LEVOTOR 250 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levotor 250 mg comprimate filmate
Levotor 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Levotor 250 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine ca substanţă activă levofloxacină 250 mg, corespunzător la
levofloxacină hemihidrat 256,23 mg.
Levotor 500 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine ca substanţă activă levofloxacină 500 mg, corespunzător la
levofloxacină hemihidrat 512,46 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Levotor 250 mg comprimate filmate
Comprimate filmate sub formă de capsulă, de culoare roz deschis, cu o linie mediană pe ambele feţe,
care separă “2” şi “50” pe una dintre feţe şi “10” şi “82” pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
Levotor 500 mg comprimate filmate
Comprimate filmate sub formă de capsulă, de culoare roşu cărămiziu, cu o linie mediană pe ambele
feţe, care separă “8” şi “3” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levotor este indicat la adulţi pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
Sinuzită bacteriană acută
Exacerbări acute ale bronşitei cronice
Pneumonie comunitară
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate
2
Pentru infecţiile menţionate mai sus, Levotor trebuie utilizat numai în cazul în care este considerată
inadecvată utilizarea medicamentelor antibacteriene care sunt recomandate în mod obişnuit pentru
tratamentul iniţial al acestor infecţii.
Pielonefrită şi infecţii ale tractului urinar complicate (vezi pct. 4.4)
Prostatită bacteriană cronică
Cistită necomplicată (vezi pct. 4.4)
Antrax respirator: profilaxie post-expunere şi tratament curativ (vezi pct. 4.4)
De asemenea, Levotor poate fi utilizat pentru continuarea şi finalizarea tratamentului la pacienţii care
au prezentat ameliorare în timpul tratamentului iniţial cu levofloxacină administrată intravenos.
Pentru utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene trebuie luate în considerare ghidurile
oficiale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Levotor comprimate filmate se administrează într-o singură priză sau în două prize pe zi. Doza
depinde de tipul şi severitatea infecţiei precum şi de sensibilitatea microorganismului patogen
suspectat.
De asemenea, Levotor comprimate filmate poate fi utilizat pentru continuarea şi finalizarea
tratamentului la pacienţii care au prezentat ameliorare în timpul tratamentului iniţial cu levofloxacină
administrată intravenos; datorită bioechivalenţei dintre formele parenterală şi orală, se pot utiliza
aceleaşi doze.
Doze
Dozele recomandate pentru Levotor comprimate filmate sunt următoarele:
Doze pentru pacienţi cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei > 50 ml/min)
Indicaţie Schema de tratament pentru
administrare zilnică (în funcţie
de severitate) Durata
tratamentului
(în funcţie de
severitate)
Sinuzită bacteriană acută 500 mg o dată pe zi 10 – 14 zile
Exacerbări acute de etiologie
bacteriană ale bronşitei cronice 500 mg o dată pe zi 7 – 10 zile
Pneumonie comunitară 500 mg o dată sau de două ori pe
zi 7 – 14 zile
Pielonefrită 500 mg o dată pe zi 7 - 10 zile
Infecţii ale tractului urinar
complicate 500 mg o dată pe zi 7 - 14 zile
Cistită necomplicată 250 mg o dată pe zi 3 zile
Prostatită bacteriană cronică 500 mg o dată pe zi 28 zile
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor
moi complicate 500 mg o dată sau de două ori pe
zi2 7 – 14 zile
Antrax respirator 500 mg o dată pe zi 8 săptămâni
3
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min)
Schema de tratament
250 mg/24 ore 500 mg/24 ore 500 mg/12 ore
Clearance-ul
creatininei Prima doză: 250 mg Prima doză: 500 mg Prima doză: 500 mg
50-20 ml/minapoi: 125 mg/24 oreapoi: 250 mg/24 oreapoi: 250 mg/12 ore
19-10 ml/minapoi: 125 mg/48 oreapoi: 125 mg/24 oreapoi: 125 mg/12 ore
<10 ml/min
(incluzând
hemodializă şi
CAPD)
1 apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/24 ore
1 Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continuă
(CAPD).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată hepatic într-o proporţie
relevantă şi este excretată, în principal, pe cale renală.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia cazurilor în care se impune luarea în
considerare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4„Tendinită şi ruptură de tendon” şi „Prelungirea intervalului
QT”).
Copii şi adolescenţi
Levotor comprimate filmate este contraindicat la copii şi adolescenţi în perioada de creştere (vezi pct.
4.3).
Mod de administrare
Comprimatele filmate Levotor trebuie înghiţite fără a fi zdrobite şi cu o cantitate suficientă de lichid.
Acestea pot fi divizate pe linia mediană, pentru a ajusta doza. Comprimatele se pot administra în
timpul meselor sau între mese. Levotor comprimate filmate trebuie administrat cu cel puţin 2 ore
înainte de sau la cel puţin 2 ore după administrarea de săruri de fier, săruri de zinc, antiacide care
conţin magneziu sau aluminiu sau administrarea de didanozină (doar forme farmaceutice cu
didanozină care conţin aluminiu sau magneziu ca agenţi tampon) şi sucralfat, deoarece poate apărea
scăderea absorbţiei (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Levotor comprimate filmate nu trebuie utilizat:
la pacienţi cu hipersensibilitate la substanța activă, la alte chinolone sau la oricare dintre
excipienţi enumeraţi la pct. 6.1
la pacienţi cu epilepsie
la pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor, corelate cu administrarea de
fluorochinolone
la copii sau adolescenţi în perioada de creştere
în timpul sarcinii
la femei care alăptează
3
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să prezinte rezistenţă asociată la fluorochinolone,
inclusiv la levofloxacină. Prin urmare, levofloxacina nu este recomandată pentru tratamentul
infecţiilor cu SARM diagnosticate sau suspectate, cu excepţia cazului în care rezultatele testelor de
laborator au confirmat sensibilitatea microorganismului la levofloxacină (iar medicamentele
antibacteriene recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiilor cu SARM sunt considerate
inadecvate).
Levofloxacina poate fi utilizată pentru tratamentul sinuzitei bacteriene acute şi al exacerbărilor acute
ale bronşitei cronice, atunci când aceste infecţii au fost diagnosticate în mod adecvat.
Rezistenţa E. coli la fluorochinolone – microorganismul patogen cel mai frecvent implicat în infecţiile
tractului urinar – este variabilă pe teritoriul Uniunii Europene. Medicii care prescriu acest medicament
sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa locală a rezistenţei E. coli la fluorochinolone.
Antrax respirator: utilizarea la om se bazează pe date privind sensibilitatea in vitro a Bacillus
anthracis şi pe date experimentale obţinute la animale, împreună cu date limitate obţinute din
utilizarea la om. Medicii curanţi trebuie să citească documentele privind consensul naţional şi/sau
internaţional referitor la tratamentul antraxului.
Tendinită şi ruptură de tendon
Rareori, poate să apară tendinită. Cel mai frecvent este implicat tendonul lui Ahile şi se poate ajunge
la ruptură de tendon. Tendinita şi ruptura de tendon, uneori bilaterale, pot apărea în decurs de 48 de
ore de la începerea tratamentului cu levofloxacină şi au fost raportate până la câteva luni după
întreruperea tratamentului. Riscul de tendinită şi ruptură de tendon este crescut la pacienţii cu vârsta
peste 60 de ani, la pacienţii trataţi cu doze zilnice de 1000 mg şi la pacienţii care utilizează
corticosteroizi. La pacienţii vârstnici, doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de clearence-ul creatininei
(vezi pct. 4.2). Prin urmare, dacă se recomandă Levotor comprimate filmate acestor pacienţi, este
necesară monitorizarea atentă. Toţi pacienţii trebuie să se adreseze medicului curant dacă prezintă
simptome de tendinită. Dacă se suspectează tendinită, tratamentul cu Levotor comprimate filmate
trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituit un tratament adecvat (de exemplu imobilizare) pentru
tendonul afectat (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Infecţie asociată cu Clostridium difficile
Diareea apărută în cursul sau după tratamentul cu levofloxacină (inclusiv la câteva săptămâni după
tratament), în special dacă este severă, persistentă şi/sau sanguinolentă, poate fi simptomul infecţiei
asociate cu Clostridium difficile (Clostridium difficile-associated disease - CDAD). CDAD poate varia
în severitate de la uşoară până la punerea în pericol a vieţii, forma sa cea mai severă fiind colita
pseudomembranoasă (vezi pct. 4.8). De aceea, este important ca acest diagnostic să se ia în
considerare la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după tratamentul cu levofloxacină. În
cazul în care este suspectată sau diagnosticată CDAD, administrarea levofloxacinei trebuie imediat
oprită şi trebuie iniţiat fără întârziere tratamentul adecvat. Medicamentele anti-peristaltaltice sunt
contraindicate în această situaţie clinică.
Pacienţi cu predispoziţie la convulsii
Chinolonele pot să scadă pragul convulsivant şi pot să declanşeze crize convulsive. Levofloxacina este
contraindicată la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi pct. 4.3) şi, similar altor chinolone, trebuie
utilizată cu maximă prudenţă la pacienţii cu predispoziţie la crize convulsive sau care urmează
tratament concomitent cu substanţe active care scad pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi
pct. 4.5). Trebuie întrerupt tratamentul cu levofloxacină în cazul apariţiei crizelor convulsive (vezi
pct. 4.8), .
Pacienţi cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază
Pacienţii cu deficit latent sau manifest de glucozo-6-fosfat dehidrogenază pot fi predispuşi la reacţii
hemolitice în timpul tratamentului cu chinolone antibacteriene. Prin urmare, în cazul în care
5
levofloxacina trebuie utilizată la aceşti pacienţi, este necesară monitorizare pentru posibila apariţie a
hemolizei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece levofloxacina se excretă, în principal, pe cale renală, doza de Levotor comprimate filmate
trebuie ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Reacţii de hipersensibilitate
Ocazional, chiar după administrarea primei doze, levofloxacina poate determina reacţii de
hipersensibilitate grave, potenţial letale (de exemplu angioedem cu evoluţie până la şoc anafilactic)
ocazional chiar după administrarea primei doze (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie să întrerupă imediat
tratamentul şi să se adreseze medicului curant sau unui medic din departamentul de urgenţe, care va
începe aplicarea măsurilor de urgenţă adecvate.
Reacţii buloase severe
La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate buloase severe, cum sunt
sindromul Stevens-Johnson sau necroliza epidermică toxică (vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei reacţiilor
cutanate şi/sau mucoase, pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului curant, înainte de a
continua tratamentul.
Modificări ale glicemiei
Similar tuturor chinolonelor, au fost raportate modificări ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie,
cât şi hiperglicemie, de obicei la pacienţii cu diabet zaharat care utilizează concomitent tratament cu
un medicament antidiabetic oral (de exemplu glibenclamidă) sau cu insulină. Au fost raportate cazuri
de comă hipoglicemică. La pacienţii cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei
(vezi pct. 4.8).
Prevenirea fotosensibilizării
La administrarea levofloxacinei, a fost raportată fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca
pacienţii să nu se expună, dacă nu este necesar, la lumină solară puternică sau la raze UV artificiale
(de exemplu lampă cu ultraviolete, solar) în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după
întreruperea tratamentului, pentru a preveni fotosensibilizarea.
Pacienţi trataţi cu antagonişti ai vitaminei K
Din cauza unei posibile creşteri a valorilor rezultatelor testelor de coagulare (timp de
protrombină/INR) şi/sau a apariţiei sângerărilor la pacienţii trataţi cu levofloxacină în asociere cu un
antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarină), testele de coagulare trebuie monitorizate atunci
când aceste medicamente sunt administrate concomitent (vezi pct. 4.5).
Reacţii psihotice
Au fost raportate reacţii psihotice la pacienţii trataţi cu chi
nolone, inclusiv levofloxacină. În cazuri
foarte rare, acestea au evoluat până la ideaţie suicidară şi comportament de auto-vătămare, uneori
numai după o doză unică de levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul în care pacientul dezvoltă aceste
reacţii, trebuie întreruptă administrarea levofloxacinei şi trebuie instituite măsuri adecvate. Se
recomandă precauţie în cazul în care levofloxacina trebuie utilizată la pacienţi psihotici sau la pacienţi
cu antecedente de afecţiuni psihice.
Prelungirea intervalului QT
Se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, la
pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt, de exemplu:
- sindrom de interval QT prelungit congenital
- utilizare concomitentă a medicamentelor despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de
exemplu medicamente antiaritmice din clasele IA şi III, medicamente antidepresive triciclice,
macrolide, medicamente antipsihotice)
- dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu hipokaliemie, hipomagneziemie)
- afecţiuni cardiace (de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie).
6
Pacienţii vârstnici şi femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Prin
urmare, se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, la
aceste grupe de pacienţi. (Vezi pct. 4.2 Pacienţi vârstnici, 4.5, 4.8 şi 4.9).
Neuropatie periferică
La pacienţii trataţi cu fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, au fost raportate neuropatie periferică
senzitivă şi neuropatie periferică senzitivo-motorie, care pot avea un debut rapid (vezi pct. 4.8).
Trebuie întreruptă administrarea levofloxacinei dacă pacientul prezintă simptome de neuropatie,
pentru a preveni instalarea unei afecţiuni ireversibile.
Tulburări hepatobiliare
La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică mergând până la
insuficienţă hepatică letală, în special la pacienţi cu afecţiuni preexistente severe, de exemplu sepsis
(vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să oprească tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar
semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icterul, urina hipercromă, pruritul sau
sensibilitatea abdominală.
Agravarea miasteniei gravis
Fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, au acţiune blocantă neuromusculară şi pot agrava
slăbiciunea musculară la pacienţii cu mistenia gravis. Reacţiile adverse grave raportate după punerea
pe piaţă, inclusiv decese şi necesitatea de susţinere a funcţiei respiratorii, au fost asociate cu utilizarea
fluorochinolonelor la pacienţi cu miastenia gravis. Levofloxacina nu este recomandată la pacienţi cu
antecedente cunoscute de miastenia gravis.
Tulburări vizuale
În cazul afectării vederii sau al apariţiei oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie imediat solicitat
consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8).
Suprainfecţii
Utilizarea levofloxacinei, în special dacă este prelungită, poate determina proliferarea
microorganismelor rezistente. În cazul apariţiei suprainfecţiei în timpul tratamentului, trebuie aplicate
măsurile adecvate.
Influenţarea rezultatelor testelor de laborator
La pacienţii trataţi cu levofloxacină, determinarea opioizilor în urină poate avea rezultate fals-pozitive.
Poate fi necesară confirmarea printr-o metodă mai specifică a rezultatelor pozitive la testele de
depistare a opioizilor.
Levofloxacina poate inhiba creşterea Mycobacterium tuberculosis şi, prin urmare, poate determina
rezultate fals-negative la testele de diagnostic bacteriologic al tuberculozei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra Levotor comprimate filmate
Săruri de fier, săruri de zinc, antiacide care conţin magneziu sau aluminiu, didanozină
Absorbţia levofloxacinei este semnificativ diminuată atunci când se administrează săruri de fier sau
antiacide care conţin magneziu sau aluminiu sau când se administrează didanozină (doar formulări cu
didanozină care conţin aluminiu sau magneziu ca agenţi tampon) în asociere cu Levotor comprimate
filmate. Administrarea fluorochinolonelor în asociere cu multi-vitamine care conţin zinc pare să scadă
absorbţia orală a acestora. Se recomandă ca preparatele care conţin cationi bivalenţi sau trivalenţi, cum
sunt sărurile de fier, sărurile de zinc sau antiacidele care conţin magneziu sau aluminiu sau didanozina
(doar formulări cu didanozină care conţin aluminiu sau magneziu ca agenţi tampon) să nu fie utilizate
cu 2 ore înainte de şi timp de 2 ore după administrarea Levotor comprimate filmate (vezi pct. 4.2).
Sărurile de calciu au un efect minim asupra absorbţiei orale a levofloxacinei.
7
Sucralfat
Biodisponibilitatea Levotor comprimate filmate este semnificativ redusă atunci când se administrează
concomitent cu sucralfat. Dacă pacientul trebuie tratat atât cu sucralfat, cât şi cu Levotor comprimate
filmate se recomandă ca sucralfatul să se administreze după 2 ore de la utilizarea Levotor comprimate
filmate (vezi pct. 4.2).
Teofilină, fenbufen sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene similare
Într-un studiu clinic, nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice între levofloxacină şi teofilină. Cu
toate acestea, poate să apară o scădere pronunţată a pragului convulsivant atunci când chinolonele sunt
administrate concomitent cu teofilină, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau alte
medicamente care scad pragul convulsivant. Concentraţiile plasmatice ale levofloxacinei au fost cu
aproximativ 13% mai mari în prezenţa fenbufenului, comparativ cu cele după administrarea în
monoterapie.
Probenecid şi cimetidină
Probenecidul şi cimetidina au avut un efect semnificativ statistic asupra eliminării levofloxacinei.
Clearance-ul renal al levofloxacinei a fost redus de către cimetidină (24%) şi probenecid (34%).
Această reducere este determinată de faptul că ambele medicamente sunt capabile să blocheze secreţia
tubulară renală a levofloxacinei. Cu toate acestea, la dozele testate în studiu, este puţin probabil ca
diferenţele semnificative statistic privind cinetica să fie relevante din punct de vedere clinic.
Este necesară prudenţă atunci când levofloxacina este administrată concomitent cu medicamente care
afectează secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, în special la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Alte informaţii semnificative
Studiile de farmacologie clinică au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu este influenţată într-o
măsură relevantă clinic atunci când levofloxacina a fost administrată concomitent cu următoarele
medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă, ranitidină.
Efectul Levotor comprimate filmate asupra altor medicamente
Ciclosporină
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33% atunci când a fost administrată
concomitent cu levofloxacina.
Antagonişti ai vitaminei K
La pacienţii trataţi cu levofloxacină concomitent cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu
warfarină), a fost raportată creşterea valorilor rezultatelor testelor de coagulare (timp de
protrombină/INR) şi/sau apariţia sângerărilor, care pot fi severe. Prin urmare, la pacienţii trataţi cu
antagonişti ai vitaminei K, trebuie monitorizate testele de coagulare (vezi pct. 4.4).
Medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT
Levofloxacina, similar altor fluorochinolone, trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţi trataţi cu
medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu medicamente antiaritmice
din clasele IA şi III, medicamente antidepresive triciclice, macrolide, medicamente antipsihotice) (vezi
pct. 4.4 Prelungirea intervalului QT).
Alte informaţii semnificative
8
Într-un studiu de farmacocinetică privind interacţiunile, levofloxacina nu a influenţat farmacocinetica
teofilinei (care este un substrat de referinţă pentru CYP1A2), ceea ce indică faptul că levofloxacina nu
este un inhibitor al CYP1A2.
Alte forme de interacţiune
Alimente
Nu există o interacţiune relevantă din punct de vedere clinic cu alimentele. Prin urmare, Levotor
comprimate filmate se poate administra fără a ţine cont de ingestia de alimente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea levofloxacinei la gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale nu
au evidenţiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Cu toate acestea, în absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează un
risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul
aflat în perioada de creştere, levofloxacina nu trebuie utilizată la gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Levotor este contraindicat la femeile care alăptează. Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia
levofloxacinei în laptele uman; cu toate acestea, alte fluorochinolone se excretă în laptele uman. În
absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează un risc de afectare de
către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în perioada de
creştere, levofloxacina nu trebuie utilizată la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Fertilitatea
Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeli/vertij, somnolenţă, tulburări de vedere) pot afecta
capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului şi, prin urmare, pot constitui un risc în situaţiile
în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu la conducerea unui vehicul sau la
folosirea unui utilaj).
4.8 Reacţii adverse
Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate din studii clinice efectuate la peste
8300 de pacienţi şi pe o vastă experienţă după punerea pe piaţă.
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
9
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10 )
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Infecţii fungice,
inclusiv infecţii cu
Candida
Rezistenţă a
microorganismului
patogen
Tulburări
hematologice
şi limfatice Leucopenie
Eozinofilie Trombocitopenie
Neutropenie Pancitopenie
Agranulocitoză
Anemie hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar Angioedem
Hipersensibilizare
(vezi pct. 4.4)
Şoc anafilactica
Şoc anafilactoida
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie Hipoglicemie, în
special la pacienţii
cu diabet zaharat
(vezi pct. 4.4) Hiperglicemie
Comă hipoglicemică
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
psihice Insomnie Anxietate
Stare confuzională
Nervozitate
Reacţii psihotice
(de exemplu cu
halucinaţii,
paranoia)
Depresie
Agitaţie
Vise anormale
Coşmaruri Tulburări psihotice cu
comportament de
auto-vătămare, inclusiv
ideaţie suicidară sau
tentativă de suicid
(vezi pct. 4.4)
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeli Somnolenţă
Tremor
Disgeuzie Convulsii (vezi
pct. 4.3 şi 4.4)
Parestezii Neuropatie periferică
senzitivă (vezi pct. 4.4)
Neuropatie periferică
senzitivo-motorie (vezi
pct. 4.4)
Parosmie, inclusiv
anosmie
Diskinezie
Tulburări extrapiramidale
Ageuzie
Sincopă
Hipertensiune
intracraniană benignă
Tulburări
oculare Tulburări vizuale,
cum este vederea
înceţoşată (vezi
pct. 4.4) Pierdere tranzitorie a
vederii (vezi pct. 4.4)
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij Tinitus Pierdere a auzului
Afectare a auzului
10
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10 )
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Tulburări
cardiace Tahicardie
Palpitaţii Tahicardie ventriculară,
care poate duce la stop
cardiac
Aritmii ventriculare şi
torsada vârfurilor
(raportată predominant la
pacienţii cu factori de risc
pentru prelungirea
intervalului QT),
prelungire a intervalului
QT observată pe
electrocardiogramă (vezi
pct. 4.4 şi 4.9)
Tulburări
vasculare Se aplică doar
formei cu
administrare
i.v.:
Flebită Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee Bronhospasm
Pneumonită alergică
Tulburări
gastro-
intestinale Diaree
Vărsături
Greaţă Dureri abdominale
Dispepsie
Flatulenţă
Constipaţie Diaree hemoragică, care
în cazuri foarte rare poate
să indice o enterocolită,
inclusiv colită
pseudomembranoasă (vezi
pct. 4.4)
Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Creştere a
valorilor serice
ale enzimelor
hepatice
(ALAT/ASAT,
fosfatază
alcalină, GGT) Creştere a
bilirubinemiei Icter şi leziuni hepatice
severe, inclusiv cazuri de
insuficienţă hepatică acută
letală, în special la
pacienţii cu afecţiuni
preexistente severe (vezi
pct. 4.4)
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
b Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Urticarie
Hiperhidroză Necroliză epidermică
toxică
Sindrom Stevens-Johnson
Eritem polimorf
Reacţii de
fotosensibilizare (vezi
pct. 4.4)
Vasculită
leucocitoclastică
Stomatită
11
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10 )
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Artralgii
Mialgii Afecţiuni ale
tendoanelor (vezi
pct. 4.3 şi 4.4),
inclusiv tendinită
(de exemplu la
nivelul tendonului
lui Ahile)
Slăbiciune
musculară, care
poate avea o
importanţă
deosebită la
pacienţii cu
miastenia gravis
(vezi pct. 4.4 ) Rabdomioliză
Ruptură de tendon (de
exemplu a tendonului lui
Ahile) (vezi pct. 4.3 şi
4.4)
Ruptură de ligament
Ruptură musculară
Artrită
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Creştere a
creatininemiei Insuficienţă renală
acută (de exemplu
din cauza nefritei
interstiţiale)
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Se aplică doar
formei cu
administrare
i.v.:
Reacţie la
nivelul locului
de perfuzare
(durere,
eritem) Astenie Febră Durere (inclusiv dureri de
spate, toracice şi la nivelul
extremităţilor)
a Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză. b Reacţiile cutaneo-mucoase pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.
Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea de fluorochinolone includ:
crize de porfirie la pacienţii cu porfirie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Conform studiilor cu privire la toxicitate efectuate la animale sau studiilor de farmacologie clinică
efectuate cu doze mai mari decât cele terapeutice, cele mai importante semne care sunt de aşteptat
după supradozajul acut cu Levotor comprimate filmate sunt cele de la nivelul sistemului nervos
central, cum sunt confuzia, ameţelile, afectarea stării de conştienţă şi crizele convulsive, prelungirea
intervalului QT, precum şi reacţii gastro-intestinale, cum sunt greaţă şi eroziuni la nivelul mucoasei.
În experienţa după punerea pe piaţă au fost observate efecte asupra SNC, inclusiv stare confuzională,
convulsii, halucinaţii şi tremor.
12
În caz de supradozaj trebuie instituit tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizare ECG, din
cauza posibilităţii prelungirii intervalului QT. Pentru protecţia mucoasei gastrice, se pot folosi
antiacide. Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi DPCA, nu sunt eficace pentru eliminarea
levofloxacinei din organism. Nu există un antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12
Levofloxacina este un medicament antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este
enantiomerul L (-) al substanţei active racemice, ofloxacina.
Mecanism de acţiune
Fiind un antibacterian de tip fluorochinolonă, levofloxacina acţionează la nivelul complexului
ADN-ADN-girază şi topoizomerazei IV.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Gradul activităţii bactericide al levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică
maximă (C
max) sau aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi
concentraţia minimă inhibitorie (CMI).
Mecanismul rezistenţei
Rezistenţa la levofloxacină se dobândeşte printr-un proces treptat de apariţie a unor mutaţii ale
situsului ţintă de la nivelul ambelor topoizomeraze de tip II, ADN girazei şi topoizomerazei IV. Alte
mecanisme ale rezistenţei, cum sunt permeabilizarea membranelor (frecventă la Pseudomonas
aeruginosa) şi mecanismele de eflux pot, de asemenea, influenţa sensibilitatea la levofloxacină.
Este observată o rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone. Datorită
mecanismului de acţiune, în general, nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte clase de
medicamente antibacteriene.
Valori critice
Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) pentru levofloxacină, care separă microorganismele sensibile de cele cu
sensibilitate intermediară şi pe cele cu sensibilitate intermediară de cele rezistente, sunt prezentate în
tabelul de mai jos pentru testarea CMI (mg/l).
Valorile critice clinice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină (versiunea 2.0,
2012-01-01):
Microorganism patogen Sensibil Rezistent
Enterobacteriacae ≤1 mg/l >2 mg/l
Pseudomonas spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
Acinetobacter spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
Staphylococcus spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
S. pneumoniae 1 ≤2 mg/l >2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G ≤1 mg/l >2 mg/l
H. influenzae 2, 3 ≤1 mg/l >1 mg/l
13
M. catarrhalis 3 ≤1 mg/l >1 mg/l
Valori critice care nu depind de
specie 4 ≤1 mg/l >2 mg/l
1. Valorile critice pentru levofloxacină se referă la terapia cu doze mari.
2. Poate apărea un grad scăzut de rezistenţă la fluorochinolone (CMI pentru ciprofloxacină de
0,12-0,5 mg/l), dar nu există dovezi că această rezistenţă este importantă din punct de vedere clinic
în infecţiile tractului respirator cu H. influenzae.
3. Tulpinile cu valori ale CMI peste valoarea critică a sensibilităţii sunt foarte rare sau nu au fost
raportate încă. Testele de identificare şi de determinare a sensibilităţii antimicrobiene pentru orice
astfel de izolat trebuie repetate, iar dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator
de referinţă. Până când vor exista dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI
peste valoarea critică curentă a rezistenţei, acestea trebuie raportate ca fiind rezistente.
4. Valorile critice se aplică unei doze administrate oral de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2 şi unei
doze administrate intravenos de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2.
Prevalenţa rezistenţei pentru specii selectate poate varia în funcţie de zona geografică şi în timp şi sunt
de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, în special atunci când sunt tratate infecţii severe.
Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de
aşa natură încât oportunitatea utilizării medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este
pusă sub semnul întrebării.
Specii frecvent sensibile
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Bacillus anthracis
Staphylococcus aureus sensibil la meticilină
Staphylococcus saprophyticus
Streptococci de grup C şi G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Bacterii aerobe Gram-negativ
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
Haemophilus para-influenzae
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Bacterii anaerobe
Peptostreptococcus
Altele
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
14
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină#
Staphylococcus spp coagulazo-negativ
Bacterii aerobe Gram-negativ
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Bacterii anaerobe
Bacteroides fragilis
Tulpini cu rezistenţă dobândită
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecium
# S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să deţină rezistenţă asociată la fluorochinolone,
inclusiv la levofloxacină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Levofloxacina administrată oral se absoarbe rapid şi aproape complet, atingând concentraţii plasmatice
maxime în decurs de 1 – 2 ore. Biodisponibilitatea absolută este de 99 - 100%.
Alimentele influenţează în mică măsură absorbţia levofloxacinei.
Condiţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 48 de ore după o schemă de tratament cu
administrare zilnică a 500 mg o dată sau de două ori pe zi.
Distribuţie
Levofloxacina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 30 - 40%.
Volumul mediu de distribuţie al levofloxacinei este de aproximativ 100 l după administrarea a 500 mg
în doză unică sau în doze repetate, ceea ce indică o distribuţie largă în ţesuturile organismului.
Pătrunderea în ţesuturile şi fluidele organismului
S-a arătat că levofloxacina pătrunde în mucoasa bronşică, lichidul epitelial alveolar, macrofagele
alveolare, ţesutul pulmonar, piele (lichidul vezicular), ţesutul prostatic şi în urină. Cu toate acestea,
levofloxacină pătrunde în mică măsură în lichidul cefalorahidian.
15
Metabolizare
Levofloxacina este metabolizată într-o proporţie foarte mică, metaboliţii fiind levofloxacină-
demetilată şi N-oxid-levofloxacină. Aceşti metaboliţi reprezintă sub 5% din doză şi sunt eliminaţi în
urină. Levofloxacina este stabilă din punct de vedere stereochimic şi nu suferă inversiune chirală.
Eliminare
După administrarea orală şi intravenoasă, levofloxacina este eliminată din plasmă relativ lent
(t
1/2: 6-8 ore). Excreţia are loc, în principal, pe cale renală (>85% din doza administrată).
Valoarea medie a clearence-ului corporal total aparent al levofloxacinei după administrarea unei doze
unice de 500 mg a fost de 175+/-29,2 ml/min.
Nu există diferenţe majore între farmacocinetica levofloxacinei după administrarea intravenoasă şi cea
după administrarea orală, ceea ce sugerează că cele două căi de administrare, orală şi intravenoasă,
sunt interschimbabile.
Liniaritate
Levofloxacina respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 1000 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Subiecţi cu insuficienţă renală
Farmacocinetica levofloxacinei este influenţată de insuficienţa renală. Odată cu diminuarea funcţiei
renale, scad eliminarea renală şi clearance-ul, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
creşte, după cum se arată în tabelul de mai jos:
Farmacocinetica în insuficienţa renală, după o doză unică de 500 mg, administrată oral
Cl
cr [ml/min] ml/min] 13 26 57
t1/2 [oră] 35 27 9
Subiecţi vârstnici
Nu există diferenţe semnificative ale farmacocineticii levofloxacinei între subiecţii tineri şi cei
vârstnici, cu excepţia acelora asociate diferenţelor clearance-ului creatininei.
Diferenţe între sexe
Analizele separate pentru subiecţi de sex masculin şi pentru subiecţi de sex feminin au arătat diferenţe
mici până la marginale ale farmacocineticii levofloxacinei, în funcţie de sex. Nu există dovezi conform
cărora aceste diferenţe între sexe să fie relevante clinic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Levofloxacina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan, iar
singurul său efect asupra fetuşilor a fost întârzierea maturizării, ca rezultat al toxicităţii materne.
16
Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau de mamifer, dar a indus
aberaţii cromozomiale in vitro, la nivelul celulelor pulmonare de hamster chinezesc. Aceste efecte pot
fi atribuite inhibării topoizomerazei II. Testele in vivo (testele pe micronuclei, schimburilor de
cromatide surori, sintezei neprogramate de ADN, de letalitate dominantă) nu au arătat niciun potenţial
genotoxic.
Studii efectuate la şoarece au arătat că levofloxacina are activitate fototoxică numai la doze foarte
mari. Levofloxacina nu a demonstrat potenţial genotoxic într-un test de fotomutagenitate şi a redus
dezvoltarea tumorală într-un test de fotocarcinogenitate.
Similar celorlalte fluorochinolone, levofloxacina a avut efecte asupra cartilajelor (formare de vezicule
şi cavitaţie) la şobolan şi câine. Aceste rezultate au fost mai evidente la animalele tinere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hipromeloză 3 cP
Celuloză microcristalină
Crospovidonă (tip B)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 2910 (6 cP)
Macrogol 400
Polisorbat 80
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament nu necesită condiții
speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Aluminiu/PVC (film transparent clar din PVC laminat cu folie imprimată metalică din
aluminiu)
Mărimea ambalajului: 5, 7, 10, 50 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie aruncat corespunzător şi conform cu
reglementările ecologice locale.
17
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8196/2015/01-04
8197/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2010
Reînnoirea autorizaţiei – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levotor 250 mg comprimate filmate
Levotor 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Levotor 250 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine ca substanţă activă levofloxacină 250 mg, corespunzător la
levofloxacină hemihidrat 256,23 mg.
Levotor 500 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine ca substanţă activă levofloxacină 500 mg, corespunzător la
levofloxacină hemihidrat 512,46 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Levotor 250 mg comprimate filmate
Comprimate filmate sub formă de capsulă, de culoare roz deschis, cu o linie mediană pe ambele feţe,
care separă “2” şi “50” pe una dintre feţe şi “10” şi “82” pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
Levotor 500 mg comprimate filmate
Comprimate filmate sub formă de capsulă, de culoare roşu cărămiziu, cu o linie mediană pe ambele
feţe, care separă “8” şi “3” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levotor este indicat la adulţi pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
Sinuzită bacteriană acută
Exacerbări acute ale bronşitei cronice
Pneumonie comunitară
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate
2
Pentru infecţiile menţionate mai sus, Levotor trebuie utilizat numai în cazul în care este considerată
inadecvată utilizarea medicamentelor antibacteriene care sunt recomandate în mod obişnuit pentru
tratamentul iniţial al acestor infecţii.
Pielonefrită şi infecţii ale tractului urinar complicate (vezi pct. 4.4)
Prostatită bacteriană cronică
Cistită necomplicată (vezi pct. 4.4)
Antrax respirator: profilaxie post-expunere şi tratament curativ (vezi pct. 4.4)
De asemenea, Levotor poate fi utilizat pentru continuarea şi finalizarea tratamentului la pacienţii care
au prezentat ameliorare în timpul tratamentului iniţial cu levofloxacină administrată intravenos.
Pentru utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene trebuie luate în considerare ghidurile
oficiale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Levotor comprimate filmate se administrează într-o singură priză sau în două prize pe zi. Doza
depinde de tipul şi severitatea infecţiei precum şi de sensibilitatea microorganismului patogen
suspectat.
De asemenea, Levotor comprimate filmate poate fi utilizat pentru continuarea şi finalizarea
tratamentului la pacienţii care au prezentat ameliorare în timpul tratamentului iniţial cu levofloxacină
administrată intravenos; datorită bioechivalenţei dintre formele parenterală şi orală, se pot utiliza
aceleaşi doze.
Doze
Dozele recomandate pentru Levotor comprimate filmate sunt următoarele:
Doze pentru pacienţi cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei > 50 ml/min)
Indicaţie Schema de tratament pentru
administrare zilnică (în funcţie
de severitate) Durata
tratamentului
(în funcţie de
severitate)
Sinuzită bacteriană acută 500 mg o dată pe zi 10 – 14 zile
Exacerbări acute de etiologie
bacteriană ale bronşitei cronice 500 mg o dată pe zi 7 – 10 zile
Pneumonie comunitară 500 mg o dată sau de două ori pe
zi 7 – 14 zile
Pielonefrită 500 mg o dată pe zi 7 - 10 zile
Infecţii ale tractului urinar
complicate 500 mg o dată pe zi 7 - 14 zile
Cistită necomplicată 250 mg o dată pe zi 3 zile
Prostatită bacteriană cronică 500 mg o dată pe zi 28 zile
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor
moi complicate 500 mg o dată sau de două ori pe
zi2 7 – 14 zile
Antrax respirator 500 mg o dată pe zi 8 săptămâni
3
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min)
Schema de tratament
250 mg/24 ore 500 mg/24 ore 500 mg/12 ore
Clearance-ul
creatininei Prima doză: 250 mg Prima doză: 500 mg Prima doză: 500 mg
50-20 ml/minapoi: 125 mg/24 oreapoi: 250 mg/24 oreapoi: 250 mg/12 ore
19-10 ml/minapoi: 125 mg/48 oreapoi: 125 mg/24 oreapoi: 125 mg/12 ore
<10 ml/min
(incluzând
hemodializă şi
CAPD)
1 apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/24 ore
1 Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continuă
(CAPD).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată hepatic într-o proporţie
relevantă şi este excretată, în principal, pe cale renală.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia cazurilor în care se impune luarea în
considerare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4„Tendinită şi ruptură de tendon” şi „Prelungirea intervalului
QT”).
Copii şi adolescenţi
Levotor comprimate filmate este contraindicat la copii şi adolescenţi în perioada de creştere (vezi pct.
4.3).
Mod de administrare
Comprimatele filmate Levotor trebuie înghiţite fără a fi zdrobite şi cu o cantitate suficientă de lichid.
Acestea pot fi divizate pe linia mediană, pentru a ajusta doza. Comprimatele se pot administra în
timpul meselor sau între mese. Levotor comprimate filmate trebuie administrat cu cel puţin 2 ore
înainte de sau la cel puţin 2 ore după administrarea de săruri de fier, săruri de zinc, antiacide care
conţin magneziu sau aluminiu sau administrarea de didanozină (doar forme farmaceutice cu
didanozină care conţin aluminiu sau magneziu ca agenţi tampon) şi sucralfat, deoarece poate apărea
scăderea absorbţiei (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Levotor comprimate filmate nu trebuie utilizat:
la pacienţi cu hipersensibilitate la substanța activă, la alte chinolone sau la oricare dintre
excipienţi enumeraţi la pct. 6.1
la pacienţi cu epilepsie
la pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor, corelate cu administrarea de
fluorochinolone
la copii sau adolescenţi în perioada de creştere
în timpul sarcinii
la femei care alăptează
3
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să prezinte rezistenţă asociată la fluorochinolone,
inclusiv la levofloxacină. Prin urmare, levofloxacina nu este recomandată pentru tratamentul
infecţiilor cu SARM diagnosticate sau suspectate, cu excepţia cazului în care rezultatele testelor de
laborator au confirmat sensibilitatea microorganismului la levofloxacină (iar medicamentele
antibacteriene recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiilor cu SARM sunt considerate
inadecvate).
Levofloxacina poate fi utilizată pentru tratamentul sinuzitei bacteriene acute şi al exacerbărilor acute
ale bronşitei cronice, atunci când aceste infecţii au fost diagnosticate în mod adecvat.
Rezistenţa E. coli la fluorochinolone – microorganismul patogen cel mai frecvent implicat în infecţiile
tractului urinar – este variabilă pe teritoriul Uniunii Europene. Medicii care prescriu acest medicament
sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa locală a rezistenţei E. coli la fluorochinolone.
Antrax respirator: utilizarea la om se bazează pe date privind sensibilitatea in vitro a Bacillus
anthracis şi pe date experimentale obţinute la animale, împreună cu date limitate obţinute din
utilizarea la om. Medicii curanţi trebuie să citească documentele privind consensul naţional şi/sau
internaţional referitor la tratamentul antraxului.
Tendinită şi ruptură de tendon
Rareori, poate să apară tendinită. Cel mai frecvent este implicat tendonul lui Ahile şi se poate ajunge
la ruptură de tendon. Tendinita şi ruptura de tendon, uneori bilaterale, pot apărea în decurs de 48 de
ore de la începerea tratamentului cu levofloxacină şi au fost raportate până la câteva luni după
întreruperea tratamentului. Riscul de tendinită şi ruptură de tendon este crescut la pacienţii cu vârsta
peste 60 de ani, la pacienţii trataţi cu doze zilnice de 1000 mg şi la pacienţii care utilizează
corticosteroizi. La pacienţii vârstnici, doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de clearence-ul creatininei
(vezi pct. 4.2). Prin urmare, dacă se recomandă Levotor comprimate filmate acestor pacienţi, este
necesară monitorizarea atentă. Toţi pacienţii trebuie să se adreseze medicului curant dacă prezintă
simptome de tendinită. Dacă se suspectează tendinită, tratamentul cu Levotor comprimate filmate
trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituit un tratament adecvat (de exemplu imobilizare) pentru
tendonul afectat (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Infecţie asociată cu Clostridium difficile
Diareea apărută în cursul sau după tratamentul cu levofloxacină (inclusiv la câteva săptămâni după
tratament), în special dacă este severă, persistentă şi/sau sanguinolentă, poate fi simptomul infecţiei
asociate cu Clostridium difficile (Clostridium difficile-associated disease - CDAD). CDAD poate varia
în severitate de la uşoară până la punerea în pericol a vieţii, forma sa cea mai severă fiind colita
pseudomembranoasă (vezi pct. 4.8). De aceea, este important ca acest diagnostic să se ia în
considerare la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după tratamentul cu levofloxacină. În
cazul în care este suspectată sau diagnosticată CDAD, administrarea levofloxacinei trebuie imediat
oprită şi trebuie iniţiat fără întârziere tratamentul adecvat. Medicamentele anti-peristaltaltice sunt
contraindicate în această situaţie clinică.
Pacienţi cu predispoziţie la convulsii
Chinolonele pot să scadă pragul convulsivant şi pot să declanşeze crize convulsive. Levofloxacina este
contraindicată la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi pct. 4.3) şi, similar altor chinolone, trebuie
utilizată cu maximă prudenţă la pacienţii cu predispoziţie la crize convulsive sau care urmează
tratament concomitent cu substanţe active care scad pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi
pct. 4.5). Trebuie întrerupt tratamentul cu levofloxacină în cazul apariţiei crizelor convulsive (vezi
pct. 4.8), .
Pacienţi cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază
Pacienţii cu deficit latent sau manifest de glucozo-6-fosfat dehidrogenază pot fi predispuşi la reacţii
hemolitice în timpul tratamentului cu chinolone antibacteriene. Prin urmare, în cazul în care
5
levofloxacina trebuie utilizată la aceşti pacienţi, este necesară monitorizare pentru posibila apariţie a
hemolizei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece levofloxacina se excretă, în principal, pe cale renală, doza de Levotor comprimate filmate
trebuie ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Reacţii de hipersensibilitate
Ocazional, chiar după administrarea primei doze, levofloxacina poate determina reacţii de
hipersensibilitate grave, potenţial letale (de exemplu angioedem cu evoluţie până la şoc anafilactic)
ocazional chiar după administrarea primei doze (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie să întrerupă imediat
tratamentul şi să se adreseze medicului curant sau unui medic din departamentul de urgenţe, care va
începe aplicarea măsurilor de urgenţă adecvate.
Reacţii buloase severe
La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate buloase severe, cum sunt
sindromul Stevens-Johnson sau necroliza epidermică toxică (vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei reacţiilor
cutanate şi/sau mucoase, pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului curant, înainte de a
continua tratamentul.
Modificări ale glicemiei
Similar tuturor chinolonelor, au fost raportate modificări ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie,
cât şi hiperglicemie, de obicei la pacienţii cu diabet zaharat care utilizează concomitent tratament cu
un medicament antidiabetic oral (de exemplu glibenclamidă) sau cu insulină. Au fost raportate cazuri
de comă hipoglicemică. La pacienţii cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei
(vezi pct. 4.8).
Prevenirea fotosensibilizării
La administrarea levofloxacinei, a fost raportată fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca
pacienţii să nu se expună, dacă nu este necesar, la lumină solară puternică sau la raze UV artificiale
(de exemplu lampă cu ultraviolete, solar) în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după
întreruperea tratamentului, pentru a preveni fotosensibilizarea.
Pacienţi trataţi cu antagonişti ai vitaminei K
Din cauza unei posibile creşteri a valorilor rezultatelor testelor de coagulare (timp de
protrombină/INR) şi/sau a apariţiei sângerărilor la pacienţii trataţi cu levofloxacină în asociere cu un
antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarină), testele de coagulare trebuie monitorizate atunci
când aceste medicamente sunt administrate concomitent (vezi pct. 4.5).
Reacţii psihotice
Au fost raportate reacţii psihotice la pacienţii trataţi cu chi
nolone, inclusiv levofloxacină. În cazuri
foarte rare, acestea au evoluat până la ideaţie suicidară şi comportament de auto-vătămare, uneori
numai după o doză unică de levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul în care pacientul dezvoltă aceste
reacţii, trebuie întreruptă administrarea levofloxacinei şi trebuie instituite măsuri adecvate. Se
recomandă precauţie în cazul în care levofloxacina trebuie utilizată la pacienţi psihotici sau la pacienţi
cu antecedente de afecţiuni psihice.
Prelungirea intervalului QT
Se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, la
pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt, de exemplu:
- sindrom de interval QT prelungit congenital
- utilizare concomitentă a medicamentelor despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de
exemplu medicamente antiaritmice din clasele IA şi III, medicamente antidepresive triciclice,
macrolide, medicamente antipsihotice)
- dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu hipokaliemie, hipomagneziemie)
- afecţiuni cardiace (de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie).
6
Pacienţii vârstnici şi femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Prin
urmare, se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, la
aceste grupe de pacienţi. (Vezi pct. 4.2 Pacienţi vârstnici, 4.5, 4.8 şi 4.9).
Neuropatie periferică
La pacienţii trataţi cu fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, au fost raportate neuropatie periferică
senzitivă şi neuropatie periferică senzitivo-motorie, care pot avea un debut rapid (vezi pct. 4.8).
Trebuie întreruptă administrarea levofloxacinei dacă pacientul prezintă simptome de neuropatie,
pentru a preveni instalarea unei afecţiuni ireversibile.
Tulburări hepatobiliare
La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică mergând până la
insuficienţă hepatică letală, în special la pacienţi cu afecţiuni preexistente severe, de exemplu sepsis
(vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să oprească tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar
semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icterul, urina hipercromă, pruritul sau
sensibilitatea abdominală.
Agravarea miasteniei gravis
Fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, au acţiune blocantă neuromusculară şi pot agrava
slăbiciunea musculară la pacienţii cu mistenia gravis. Reacţiile adverse grave raportate după punerea
pe piaţă, inclusiv decese şi necesitatea de susţinere a funcţiei respiratorii, au fost asociate cu utilizarea
fluorochinolonelor la pacienţi cu miastenia gravis. Levofloxacina nu este recomandată la pacienţi cu
antecedente cunoscute de miastenia gravis.
Tulburări vizuale
În cazul afectării vederii sau al apariţiei oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie imediat solicitat
consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8).
Suprainfecţii
Utilizarea levofloxacinei, în special dacă este prelungită, poate determina proliferarea
microorganismelor rezistente. În cazul apariţiei suprainfecţiei în timpul tratamentului, trebuie aplicate
măsurile adecvate.
Influenţarea rezultatelor testelor de laborator
La pacienţii trataţi cu levofloxacină, determinarea opioizilor în urină poate avea rezultate fals-pozitive.
Poate fi necesară confirmarea printr-o metodă mai specifică a rezultatelor pozitive la testele de
depistare a opioizilor.
Levofloxacina poate inhiba creşterea Mycobacterium tuberculosis şi, prin urmare, poate determina
rezultate fals-negative la testele de diagnostic bacteriologic al tuberculozei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra Levotor comprimate filmate
Săruri de fier, săruri de zinc, antiacide care conţin magneziu sau aluminiu, didanozină
Absorbţia levofloxacinei este semnificativ diminuată atunci când se administrează săruri de fier sau
antiacide care conţin magneziu sau aluminiu sau când se administrează didanozină (doar formulări cu
didanozină care conţin aluminiu sau magneziu ca agenţi tampon) în asociere cu Levotor comprimate
filmate. Administrarea fluorochinolonelor în asociere cu multi-vitamine care conţin zinc pare să scadă
absorbţia orală a acestora. Se recomandă ca preparatele care conţin cationi bivalenţi sau trivalenţi, cum
sunt sărurile de fier, sărurile de zinc sau antiacidele care conţin magneziu sau aluminiu sau didanozina
(doar formulări cu didanozină care conţin aluminiu sau magneziu ca agenţi tampon) să nu fie utilizate
cu 2 ore înainte de şi timp de 2 ore după administrarea Levotor comprimate filmate (vezi pct. 4.2).
Sărurile de calciu au un efect minim asupra absorbţiei orale a levofloxacinei.
7
Sucralfat
Biodisponibilitatea Levotor comprimate filmate este semnificativ redusă atunci când se administrează
concomitent cu sucralfat. Dacă pacientul trebuie tratat atât cu sucralfat, cât şi cu Levotor comprimate
filmate se recomandă ca sucralfatul să se administreze după 2 ore de la utilizarea Levotor comprimate
filmate (vezi pct. 4.2).
Teofilină, fenbufen sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene similare
Într-un studiu clinic, nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice între levofloxacină şi teofilină. Cu
toate acestea, poate să apară o scădere pronunţată a pragului convulsivant atunci când chinolonele sunt
administrate concomitent cu teofilină, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau alte
medicamente care scad pragul convulsivant. Concentraţiile plasmatice ale levofloxacinei au fost cu
aproximativ 13% mai mari în prezenţa fenbufenului, comparativ cu cele după administrarea în
monoterapie.
Probenecid şi cimetidină
Probenecidul şi cimetidina au avut un efect semnificativ statistic asupra eliminării levofloxacinei.
Clearance-ul renal al levofloxacinei a fost redus de către cimetidină (24%) şi probenecid (34%).
Această reducere este determinată de faptul că ambele medicamente sunt capabile să blocheze secreţia
tubulară renală a levofloxacinei. Cu toate acestea, la dozele testate în studiu, este puţin probabil ca
diferenţele semnificative statistic privind cinetica să fie relevante din punct de vedere clinic.
Este necesară prudenţă atunci când levofloxacina este administrată concomitent cu medicamente care
afectează secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, în special la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Alte informaţii semnificative
Studiile de farmacologie clinică au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu este influenţată într-o
măsură relevantă clinic atunci când levofloxacina a fost administrată concomitent cu următoarele
medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă, ranitidină.
Efectul Levotor comprimate filmate asupra altor medicamente
Ciclosporină
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33% atunci când a fost administrată
concomitent cu levofloxacina.
Antagonişti ai vitaminei K
La pacienţii trataţi cu levofloxacină concomitent cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu
warfarină), a fost raportată creşterea valorilor rezultatelor testelor de coagulare (timp de
protrombină/INR) şi/sau apariţia sângerărilor, care pot fi severe. Prin urmare, la pacienţii trataţi cu
antagonişti ai vitaminei K, trebuie monitorizate testele de coagulare (vezi pct. 4.4).
Medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT
Levofloxacina, similar altor fluorochinolone, trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţi trataţi cu
medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu medicamente antiaritmice
din clasele IA şi III, medicamente antidepresive triciclice, macrolide, medicamente antipsihotice) (vezi
pct. 4.4 Prelungirea intervalului QT).
Alte informaţii semnificative
8
Într-un studiu de farmacocinetică privind interacţiunile, levofloxacina nu a influenţat farmacocinetica
teofilinei (care este un substrat de referinţă pentru CYP1A2), ceea ce indică faptul că levofloxacina nu
este un inhibitor al CYP1A2.
Alte forme de interacţiune
Alimente
Nu există o interacţiune relevantă din punct de vedere clinic cu alimentele. Prin urmare, Levotor
comprimate filmate se poate administra fără a ţine cont de ingestia de alimente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea levofloxacinei la gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale nu
au evidenţiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Cu toate acestea, în absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează un
risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul
aflat în perioada de creştere, levofloxacina nu trebuie utilizată la gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Levotor este contraindicat la femeile care alăptează. Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia
levofloxacinei în laptele uman; cu toate acestea, alte fluorochinolone se excretă în laptele uman. În
absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează un risc de afectare de
către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în perioada de
creştere, levofloxacina nu trebuie utilizată la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Fertilitatea
Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeli/vertij, somnolenţă, tulburări de vedere) pot afecta
capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului şi, prin urmare, pot constitui un risc în situaţiile
în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu la conducerea unui vehicul sau la
folosirea unui utilaj).
4.8 Reacţii adverse
Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate din studii clinice efectuate la peste
8300 de pacienţi şi pe o vastă experienţă după punerea pe piaţă.
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
9
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10 )
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Infecţii fungice,
inclusiv infecţii cu
Candida
Rezistenţă a
microorganismului
patogen
Tulburări
hematologice
şi limfatice Leucopenie
Eozinofilie Trombocitopenie
Neutropenie Pancitopenie
Agranulocitoză
Anemie hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar Angioedem
Hipersensibilizare
(vezi pct. 4.4)
Şoc anafilactica
Şoc anafilactoida
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie Hipoglicemie, în
special la pacienţii
cu diabet zaharat
(vezi pct. 4.4) Hiperglicemie
Comă hipoglicemică
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
psihice Insomnie Anxietate
Stare confuzională
Nervozitate
Reacţii psihotice
(de exemplu cu
halucinaţii,
paranoia)
Depresie
Agitaţie
Vise anormale
Coşmaruri Tulburări psihotice cu
comportament de
auto-vătămare, inclusiv
ideaţie suicidară sau
tentativă de suicid
(vezi pct. 4.4)
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeli Somnolenţă
Tremor
Disgeuzie Convulsii (vezi
pct. 4.3 şi 4.4)
Parestezii Neuropatie periferică
senzitivă (vezi pct. 4.4)
Neuropatie periferică
senzitivo-motorie (vezi
pct. 4.4)
Parosmie, inclusiv
anosmie
Diskinezie
Tulburări extrapiramidale
Ageuzie
Sincopă
Hipertensiune
intracraniană benignă
Tulburări
oculare Tulburări vizuale,
cum este vederea
înceţoşată (vezi
pct. 4.4) Pierdere tranzitorie a
vederii (vezi pct. 4.4)
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij Tinitus Pierdere a auzului
Afectare a auzului
10
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10 )
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Tulburări
cardiace Tahicardie
Palpitaţii Tahicardie ventriculară,
care poate duce la stop
cardiac
Aritmii ventriculare şi
torsada vârfurilor
(raportată predominant la
pacienţii cu factori de risc
pentru prelungirea
intervalului QT),
prelungire a intervalului
QT observată pe
electrocardiogramă (vezi
pct. 4.4 şi 4.9)
Tulburări
vasculare Se aplică doar
formei cu
administrare
i.v.:
Flebită Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee Bronhospasm
Pneumonită alergică
Tulburări
gastro-
intestinale Diaree
Vărsături
Greaţă Dureri abdominale
Dispepsie
Flatulenţă
Constipaţie Diaree hemoragică, care
în cazuri foarte rare poate
să indice o enterocolită,
inclusiv colită
pseudomembranoasă (vezi
pct. 4.4)
Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Creştere a
valorilor serice
ale enzimelor
hepatice
(ALAT/ASAT,
fosfatază
alcalină, GGT) Creştere a
bilirubinemiei Icter şi leziuni hepatice
severe, inclusiv cazuri de
insuficienţă hepatică acută
letală, în special la
pacienţii cu afecţiuni
preexistente severe (vezi
pct. 4.4)
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
b Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Urticarie
Hiperhidroză Necroliză epidermică
toxică
Sindrom Stevens-Johnson
Eritem polimorf
Reacţii de
fotosensibilizare (vezi
pct. 4.4)
Vasculită
leucocitoclastică
Stomatită
11
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10 )
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Artralgii
Mialgii Afecţiuni ale
tendoanelor (vezi
pct. 4.3 şi 4.4),
inclusiv tendinită
(de exemplu la
nivelul tendonului
lui Ahile)
Slăbiciune
musculară, care
poate avea o
importanţă
deosebită la
pacienţii cu
miastenia gravis
(vezi pct. 4.4 ) Rabdomioliză
Ruptură de tendon (de
exemplu a tendonului lui
Ahile) (vezi pct. 4.3 şi
4.4)
Ruptură de ligament
Ruptură musculară
Artrită
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Creştere a
creatininemiei Insuficienţă renală
acută (de exemplu
din cauza nefritei
interstiţiale)
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Se aplică doar
formei cu
administrare
i.v.:
Reacţie la
nivelul locului
de perfuzare
(durere,
eritem) Astenie Febră Durere (inclusiv dureri de
spate, toracice şi la nivelul
extremităţilor)
a Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză. b Reacţiile cutaneo-mucoase pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.
Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea de fluorochinolone includ:
crize de porfirie la pacienţii cu porfirie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Conform studiilor cu privire la toxicitate efectuate la animale sau studiilor de farmacologie clinică
efectuate cu doze mai mari decât cele terapeutice, cele mai importante semne care sunt de aşteptat
după supradozajul acut cu Levotor comprimate filmate sunt cele de la nivelul sistemului nervos
central, cum sunt confuzia, ameţelile, afectarea stării de conştienţă şi crizele convulsive, prelungirea
intervalului QT, precum şi reacţii gastro-intestinale, cum sunt greaţă şi eroziuni la nivelul mucoasei.
În experienţa după punerea pe piaţă au fost observate efecte asupra SNC, inclusiv stare confuzională,
convulsii, halucinaţii şi tremor.
12
În caz de supradozaj trebuie instituit tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizare ECG, din
cauza posibilităţii prelungirii intervalului QT. Pentru protecţia mucoasei gastrice, se pot folosi
antiacide. Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi DPCA, nu sunt eficace pentru eliminarea
levofloxacinei din organism. Nu există un antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12
Levofloxacina este un medicament antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este
enantiomerul L (-) al substanţei active racemice, ofloxacina.
Mecanism de acţiune
Fiind un antibacterian de tip fluorochinolonă, levofloxacina acţionează la nivelul complexului
ADN-ADN-girază şi topoizomerazei IV.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Gradul activităţii bactericide al levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică
maximă (C
max) sau aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi
concentraţia minimă inhibitorie (CMI).
Mecanismul rezistenţei
Rezistenţa la levofloxacină se dobândeşte printr-un proces treptat de apariţie a unor mutaţii ale
situsului ţintă de la nivelul ambelor topoizomeraze de tip II, ADN girazei şi topoizomerazei IV. Alte
mecanisme ale rezistenţei, cum sunt permeabilizarea membranelor (frecventă la Pseudomonas
aeruginosa) şi mecanismele de eflux pot, de asemenea, influenţa sensibilitatea la levofloxacină.
Este observată o rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone. Datorită
mecanismului de acţiune, în general, nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte clase de
medicamente antibacteriene.
Valori critice
Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) pentru levofloxacină, care separă microorganismele sensibile de cele cu
sensibilitate intermediară şi pe cele cu sensibilitate intermediară de cele rezistente, sunt prezentate în
tabelul de mai jos pentru testarea CMI (mg/l).
Valorile critice clinice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină (versiunea 2.0,
2012-01-01):
Microorganism patogen Sensibil Rezistent
Enterobacteriacae ≤1 mg/l >2 mg/l
Pseudomonas spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
Acinetobacter spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
Staphylococcus spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
S. pneumoniae 1 ≤2 mg/l >2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G ≤1 mg/l >2 mg/l
H. influenzae 2, 3 ≤1 mg/l >1 mg/l
13
M. catarrhalis 3 ≤1 mg/l >1 mg/l
Valori critice care nu depind de
specie 4 ≤1 mg/l >2 mg/l
1. Valorile critice pentru levofloxacină se referă la terapia cu doze mari.
2. Poate apărea un grad scăzut de rezistenţă la fluorochinolone (CMI pentru ciprofloxacină de
0,12-0,5 mg/l), dar nu există dovezi că această rezistenţă este importantă din punct de vedere clinic
în infecţiile tractului respirator cu H. influenzae.
3. Tulpinile cu valori ale CMI peste valoarea critică a sensibilităţii sunt foarte rare sau nu au fost
raportate încă. Testele de identificare şi de determinare a sensibilităţii antimicrobiene pentru orice
astfel de izolat trebuie repetate, iar dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator
de referinţă. Până când vor exista dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI
peste valoarea critică curentă a rezistenţei, acestea trebuie raportate ca fiind rezistente.
4. Valorile critice se aplică unei doze administrate oral de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2 şi unei
doze administrate intravenos de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2.
Prevalenţa rezistenţei pentru specii selectate poate varia în funcţie de zona geografică şi în timp şi sunt
de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, în special atunci când sunt tratate infecţii severe.
Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de
aşa natură încât oportunitatea utilizării medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este
pusă sub semnul întrebării.
Specii frecvent sensibile
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Bacillus anthracis
Staphylococcus aureus sensibil la meticilină
Staphylococcus saprophyticus
Streptococci de grup C şi G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Bacterii aerobe Gram-negativ
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
Haemophilus para-influenzae
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Bacterii anaerobe
Peptostreptococcus
Altele
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
14
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină#
Staphylococcus spp coagulazo-negativ
Bacterii aerobe Gram-negativ
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Bacterii anaerobe
Bacteroides fragilis
Tulpini cu rezistenţă dobândită
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecium
# S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să deţină rezistenţă asociată la fluorochinolone,
inclusiv la levofloxacină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Levofloxacina administrată oral se absoarbe rapid şi aproape complet, atingând concentraţii plasmatice
maxime în decurs de 1 – 2 ore. Biodisponibilitatea absolută este de 99 - 100%.
Alimentele influenţează în mică măsură absorbţia levofloxacinei.
Condiţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 48 de ore după o schemă de tratament cu
administrare zilnică a 500 mg o dată sau de două ori pe zi.
Distribuţie
Levofloxacina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 30 - 40%.
Volumul mediu de distribuţie al levofloxacinei este de aproximativ 100 l după administrarea a 500 mg
în doză unică sau în doze repetate, ceea ce indică o distribuţie largă în ţesuturile organismului.
Pătrunderea în ţesuturile şi fluidele organismului
S-a arătat că levofloxacina pătrunde în mucoasa bronşică, lichidul epitelial alveolar, macrofagele
alveolare, ţesutul pulmonar, piele (lichidul vezicular), ţesutul prostatic şi în urină. Cu toate acestea,
levofloxacină pătrunde în mică măsură în lichidul cefalorahidian.
15
Metabolizare
Levofloxacina este metabolizată într-o proporţie foarte mică, metaboliţii fiind levofloxacină-
demetilată şi N-oxid-levofloxacină. Aceşti metaboliţi reprezintă sub 5% din doză şi sunt eliminaţi în
urină. Levofloxacina este stabilă din punct de vedere stereochimic şi nu suferă inversiune chirală.
Eliminare
După administrarea orală şi intravenoasă, levofloxacina este eliminată din plasmă relativ lent
(t
1/2: 6-8 ore). Excreţia are loc, în principal, pe cale renală (>85% din doza administrată).
Valoarea medie a clearence-ului corporal total aparent al levofloxacinei după administrarea unei doze
unice de 500 mg a fost de 175+/-29,2 ml/min.
Nu există diferenţe majore între farmacocinetica levofloxacinei după administrarea intravenoasă şi cea
după administrarea orală, ceea ce sugerează că cele două căi de administrare, orală şi intravenoasă,
sunt interschimbabile.
Liniaritate
Levofloxacina respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 1000 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Subiecţi cu insuficienţă renală
Farmacocinetica levofloxacinei este influenţată de insuficienţa renală. Odată cu diminuarea funcţiei
renale, scad eliminarea renală şi clearance-ul, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
creşte, după cum se arată în tabelul de mai jos:
Farmacocinetica în insuficienţa renală, după o doză unică de 500 mg, administrată oral
Cl
cr [ml/min] ml/min] 13 26 57
t1/2 [oră] 35 27 9
Subiecţi vârstnici
Nu există diferenţe semnificative ale farmacocineticii levofloxacinei între subiecţii tineri şi cei
vârstnici, cu excepţia acelora asociate diferenţelor clearance-ului creatininei.
Diferenţe între sexe
Analizele separate pentru subiecţi de sex masculin şi pentru subiecţi de sex feminin au arătat diferenţe
mici până la marginale ale farmacocineticii levofloxacinei, în funcţie de sex. Nu există dovezi conform
cărora aceste diferenţe între sexe să fie relevante clinic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Levofloxacina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan, iar
singurul său efect asupra fetuşilor a fost întârzierea maturizării, ca rezultat al toxicităţii materne.
16
Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau de mamifer, dar a indus
aberaţii cromozomiale in vitro, la nivelul celulelor pulmonare de hamster chinezesc. Aceste efecte pot
fi atribuite inhibării topoizomerazei II. Testele in vivo (testele pe micronuclei, schimburilor de
cromatide surori, sintezei neprogramate de ADN, de letalitate dominantă) nu au arătat niciun potenţial
genotoxic.
Studii efectuate la şoarece au arătat că levofloxacina are activitate fototoxică numai la doze foarte
mari. Levofloxacina nu a demonstrat potenţial genotoxic într-un test de fotomutagenitate şi a redus
dezvoltarea tumorală într-un test de fotocarcinogenitate.
Similar celorlalte fluorochinolone, levofloxacina a avut efecte asupra cartilajelor (formare de vezicule
şi cavitaţie) la şobolan şi câine. Aceste rezultate au fost mai evidente la animalele tinere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hipromeloză 3 cP
Celuloză microcristalină
Crospovidonă (tip B)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 2910 (6 cP)
Macrogol 400
Polisorbat 80
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament nu necesită condiții
speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Aluminiu/PVC (film transparent clar din PVC laminat cu folie imprimată metalică din
aluminiu)
Mărimea ambalajului: 5, 7, 10, 50 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie aruncat corespunzător şi conform cu
reglementările ecologice locale.
17
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8196/2015/01-04
8197/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2010
Reînnoirea autorizaţiei – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
