V/Cis
Neoplasm de prostată
Siguranţa şi eficacitatea asocierii docetaxel cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu neoplasm de
prostată metastazat refractar la terapia hormonală, au fost evaluate într-un studiu clinic, multicentric,
randomizat de fază III. Un număr de 1006 pacienţi cu KPS ≥ 60 au fost randomizaţi în următoarele
grupe de tratament:
Docetaxel 75 mg/m
2 la fiecare 3 săptămâni timp de 10 cicluri.
Docetaxel 30 mg/m2 administrat săptămânal în cursul primelor 5 săptămâni, într-un ciclu de 6
săptămâni, timp de 5 cicluri.
Mitoxantronă 12 mg/m
2 la fiecare 3 săptămâni timp de 10 cicluri.
Toate cele 3 scheme de tratament au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon 5 mg
de două ori pe zi fără întrerupere.
La pacienţii care au utilizat docetaxel la fiecare trei săptămâni, s-a remarcat o supravieţuire totală
semnificativ mai lungă comparativ cu cei trataţi cu mitoxantronă. Creşterea supravieţuirii remarcată în
braţul tratat săptămânal cu docetaxel nu a fost semnificativă statistic comparativ cu braţul de control
tratat cu mitoxantronă. Criteriile privind eficacitatea pentru braţul tratat cu docetaxel faţă de braţul de
control sunt redate în tabelul următor:
Obiectiv final
Docetaxel la fiecare 3
săptămâni
Docetaxel în
fiecare săptămână
Mitoxantronă
la fiecare 3 săptămâni
Număr de pacienţi
Supravieţuire medie (luni)
95% IÎ 335
18,9
(17,0-21,2) 334
17,4
(15,7-19,0) 337
16,5
(14,4-18,6)
32
Risc relativ
95% IÎ
Valoare-p
†* 0,761
(0,619-0,936)
0,0094 0,912
(0,747-1,113)
0,3624 --
--
--
Număr de pacienţi
PSA** procent de răspuns
(%)
95% IÎ
Valoare-p
* 291
45,4
(39,5-51,3)
0,0005 282
47,9
(41,9-53,9)
70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m
2 în ziua
1) în asociere cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 pe zi timp de 5
zile) sau cisplatină (100 mg/ m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (1000 mg/m2 pe zi timp de 5 zile)
Durata unui ciclu de tratament a fost de 3 săptămâni pentru braţul TCF şi 4 săptămâni pentru braţul
CF. Numărul mediu de cicluri administrate pe pacient a fost 6 (cu un interval de 1-16) pentru braţul cu
TCF comparativ cu 4 (într-un interval de 1-12) pentru braţul CF. Timpul de progresie (TP) a fost
criteriul principal. Riscul reducerii progresiei a fost de 32,1% şi a fost asociat cu TP (p = 0,0004)
semnificativ mai lung în favoarea braţului TCF. Supravieţuirea globală a fost de asemenea
semnificativ mai lungă (p = 0,0201) în favoarea braţului cu TCF cu un risc de reducere a mortalităţii
de 22,7%.
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul următor:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric.
Obiectiv final TCF
n = 221 CF
n = 224
TP Mediu (luni)
(95% IÎ)
Risc relativ
(96% IÎ)
*valoare-p 5,6
(4,86-5,91) 3,7
(3,45-4,47)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
33
Timp mediu de supravieţuire (luni)
(95% IÎ)
2 ani-estimare (%)
Risc relativ
(95% IÎ)
*valoare-p 9,2
(8,38-10,58)
18,4 8,6
(7,16-9,46)
8,8
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
Procent de răspuns general (CR+PR) (%)
valoare-p 36,7 25,4
0,0106
Progresia afecţiunii ca cel mai bun
răspuns general al bolii (%) 16,7 25,9
* Test de clasificare nestratificată logaritmic
Analiza urmărind vârsta, sexul şi rasa a fost semnificativ favorabilă braţului TCF fată de braţul CF.
O analiză urmărind actualizarea datelor privind supravieţuirea, desfăşurată cu un timp mediu de
urmărire ulterioară de 41,6 luni, nu a mai evidenţiat o diferenţă semnificativă statistic, deşi totdeauna
în favoarea schemei terapeutice TCF şi a arătat că beneficiul tratamentului TCF faţă de CF este clar
remarcat între 18 şi 30 luni de urmărire ulterioară.
Rezultatele globale privind calitatea vieţii (QoL) şi beneficiul clinic au indicat clar îmbunătăţirea în
favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la 5% de deteriorare
definitivă a stării de sănătate pe formularul QLQ-C30 (p = 0,0121) şi un timp mai lung de agravare a
statusului de performanţă Karnofski (p = 0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF.
Neoplasm de cap şi gât
Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu carcinom cu celule
scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu multicentric, de fază III,
deschis, randomizat (TAX323). În acest studiu, 358 pacienţi cu CCSCG avansat local inoperabil şi
status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost randomizaţi în unul până din două braţe de tratament.
Pacienţii din braţul tratat cu docetaxel au utilizat docetaxel (T) 75 mg/m
2 urmat de cisplatină (P)
75 mg/m2 urmată de 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 pe zi ca perfuzie continuă timp de 5 zile.
Tratamentul a fost administrat la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri în cazul a cel puţin unui
răspuns minor (≥ 25% reducere bidimensională a dimensiunii măsurate a tumorii) remarcat după două
cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, cu interval minim de 4 săptămâni şi maxim de 7 săptămâni,
pacienţii a căror afecţiune nu a progresat, au primit radioterapie (RT) în concordanţă cu ghidurile
instituţionale pentru 7 săptămâni (TPF/RT). Pacienţii din braţul comparator au utilizat cisplatină (P)
100 mg/m
2 urmată de 5- fluorouracil (F) 1000 mg/m2 pe zi timp de 5 zile. Acest tratament a fost
administrat la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri în cazul a cel puţin unui răspuns minor (≥ 25%
reducere bidimensională a dimensiunii măsurate a tumorii) observat după 2 cicluri de tratament. La
sfârşitul chimioterapiei, cu un interval minim de 4 săptămâni şi maxim de 7 săptămâni, pacienţii a
căror afecţiune nu a progresat, au primit radioterapie (RT) în concordanţă cu ghidurile instituţionale
pentru 7 săptămâni (PF/RT). Terapia loco-regională cu iradiere a fost administrată fie cu fracţiuni
convenţionale (1,8 Gy- 2,0 Gy o dată pe zi, 5 zile pe săptămână până la doza totală de 66 până la 70
Gy), sau schemă accelerată/hiperfracţionată de terapie prin iradiere (de două ori pe zi, cu un interval
minim interfracţionar de 6 ore, 5 zile pe săptămână). A fost recomandat un total de 70 Gy pentru
schemele accelerate şi 74 Gy pentru schemele hiperfracţionate. Rezecţia chirurgicală a fost permisă
după chimioterapie, înainte sau după radioterapie. Pacienţii din braţul TPF au primit profilaxie cu
antibiotice cu ciprofloxacină 500 mg pe cale orală de două ori pe zi timp de 10 zile începând din ziua 5
a fiecărui ciclu, sau un echivalent. Obiectivul final principal în acest studiu, supravieţuirea fără
progresie (PFS), a fost semnificativ mai lungă la braţul TPF comparativ cu cel PF, p= 0,0042 (media
PFS: 11,4 faţă de respectiv 8,3 luni) cu un timp general de urmărire ulterioară de 33,7 luni. Media
supravieţuirii totale a fost de asemenea semnificativ mai lungă în favoarea braţului TPF comparativ cu
braţul PF (OS mediu: 18,6 faţă de rspectiv 14,5 luni) cu 28% risc de reducere a mortalităţii, p =
0,0128. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:
34
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu CCSCG, avansat local, inoperabil
(analiza tratamentului de intenţie).
Obiectiv final Docetaxel +
Cis + 5-FU
n = 177 Cis + 5-FU
n = 181
Media progresiei supravieţuirii fără boală (luni)
(95% IÎ)
Risc relativ ajustat
(95% IÎ)
*valoare-p 11,4
(10,1-14,0) 8,3
(7,4-9,1)
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
Supravieţuire medie (luni)
(95% IÎ)
Risc relativ
(95% IÎ)
**valoare-p 18,6
(15,7-24,0) 14,5
(11,6-18,7)
0,72
(0,56-0,93)
0,0128
Cel mai bun răspuns general la chimioterapie (%)
(95% IÎ)
*** valoare-p 67,8
(60,4-74,6) 53,6
(46,0-61,0)
0,006
Cel mai bun răspuns global la tratamentul studiului
[chimioterapie +/- radioterapie] (%)
(95% IÎ)
*** valoare-p
72,3
(65,1-78,8)
58,6
(51,0-65,8)
0,006
Durata medie de răspuns la chimioterapie +
radioterapie (luni)
(95% IÎ)
Risc relativ
(95% IÎ)
** valoare-p n = 128
15,7
(13,4-24,6) n = 106
11,7
(10,2-17,4)
0,72
(0,52-0,99)
0,0457
Un risc relativ mai mic de 1 pentru docetaxel + cisplatină + 5-FU
*Model Cox (ajustare pentru locul primar al tumorii, stadii clinice T şi N şi PSWHO)
**Test de grupare logaritmică Logrank
***Test Chi-pătrat
Parametrii calităţii vieţii
Pacienţii trataţi cu TPF au manifestat o deteriorare mai puţin semnificativă a Scorului lor global de
sănătate comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizându-se scala EORTC QLQ-C30).
Parametrii beneficiului clinic
Scala performanţei stării pacientului, subscalele pentru cap şi gât (PSS-HN) proiectate pentru
măsurarea inteligibilităţii vorbirii, a abilităţii de a mânca în public şi a utilizării unei diete normale a
fost semnificativ în favoarea TPF comparativ cu PF.
Timpul mediu pentru prima deteriorare a stării de performanţă WHO a fost semnificativ mai lung în
braţul TPF comparativ cu PF. Scorul de intensitate a durerii a fost îmbunătăţit în cursul tratamentului
în ambele grupe, indicând un managenent adecvat al durerii.
Inducţia chimioterapiei urmată de chimio-radio-terapie (TAX324)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule
scuamoase de cap şi gât (CCSCG) avansat local, au fost evaluate într-un studiu clinic multicentric,
randomizat, deschis, de fază III (TAX324). În acest studiu, 501 pacienţi, cu CCSCG avansat local şi cu
status de performanţă WHO de 0 sau 1, au fost randomizaţi în câte unul din două braţe. Populaţia
studiului a cuprins pacienţi cu afecţiune tehnic inoperabilă, cu probabilitate redusă de intervenţie
chirurgicală şi tendinţa de păstrare a organului. Evaluarea eficacităţii şi a siguranţei orientată numai
spre obiectivul final de supravieţuire şi succesul prezervării organului nu a fost enunţat formal.
35
Pacienţii din braţul tratat cu docetaxel (T) 75 mg/m2 prin perfuze intravenoasă în ziua 1 urmat de
cisplatină (P) 100 mg/m2, administrată sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute până la trei ore,
urmată de perfuzie continuă intravenoasă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 şi zi din ziua 1 până în ziua
4. Ciclurile au fost repetate de 3 ori la fiecare 3 săptămâni. Toţi pacienţii care nu au avut progresie a
bolii au primit chimio-radioterapie (CRT) conform protocolului (TPF/CRT). Pacienţii din braţul
comparator, au utilizat cisplatină (P) 100 mg/m
2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute până la
trei ore în ziua 1, urmată de perfuzie continuă intravenoasă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 /zi din
ziua 1 până în ziua 5. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni pentru 3 cicluri. Toţi pacienţii care
nu au manifestat o progresie a bolii au primit CRT conform protocolului (PF/CRT).
Pacienţii din ambele braţe de tratament au primit 7 săptămâni CRT după inducerea chimioterapică cu
un interval minim de 3 săptmâni şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului ciclu (ziua
22 până la ziua 56 a ultimului ciclu). În cursul radioterapiei, carboplatina (ASC 1,5) a fost administrată
săptămânal sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de o oră, pentru maximum 7 doze. Iradierea
a fost administrată cu echipament de megavoltaj utilizându-se fracţionarea o dată pe zi (2 Gy pe zi, 5
zile pe săptămână timp de 7 săptămâni, pentru o doză totală de 70 – 72 Gy). Intervenţia chirurgicală la
locul primar al afecţiunii cap şi/sau gât poate fi luată în considerare în orice moment după terminarea
CRT.
Toţi pacienţii studiului din braţul tratat cu docetaxel au primit profilactic antibioterapie. Obiectivul
final principal în acest studiu, Supravieţuirea globală (SG), a fost semnificativ mai lungă (test de
grupare logaritmică log-rank: p = 0,0058) cu schema terapeutică conţinând docetaxel comparativ cu
PF (SG medie: 70,6 faţă de respectiv 30,1 luni), cu 30% şansă de reducere a mortalităţii comparativ cu
PF (risc relativ (RR) = 0,70, 95% interval de încredere (IÎ) = 0,54 – 0,90) cu un timp mediu total de
urmărire ulterioară de 41,9 luni. Obiectivul final secundar, PFS a demonstrat reducerea cu 29% a
riscului progresiei sau a decesului şi 22 luni de îmbunătăţire medie PFS (35,5 luni pentru TPF şi 13,1
pentru PF). Aceasta a fost de asemenea semnificativă statistic cu un RR de 0,71; 95% IÎ 0,56 – 0,90;
test de grupare logaritmică log-rank: p = 0,004. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în
tabelul de mai jos:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu CCSCG avansat local (analiza
tratamentului de intenţie)
Obiectiv final Docetaxel + Cis + 5-FU
n = 255 Cis + 5-FU
n = 246
Media supravieţuirii globale (luni)
(95% IÎ)
Risc relativ:
(95% IÎ)
*valoare-p 70,6
(49,0-NA) 30.1
(20.9-51.5)
0,70
(0,54-0,90)
0,0058
Media PFS (luni)
(95% IÎ)
Risc relativ:
(95% IÎ)
**valoare-p 35,5
(19,3-NA) 13.1
(10.6 - 20.2)
0,71
(0,56 - 0,90)
0,004
Cel mai bun răspuns general (CR + PR) la
chimioterapie (%)
(95% IÎ)
***valoare-p
71,8
(65,8-77,2)
64,2
(57,9-70,2)
0,070
Cel mai bun răspuns general (CR + PR) la
Tratamentul studiului [chimioterapie +/-
Chimio-radioterapie] (%)
(96% IÎ)
*** valoare-p
76,5
(70,8-81,5)
71,5
(65,5-77,1)
0,209
Un risc relativ mai mic de 1 favorizează docetaxel + cisplatină + fluorouracil
*Test de grupare logaritmică neajustată
36
**Test de grupare logaritmică neajustată, neajustat pentru comparaţii multiple
***Test Chi pătrat, neajustat pentru comparaţii multiple
NA-nu este cazul
Copii și adolescenți
Agenţia Europeană a Medicamentului a emis obligaţia de a depune rezultatele studiilor cu docetaxel la
toate categoriile de copii și adolescenți, în cazul neoplasmului mamar, neoplasmului pulmonar altul
decât cel cu celule mici, neoplasmului de prostată, carcinomului gastric şi cel al capului şi gâtului, fără
a include carcinomul nasofaringian tip II şi III puţin diferenţiat (vezi pct. 4.2 pentru informaţii
referitoare la utilizarea la copii).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Farmacocinetica docetaxel a fost evaluată la pacienţii cu neoplasm, după administrarea a 20-115
mg/m
2 în studii de faza I. Profilul cinetic al docetaxelului este independent de doză şi constă într-un
model farmacocinetic tri-compartimental, model cu timp de înjumătăţire pentru fazele α, β şi γ la 4
minute, 36 minute şi respectiv 11,1 ore. Ultima fază constă, în parte, într-un eflux relativ lent de
docetaxel din compartimentul periferic.
Distribuţie
După administrarea unei doze de 100 mg/m2 sub forma unei perfuzii cu durata de o oră, s-a obţinut o
medie a concentraţiilor plasmatice maxime de 3,7 μg/ml la care a corespuns o ASC de 4,6 h. μg/ml.
Valorile medii pentru clearanceul corporal total şi volumul de distribuţie la starea de echilibru au fost
de 21 l/h/m
2 şi respectiv 113 l. Variaţia interindividuală pentru clearance-ul corporal total a fost de
aproximativ 50%. Mai mult de 95% din cantitatea de docetaxelul este legată de proteinele plasmatice.
Eliminare
A fost desfăşurat un studiu, în care au fost incluşi trei pacienţi cu neoplasm, cărora li s-a administrat 14C-docetaxel. Docetaxel a fost eliminat atât în urină cât şi în fecale după metabolizarea oxidativă
mediată de citocromului P450 a grupului esteric tert-butalină, în cursul a 7 zile, procentul de eliminare
în urină şi fecale fiind 6% şi respectiv 75% din radioactivitatea administrată. Aproximativ 80% din
radioactivitatea recuperată în fecale a fost excretată în cursul primelor 48 ore ca un metabolit major
inactiv, 3 metaboliţi minori inactivi şi o cantitate mică de medicament nemodificat.
Grupe speciale de pacienți
Vârstă și sex
O analiză farmacocinetică populaţională a fost efectuată pentru docetaxel la 577 pacienţi. Parametrii
farmacocinetici estimaţi prin model, au fost foarte apropiaţi de cei estimaţi în studiile de fază I.
Farmacocinetica docetaxelului nu este influenţată de vârsta şi sexul pacientului.
Insuficiență hepatică
La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu date chimice sugestive pentru insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată (ALT, AST ≥ 1,5 ori limita superioară a normalului (LSN) asociată cu fosfatază
alcalină ≥ 2.5 ori LSN) clearanceul total a fost scăzut în medie cu 27% (vezi pct 4.2).
Retenția de lichide
Clearance-ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie de lichide uşoară până la
moderată şi nu sunt disponibile date privind pacienţii cu retenţie severă de lichide.
Tratamentul în asociere
Doxorubicină
37
Când a fost utilizat în asociere, docetaxel nu a influenţat clearance-ul doxorubicinei şi concentraţia
plasmatică de doxorubicinol (un metabolit al doxorubicinei). Farmacocinetica docetaxelului,
doxorubicinei şi a ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea lor concomitentă.
Capecitabină
Studiul de fază I pentru evaluarea efectului capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi
invers, a evidenţiat faptul că nu se exercită un efect al capecitabinei asupra farmacocineticii
docetaxelului (C
max şi ASC) şi docetaxelul nu are un efect farmacocinetic asupra metabolitului relevant
al capecitabinei 5’ –DFUR.
Cisplatină
Clearanceul docetaxelului în cazul terapiei asociate cu cisplatină a fost similar celui observat după
monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrat la interval scurt după perfuzia cu
docetaxel este similar cu cel observat în cazul administrării cisplatinei în monoterapie.
Cisplatină și 5-Fluorouracil
Administrarea asociată de docetaxel, cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide nu a
influenţat farmacocinetica fiecărui medicament în parte.
Prednisonă și dexametazonă
Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu dexametazonă ca
premedicaţie standard a fost studiat la 42 pacienţi.
Prednisonă
Nu s-a remarcat un efect al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat.
S-a evidenţiat in vitro faptul că docetaxel a fost mutagen în testul micronucleilor şi cel al aberaţiilor
cromozomiale în celulele CHO-K1 şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Totuşi, docetaxel nu a
indus mutagenitate în testul Ames sau în studiul mutaţiilor genetice CHO/HGPRT. Aceste rezultate
sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului.
Reacţiile adverse asupra testiculelor, observate în studiile de toxicitate la rozătoare, sugerează că
docetaxel poate afecta fertilitatea la bărbaţi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
- Acid citric anhidru
- Macrogol 300
- Polisorbat 80
- Etanol 96%
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul
6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Ca ambalaj pentru vânzare:
38
Nedeschis: 2 ani
După prima deschidere: 28 de zile. A se păstra la temperaturi sub 25
0C..
Perioada de valabilitate după diluare:
Soluția perfuzabilă de docetaxel este o soluție suprasaturată și în consecință poate cristaliza/precipita
în timp. Soluția perfuzabilă trebuie inspectată vizual cu atenție înainte de utilizare. Dacă soluția
perfuzabilă nu este clară sau pare a avea precipitat, trebuie îndepărtată.
După diluare cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5% sau clorură de sodiu 0,9% (0,30 mg/ml şi 0,74
mg/ml), stabilitatea fizică şi chimică în uz a fost demonstrată pentru o perioadă de 4 ore la temperaturi
cuprinse între 2 - 8°C, protejat de lumină şi la temperaturi sub 25°C neprotejat de lumină.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, perioada de păstrare în uz şi condiţiile înainte de utilizare sunt în responsabilitatea
utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Ambalaj pentru vânzare:
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor diluate, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră, transparentă, tip I, cu dop din cauciuc şi capac din aluminiu, cu sau fără
folie protectoare din plastic (Onko-Safe).
Mărimea ambalajului:
20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml, 160 mg/16 ml: 1 flacon, 5 flacoane, 10 flacoane
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Soluția perfuzabilă de docetaxel este o soluție suprasaturată și, prin urmare, poate cristaliza/precipita în
timp. Docetaxel Ebewe concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie inspectat vizual înainte de
utilizare. Dacă soluţia perfuzabilă nu este limpede sau conţine precipitat, trebuie îndepărtată.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat.
Instrucțiuni înainte de utilizare
Docetaxel Ebewe concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie inspectat vizual pentru particule
materiale și modificări de culoare înainte de diluare. Dacă concentratul nu este limpede sau conţine
precipitat, trebuie îndepărtat.
Prepararea soluţiei perfuzabile
Trebuie diluată înainte de utilizare
Soluţia perfuzabilă trebuie diluată fie cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9%, fie cu soluţie
perfuzabilă de glucoză 5%, pentru a fi administrată sub formă de perfuzie intravenoasă.
Dacă flacoanele sunt păstrate la frigider depozitați numărul necesar de flacoane de Docetaxel EBEWE
concentrat pentru soluție perfuzabilă la 25°C până când soluția ajunge la temperatura camerei.
39
Volumul necesar de soluţie poate fi extras direct din flacon.
Pot fi necesare mai multe flacoane pentru a se obţine doza recomandată pentru un pacient. Având în
vedere doza necesară pentru un pacient, exprimată în mg, se extrage în condiţii de asepsie volumul
corespunzător care conţine 10 mg/ml docetaxel din numărul corespunzător de flacoane utilizând
seringi gradate prevăzute cu un ac. De exemplu, o doză de 140 mg docetaxel va necesita 14 ml
docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Se injectează volumul necesar într-o pungă cu 250 ml soluţie perfuzabilă sau într-un flacon conţinând
fie soluţie de glucoză 5%, fie soluţie de clorură de sodiu 0,9%.
Dacă este necesară o doză mai mare de 200 mg docetaxel, se utilizează un volum mai mare de vehicul
pentru perfuzie, astfel încât concentraţia de docetaxel să nu depăşească 0,74 mg/ml.
Se amestecă manual soluţia de perfuzie în pungă sau în flacon, utilizându-se mişcări de balansare.
Trebuie evitate amestecarea sau agitarea viguroasă în timpul preparării sau transportului până la
pacient pentru administrare.
Soluţia perfuzabilă de Docetaxel trebuie utilizată în cursul a cel mult 4 ore, acestea incluzând și
depozitarea și o oră cât are loc perfuzarea la pacient. Perfuzia trebuie administrată în condiţii de
asepsie, la temperatura camerei (sub 25ºC) şi în condiţii normale de iluminare.
Nu este recomandat contactul de Docetaxel Ebewe concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu
echipamentele şi instrumentele din PVC utilizate pentru prepararea soluţiilor perfuzabile. Pentru a
reduce la minimum expunerea pacientului la plastificatorul DEHP (di-2-etilhexil ftalat), care se poate
scurge din pungile de perfuzie din PVC sau din seturi, soluţia finală diluată de Docetaxel Ebewe
pentru perfuzie trebuie păstrată în sticle sau pungi de plastic (polopropilenă, poliolefin) şi administrată
prin linia din polietilenă a setului de perfuzie.
Pentru a reduce potențialul de precipitare al soluției pentru perfuzie, este recomandată folosirea
pungilor.
Sticlele din sticlă nu sunt recomandate pentru utilizare.
pH-ul şi osmolalitatea soluţiei reconstituite
0,3 mg/ml în glucoză 5%: pH ≈ 3,6; 517 mOsm/kg
0,74 mg/ml în NaCl 0,9%: pH ≈ 3,3 – 3,6; 849 mOsm/kg
Ghidurile pentru manipularea în siguranţă a medicamentelor antineoplazice:
Preparatele citotoxice nu trebuie manipulate de către persoane gravide. Diluarea medicamentului
trebuie efectuată de personal special instruit. Operaţiunea trebuie efectuată în zone special prevăzute.
Suprafaţa de lucru trebuie acoperită cu hârtie absorbantă de unică folosinţă, căptuşită cu plastic.
Trebuie purtate mănuşi, măşti şi halate corespunzătoare de protecţie. Trebuie respectate măsuri de
precauţie pentru a se evita contactul accidental al medicamentului cu pielea sau mucoasele; zona
contaminată trebuie spălată imediat şi în întregime cu apă. Dacă are loc o contaminare accidentală la
nivelul ochilor, aceştia trebuie spălaţi imediat foarte bine cu apă.
Utilizaţi sistem de fixare Luer-lock la toate seringile şi seturile. Se recomandă utilizare acelor cu
deschidere mare pentru a reduce la minim presiunea şi posibila formare de aerosoli. Formarea
aerosolilor poate fi de asemenea redusă prin utilizarea de ace cu aerisire.
Orice cantitate neutilizată trebuie îndepărtată. Trebuie avută
grijă şi luate precauţii pentru materialele
reziduale, utilizate pentru diluarea Docetaxel Ebewe. Orice cantitate de produs neutilizat sau materiale
contaminate, trebuie puse în pungi pentru reziduuri periculoase. Obiectele ascuţite (ace, siringi,
flacoane, etc) trebuie puse în containere rigide corespunzătoare. Personalul implicat în colectarea şi
îndepărtarea materialelor reziduale trebuie să fie avertizat cu privire la posibilul risc. Orice cantitate de
produs neutilizat sau material rezidual trebuie îndepărtată în concordanţă cu procedurile standard
40
pentru produsele citotoxice. Orice cantitate de soluţie de medicament în exces trebuie spălată cu o
cantitate mare de apă direct într-o scurgere.
Medicamentul este conceput pentru utilizare multiplă, vă rugăm consultați secțiunea 6.3.
Administrare
Docetaxel Ebewe este numai pentru administrare intravenoasă.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ebewe Pharma Ges. m.b.H Nfg.KG
Mondseestrasse 11, 4866 Unterach,
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8807/2016/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
