ASTHATOR 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Asthator 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine montelukast sodic 10,4 mg, echivalent cu montelukast 10 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: Aspartam 0,75 mg per comprimat.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate de culoare brun deschis, rotunde, biconvexe, cu linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Asthator 10 mg este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu vârsta peste
15 ani, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi în mod
corespunzător cu corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea "la nevoie" a beta-agoniştilor cu acţiune
de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
La acei pacienţi cu astm bronşic la care Asthator 5mg este indicat pentru tratamentul astmului bronşic,
Asthator 5mg poate să determine, de asemenea, ameliorarea simptomatică a rinitei alergice sezoniere.
Asthator 10 mg este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă
este bronhospasmul indus de efort.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza zilnică pentru pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani sau peste este de un comprimat de 10
mg, administrat seara.
2
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Asthator 10 mg asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare din prima zi
de tratament. Asthator 10 mg poate fi luat cu sau fără alimente. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue
tratamentul cu Asthator 10 mg, atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele
de agravare. Asthator 10 mg nu trebuie utilizat concomitent cu alte medicamente care conţin aceeaşi
substanţă activă, montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Doza este similară atât la pacienţii de sex masculin, cât şi la cei de sex feminin.
Tratamentul cu Asthator 10 mg în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
Asthator 10 mg poate fi adăugat la schema terapeutică, deja stabilită, a unui pacient.
Corticosteroizi administraţi inalator
Tratamentul cu Asthator 10 mg poate fi utilizat ca terapie adjuvantă la pacienţii la care alte medicamente
cum sunt corticosteroizii administraţi inhalator şi beta-agoniştii cu acţiune de scurtă durată, administraţi
“la nevoie”, nu oferă un control clinic adecvat al astmului bronşic. Asthator 10 mg nu trebuie înlocuit cu
brusc corticosteroizi administraţi inhalator (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Nu administrați Asthator 10 mg comprimate la copii cu vârsta mai mică de 15 ani. Siguranța și eficacitatea
Asthator 10 mg comprimate la copii cu vârsta mai mică de 15 ani nu a fost stabilită.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani.
Mod de administrare:
Pentru administrare orală.
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6
.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul crizelor
de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize
astmatice, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă au nevoie de mai
multe administrări inhalatorii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată decât de obicei, pacienţii trebuie
să ceară sfatul medicului curant cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocuit cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse în
cazul administrării în asociere cu montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg-Strauss,
o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate, uneori, cu
reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid administrat oral.
3
Deşi nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu antagoniştii receptorilor de leucotriene medicii trebuie să
fie atenţi la pacienţii la care apare eozinofilie, erupţie cutanată tranzitorie vasculitică, agravarea
simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste
simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
La pacienţii cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, tratamentul cu montelukast nu modifică
indicaţia de evitare a administrării de acid acetilsalicilic şi a altor medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene.
Asthator 10 mg comprimate conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru persoanele
cu fenilcetonurie. Fiecare comprimat de 10 mg conţine fenilalanină într-o cantitate echivalentă cu 0,421
mg fenilalanină per doză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase, doza
clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra farmacocineticii
următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4,
2C8 şi 2C9 trebuie luate măsuri de precauţie, în
special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4,
2C8 şi 2C9 cum sunt
fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat montelukast şi
rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul CYP
2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8 Ca urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin intermediul
acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidențiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8 și într-o măsură mai puțin
semnificativă al 2C9 și 3A4. Într-un studiu clinic privind interacțiunea medicamentoasă, incluzând
montelukast și gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 și atât 2C9), gemfibrozil a crescut expunerea
sistemică a montelukastului de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a montelukastului, aceasta este
necesară la administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alți inhibitori potenți ai CYP 2C8, dar medicul
trebuie să fie conștient de potențialul de creștere a reacțiilor adverse.
Pe baza datelor obținute in vitro, din punct de vedere clinic interacțiunile importante ale medicamentului
cu inhibitorii mai putin puternici ai CYP 2C8 (de exemplu, trimetoprim) nu sunt anticipate. Administrarea
concomitentă de itraconazol cu montelukast, un inhibitor puternic al CYP 3A4, nu a determinat nicio
crestere semnificativa a expunerii sistemice de montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
4
Datele limitate, disponibile din baza de date de la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală între
administrarea montelukastului şi apariţia malformaţiilor congenitale (de exemplu defecte ale membrelor)
care au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă.
Asthator 10 mg poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă se consideră că este absolut necesar.
Alăptarea
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte dacă
montelukastul/metaboliții acestuia sunt excretați în laptele matern.
Asthator 10 mg poate fi utilizat la femei care alăptează, doar dacă se consideră că este absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Montelukast nu are nici o influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule
și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
administrare sub formă de comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
administrare sub formă de comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 400 pacienţi asmatici adulți şi
adolescenți cu rinită alergică sezonieră cu vârsta de 15 ani şi peste
administrare sub formă de comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi asmatici copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
În studii clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent (≥1/100 şi <1/10) şi
cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii astmatici la care s-a administrat placebo următoarele reacţii
adverse legate de administrarea medicamentului :
Clasificare pe aparate, sisteme,
organe
Pacienţi adulţi și
adolescenți cu vârsta de
15 ani şi peste
(două studii clinice cu
durata de 12 săptămâni;
n=795)
Pacienţi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
(un studiu clinic cu durata de 8
săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56 săptămâni; n=615)
Tulburări ale sistemului nervos cefalee
cefalee
Tulburări gastrointestinale durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la care
tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Lista tabelară a reacțiilor adverse
5
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate conform clasificării pe aparate, sisteme
şi organe şi ca reacţii adverse specifice în tabelul de mai jos. Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe
baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme si organe Reacţii adverse Categoria de frecvenţă*
Infecţii şi infestări infecţii ale tractului respirator
superior† Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar reacţii de hipersensibilitate
incluzând anafilaxie
Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic
Foarte rare
Tulburări psihice vise anormale incluzând
coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate,
agitaţie incluzând comportament
agresiv sau ostilitate, depresie,
hiperactivitate psihomotorie
(inclusiv iritabilitate, nelinişte şi
tremor
§) Mai puţin frecvente
tulburări de atenţie, afectarea
memoriei Rare
halucinații, dezorientare, idei şi
comportament suicidar (tentativă
de sinucidere) Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, convulsii Mai putin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii
Rare
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale epistaxis Mai putin frecvente
Sindromul Churg-Strauss (SCS)
(vezi sectiunea 4.4), eozinofilie
pulmonară Foarte rare
Tulburări gastrointestinale diaree ‡, greață ‡, vărsături ‡
Frecvente
gură uscată, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale
transaminazelor (ALAT, ASAT)
Frecvente
hepatită (inclusiv colestatică,
hepatocelulară şi afectare
hepatică forma mixtă). Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupții cutanate ‡
Frecvente
vânătăi, prurit, urticarie
Mai putin frecvente
edem angioneurotic
Rare
6
eritem nodos, eritem poliform Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv artralgii, mialgii incluzând
crampe musculare Mai putin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare febră ‡
Frecvente
astenie / oboseală, stare generală
de rău, edem Mai putin frecvente
*Categoria de frecvenţă: Pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă s-a folosit următoarea
terminologie.
Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000 şi
<1/1000), Foarte rare (<1/10000).
†Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost raportate, de
asemenea, ca Foarte frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice.
‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost raportate, de asemenea, ca
Frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice.
§ Categoria de frecvență: Rară
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din
punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost raportate
cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de până la 1000
mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator au fost în
concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse.
Simptome de supradozaj
Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate
psihomotorie.
Tratamentul supradozajului
7
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast. Nu
se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor leucotrienici, Codul ATC: R03DC03
Mecanism de acţiune
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de
diverse celule, incluzând mastocitele şi eozinofilele. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil-leucotriene (CysLT). Receptorul de tip-1 CysLT (CysLT1) este prezent în căile
respiratorii la om (inclusiv în celulele musculaturii netede a căilor aeriene şi în celulele macrofage de la
nivelul căilor respiratorii) şi în alte celule pro-inflamatorii (inclusiv eozinofile şi anumite celule stem
mieloide). CysLT au fost corelate cu fiziopatologia astmului bronşic şi a rinitei alergice. În astmul bronşic,
efectele mediate de leukotriene includ bronhoconstricţie, secreţie nazală, permeabilitate vasculară şi
atragere de eozinofile.
În rinita alergică, CysLT sunt eliberate de la nivelul mucoasei nazale, după expunerea la alergen, atât în
faza precoce, cât şi în faza tardivă a reacţiei şi sunt asociate cu simptome de rinită alergică. S-a dovedit că
provocarea intranazală cu CysLT creşte rezistenţa căilor aeriene nazale şi a simptomelor de obstrucţie
nazală.
Efecte farmacodinamice
Montelukast este o substanţă activă, cu administrare orală, care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare
de receptorul CysLT1. În studiile clinice, montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de inhalarea
LTD4, la doze mici precum cele de 5 mg. Bronhodilataţia a fost observată în cursul primelor 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un β-agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei,
datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi la
pacienţii adolescenţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic
separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile aeriene (conform
determinărilor din spută) şi din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului
bronşic.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg, administrat o dată pe zi, a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de β-
agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială - 26,1% comparativ cu - 4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor
simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de către pacient a fost semnificativ mai bună
comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect clinic aditiv cu
corticosteroizii inhalatori (modificare exprimată procentual % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru
beclametazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de beclametazonă:
5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de β-agonist: - 8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu
beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 micrograme de două ori pe zi, prin intermediul unui
dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată
durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun
8
(modificare exprimată procentual % faţă de valoarea iniţială a FEV1 pentru montelukast comparativ cu
beclametazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de β-agonist: - 28,28% comparativ cu - 43,89%).
Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu
cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclametazonă au prezentat o
îmbunătăţire a FEV1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ
42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
S-a efectual un studiu clinic pentru a evalua montelukastul sodic în tratamentul simptomatic al rinitei
alergice sezoniere, la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic, care au
prezentat manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră. În acest studiu montelukastul, sub formă
de comprimate 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a
scorului simptomelor zilnice de rinită, comparativ cu placebo. Scorul de simptome zilnice de rinită este
media scorului de simptome nazale diurne (media dintre congestia nazală, rinoree, strănut, senzaţia de
mâncărime nazală) şi a scorului de simptome nazale nocturne (media scorurilor dintre congestia nazală la
trezire, de dificultăţi la adormire şi trezire pe timp de noapte). Evaluările globale ale rinitei alergice,
efectuate de către medici şi de pacienţi, au fost îmbunătăţite în mod semnificativ, comparativ cu placebo.
Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a fost un criteriul principal de evaluare al acestui studiu.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie,
comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu 4,16%; 27,9
l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de β-
agonişti „la nevoie” (- 11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu + 8,2%).
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat înainte
de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12 săptămâni
a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu clinic pe termen scurt, efectuat
la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV
1 de 18,27%
comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat iniţial 17,76 min
comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de administrarea
următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi inhalator
şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o îmbunătăţire
semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu - 1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de β-agonişti, faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru
comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la trei ore (Tmax) după
administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%. Biodisponibilitatea după
administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost
demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat indiferent de
orarul meselor.
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsă la două
ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este redusă până la
63% de un prânz standard.
9
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de distribuţie
al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu montelukast
marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore după
administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Biotransformare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice, la starea de echilibru, ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile, atât
la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Citocromul P450 2C8 este principala enzimă în metabolizarea montelukastului. În plus, CYP 3A4 și 2C9
poate avea o contribuție minoră, deși intraconazole, un inhibitor al CYP 3A4, nu sa arătat pentru a
schimba variabilele farmacocinetice de montelukast la subiecții sănătoși care au primit 10 mg montelukast
pe zi. Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6
şi 2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in
vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau
2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la concentraţiile plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După administrarea
orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit în materiile fecale,
într-un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu doza
recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a
fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor serice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La
animale, semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune
moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută >17
ori comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile
adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În
studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la expunere
sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze
clinice. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan, a fost observată o scădere
uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică
clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete,
comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică >24 ori expunerea sistemică
10
observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S-a demonstrat că
montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până la
5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/ m
2 şi 30000 mg/ m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen, nici
tumorigen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Aspartam (E951)
Aromă de cireşe (Firmenich CHERRY 501027 AP0551)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi
protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din Aluminiu/Aluminiu. Blisterele sunt ambalate în cutii.
Medicamentul este disponibil în cutii cu:
10, 14, 20, 28, 50, 56, 98, 100 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
11
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3305/2011/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Martie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Asthator 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine montelukast sodic 10,4 mg, echivalent cu montelukast 10 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: Aspartam 0,75 mg per comprimat.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate de culoare brun deschis, rotunde, biconvexe, cu linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Asthator 10 mg este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu vârsta peste
15 ani, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi în mod
corespunzător cu corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea "la nevoie" a beta-agoniştilor cu acţiune
de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
La acei pacienţi cu astm bronşic la care Asthator 5mg este indicat pentru tratamentul astmului bronşic,
Asthator 5mg poate să determine, de asemenea, ameliorarea simptomatică a rinitei alergice sezoniere.
Asthator 10 mg este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă
este bronhospasmul indus de efort.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza zilnică pentru pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani sau peste este de un comprimat de 10
mg, administrat seara.
2
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Asthator 10 mg asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare din prima zi
de tratament. Asthator 10 mg poate fi luat cu sau fără alimente. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue
tratamentul cu Asthator 10 mg, atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele
de agravare. Asthator 10 mg nu trebuie utilizat concomitent cu alte medicamente care conţin aceeaşi
substanţă activă, montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Doza este similară atât la pacienţii de sex masculin, cât şi la cei de sex feminin.
Tratamentul cu Asthator 10 mg în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
Asthator 10 mg poate fi adăugat la schema terapeutică, deja stabilită, a unui pacient.
Corticosteroizi administraţi inalator
Tratamentul cu Asthator 10 mg poate fi utilizat ca terapie adjuvantă la pacienţii la care alte medicamente
cum sunt corticosteroizii administraţi inhalator şi beta-agoniştii cu acţiune de scurtă durată, administraţi
“la nevoie”, nu oferă un control clinic adecvat al astmului bronşic. Asthator 10 mg nu trebuie înlocuit cu
brusc corticosteroizi administraţi inhalator (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Nu administrați Asthator 10 mg comprimate la copii cu vârsta mai mică de 15 ani. Siguranța și eficacitatea
Asthator 10 mg comprimate la copii cu vârsta mai mică de 15 ani nu a fost stabilită.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani.
Mod de administrare:
Pentru administrare orală.
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6
.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul crizelor
de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize
astmatice, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă au nevoie de mai
multe administrări inhalatorii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată decât de obicei, pacienţii trebuie
să ceară sfatul medicului curant cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocuit cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse în
cazul administrării în asociere cu montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg-Strauss,
o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate, uneori, cu
reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid administrat oral.
3
Deşi nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu antagoniştii receptorilor de leucotriene medicii trebuie să
fie atenţi la pacienţii la care apare eozinofilie, erupţie cutanată tranzitorie vasculitică, agravarea
simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste
simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
La pacienţii cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, tratamentul cu montelukast nu modifică
indicaţia de evitare a administrării de acid acetilsalicilic şi a altor medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene.
Asthator 10 mg comprimate conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru persoanele
cu fenilcetonurie. Fiecare comprimat de 10 mg conţine fenilalanină într-o cantitate echivalentă cu 0,421
mg fenilalanină per doză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase, doza
clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra farmacocineticii
următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4,
2C8 şi 2C9 trebuie luate măsuri de precauţie, în
special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4,
2C8 şi 2C9 cum sunt
fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat montelukast şi
rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul CYP
2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8 Ca urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin intermediul
acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidențiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8 și într-o măsură mai puțin
semnificativă al 2C9 și 3A4. Într-un studiu clinic privind interacțiunea medicamentoasă, incluzând
montelukast și gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 și atât 2C9), gemfibrozil a crescut expunerea
sistemică a montelukastului de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a montelukastului, aceasta este
necesară la administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alți inhibitori potenți ai CYP 2C8, dar medicul
trebuie să fie conștient de potențialul de creștere a reacțiilor adverse.
Pe baza datelor obținute in vitro, din punct de vedere clinic interacțiunile importante ale medicamentului
cu inhibitorii mai putin puternici ai CYP 2C8 (de exemplu, trimetoprim) nu sunt anticipate. Administrarea
concomitentă de itraconazol cu montelukast, un inhibitor puternic al CYP 3A4, nu a determinat nicio
crestere semnificativa a expunerii sistemice de montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
4
Datele limitate, disponibile din baza de date de la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală între
administrarea montelukastului şi apariţia malformaţiilor congenitale (de exemplu defecte ale membrelor)
care au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă.
Asthator 10 mg poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă se consideră că este absolut necesar.
Alăptarea
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte dacă
montelukastul/metaboliții acestuia sunt excretați în laptele matern.
Asthator 10 mg poate fi utilizat la femei care alăptează, doar dacă se consideră că este absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Montelukast nu are nici o influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule
și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
administrare sub formă de comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
administrare sub formă de comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 400 pacienţi asmatici adulți şi
adolescenți cu rinită alergică sezonieră cu vârsta de 15 ani şi peste
administrare sub formă de comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi asmatici copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
În studii clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent (≥1/100 şi <1/10) şi
cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii astmatici la care s-a administrat placebo următoarele reacţii
adverse legate de administrarea medicamentului :
Clasificare pe aparate, sisteme,
organe
Pacienţi adulţi și
adolescenți cu vârsta de
15 ani şi peste
(două studii clinice cu
durata de 12 săptămâni;
n=795)
Pacienţi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
(un studiu clinic cu durata de 8
săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56 săptămâni; n=615)
Tulburări ale sistemului nervos cefalee
cefalee
Tulburări gastrointestinale durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la care
tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Lista tabelară a reacțiilor adverse
5
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate conform clasificării pe aparate, sisteme
şi organe şi ca reacţii adverse specifice în tabelul de mai jos. Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe
baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme si organe Reacţii adverse Categoria de frecvenţă*
Infecţii şi infestări infecţii ale tractului respirator
superior† Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar reacţii de hipersensibilitate
incluzând anafilaxie
Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic
Foarte rare
Tulburări psihice vise anormale incluzând
coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate,
agitaţie incluzând comportament
agresiv sau ostilitate, depresie,
hiperactivitate psihomotorie
(inclusiv iritabilitate, nelinişte şi
tremor
§) Mai puţin frecvente
tulburări de atenţie, afectarea
memoriei Rare
halucinații, dezorientare, idei şi
comportament suicidar (tentativă
de sinucidere) Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, convulsii Mai putin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii
Rare
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale epistaxis Mai putin frecvente
Sindromul Churg-Strauss (SCS)
(vezi sectiunea 4.4), eozinofilie
pulmonară Foarte rare
Tulburări gastrointestinale diaree ‡, greață ‡, vărsături ‡
Frecvente
gură uscată, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale
transaminazelor (ALAT, ASAT)
Frecvente
hepatită (inclusiv colestatică,
hepatocelulară şi afectare
hepatică forma mixtă). Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupții cutanate ‡
Frecvente
vânătăi, prurit, urticarie
Mai putin frecvente
edem angioneurotic
Rare
6
eritem nodos, eritem poliform Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv artralgii, mialgii incluzând
crampe musculare Mai putin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare febră ‡
Frecvente
astenie / oboseală, stare generală
de rău, edem Mai putin frecvente
*Categoria de frecvenţă: Pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă s-a folosit următoarea
terminologie.
Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000 şi
<1/1000), Foarte rare (<1/10000).
†Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost raportate, de
asemenea, ca Foarte frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice.
‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost raportate, de asemenea, ca
Frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice.
§ Categoria de frecvență: Rară
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din
punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost raportate
cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de până la 1000
mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator au fost în
concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse.
Simptome de supradozaj
Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate
psihomotorie.
Tratamentul supradozajului
7
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast. Nu
se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor leucotrienici, Codul ATC: R03DC03
Mecanism de acţiune
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de
diverse celule, incluzând mastocitele şi eozinofilele. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil-leucotriene (CysLT). Receptorul de tip-1 CysLT (CysLT1) este prezent în căile
respiratorii la om (inclusiv în celulele musculaturii netede a căilor aeriene şi în celulele macrofage de la
nivelul căilor respiratorii) şi în alte celule pro-inflamatorii (inclusiv eozinofile şi anumite celule stem
mieloide). CysLT au fost corelate cu fiziopatologia astmului bronşic şi a rinitei alergice. În astmul bronşic,
efectele mediate de leukotriene includ bronhoconstricţie, secreţie nazală, permeabilitate vasculară şi
atragere de eozinofile.
În rinita alergică, CysLT sunt eliberate de la nivelul mucoasei nazale, după expunerea la alergen, atât în
faza precoce, cât şi în faza tardivă a reacţiei şi sunt asociate cu simptome de rinită alergică. S-a dovedit că
provocarea intranazală cu CysLT creşte rezistenţa căilor aeriene nazale şi a simptomelor de obstrucţie
nazală.
Efecte farmacodinamice
Montelukast este o substanţă activă, cu administrare orală, care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare
de receptorul CysLT1. În studiile clinice, montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de inhalarea
LTD4, la doze mici precum cele de 5 mg. Bronhodilataţia a fost observată în cursul primelor 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un β-agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei,
datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi la
pacienţii adolescenţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic
separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile aeriene (conform
determinărilor din spută) şi din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului
bronşic.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg, administrat o dată pe zi, a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de β-
agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială - 26,1% comparativ cu - 4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor
simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de către pacient a fost semnificativ mai bună
comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect clinic aditiv cu
corticosteroizii inhalatori (modificare exprimată procentual % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru
beclametazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de beclametazonă:
5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de β-agonist: - 8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu
beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 micrograme de două ori pe zi, prin intermediul unui
dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată
durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun
8
(modificare exprimată procentual % faţă de valoarea iniţială a FEV1 pentru montelukast comparativ cu
beclametazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de β-agonist: - 28,28% comparativ cu - 43,89%).
Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu
cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclametazonă au prezentat o
îmbunătăţire a FEV1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ
42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
S-a efectual un studiu clinic pentru a evalua montelukastul sodic în tratamentul simptomatic al rinitei
alergice sezoniere, la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic, care au
prezentat manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră. În acest studiu montelukastul, sub formă
de comprimate 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a
scorului simptomelor zilnice de rinită, comparativ cu placebo. Scorul de simptome zilnice de rinită este
media scorului de simptome nazale diurne (media dintre congestia nazală, rinoree, strănut, senzaţia de
mâncărime nazală) şi a scorului de simptome nazale nocturne (media scorurilor dintre congestia nazală la
trezire, de dificultăţi la adormire şi trezire pe timp de noapte). Evaluările globale ale rinitei alergice,
efectuate de către medici şi de pacienţi, au fost îmbunătăţite în mod semnificativ, comparativ cu placebo.
Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a fost un criteriul principal de evaluare al acestui studiu.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie,
comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu 4,16%; 27,9
l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de β-
agonişti „la nevoie” (- 11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu + 8,2%).
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat înainte
de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12 săptămâni
a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu clinic pe termen scurt, efectuat
la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV
1 de 18,27%
comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat iniţial 17,76 min
comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de administrarea
următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi inhalator
şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o îmbunătăţire
semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu - 1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de β-agonişti, faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru
comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la trei ore (Tmax) după
administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%. Biodisponibilitatea după
administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost
demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat indiferent de
orarul meselor.
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsă la două
ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este redusă până la
63% de un prânz standard.
9
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de distribuţie
al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu montelukast
marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore după
administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Biotransformare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice, la starea de echilibru, ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile, atât
la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Citocromul P450 2C8 este principala enzimă în metabolizarea montelukastului. În plus, CYP 3A4 și 2C9
poate avea o contribuție minoră, deși intraconazole, un inhibitor al CYP 3A4, nu sa arătat pentru a
schimba variabilele farmacocinetice de montelukast la subiecții sănătoși care au primit 10 mg montelukast
pe zi. Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6
şi 2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in
vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau
2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la concentraţiile plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După administrarea
orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit în materiile fecale,
într-un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu doza
recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a
fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor serice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La
animale, semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune
moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută >17
ori comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile
adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În
studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la expunere
sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze
clinice. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan, a fost observată o scădere
uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică
clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete,
comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică >24 ori expunerea sistemică
10
observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S-a demonstrat că
montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până la
5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/ m
2 şi 30000 mg/ m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen, nici
tumorigen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Aspartam (E951)
Aromă de cireşe (Firmenich CHERRY 501027 AP0551)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi
protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din Aluminiu/Aluminiu. Blisterele sunt ambalate în cutii.
Medicamentul este disponibil în cutii cu:
10, 14, 20, 28, 50, 56, 98, 100 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
11
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3305/2011/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Martie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
