GRIPOSTOP
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
GRIPOSTOP
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Gripostop
1 plic conţine paracetamol 500 mg, acid ascorbic 200 mg, maleat de clorfeniramină 4 mg.
Excipienţi:
Gripostop
Zahăr 11,926 g per plic
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Granule omogene de culoare alb-gălbui, cu miros slab caracteristic de lămâie, pentru soluţie orală.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al racelilor comune, rinitelor alergice si vasomotorii, stărilor gripale (pentru
ameliorarea strănutului, rinoreei, congestiei nazale şi sinusale, febrei, cefaleei şi durerilor musculare).
Tratamentul cu antibiotice poate fi necesar în cazul apariţiei infectiilor bacteriene.
Medicamentul este destinat utilizării de către adulţi şi adolescenţi cu vârsta mai mare de 15 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulti (cu vârsta peste 15 ani):
1 plic Gripostop de 2-3 ori pe zi.
Intervalul între administrări trebuie să fie de cel puţin 4 ore.
În caz de insuficientă renală severă (clearanceul creatininei <10 ml/min), intervalul între administrări
trebuie să fie de cel puţin 8 ore.
Plicurile se administrează cu o cantitate suficienta de apa rece sau fierbinte.
Pentru tratamentul stărilor gripa1e,este preferabilă administrarea acestui medicament cu apă fierbinte,
seara, din momentul aparitiei primelor simptome.
4.3 Contraindicaţii
-hipersensibilitate la paracetamol, fenacetină sau alte antiinflamatoare (risc crescut de reacţii alergice);
hipersensibilitate la clorfeniramină sau alte antihistaminice, hipersensibilitate la oricare dintre
excipienţii medicamentului.
-deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază
-insuficienţă renală severă (riscul de reacţii adverse renale poate fi crescut în cazul administrării
prelungite de doze mari).
2
-tulburări uretro-prostatice cu risc de retenţie urinară
-glaucom cu unghi închis sau predispoziţie la glaucom cu unghi închis; glaucom cu unghi deschis
-insuficienţă hepatocelulară
-tratament concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) non-selectivi vezi (4.5.)
-litiază renală oxalocalcică (doze mari- 1 g acid ascorbic pe zi, timp îndelungat)
-copii cu vârsta sub 15 ani
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomană să nu se depăşească dozele recomandate.
Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, tratamentul va fi întrerupt imediat.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă simptomele nu dispar dupa 5 zile.
Paracetamol
Se impun precauţii în caz de alcoolism si afecţiuni hepatice, incluzând hepatită virală (creşte riscul
hepatotoxicităţii) şi în caz de insuficientă renală gravă (numai în tratamentul de lungă durată cu doze
mari, în tratamentul ocazional fiind acceptabil).
Este necesară monitorizarea funcţiilor hepatice în cazul tratamentului de lungă durată şi cu doze mari
la pacienţii cu leziuni hepatice preexistente.
Asocierea cu antiinflamatoarele nesteroidiene se va face la doze adaptate si se va evita administrarea
pe termen lung.
Funcţia renală trebuie monitorizată în caz de administrare prelungită sau de insuficienţă renală, totuşi
cazuri de nefrotoxicitate datorită paracetamolului nu au fost raportate în condiţiile administrării
dozelor uzuale.
Maleat de clorfeniramină
În caz de insuficientă renală gravă se impune prudentă, datorită riscului de acumulare. Clorfeniramina
se va administra cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (mai ales la hipertensivi),
presiune intraoculara crescută, astmă bronşic, ulcer gastro-duodenal, obstrucţie pilorică şi epilepsie.
Este necesară prudenţă la vârstnici.
Datorită creşterii efectului sedativ al antihistaminicelor de către consumul de băuturi alcoolice sau
consumul de medicamente sedative (în special barbiturice) nu se recomandă administrarea
concomitentă de Gripostop cu alcool etilic sau medicamente care conţin alcool etilic (vezi 4.5
Interacţiuni cu alte medicamentoase şi alte forme de interacţiune).
Acid ascorbic
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat, deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază
(G6PD), hemocromatoză, anemie sideroblastică si talasemie.
Doze mari de acid ascorbic pot interfera cu testele de determinare a sângerărilor oculte si cu
determinările serice ale glucozei.
Acest medicament conţine 11,943 g de zahăr pe plic, cantitate ce trebuie luată în calcul la consumul
zilnic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Paracetamol
- alcoolul (consum cronic), medicamentele inductoare enzimatice (barbiturice, primidona,
carbamazepina, hidantoina, rifampicina, sulfinpirazona, estrogeni şi contraceptive estro-progestative)
şi cele hepatotoxice cresc riscul afectarii hepatice al dozelor mari sau tratamentului prelungit cu
paracetamol. De asemenea, riscul hepatotoxicităţii poate creşte la asocierea cu antifungice derivaţi de
imidazol, carmustină şi înrudite, doxorubicină si înrudite, izoniazida şi înrudite, mercaptopurina,
metotrexat, săruri de aur;
- tratamentul cronic cu barbiturice sau primidonă scade efectul paracetamolului;
- dozele mari de paracetamol cresc efectul anticoagulantelor cumarinice probabil prin reducerea
sintezei hepatice de profactori ai coagulării; în cazul administrării dozelor mari de paracetamol (peste
2 g pe zi) pe perioade lungi este necesară monitorizarea timpului de protrombină; nu este necesar în
cazul tratamentului ocazional sau celui cronic cu doze mici.
3
- asocierea paracetamolului cu salicilaţi sau alte antiinflamatoare nesteroidiene pe termen lung şi la
doze mari creşte riscul de nefropatie, necroză papilară renală cancer renal si vezică urinară. Asocierea
paracetamol-salicilati trebuie administrată pe termen scurt. Diflunisalul creşte cu 50% concentraţia
plasmatică a paracetamolului şi măreşte astfel riscul hepatotoxicităţii acestuia.
- ciclosporina: apare o creştere a potenţialului nefrotoxic al ciclosporinei prin inhibiţia de către
paracetamol a sintezei de prostaglandine renale cu efect vasodilatator şi deci protector renal. Prin
scăderea funcţiei renale poate apare astfel o creştere a concentraţiei ciclosporinei, cu accentuarea
nefrotoxicităţii sale. Asocierea trebuie evitată.
- agoniştii morfinici, antiacidele, cărbunele activat şi anticolinergicele scad viteza de absorbţie a
paracetamolului, dar nu şi cantitatea totală absorbită;
-fenicoli: rezultatele clinice ale acestei interacţiuni sunt contradictorii. Poate să apară o formă
reversibilă de deprimare medulară atunci când concentraţiile plasmatice ale cloramfenicolului
depăşesc un anumit nivel. Este necesară supraveghere clinică şi hematologică.
- interferoni: paracetamolul poate scăderea reacţiile adverse legate de administrarea interferonului.
Maleat de clorfeniramină
Asocieri contraindicate:
- alcool etilic: creşte efectul sedativ al clorfeniraminei; în timpul tratamentului cu clorfeniramina
trebuie evitat consumul de alcool etilic sau medicamente ce conţin alcool etilic;
-sultoprida: risc major de aritmii ventriculare, torsada vârfurilor;
- IMAO: administrarea concomitentă poate prelungi şi intensifica efectele secundare anticolinergice si
deprimante ale sistemului nervos central (SNC) ale clorfeniraminei, asocierea este contraindicată.
Asocieri care necesită prudenţă:
- deprimante ale SNC (antidepresive sedative, barbiturice, hipnotice, analgezice opioide, metadonă,
neuroleptice, anxiolitice, alcool etilic): asocierea cu clorfeniramina creşte riscul de deprimare centrală;
- atropina şi alte anticolinergice (antidepresive triciclice, antiparkinsoniene anticolinergice centrale,
antispastice neurotrope, disopiramida, neuroleptice fenotiazinice) potenţează efectele de tip
parasimpatolitic (constipaţie, retenţie urinară) prin efect aditiv cu clorfeniramina.
- fenitoina: s-au descris creşteri ale concentraţiei plasmatice ale fenitoinei la pacienţii trataţi cu
clorfeniramină, probabil prin acţiunea acestuia de inhibare a metabolismului hepatic al fenitoinei. În
plus, fenitoina stimulează metabolismul hepatic al substanţei asociate, cu scăderea nivelelor plasmatice
ale acesteia.
Acid ascorbic
Doze mari de acid ascorbic pot favoriza reabsorbtia tubulară (scăzând eliminarea renală) a
medicamentelor slab acide (barbiturice, sulfamide, salicilati) si pot creste eliminarea unor baze slabe
(chinidina).
Acidul ascorbic administrat concomitent cu deferoxamina creste toxicitatea tisulara a fierului.
Acidul ascorbic influenteaza actiunea celorlalte vitamine; vitamina A (retinol) şi vitamina C (acidul
ascorbic) îşi stimulează reciproc biosinteza; acidul ascorbic şi vitamina E (tocoferol) se protejeaza
reciproc fata de actiunea oxidantilor, exercitându-si astfel funcţiile lor biologice în condiţii favorabile;
vitamina C influenţează favorabil şi acţiunea vitaminelor B.
Se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu absorbţie deficitară a vitaminei B12, deoarece acidul
ascorbic inactiveaza vitamina B12din alimente.
La pacientii tratati cu anticoagulante orale, acidul ascorbic reduce timpul de protrombina.
4
Au fost raportate interactiuni medicamentoase cu celuloza si disulfiramul.
Acidul ascorbic administrat în doze mari (mai mult de 2 g/zi)poate modifica testele Biologice pentru
dozarea creatininei şi glucozei sanguine şi urinare.Acidul ascorbic interferă cu determinările
transaminazelor şi lacticdehidrogenazelor serice.
Concentraţiile plasmatice ale bilirubinei pot fi reduse de acidul ascorbic, astfel ca prezenţa unei
afecţiuni hepatice poate fi mascată.
Deoarece acidul ascorbic este un agent reducător puternic, el interferează cu testele de laborator bazate
pe reacţii de oxido-reducere:
Interacţiuni cu teste diagnostice
- determinarea glucozei în urină prin reactivul sulfat cupric (testul Benedict): concentraţia poate fi fals
crescută;
- determinarea glucozei în urină prin metoda oxidării glucozei (Tes-Tape);
- lactat-dehidrogenaza şi transaminazele hepatice: concentraţiile lor serice pot fi scăzute dacă se
administrează acid ascorbic în doze mai mari de 200 mg/zi;
- sângerari oculte: dozele mari pot determina rezultate fals-negative.
Interacţiuni cu teste de laborator
- concentraţiile serice de bilirubină pot fi crescute;
- pH-ul urinar poate fi scăzut de dozele mari de acid ascorbic;
- acid uric şi oxalat urinar: concentraţiile pot fi crescute la pacienţi care au primit doze mari de acid
ascorbic.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Dată fiind absenţa studiilor pe animale şi la om, riscul este necunoscut. În consecinţă, ca o măsură de
precauţie, acest medicament nu trebuie administrat în timpul sarcinii sau în perioda de alăptare.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită reacţiilor adverse pe care le are (de exemplu somnolenţă, sedare, confuzie, ameţeală, tulburări
de acomodare etc.), produsul poate influenţa capacitatea de a conduce autovehicule sau de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (< /10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Frecvenţa reacţiilor adverse asociate cu paracetamolul a fost estimată din raportările spontane după
punerea pe piaţă şi este prezentată în tabelul de mai jos.
Clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări hematologice şi
limfatice Trombocitopenie Foarte rare
Tulburări ale sistemului imunitar
Anafilaxie
Hipersensibilitate cutanată, inclusiv
erupţie cutanată tranzitorie, edem angioneurotic şi
sindrom Stevens Johnson
Foarte rare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Bronhospasm la pacienţii hipersensibili la acid
acetilsalicilic sau alte antiinflamatoare nesteroidiene Foarte rare
Tulburări hepatobiliare Tulburări hepatice Foarte rare
5
Frecvenţa reacţiilor adverse asociate cu maleatul de clorfenamină sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări
hematologice
Anemie hemolitică, neutropenie, trombocitopenie (manifestate
prin ulceraţii la nivelul faringelui şi febră, sângerări şi echimoze
neobişnuite, stare de oboseală şi slăbiciune neobişnuită)
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
neurovegetative
Sedare şi somnolenţă, efecte atropinice (uscăciune a gurii, nasului
şi gâtului, constipaţie, tulburări de acomodare, midriază, palpitaţii,
tulburări de micţiune); hipotensiune ortostatică, tulburări de
echilibru, vertij, scăderea memoriei şi capacităţii de concentrare,
incoordonare motorie, tremor, confuzie, halucinaţii şi, foarte rar,
agitaţie, nervozitate, insomnie
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului imunitar
Eritem, eczemă, prurit, purpură, urticarie, edeme, foarte rar edem
Quincke, şoc anafilactic
Cu frecvenţă
necunoscută
Frecvenţa reacţiilor adverse asociate cu acidul ascorbic sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări renale Litiază oxalică şi urică.
Foarte rare
Tulburări digestive Pirozis
Diaree Foarte rare
La pacienţii cu deficit de G-6-PD, dozele mari de acid ascorbic pot provoca hemoliză.
Pacientul trebuie avertizat să întrerupă administrarea medicamentului la primele semne de reacţii de
hipersensibilitate, cutanate sau reacţii adverse hepatice şi să se prezinte imediat la medic.
4.9 Supradozaj
Simptome:
Datele din literatura de specialitate au arătat că supradozajul acut al paracetamolului provoacă
pierderea apetitului alimentar, greată, vărsături, dureri abdominale, diaree, hepatomegalie, icter,
somnolenţă, confuzie, aritmii cardiace, hipotensiune arterială, transpiraţii profuze, stare de rău, putând
evolua până la insuficienţă hepato-renală acută. Totuşi, adesea nu apar simptome sau semne precoce
specifice supradozajului.
Manifestările clinice si modificările testelor de laborator provocate de hepatotoxicitate nu apar de
obicei decât după 48 - 72 ore. Astfel, evoluţia clinică a toxicităţii la paracetamol cuprinde 4 stadii:
- stadiul 1 (în primele 12 - 24 ore de la ingestia supradozei): greaţă, vărsături, anorexie, transpiraţii
profuze;
- stadiul 2 (la 24 - 48 ore de la ingestie): starea clinică se ameliorează, dar încep să crească
concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice (TGO, TGP), bilirubinei si protrombinei;
- stadiul 3 (la 72 - 96 ore de la ingestie): hepatotoxicitatea este maximă;
- stadiul 4 (după 7 - 8 zile de la ingestie): pacientul revine la normal.
Doza minimă toxică de paracetamol este de l0 g (140 mg/kg), dar s-a raportat afectare hepatică chiar şi
după administrarea unei doze unice de 5,85 g. Doza minimă letală este de 15 g (200 mg/kg). Dacă s-a
ingerat o doza 150 mg/kg sau dacă doza ingerată nu poate fi determinată, se recomandă determinarea
concentraţiei plasmatice a paracetamolului cât mai curând posibil, dar nu mai devreme de 4 ore de la
ingerare.
De asemenea, se recomandă efectuarea testelor hepatice repetat, la intervale de 24 ore.
Poate apărea encefalopatie hepatică (cu modificări ale funcţiilor cerebrale, confuzie, agitaţie sau
stupoare), convulsii, deprimare respiratorie, comă, edem cerebral tulburări de coagulare, sângerări
gastro-intestinale, coagulare intravasculară diseminată, hipoglicemie, acidoză metabolică, aritmii
cardiace, colaps cardiovascular şi deces.
6
Concentraţii plasmatice mai mari decât 300 µg/ml la 4 ore după ingestie sunt întotdeauna asociate cu
afectare hepatică, aceasta fiind minimă dacă concentraţiile plasmatice la 4 ore sunt mai mici de 120
µg/ml. De asemenea, se poate suspecta hepatotoxicitate dacă concentraţia plasmatică de paracetamol
la 12 ore după ingestie este mai mare de 50 µg/ml. În plus, dacă timpul de înjumatăţire plasmatică este
mai mare de 4 ore, este probabil să existe necroza hepatică, iar dacă este mai mare de 12 ore, este
probabil să se instaleze comă hepatică.
Supradozajul cronic constând în administrarea zilnica de doze de 5 - 8 g de paracetamol timp de câteva
saptamâni sau de doze de 3 - 4 g/zi timp de 1 an a determinat, de asemenea, afectare hepatica, precum
şi necroză tubulară renală şi afectare miocardică acută. Necroza tubulară renală poate evolua până la
insuficienţa renală şi este cel mai adesea asociată cu hepatotoxicitatea.
Supradozajul acut al clorfeniraminei se manifestă prin agravarea efectelor anticolinergice, aritmii
cardiace, deprimarea SNC cu sedare excesivă, fenomene paradoxale de stimulare a SNC (halucinaţii,
convulsii) şi hipotensiune arterială.
Tratament:
Tratamentul trebuie instituit rapid, chiar dacă manifestarile sunt minore:
- Pentru scăderea absorbţiei se evacuează conţinutului gastric prin provocarea de vărsături şi lavaj
gastric cu soluţie izotonică de ser fiziologic, pentru accelerarea eliminării se foloseşte la nevoie
hemodializă sau hemoperfuzia. Acestea pot fi benefice daca N-acetilcisteina nu poate fi administrată
în primele 24 ore după ingestia unei supradoze masive; pentru a creşte eliminarea se poate administra
un purgativ salin;
- Administrarea antidotului specific - N-acetilcisteina. În intoxicaţii grave se introduc intravenos 150
mg/kg (în 200 ml soluţie glucozată izotonă) în decurs de 15 minute, apoi 50 mg/kg (în 500 ml) în 4 ore
şi ulterior 100 mg/kg (în 1000 mI) în următoarele 16 ore (deci un total de 300 mg/kgc în 20 de ore).
Este recomandat ca N-acetilcisteina să fie administrată cât mai curând posibil după ingestia supradozei
sau măcar în primele 24 de ore. În intoxicaţii uşoare se administrează metionina 2,5 g la intervale de 4
ore, pâna la o doză totală de l0 g;
- Monitorizarea pacientului, care include determinarea concentraţiilor plasmatice de Paracetamol la cel
putin 4 ore după ingestie (din cauză că determinarile efectuate mai devreme de acest interval nu sunt
relevante pentru evaluare corectă a riscului de hepatotoxicitate). Concentraţii plasmatice iniţiale de
peste 150 µg/ml la 4 ore, 100 µg/ml la 6 ore, 70 µg/ml la 8 ore, 50 µg/ml la 10 ore, 20 µg/ml la 15 ore,
8 µg/ml la 20 de ore sau 3,5 µg/ml la 24 de ore după ingestie indică o posibilă hepatotoxicitate şi
necesitatea de a efectua întreaga schema terapeutică cu N-acetilcisteină.
Dacă determinarile iniţiale indică concentraţii plasmatice situate sub cele descrise anterior, atunci
administrarea N-acetilcisteinei poate fi oprită. Cu toate acestea, unii clinicieni recomandă efectuarea
mai multor determinari succesive pentru a afla concentraţia plasmatică maximă şi timpul de
înjumătăţire plasmatică al paracetamolului înainte de a decide oprirea administrarii N-acetilcisteinei;
- Efectuarea testelor funcţionale hepatice (TGO, TGP, bilirubina, timpul de protrombina) la intervale
de 24 ore pentru cel puţin 96 ore postingestie dacă concentraţiile plasmatice de paracetamol indică risc
de hepatotoxicitate; daca nu sunt determinate anomalii în 96 de ore, nu sunt necesare alte determinari.
Este necesară monitorizarea funcţiilor renală şi cardiacă şi administrarea unei terapii adecvate;
- Terapie suportivă, care constă în menţinerea echilibrului hidro-electrolitic, oxigenoterapie,corectarea
hipoglicemiei şi administrarea de vitamina K (daca timpul de protrombină depaşeşte 1,5xN) şi de
plasma proaspătă congelată sau concentratia de factori de coagulare (daca timpul de protrombină
depaşeste 3xN); pentru tratatamentul delirului şi convulsiilor se administrează diazepam intravenos;
hipokaliemia poate fi tratată la nevoie prin perfuzarea lentă a unei soluţii diluate de clorură de potasiu,
cu măsurarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
La pacienţii la care ingestia voluntară de supradoză este cunoscută sau suspectată este necesar un
consult psihiatric.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analgezice- antipiretice; anilide; combinaţii, codul ATC: N02BE51
7
Gripostop conţine substanţe cu proprietăţi antihistaminice H1 şi analgezice - antipiretice, fiind indicat
pentru ameliorarea congestiei nazale şi sinusale, precum şi a cefaleei, durerilor musculare şi
disconfortului general provocate de răceală, gripă sau alergii.
Gripostop acţionează prin trei mecanisme:
-Paracetamol: acţiune analgezică-antipiretică ce ameliorează durerea şi febra (cefalee, dureri
musculare).
-Maleat de clorfeniramină: acţiunea antihistaminică ce reduce congestia nazală, lăcrimarea ochilor,
asociate adesea cu acestea şi acţionează asupra fenomenelor spasmodice de tipul strănutului.
-Vitamina C: completează nevoile de acid ascorbic ale organismului şi participă la unele reacţii de
oxidare celulară.
Paracetamolul este un derivat de para-aminofenol, fiind principalul metabolit activ al fenacetinei şi
acetanilidei, dar este mai puţin toxic la dozele recomandate uzual.
Paracetamolul este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerilor usoare pâna la moderate şi ca
antipiretic. Sediul şi mecanismul acţiunii ana1gezice nu sunt pe deplin cunoscute. Actiunea analgezică
se bazează pe inhibarea sintezei prostaglandinelor la nivelul sistemului nervos central şi, în mai mică
măsură, la nivel periferic. Acţiunea periferică poate, de asemenea, să se datoreze inhibării sintezei
prostaglandinelor sau inhibării sintezei sau acţiunii altor substanţe care sensibilizează receptorii
dureroşi la stimularea mecanică sau chimică. Paracetamolul reduce febra probabil prin acţiune directă
la nivel central asupra centrilor hipotalamici ai termoreglării, producând vasodilataţie periferică cu
creşterea fluxului sanguin la nivel cutanat, transpiraţie şi pierdere de căldura. Acţiunea centrală
implică probabil inhibarea sintezei prostaglandinelor în hipotalamus. Paracetamolul inhibă acţiunea
pirogenilor endogeni asupra centrilor termoreglatori.
Maleatul de clorfeniramină este un derivat de alkilamina, cu efecte sedative slabe, activitate
anticolinergică moderată, dar proprietaţi antihistaminice marcate. Îşi exercită acţiunea antihistaminică
prin antagonizarea competitivă a histaminei în ocuparea situsurilor receptorilor H1 de pe suprafata
celulelor efectoare, dar nu se leagă de histamina pentru a o inactiva. Prin aceasta previne, dar nu
inversează răspunsul mediat prin histamină. Clorfeniramina nu blochează eliberarea histaminei,
producţia de anticorpi sau interacţiunea antigen - anticorp. Clorfeniramina antagonizează, în grade
variate, majoritatea efectelor histaminei, inclusiv urticaria şi pruritul. Ea induce o ameliorare a
congestiei nazale, rinoreei şi strănutului datorită efectelor anticolinergice de diminuare a secreţiilor
mucoase.
Acidul ascorbic (vitamina C) face parte din grupa vitaminelor hidrosolubile.
Funcţiile biologice ale acidului ascorbic sunt numeroase.
Desi influenţează numeroase procese enzimatice, acidul ascorbic nu îndeplineşte în ţesuturi un rol
enzimatic tipic, având funcţii de substrat, cofactor, transportor etc.
Acidul ascorbic intervine în procesele metabolice în reacţii de oxido-reducere, în biogeneza substanţei
celulare şi a colagenului, a carnitinei şi a catecolaminelor. Prin proprietăţile reducătoare şi capacitatea
sa de a forma chelaţi, acidul ascorbic intervine în metabolismul mineral, având o deosebită importanţă
în procesul absorbţiei, circulaţiei şi distribuţiei ionilor metalici la nivel tisular.
Acidul ascorbic are un rol important în metabolismul histaminei şi are rol de modulator în biosinteza
prostaglandinelor. Acidul ascorbic este implicat în funcţiile imunologice şi antibacteriene ale
leucocitelor, prin creşterea mobilitatii lor şi protejarea membranei leucocitare faţă de agenţii
antioxidanti. Acidul ascorbic intervine în metabolismul glucidelor, lipidelor şi proteinelor, favorizează
depunerea ca1ciului în oase şi vindecarea fracturilor, creşte rezistenţa capilarelor şi grăbeşte
vindecarea plăgilor; creşte rezistenţa la infecţii a organismului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia paracetamolului după administrare orală este rapidă şi aproape completă de la nivelul
tractului gastro-intestinal, având o biodisponibilitate medie de 88%.
Absorbţia poate fi redusă dacă se administrează după o masă cu conţinut ridicat de glucide şi
favorizată de ingestia unei cantităţi mari de lichid.
Maleatul de clorfeniramină se absoarbe bine după administrarea orală, iar legarea de proteinele
plasmatice se realizează în proporţie de 72%.
8
Acidul ascorbic se absoarbe bine din tubul digestiv. Absorbţia este diminuată la cei cu hipoaciditate
sau cu tranzit intestinal accelerat. La nivel intestinal, absorbţia de vitamina C se realizează împotriva
gradientului de concentraţie, prin intermediul unui sistem de transport specific (transport activ). În
cazul administrării unor doze mari de vitamina C, absorbţia intestinală se realizează prin transport
pasiv (difuzie).
Capacitatea maximă de absorbţie intestinală este de 1200 mg în 24 de ore, la o doză de 3 g/zi.
Distribuţie
Paracetamolul se distribuie rapid în mediile lichidiene. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în
0,5 - 2 ore, iar în caz de supradozaj absorbţia este completă în 4 ore. Dozele uzuale cu efect analgezic
(doze de până la 650 mg) realizează concentraţii plasmatice de 5 - 20 µg/ml. Nu se poate face o bună
corelaţie între concentraţia plasmatică şi efectul analgezic.Efectul maxim se manifestă la 1- 3 ore după
administrarea orală, acţiunea paracetamolului durând 3 - 4 ore. Legarea de proteinele plasmatice este
nesemnificativă la doze care produc concentratii plasmatice sub 60 µg/ml si poate să atingă valori
moderate, ce variază între 20 -50% la doze mari sau toxice.
Concentraţia plasmatică fiziologică a acidului ascorbic este de 0,7-1 μg/100 ml. Nu se depozitează în
organism, fiind necesar un aport exogen continuu. S-a demonstrat că vitamina C traversează bariera
fetoplacentară;
Metabolizare
Paracetamolul este extensiv metabolizat (aproximativ 90 - 95% din doză) în principal în ficat prin
conjugare cu acid glucuronic, acid sulfuric si cisteina. O mică fracţiune (aproximativ 4%) este
transformată prin intervenţia citocrom P450 oxidazei până la un metabolit intermediar toxic care este
în mod normal inactivat prin conjugare cu glutationul hepatic şi excretat în urină sub formă de
conjugaţti de cisteină şi acid mercapturic. Când paracetamolul este administrat timp îndelungat sau pe
perioadă scurtă în doze mari, depozitele de glutation sunt epuizate, putându-se instala necroză
hepatică. Acest metabolit este hepatotoxic si nefrotoxic. Timpul mediu de înjumatatire plasmatică este
de 1 - 4 ore. Timpul de înjumătăţire nu este modificat în caz de insuficienţă renală, dar poate fi
prelungit în caz de supradozaj acut, în anumite afecţiuni hepatice (ex: la cirotici), la vârstnici şi la nou-
născuţi (2,2- 5 ore). Uneori, timpul de înjumătăţire poate fi scurtat la copii.
Metabolizarea clorfeniraminei se realizează la nivel hepatic prin sistemul citocromului P- 450. Timpul
de înjumătăţire plasmatică este de 14 - 25 de ore. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă dupa 2 -
6 ore de la administrare, iar efectul maxim de 4 - 8 ore.
Eliminare
Paracetamolul se elimină pe cale renală, mai ales sub formă de metaboliţi glucuronoconjugaţi (60 -
80%) şi sulfoconjugaţi inactivi (20 - 30%). Paracetamolul este excretat şi sub formă neschimbată în
proporţie de 2 - 4%.
Prin hemodializă se elimină 120 ml/min sub formă nemetabolizată, dar şi metaboliţii sunt, de
asemenea, epuraţi rapid. Prin hemoperfuzie se elimină 200 ml/min, iar prin dializă peritoneală mai
puţin de 10ml/min.
Eliminarea feniraminei se face pe cale renală sub formă de metaboliţi, într-un interval de 24 ore de la
administrare.
Acidul ascorbic se elimină prin urină atât sub formă nemodificată cât si sub formă de metaboliţi: acid
L(-)-dehidroascorbic, acid 2,3-dioxo-L-gluconic şi acid oxalic, în proporţii variabile. Pentru un aport
zilnic normal de vitamina C (60-100 mg), principalul metabolit ce se regăseşte în urina adultului
sănătos este acidul oxalic (30-50) mg.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală: în caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 10 ml/min),
eliminarea paracetamolului şi a metaboliţilor este întârziată.
Vârstnici: capacitatea de conjugare hepatică nu este modificată.
9
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu exista studii pe termen îndelungat la animale pentru a evalua potenţialul genotoxic şi carcinogen al
produsului Gripostop.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Zahăr
Acid citric anhidru
Zaharină sodică
Aromă de lamâie 610052H (substanţe aromatizante naturale, substanţe aromatizante identic naturale,
maltodextrină, amidon modificat (E 1450), butilhidroxianisol (E 320))
6.2 Incompatibilităţi
Nu se cunosc.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 6 plicuri din hârtie a câte 13,1 g granule pentru solutie orală.
Cutie cu 8 plicuri din hârtie a câte 13,1 g granule pentru solutie orală.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC Slavia Pharm SRL
B-dul. Theodor Pallady Nr. 44C, sect. 3, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3511/2011/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
GRIPOSTOP
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Gripostop
1 plic conţine paracetamol 500 mg, acid ascorbic 200 mg, maleat de clorfeniramină 4 mg.
Excipienţi:
Gripostop
Zahăr 11,926 g per plic
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Granule omogene de culoare alb-gălbui, cu miros slab caracteristic de lămâie, pentru soluţie orală.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al racelilor comune, rinitelor alergice si vasomotorii, stărilor gripale (pentru
ameliorarea strănutului, rinoreei, congestiei nazale şi sinusale, febrei, cefaleei şi durerilor musculare).
Tratamentul cu antibiotice poate fi necesar în cazul apariţiei infectiilor bacteriene.
Medicamentul este destinat utilizării de către adulţi şi adolescenţi cu vârsta mai mare de 15 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulti (cu vârsta peste 15 ani):
1 plic Gripostop de 2-3 ori pe zi.
Intervalul între administrări trebuie să fie de cel puţin 4 ore.
În caz de insuficientă renală severă (clearanceul creatininei <10 ml/min), intervalul între administrări
trebuie să fie de cel puţin 8 ore.
Plicurile se administrează cu o cantitate suficienta de apa rece sau fierbinte.
Pentru tratamentul stărilor gripa1e,este preferabilă administrarea acestui medicament cu apă fierbinte,
seara, din momentul aparitiei primelor simptome.
4.3 Contraindicaţii
-hipersensibilitate la paracetamol, fenacetină sau alte antiinflamatoare (risc crescut de reacţii alergice);
hipersensibilitate la clorfeniramină sau alte antihistaminice, hipersensibilitate la oricare dintre
excipienţii medicamentului.
-deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază
-insuficienţă renală severă (riscul de reacţii adverse renale poate fi crescut în cazul administrării
prelungite de doze mari).
2
-tulburări uretro-prostatice cu risc de retenţie urinară
-glaucom cu unghi închis sau predispoziţie la glaucom cu unghi închis; glaucom cu unghi deschis
-insuficienţă hepatocelulară
-tratament concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) non-selectivi vezi (4.5.)
-litiază renală oxalocalcică (doze mari- 1 g acid ascorbic pe zi, timp îndelungat)
-copii cu vârsta sub 15 ani
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomană să nu se depăşească dozele recomandate.
Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, tratamentul va fi întrerupt imediat.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă simptomele nu dispar dupa 5 zile.
Paracetamol
Se impun precauţii în caz de alcoolism si afecţiuni hepatice, incluzând hepatită virală (creşte riscul
hepatotoxicităţii) şi în caz de insuficientă renală gravă (numai în tratamentul de lungă durată cu doze
mari, în tratamentul ocazional fiind acceptabil).
Este necesară monitorizarea funcţiilor hepatice în cazul tratamentului de lungă durată şi cu doze mari
la pacienţii cu leziuni hepatice preexistente.
Asocierea cu antiinflamatoarele nesteroidiene se va face la doze adaptate si se va evita administrarea
pe termen lung.
Funcţia renală trebuie monitorizată în caz de administrare prelungită sau de insuficienţă renală, totuşi
cazuri de nefrotoxicitate datorită paracetamolului nu au fost raportate în condiţiile administrării
dozelor uzuale.
Maleat de clorfeniramină
În caz de insuficientă renală gravă se impune prudentă, datorită riscului de acumulare. Clorfeniramina
se va administra cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (mai ales la hipertensivi),
presiune intraoculara crescută, astmă bronşic, ulcer gastro-duodenal, obstrucţie pilorică şi epilepsie.
Este necesară prudenţă la vârstnici.
Datorită creşterii efectului sedativ al antihistaminicelor de către consumul de băuturi alcoolice sau
consumul de medicamente sedative (în special barbiturice) nu se recomandă administrarea
concomitentă de Gripostop cu alcool etilic sau medicamente care conţin alcool etilic (vezi 4.5
Interacţiuni cu alte medicamentoase şi alte forme de interacţiune).
Acid ascorbic
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat, deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază
(G6PD), hemocromatoză, anemie sideroblastică si talasemie.
Doze mari de acid ascorbic pot interfera cu testele de determinare a sângerărilor oculte si cu
determinările serice ale glucozei.
Acest medicament conţine 11,943 g de zahăr pe plic, cantitate ce trebuie luată în calcul la consumul
zilnic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Paracetamol
- alcoolul (consum cronic), medicamentele inductoare enzimatice (barbiturice, primidona,
carbamazepina, hidantoina, rifampicina, sulfinpirazona, estrogeni şi contraceptive estro-progestative)
şi cele hepatotoxice cresc riscul afectarii hepatice al dozelor mari sau tratamentului prelungit cu
paracetamol. De asemenea, riscul hepatotoxicităţii poate creşte la asocierea cu antifungice derivaţi de
imidazol, carmustină şi înrudite, doxorubicină si înrudite, izoniazida şi înrudite, mercaptopurina,
metotrexat, săruri de aur;
- tratamentul cronic cu barbiturice sau primidonă scade efectul paracetamolului;
- dozele mari de paracetamol cresc efectul anticoagulantelor cumarinice probabil prin reducerea
sintezei hepatice de profactori ai coagulării; în cazul administrării dozelor mari de paracetamol (peste
2 g pe zi) pe perioade lungi este necesară monitorizarea timpului de protrombină; nu este necesar în
cazul tratamentului ocazional sau celui cronic cu doze mici.
3
- asocierea paracetamolului cu salicilaţi sau alte antiinflamatoare nesteroidiene pe termen lung şi la
doze mari creşte riscul de nefropatie, necroză papilară renală cancer renal si vezică urinară. Asocierea
paracetamol-salicilati trebuie administrată pe termen scurt. Diflunisalul creşte cu 50% concentraţia
plasmatică a paracetamolului şi măreşte astfel riscul hepatotoxicităţii acestuia.
- ciclosporina: apare o creştere a potenţialului nefrotoxic al ciclosporinei prin inhibiţia de către
paracetamol a sintezei de prostaglandine renale cu efect vasodilatator şi deci protector renal. Prin
scăderea funcţiei renale poate apare astfel o creştere a concentraţiei ciclosporinei, cu accentuarea
nefrotoxicităţii sale. Asocierea trebuie evitată.
- agoniştii morfinici, antiacidele, cărbunele activat şi anticolinergicele scad viteza de absorbţie a
paracetamolului, dar nu şi cantitatea totală absorbită;
-fenicoli: rezultatele clinice ale acestei interacţiuni sunt contradictorii. Poate să apară o formă
reversibilă de deprimare medulară atunci când concentraţiile plasmatice ale cloramfenicolului
depăşesc un anumit nivel. Este necesară supraveghere clinică şi hematologică.
- interferoni: paracetamolul poate scăderea reacţiile adverse legate de administrarea interferonului.
Maleat de clorfeniramină
Asocieri contraindicate:
- alcool etilic: creşte efectul sedativ al clorfeniraminei; în timpul tratamentului cu clorfeniramina
trebuie evitat consumul de alcool etilic sau medicamente ce conţin alcool etilic;
-sultoprida: risc major de aritmii ventriculare, torsada vârfurilor;
- IMAO: administrarea concomitentă poate prelungi şi intensifica efectele secundare anticolinergice si
deprimante ale sistemului nervos central (SNC) ale clorfeniraminei, asocierea este contraindicată.
Asocieri care necesită prudenţă:
- deprimante ale SNC (antidepresive sedative, barbiturice, hipnotice, analgezice opioide, metadonă,
neuroleptice, anxiolitice, alcool etilic): asocierea cu clorfeniramina creşte riscul de deprimare centrală;
- atropina şi alte anticolinergice (antidepresive triciclice, antiparkinsoniene anticolinergice centrale,
antispastice neurotrope, disopiramida, neuroleptice fenotiazinice) potenţează efectele de tip
parasimpatolitic (constipaţie, retenţie urinară) prin efect aditiv cu clorfeniramina.
- fenitoina: s-au descris creşteri ale concentraţiei plasmatice ale fenitoinei la pacienţii trataţi cu
clorfeniramină, probabil prin acţiunea acestuia de inhibare a metabolismului hepatic al fenitoinei. În
plus, fenitoina stimulează metabolismul hepatic al substanţei asociate, cu scăderea nivelelor plasmatice
ale acesteia.
Acid ascorbic
Doze mari de acid ascorbic pot favoriza reabsorbtia tubulară (scăzând eliminarea renală) a
medicamentelor slab acide (barbiturice, sulfamide, salicilati) si pot creste eliminarea unor baze slabe
(chinidina).
Acidul ascorbic administrat concomitent cu deferoxamina creste toxicitatea tisulara a fierului.
Acidul ascorbic influenteaza actiunea celorlalte vitamine; vitamina A (retinol) şi vitamina C (acidul
ascorbic) îşi stimulează reciproc biosinteza; acidul ascorbic şi vitamina E (tocoferol) se protejeaza
reciproc fata de actiunea oxidantilor, exercitându-si astfel funcţiile lor biologice în condiţii favorabile;
vitamina C influenţează favorabil şi acţiunea vitaminelor B.
Se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu absorbţie deficitară a vitaminei B12, deoarece acidul
ascorbic inactiveaza vitamina B12din alimente.
La pacientii tratati cu anticoagulante orale, acidul ascorbic reduce timpul de protrombina.
4
Au fost raportate interactiuni medicamentoase cu celuloza si disulfiramul.
Acidul ascorbic administrat în doze mari (mai mult de 2 g/zi)poate modifica testele Biologice pentru
dozarea creatininei şi glucozei sanguine şi urinare.Acidul ascorbic interferă cu determinările
transaminazelor şi lacticdehidrogenazelor serice.
Concentraţiile plasmatice ale bilirubinei pot fi reduse de acidul ascorbic, astfel ca prezenţa unei
afecţiuni hepatice poate fi mascată.
Deoarece acidul ascorbic este un agent reducător puternic, el interferează cu testele de laborator bazate
pe reacţii de oxido-reducere:
Interacţiuni cu teste diagnostice
- determinarea glucozei în urină prin reactivul sulfat cupric (testul Benedict): concentraţia poate fi fals
crescută;
- determinarea glucozei în urină prin metoda oxidării glucozei (Tes-Tape);
- lactat-dehidrogenaza şi transaminazele hepatice: concentraţiile lor serice pot fi scăzute dacă se
administrează acid ascorbic în doze mai mari de 200 mg/zi;
- sângerari oculte: dozele mari pot determina rezultate fals-negative.
Interacţiuni cu teste de laborator
- concentraţiile serice de bilirubină pot fi crescute;
- pH-ul urinar poate fi scăzut de dozele mari de acid ascorbic;
- acid uric şi oxalat urinar: concentraţiile pot fi crescute la pacienţi care au primit doze mari de acid
ascorbic.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Dată fiind absenţa studiilor pe animale şi la om, riscul este necunoscut. În consecinţă, ca o măsură de
precauţie, acest medicament nu trebuie administrat în timpul sarcinii sau în perioda de alăptare.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită reacţiilor adverse pe care le are (de exemplu somnolenţă, sedare, confuzie, ameţeală, tulburări
de acomodare etc.), produsul poate influenţa capacitatea de a conduce autovehicule sau de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (< /10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Frecvenţa reacţiilor adverse asociate cu paracetamolul a fost estimată din raportările spontane după
punerea pe piaţă şi este prezentată în tabelul de mai jos.
Clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări hematologice şi
limfatice Trombocitopenie Foarte rare
Tulburări ale sistemului imunitar
Anafilaxie
Hipersensibilitate cutanată, inclusiv
erupţie cutanată tranzitorie, edem angioneurotic şi
sindrom Stevens Johnson
Foarte rare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Bronhospasm la pacienţii hipersensibili la acid
acetilsalicilic sau alte antiinflamatoare nesteroidiene Foarte rare
Tulburări hepatobiliare Tulburări hepatice Foarte rare
5
Frecvenţa reacţiilor adverse asociate cu maleatul de clorfenamină sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări
hematologice
Anemie hemolitică, neutropenie, trombocitopenie (manifestate
prin ulceraţii la nivelul faringelui şi febră, sângerări şi echimoze
neobişnuite, stare de oboseală şi slăbiciune neobişnuită)
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
neurovegetative
Sedare şi somnolenţă, efecte atropinice (uscăciune a gurii, nasului
şi gâtului, constipaţie, tulburări de acomodare, midriază, palpitaţii,
tulburări de micţiune); hipotensiune ortostatică, tulburări de
echilibru, vertij, scăderea memoriei şi capacităţii de concentrare,
incoordonare motorie, tremor, confuzie, halucinaţii şi, foarte rar,
agitaţie, nervozitate, insomnie
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului imunitar
Eritem, eczemă, prurit, purpură, urticarie, edeme, foarte rar edem
Quincke, şoc anafilactic
Cu frecvenţă
necunoscută
Frecvenţa reacţiilor adverse asociate cu acidul ascorbic sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări renale Litiază oxalică şi urică.
Foarte rare
Tulburări digestive Pirozis
Diaree Foarte rare
La pacienţii cu deficit de G-6-PD, dozele mari de acid ascorbic pot provoca hemoliză.
Pacientul trebuie avertizat să întrerupă administrarea medicamentului la primele semne de reacţii de
hipersensibilitate, cutanate sau reacţii adverse hepatice şi să se prezinte imediat la medic.
4.9 Supradozaj
Simptome:
Datele din literatura de specialitate au arătat că supradozajul acut al paracetamolului provoacă
pierderea apetitului alimentar, greată, vărsături, dureri abdominale, diaree, hepatomegalie, icter,
somnolenţă, confuzie, aritmii cardiace, hipotensiune arterială, transpiraţii profuze, stare de rău, putând
evolua până la insuficienţă hepato-renală acută. Totuşi, adesea nu apar simptome sau semne precoce
specifice supradozajului.
Manifestările clinice si modificările testelor de laborator provocate de hepatotoxicitate nu apar de
obicei decât după 48 - 72 ore. Astfel, evoluţia clinică a toxicităţii la paracetamol cuprinde 4 stadii:
- stadiul 1 (în primele 12 - 24 ore de la ingestia supradozei): greaţă, vărsături, anorexie, transpiraţii
profuze;
- stadiul 2 (la 24 - 48 ore de la ingestie): starea clinică se ameliorează, dar încep să crească
concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice (TGO, TGP), bilirubinei si protrombinei;
- stadiul 3 (la 72 - 96 ore de la ingestie): hepatotoxicitatea este maximă;
- stadiul 4 (după 7 - 8 zile de la ingestie): pacientul revine la normal.
Doza minimă toxică de paracetamol este de l0 g (140 mg/kg), dar s-a raportat afectare hepatică chiar şi
după administrarea unei doze unice de 5,85 g. Doza minimă letală este de 15 g (200 mg/kg). Dacă s-a
ingerat o doza 150 mg/kg sau dacă doza ingerată nu poate fi determinată, se recomandă determinarea
concentraţiei plasmatice a paracetamolului cât mai curând posibil, dar nu mai devreme de 4 ore de la
ingerare.
De asemenea, se recomandă efectuarea testelor hepatice repetat, la intervale de 24 ore.
Poate apărea encefalopatie hepatică (cu modificări ale funcţiilor cerebrale, confuzie, agitaţie sau
stupoare), convulsii, deprimare respiratorie, comă, edem cerebral tulburări de coagulare, sângerări
gastro-intestinale, coagulare intravasculară diseminată, hipoglicemie, acidoză metabolică, aritmii
cardiace, colaps cardiovascular şi deces.
6
Concentraţii plasmatice mai mari decât 300 µg/ml la 4 ore după ingestie sunt întotdeauna asociate cu
afectare hepatică, aceasta fiind minimă dacă concentraţiile plasmatice la 4 ore sunt mai mici de 120
µg/ml. De asemenea, se poate suspecta hepatotoxicitate dacă concentraţia plasmatică de paracetamol
la 12 ore după ingestie este mai mare de 50 µg/ml. În plus, dacă timpul de înjumatăţire plasmatică este
mai mare de 4 ore, este probabil să existe necroza hepatică, iar dacă este mai mare de 12 ore, este
probabil să se instaleze comă hepatică.
Supradozajul cronic constând în administrarea zilnica de doze de 5 - 8 g de paracetamol timp de câteva
saptamâni sau de doze de 3 - 4 g/zi timp de 1 an a determinat, de asemenea, afectare hepatica, precum
şi necroză tubulară renală şi afectare miocardică acută. Necroza tubulară renală poate evolua până la
insuficienţa renală şi este cel mai adesea asociată cu hepatotoxicitatea.
Supradozajul acut al clorfeniraminei se manifestă prin agravarea efectelor anticolinergice, aritmii
cardiace, deprimarea SNC cu sedare excesivă, fenomene paradoxale de stimulare a SNC (halucinaţii,
convulsii) şi hipotensiune arterială.
Tratament:
Tratamentul trebuie instituit rapid, chiar dacă manifestarile sunt minore:
- Pentru scăderea absorbţiei se evacuează conţinutului gastric prin provocarea de vărsături şi lavaj
gastric cu soluţie izotonică de ser fiziologic, pentru accelerarea eliminării se foloseşte la nevoie
hemodializă sau hemoperfuzia. Acestea pot fi benefice daca N-acetilcisteina nu poate fi administrată
în primele 24 ore după ingestia unei supradoze masive; pentru a creşte eliminarea se poate administra
un purgativ salin;
- Administrarea antidotului specific - N-acetilcisteina. În intoxicaţii grave se introduc intravenos 150
mg/kg (în 200 ml soluţie glucozată izotonă) în decurs de 15 minute, apoi 50 mg/kg (în 500 ml) în 4 ore
şi ulterior 100 mg/kg (în 1000 mI) în următoarele 16 ore (deci un total de 300 mg/kgc în 20 de ore).
Este recomandat ca N-acetilcisteina să fie administrată cât mai curând posibil după ingestia supradozei
sau măcar în primele 24 de ore. În intoxicaţii uşoare se administrează metionina 2,5 g la intervale de 4
ore, pâna la o doză totală de l0 g;
- Monitorizarea pacientului, care include determinarea concentraţiilor plasmatice de Paracetamol la cel
putin 4 ore după ingestie (din cauză că determinarile efectuate mai devreme de acest interval nu sunt
relevante pentru evaluare corectă a riscului de hepatotoxicitate). Concentraţii plasmatice iniţiale de
peste 150 µg/ml la 4 ore, 100 µg/ml la 6 ore, 70 µg/ml la 8 ore, 50 µg/ml la 10 ore, 20 µg/ml la 15 ore,
8 µg/ml la 20 de ore sau 3,5 µg/ml la 24 de ore după ingestie indică o posibilă hepatotoxicitate şi
necesitatea de a efectua întreaga schema terapeutică cu N-acetilcisteină.
Dacă determinarile iniţiale indică concentraţii plasmatice situate sub cele descrise anterior, atunci
administrarea N-acetilcisteinei poate fi oprită. Cu toate acestea, unii clinicieni recomandă efectuarea
mai multor determinari succesive pentru a afla concentraţia plasmatică maximă şi timpul de
înjumătăţire plasmatică al paracetamolului înainte de a decide oprirea administrarii N-acetilcisteinei;
- Efectuarea testelor funcţionale hepatice (TGO, TGP, bilirubina, timpul de protrombina) la intervale
de 24 ore pentru cel puţin 96 ore postingestie dacă concentraţiile plasmatice de paracetamol indică risc
de hepatotoxicitate; daca nu sunt determinate anomalii în 96 de ore, nu sunt necesare alte determinari.
Este necesară monitorizarea funcţiilor renală şi cardiacă şi administrarea unei terapii adecvate;
- Terapie suportivă, care constă în menţinerea echilibrului hidro-electrolitic, oxigenoterapie,corectarea
hipoglicemiei şi administrarea de vitamina K (daca timpul de protrombină depaşeşte 1,5xN) şi de
plasma proaspătă congelată sau concentratia de factori de coagulare (daca timpul de protrombină
depaşeste 3xN); pentru tratatamentul delirului şi convulsiilor se administrează diazepam intravenos;
hipokaliemia poate fi tratată la nevoie prin perfuzarea lentă a unei soluţii diluate de clorură de potasiu,
cu măsurarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
La pacienţii la care ingestia voluntară de supradoză este cunoscută sau suspectată este necesar un
consult psihiatric.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analgezice- antipiretice; anilide; combinaţii, codul ATC: N02BE51
7
Gripostop conţine substanţe cu proprietăţi antihistaminice H1 şi analgezice - antipiretice, fiind indicat
pentru ameliorarea congestiei nazale şi sinusale, precum şi a cefaleei, durerilor musculare şi
disconfortului general provocate de răceală, gripă sau alergii.
Gripostop acţionează prin trei mecanisme:
-Paracetamol: acţiune analgezică-antipiretică ce ameliorează durerea şi febra (cefalee, dureri
musculare).
-Maleat de clorfeniramină: acţiunea antihistaminică ce reduce congestia nazală, lăcrimarea ochilor,
asociate adesea cu acestea şi acţionează asupra fenomenelor spasmodice de tipul strănutului.
-Vitamina C: completează nevoile de acid ascorbic ale organismului şi participă la unele reacţii de
oxidare celulară.
Paracetamolul este un derivat de para-aminofenol, fiind principalul metabolit activ al fenacetinei şi
acetanilidei, dar este mai puţin toxic la dozele recomandate uzual.
Paracetamolul este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerilor usoare pâna la moderate şi ca
antipiretic. Sediul şi mecanismul acţiunii ana1gezice nu sunt pe deplin cunoscute. Actiunea analgezică
se bazează pe inhibarea sintezei prostaglandinelor la nivelul sistemului nervos central şi, în mai mică
măsură, la nivel periferic. Acţiunea periferică poate, de asemenea, să se datoreze inhibării sintezei
prostaglandinelor sau inhibării sintezei sau acţiunii altor substanţe care sensibilizează receptorii
dureroşi la stimularea mecanică sau chimică. Paracetamolul reduce febra probabil prin acţiune directă
la nivel central asupra centrilor hipotalamici ai termoreglării, producând vasodilataţie periferică cu
creşterea fluxului sanguin la nivel cutanat, transpiraţie şi pierdere de căldura. Acţiunea centrală
implică probabil inhibarea sintezei prostaglandinelor în hipotalamus. Paracetamolul inhibă acţiunea
pirogenilor endogeni asupra centrilor termoreglatori.
Maleatul de clorfeniramină este un derivat de alkilamina, cu efecte sedative slabe, activitate
anticolinergică moderată, dar proprietaţi antihistaminice marcate. Îşi exercită acţiunea antihistaminică
prin antagonizarea competitivă a histaminei în ocuparea situsurilor receptorilor H1 de pe suprafata
celulelor efectoare, dar nu se leagă de histamina pentru a o inactiva. Prin aceasta previne, dar nu
inversează răspunsul mediat prin histamină. Clorfeniramina nu blochează eliberarea histaminei,
producţia de anticorpi sau interacţiunea antigen - anticorp. Clorfeniramina antagonizează, în grade
variate, majoritatea efectelor histaminei, inclusiv urticaria şi pruritul. Ea induce o ameliorare a
congestiei nazale, rinoreei şi strănutului datorită efectelor anticolinergice de diminuare a secreţiilor
mucoase.
Acidul ascorbic (vitamina C) face parte din grupa vitaminelor hidrosolubile.
Funcţiile biologice ale acidului ascorbic sunt numeroase.
Desi influenţează numeroase procese enzimatice, acidul ascorbic nu îndeplineşte în ţesuturi un rol
enzimatic tipic, având funcţii de substrat, cofactor, transportor etc.
Acidul ascorbic intervine în procesele metabolice în reacţii de oxido-reducere, în biogeneza substanţei
celulare şi a colagenului, a carnitinei şi a catecolaminelor. Prin proprietăţile reducătoare şi capacitatea
sa de a forma chelaţi, acidul ascorbic intervine în metabolismul mineral, având o deosebită importanţă
în procesul absorbţiei, circulaţiei şi distribuţiei ionilor metalici la nivel tisular.
Acidul ascorbic are un rol important în metabolismul histaminei şi are rol de modulator în biosinteza
prostaglandinelor. Acidul ascorbic este implicat în funcţiile imunologice şi antibacteriene ale
leucocitelor, prin creşterea mobilitatii lor şi protejarea membranei leucocitare faţă de agenţii
antioxidanti. Acidul ascorbic intervine în metabolismul glucidelor, lipidelor şi proteinelor, favorizează
depunerea ca1ciului în oase şi vindecarea fracturilor, creşte rezistenţa capilarelor şi grăbeşte
vindecarea plăgilor; creşte rezistenţa la infecţii a organismului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia paracetamolului după administrare orală este rapidă şi aproape completă de la nivelul
tractului gastro-intestinal, având o biodisponibilitate medie de 88%.
Absorbţia poate fi redusă dacă se administrează după o masă cu conţinut ridicat de glucide şi
favorizată de ingestia unei cantităţi mari de lichid.
Maleatul de clorfeniramină se absoarbe bine după administrarea orală, iar legarea de proteinele
plasmatice se realizează în proporţie de 72%.
8
Acidul ascorbic se absoarbe bine din tubul digestiv. Absorbţia este diminuată la cei cu hipoaciditate
sau cu tranzit intestinal accelerat. La nivel intestinal, absorbţia de vitamina C se realizează împotriva
gradientului de concentraţie, prin intermediul unui sistem de transport specific (transport activ). În
cazul administrării unor doze mari de vitamina C, absorbţia intestinală se realizează prin transport
pasiv (difuzie).
Capacitatea maximă de absorbţie intestinală este de 1200 mg în 24 de ore, la o doză de 3 g/zi.
Distribuţie
Paracetamolul se distribuie rapid în mediile lichidiene. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în
0,5 - 2 ore, iar în caz de supradozaj absorbţia este completă în 4 ore. Dozele uzuale cu efect analgezic
(doze de până la 650 mg) realizează concentraţii plasmatice de 5 - 20 µg/ml. Nu se poate face o bună
corelaţie între concentraţia plasmatică şi efectul analgezic.Efectul maxim se manifestă la 1- 3 ore după
administrarea orală, acţiunea paracetamolului durând 3 - 4 ore. Legarea de proteinele plasmatice este
nesemnificativă la doze care produc concentratii plasmatice sub 60 µg/ml si poate să atingă valori
moderate, ce variază între 20 -50% la doze mari sau toxice.
Concentraţia plasmatică fiziologică a acidului ascorbic este de 0,7-1 μg/100 ml. Nu se depozitează în
organism, fiind necesar un aport exogen continuu. S-a demonstrat că vitamina C traversează bariera
fetoplacentară;
Metabolizare
Paracetamolul este extensiv metabolizat (aproximativ 90 - 95% din doză) în principal în ficat prin
conjugare cu acid glucuronic, acid sulfuric si cisteina. O mică fracţiune (aproximativ 4%) este
transformată prin intervenţia citocrom P450 oxidazei până la un metabolit intermediar toxic care este
în mod normal inactivat prin conjugare cu glutationul hepatic şi excretat în urină sub formă de
conjugaţti de cisteină şi acid mercapturic. Când paracetamolul este administrat timp îndelungat sau pe
perioadă scurtă în doze mari, depozitele de glutation sunt epuizate, putându-se instala necroză
hepatică. Acest metabolit este hepatotoxic si nefrotoxic. Timpul mediu de înjumatatire plasmatică este
de 1 - 4 ore. Timpul de înjumătăţire nu este modificat în caz de insuficienţă renală, dar poate fi
prelungit în caz de supradozaj acut, în anumite afecţiuni hepatice (ex: la cirotici), la vârstnici şi la nou-
născuţi (2,2- 5 ore). Uneori, timpul de înjumătăţire poate fi scurtat la copii.
Metabolizarea clorfeniraminei se realizează la nivel hepatic prin sistemul citocromului P- 450. Timpul
de înjumătăţire plasmatică este de 14 - 25 de ore. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă dupa 2 -
6 ore de la administrare, iar efectul maxim de 4 - 8 ore.
Eliminare
Paracetamolul se elimină pe cale renală, mai ales sub formă de metaboliţi glucuronoconjugaţi (60 -
80%) şi sulfoconjugaţi inactivi (20 - 30%). Paracetamolul este excretat şi sub formă neschimbată în
proporţie de 2 - 4%.
Prin hemodializă se elimină 120 ml/min sub formă nemetabolizată, dar şi metaboliţii sunt, de
asemenea, epuraţi rapid. Prin hemoperfuzie se elimină 200 ml/min, iar prin dializă peritoneală mai
puţin de 10ml/min.
Eliminarea feniraminei se face pe cale renală sub formă de metaboliţi, într-un interval de 24 ore de la
administrare.
Acidul ascorbic se elimină prin urină atât sub formă nemodificată cât si sub formă de metaboliţi: acid
L(-)-dehidroascorbic, acid 2,3-dioxo-L-gluconic şi acid oxalic, în proporţii variabile. Pentru un aport
zilnic normal de vitamina C (60-100 mg), principalul metabolit ce se regăseşte în urina adultului
sănătos este acidul oxalic (30-50) mg.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală: în caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 10 ml/min),
eliminarea paracetamolului şi a metaboliţilor este întârziată.
Vârstnici: capacitatea de conjugare hepatică nu este modificată.
9
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu exista studii pe termen îndelungat la animale pentru a evalua potenţialul genotoxic şi carcinogen al
produsului Gripostop.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Zahăr
Acid citric anhidru
Zaharină sodică
Aromă de lamâie 610052H (substanţe aromatizante naturale, substanţe aromatizante identic naturale,
maltodextrină, amidon modificat (E 1450), butilhidroxianisol (E 320))
6.2 Incompatibilităţi
Nu se cunosc.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 6 plicuri din hârtie a câte 13,1 g granule pentru solutie orală.
Cutie cu 8 plicuri din hârtie a câte 13,1 g granule pentru solutie orală.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC Slavia Pharm SRL
B-dul. Theodor Pallady Nr. 44C, sect. 3, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3511/2011/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2011
