SIMVACARD 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Simvacard 10 mg comprimate filmate
Simvacard 20 mg comprimate filmate
Simvacard 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat
Un comprimat filmat conţine lactoză anhidră 74,50 mg.
Un comprimat filmat conţine lactoză anhidră 149 mg.
Un comprimat filmat conţine lactoză anhidră 298 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Simvacard 10 mg
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă pana la aproape albă, cu o linie mediană pe
ambele feţe, marcate cu “SVT 10 ” pe una din feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
Simvacard 20 mg
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă pana la aproape albă, cu o linie mediană pe
ambele feţe, marcate cu “SVT 20” pe una din feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
Simvacard 40 mg
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă pana la aproape albă, cu o linie mediană pe
ambele feţe, marcate cu “SVT 40” pe una din feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau a dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului
alimentar, când răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (cum sunt
exerciţiile fizice, scădere ponderală) nu este adecvat.
2
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, ca adjuvant al regimului alimentar şi al altor
tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt
adecvate.
Prevenţie cardiovasculară
Reducerea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare
aterosclerotice manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca
adjuvant pentru corectarea altor factori de risc şi al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Intervalul de dozaj este cuprins între 5-80 mg pe zi; doza se administrează oral, în priză unică, seara.
Dacă este necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la o
doză de maxim 80 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai
pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc mare de complicaţii cardiovasculare care nu au
ajuns la ţintele terapeutice cu doze mai mici şi când beneficiile estimate depăşesc potenţialele riscuri
(vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei şi trebuie să
continue acest regim în timpul tratamentului cu Simvacard. Doza iniţială uzuală este de 10-20 mg pe
zi, administrată în priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL-colesterolului
(mai mare de 45%) pot începe cu tratamentul cu 20-40 mg pe zi, administrate în priză unică, seara.
Dacă este necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Ca urmare a rezultatelor unui studiu clinic controlat, doza recomandată de simvastatină este de 40 mg
pe zi seara sau 80 mg pe zi, divizată în trei prize de 20 mg, 20 mg şi o doză de 40 mg seara. Simvacard
trebuie utilizat ca adjuvant al altor tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza)
administrate acestor pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţie cardiovasculară
La pacienţii cu risc mare de boală coronariană cardiacă (BCC, cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală
de Simvacard este de 20 până la 40 mg pe zi, administrată în priză unică seara. Terapia
medicamentoasă poate fi iniţiată simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Ajustarea dozelor,
dacă este necesară, trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.
Tratament concomitent
Simvacard este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie
administrată cu cel puţin 2 ore înainte de sau la peste 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor
biliari.
La pacienţii care urmează un tratament cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil sau alţi fibraţi (cu
excepţia fenofibratului) concomitent cu Simvacard, doza de Simvacard nu trebuie să depăşească
10 mg pe zi. La pacienţii trataţi cu amiodaronă sau verapamil concomitent cu Simvacard, doza de
Simvacard nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi. La pacienţii trataţi cu diltiazem sau amlodipină
concomitent cu Simvacard, doza de Simvacard nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi
4.5).
Dozajul în caz de insuficienţă renală
Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele mai mari de 10
mg pe zi trebuie administrate cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu
precauţie.
3
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Pentru copii şi adolescenţi (pentru băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi fete cu cel puţin un an post-
menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală recomandată este de 10 mg o dată pe zi, seara. Copiii şi adolescenţii trebuie să fie trecuţi pe o
dietă standard de scădere a colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină; această
dietă trebuie continuată în timpul tratamentului cu simvastatină.
Intervalul recomandat de doze este de 10 - 40 mg simvastatină pe zi, doza maximă recomandată este
de 40 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat de terapie, după
recomandările de tratament pediatric (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustările trebuie să fie efectuate la
intervale de 4 săptămâni sau mai mult.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la simvastatină sau la oricare dintre excipienţi
Boală hepatică activă sau valori serice crescute ale transaminazelor hepatice, care
persistă în timp, de etiologie necunoscută.
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6)
Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (exemplu itraconazol,
ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV - exemplu nelfinavir, eritromicină,
claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/Rabdomioliză
Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate produce ocazional miopatie,
manifestată ca o durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatin-kinazei (CK) de
zece ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma de
rabdomioliză, cu sau fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei şi, foarte rar, s-au produs
decese. Riscul de apariţie a miopatiei este amplificat de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor
de HMG-CoA reductază.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este
dependent de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, în care 41413 pacienţi au fost trataţi cu
simvastatină, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost trataţi timp de cel puţin 4 ani, incidenţa
miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% şi 0,61% la pacienţii trataţi cu doze de 20, 40, respectiv
80 mg pe zi. În timpul acestor studii, pacienţii au fost monitorizaţi cu atenţie şi anumite medicamente
care ar fi putut determina interacţiuni au fost excluse.
Într-un studiu clinic în care pacienţii cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu simvastatină
80 mg/zi (cu un timp mediu de urmărire de 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0%,
comparativ cu 0,02% pentru pacienţii cu 20 mg simvastatină pe zi. Aproximativ jumătate din aceste
cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în timpul fiecărui
an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%. (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
Măsurarea creatin-kinazei
Creatin-kinaza (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice extenuante sau în prezenţa oricărei alte
cauze alternative plauzibile care ar putea determina creşterea valorilor acesteia, deoarece interpretarea
rezultatelor devine dificilă. Dacă valorile iniţiale ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 x LSVN –
4
limita superioară a valorilor normale), se vor efectua noi măsurători după 5 până la 7 zile, pentru a
confirma rezultatele.
Înainte de tratament
Toţi pacienţii care încep terapia cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de simvastatină
trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze prompt orice
durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.
Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Pentru a stabili o
valoare iniţială de referinţă, valoarea CK trebuie măsurată înainte de a începe tratamentul în
următoarele situaţii:
Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani)
Sex feminin
Insuficienţă renală
Hipotiroidism necontrolat
Antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau a unui fibrat
Abuz de alcool etilic
În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile şi este
recomandată monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la
administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie
iniţiat cu precauţie. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ faţă de
valoarea iniţială (> 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Dacă în timpul tratamentului cu o statină, la un pacient apar dureri, slăbiciune sau crampe musculare,
trebuie măsurate valorile CK. Dacă în absenţa unor exerciţii fizice extenuante, se observă că aceste
valori sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomele musculare
sunt severe şi provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt < 5 x LSVN, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se suspectează apariţia miopatiei,
tratamentul trebuie oprit.
Dacă simptomele dispar şi valorile CK revin la normal, poate fi luată în considerare reintroducerea
statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub monitorizare strictă.
O frecvenţă mai mare a miopatiei a fost observată la pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere
treptată până la 80 mg (vezi pct. 5.1). Măsurători periodice ale CK sunt recomandate, deoarece acestea
pot fi utile pentru a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există nicio garanţie
că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.
Terapia cu simvastatină trebuie oprită temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale majore
de elecţie şi în toate cazurile în care intervin afecţiuni majore de natură medicală sau chirurgicală.
Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase (vezi şi
pct. 4.5)
Riscul de apariţie a miopatiei sau rabdomiolizei este amplificat în mod semnificativ de utilizarea
concomitentă a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol,
posaconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (exemplu
nelfinavir), nefazodonă), precum şi cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.2).
De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de utilizarea concomitentă a altor
fibraţi sau de administrarea concomitentă de amiodaronă sau verapamil cu doze mari de simvastatină
(vezi pct. 4.2 şi 4.5). Există, de asemenea, o uşoară creştere a riscului atunci când diltiazemul sau
amlodipina sunt administrate cu simvastatină în doze de 80 mg. Riscul de miopatie, incluzând
rabdomioliză poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5).
5
În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de
simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV (exemplu
nelfinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă
tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu
poate fi evitat, în timpul acestui tratament, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă. În plus, trebuie
luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori ai CYP3A4,
mai puţin puternici: fluconazol, ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5). În timpul
tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut .
Doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic la pacienţii trataţi concomitent cu
ciclosporină, danazol sau gemfibrozil. Trebuie evitată asocierea simvastatinei cu gemfibrozilul, cu
excepţia cazului în care beneficiile depăşesc riscul crescut al acestei asocieri medicamentoase.
Beneficiile asocierii simvastatinei în doză zilnică de 10 mg cu alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului),
ciclosporină sau danazol trebuie evaluate cu atenţie comparativ cu riscurile potenţiale ale acestor
asocieri (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul prescrierii fenofibratului cu simvastatină, deoarece oricare
dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când este administrată în monoterapie.
Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă sau
verapamil, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de apariţie a miopatiei
(vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Se va evita utilizarea concomitentă a simvastatinei la doze mai mari de 40 mg pe zi cu diltiazem sau
amlopidină cu excepţia cazului în care beneficiul terapeutic este mai mare decât riscul de apariţie al
miopatiei (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor de
HMG-CoA reductază şi doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) (acid nicotinic), deoarece oricare
dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când este administrată în monoterapie.
Medicii care prescriu terapie concomitentă cu simvastatină şi doze hipolipemiante de niacină
(≥1 g pe zi) (acid nicotinic) sau produse care conţin niacină trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile şi
riscurile potenţiale şi trebuie să monitorizeze cu atenţie pacienţii pentru orice semne şi simptome de
dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune, în special în timpul primelor luni de tratament şi atunci
când este crescută doza unuia dintre medicamente.
Într-o analiză interimară a unui studiu clinic în desfăşurare, un comitet independent de monitorizare a
siguranţei a identificat o incidenţă mai mare a miopatiei decât se aşteapta la pacienţii chinezi l-a care
s-au administrat doze de 40 mg de simvastatină şi acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg. Prin
urmare, este necesară prudenţă în tratarea pacienţilor originari din China cu simvastatină (în special în
doze de 40 mg sau mai mari) concomitent cu doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) (acid
nicotinic) sau produse care conţin niacină. Deoarece riscul de miopatie cu statine este dependent de
doză, utilizarea de 80 mg simvastatină cu doze hipolipemiante de niacină (≥ 1 g pe zi) (acid nicotinic)
sau produse care conţin niacină nu este recomandată la pacienţii chinezi. Nu se cunoaşte dacă există un
risc crescut de miopatie la alţi pacienţi din Asia trataţi cu administrarea comcomitentă de simvastatină
cu doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) (acid nicotinic) sau produse care conţin niacină.
Dacă asocierea de acid fusidic şi simvastatină se dovedeşte a fi necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi
strict (vezi pct. 4.5). Poate fi luată în considerare suspendarea temporară a tratamentului cu
simvastatină.
Diabet zaharat
Unele dovezi clinice sugerează că statinele, considerate ca şi clasă de medicamente, cresc glicemia iar
la unii pacienţi, cu risc crescut de dezvolatre a diabetului în viitor, pot duce la un nivel al
hiperglicemiei care să necesite tratament ca şi în cazul diabetului zaharat confirmat. Totuşi, acest risc
6
este contrabalansat de reducerea riscului de afecţiuni vasculare prin statine şi, în consecinţă, nu trebuie
să constituie un motiv pentru oprirea tratamentului. Pacienţii cu factori de risc (glicemia în condiţii de
repaus alimentar 5,6-6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m
2, hipertrigliceridemie, hipertensiune arterială) trebuie
să fie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic conform ghidurilor de la nivel naţional.
Efecte hepatice
În studiile clinice, la câţiva pacienţi adulţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri
persistente (până > 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Când tratamentul cu
simvastatină a fost întrerupt temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile serice ale
transaminazelor au scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.
Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi ulterior ori de
câte ori este indicat din punct de vedere clinic. La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere
treptată până la 80 mg trebuie să se efectueze un test suplimentar, anterior stabilirii treptate a dozei, la
3 luni după începerea administrării dozei de 80 mg şi apoi periodic (de exemplu semestrial) în timpul
primului an de tratament. Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor care prezintă valori serice
crescute ale transaminazelor şi, în cazul acestor pacienţi, măsurătorile trebuie repetate prompt şi
efectuate mai frecvent, ulterior. Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor serice
ale transaminazelor, în special la valori de 3 ori mai mari decât LSVN, tratamentul cu simvastatină
trebuie întrerupt.
Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool
etilic.
Similar altor substanţe hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină, s-au raportat creşteri
moderate (< 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor . Aceste modificări au apărut la scurt
timp după iniţierea terapiei cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost însoţite de niciun
fel de simptome şi nu a fost necesară întreruperea tratamentului.
Boală pulmonară interstiţială
Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în
tratamentul pe termen lung (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse
neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează
apariţia bolii interstiţiale pulmonare, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Scăderea funcţiei proteinelor transportoare
Scăderea funcţiei proteinelor de transport hepatice OATP poate creşte expunerea sistemică la
simvastatină şi poate creşte riscul de miopatie şi rabdomioliză. Scăderea funcţiei acestora poate apărea
ca rezultat al inhibiţiei prin interacţiunea medicamentelor (de exemplu ciclosporina) sau la pacienţii
purtători ai genotipului SLCO1B1 c.521T>C.
Pacienţii purtători ai genelor alele SLCO1B1 (c.521T>C) care codifică o proteină OATP1B1 mai puţin
activă, au o expunere sistemică mărită la simvastatină şi risc crescut de miopatie. Riscul de miopatie la
doze mari de simvastatină (80 mg) este de aproximativ 1% în populaţia generală fără testare genetică.
Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii homozigoţi ai alelelor C (numiţi şi CC) trataţi cu o
doză de 80 mg de simvastatină au un risc de 15% de a dezvolta miopatie în decurs de 1 an, în timp ce
riscul purtătorilor heterozigoţi de alele C (CT) este de 1,5%. Riscul corespunzător pacienţilor care au
cel mai frecvent întâlnit genotip (TT) este de 0,3% (vezi pct 5.2). Acolo unde este disponibilă,
genotiparea pentru prezenţa alelei C, trebuie luată în considerare ca parte a evaluării raportului risc
beneficiu înainte de a prescrie 80 mg de simvastatină pacienţilor individuali şi pentru evitarea
administrării de doze mari pacienţilor descoperiţi a fi purtători ai genotipului CC. Totusi, absenţa
acestor gene la genotipare nu exclude faptul ca miopatia poate să apară.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu simvastatină la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani
cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la
adolescenţi băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi la fete aflate la cel puţin un an post-menarhă. Pacienţii
trataţi cu simvastatină au avut un profil al efectelor adverse asemănător, în general, cu cel al
7
pacienţilor trataţi cu placebo. Doze mai mari de 40 mg nu au fost studiate în această populaţie. În
acest studiu controlat limitat, nu a existat nici un efect detectabil asupra creşterii sau maturizării
sexuale a adolescenţilor băieţi sau fete, sau orice alt efect pe durata ciclului menstrual la fete (vezi
pct. 4.2, 4.8. şi 5.1) Adolescentele trebuie consiliate cu privire la metodele contraceptive adecvate în
timpul tratamentului cu simvastatină (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
La pacienţii cu vârsta sub 18 ani, eficacitatea şi siguranţa nu au fost studiate pentru perioade de
tratament cu durata mai mare de 48 săptămâni şi efectele pe termen lung asupra maturizării fizice,
intelectuale şi sexuale sunt necunoscute.
Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu vârste sub 10 de ani, nici la copii în pre-pubertate şi la
fete pre-menarhă.
Excipient
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu medicamentele pentru reducerea lipidemiei care pot provoca miopatie atunci când
sunt administrate în monoterapie
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi.
În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul, care determină creşterea concentraţiilor
plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos Interacţiuni farmacocinetice şi pct. 4.2 şi 4.4). Când
simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul de apariţie a
miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date
farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi. Cazuri rare de
miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea combinată de simvastatină cu doze
hipolipemiante de niacină (≥ 1 g pe zi) (vezi pct. 4.4).
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos
(informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză
Substanţe cu care
interacţionează simvastatina Recomandări de prescriere
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină
Inhibitori ai proteazei HIV
(exemplu nelfinavir)
Nefazodonă Contraindicate cu simvastatină
Gemfibrozil A se evita, dar dacă este necesar, a nu se depăşi doza
zilnică de 10 mg simvastatină
Ciclosporină
Danazol A nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină
8
Alţi fibraţi (cu excepţia
fenofibratului)
Amiodaronă
Verapamil A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină
Diltiazem
Amlodipină A nu se depăşi doza zilnică de 40 mg simvastatină
Acid fusidic Pacienţii trebuie monitorizaţi strict. Poate fi luată în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu
simvastatină.
Suc de grepfrut Se va evita sucul de grapefrut în timpul tratamentului cu
simvastatină.
Efectele altor medicamente asupra simvastatinei
Interacţiuni care implică CPY3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii
puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea
activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei . Aceşti inhibitori includ itraconazol,
ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV
(exemplu nelfinavir) şi nefazodonă. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o
creştere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid).
Telitromicina a determinat creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.
Ca urmare, este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai
proteazei HIV (exemplu nelfinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă. Dacă
tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu
poate fi evitat, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă în timpul acestui tratament. Trebuie luate
măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori CYP3A4, mai
puţin puternici: fluconazol, ciclosporină, verapamil şi diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Fluconazol
Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză în asociere cu administrarea concomitentă de
simvastatină şi fluconazol (vezi pct. 4.4).
Ciclosporină
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de
ciclosporină, în special cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Ca urmare, doza de
simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic, la pacienţii cărora li se administrează concomitent
tratament cu ciclosporină. Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că
ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Creşterea ASC a acidului simvastatinic
pare a se datora, în parte, inhibării CYP3A4.
Danazol
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu
doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de
glucuronoconjugare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amiodaronă
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de amiodaronă
cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic miopatia a fost raportată la 6% din
pacienţii cărora li s-a administrat simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Prin urmare, doza de simvastatină
nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la pacienţii care primesc concomitent amiodaronă, cu excepţia
cazului în beneficiul clinic depăşeşte riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză.
9
Blocantele canalelor de calciu
Verapamil
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut la administrarea concomitentă a verapamilului cu 40
mg sau 80 mg de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea
concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la metabolitul activ al
simvastatinei (beta-hidroxi-acid), probabil datorată, în parte, inhibării CYP3A4. De aceea, doza de
simvastatină nu va depăşi 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil, decât dacă
beneficiile terapeutice depăşesc clar riscul de miopatie şi rabdomioliză.
Diltiazem
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem
şi cu 80 mg simvastatină (vezi pct. 4.4). Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu
simvastatină 40 mg nu a fost crescut de administrarea concomitentă de diltiazem (vezi pct. 4.4). Într-
un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a
expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorată inhibării CPY3A4. Ca urmare, la pacienţii cărora li
se administrează concomitent diltiazem, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 40 mg ,
cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul de miopatie şi rabdomioliză.
Amlodipină
Pacienţii trataţi cu amlodipină concomitent cu simvastatina 80 mg au un risc crescut de miopatie.
Riscul de miopatie la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg nu a fost crescut de administrarea
concomitentă de amlodipină. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de amlodopină
a dus la o creştere de 1,6 ori a expunerii la metabolitul acidul simvastatinic. Prin urmare, doza de
simvastatina nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi la pacienţii care primesc concomitent amlopidină,
cu excepţia cazului în care beneficiile terapeutice depăşesc riscul de miopatie şi rabdomioliză.
Niacină (acid nicotinic)
Cazuri rare de miopatie / rabdomioliză au fost asociate cu simvastatina administrată concomitent cu
doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic,
administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g de acid nicotinic cu eliberare prelungită cu 20 mg
de simvastatină a dus la o creştere modestă a ASC a simvastatinei şi a acidului simvastatinic şi a
concentraţiilor plasmatice (C
max) ale acidului simvastatinic.
Acid fusidic
Riscul de miopatie poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine, incluzând
simvastatină. În cazul administrării de simvastatină s-au raportat cazuri izolate de rabdomioliză . Poate
fi luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu simvastatină. Dacă se dovedeşte a fi
necesar, pacienţii trataţi cu acid fusidic şi simvastatină trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.4).
Suc de grepfrut
Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1
litru zilnic) de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină a avut ca rezultat o creştere de 7
ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumarea a 240 ml de suc de grepfrut
dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la
acidul simvastatinic. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de suc
de grepfrut.
Colchicină
Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la administrarea concomitentă de colchicină şi
simvastatină la pacienţi cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor care
care iau combinat aceste medicamente.
Rifampicină
Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, la pacienţii care urmează tratament de
lungă durată cu rifampicină (exemplu pentru tratamentul tuberculozei) simvastatina poate să-şi piardă
eficacitatea. Într-un studiu farmacocinetic la voluntari sănătoşi, ASC pentru acidul simvastatinic a
scăzut cu 93% la administrarea concomitentă a rifampicinei.
10
Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente
Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Prin urmare, nu este de aşteptat
ca simvastatina să influenţeze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul
citocromului P450 3A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie,
simvastatina administrată în doză de 20-40 mg pe zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor
cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la
o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu
hipercolesterolemie. Au fost raportate cazuri foarte rare de creştere a INR. La pacienţii trataţi cu
anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului
cu simvastatină şi în mod frecvent în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală
modificare semnificativă a timpului de protrombină. După evidenţierea stabilirii valorilor timpului de
protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual
pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau
tratamentul este oprit, trebuie repetată aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu
sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat
anticoagulante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Simvacard este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
simvastatină la gravide. Rareori au fost raportate anomalii congenitale consecutive expunerii
intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, într-o analiză a aproximativ 200 de
sarcini urmărite prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatină sau la alt inhibitor al HMG-CoA
reductazei înrudit în timpul primului trimestru de sarcină, incidenţa anomaliilor congenitale a fost
comparabilă cu cea estimată la populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de
vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a incidenţei anomaliilor congenitale
comparativ cu incidenţa estimată la populaţia generală.
Cu toate că nu există nicio dovadă că incidenţa anomaliilor congenitale la nou-născuţii pacientelor
tratate cu simvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei similar diferă de cea observată
la populaţia generală, tratamentul cu simvastatină al mamei poate reduce concentraţia mevalonatului
fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, şi, uzual,
întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante în timpul sarcinii, ar trebui să aibă un
impact mic asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive,
Simvacard nu trebuie utilizat la gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se
presupune o sarcină. Tratamentul cu Simvacard trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la
excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe
medicamente sunt excretate în laptele uman şi datorită riscului de apariţie a unor reacţii adverse grave,
femeile tratate cu Simvacard nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).
4.7 Efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Simvacard nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în
considerare faptul că, în experienţa după punerea pe piaţă, în cazuri rare, s-au raportat ameţeli.
11
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor evenimente adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în
timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei
acestora în cadrul unor studii clinice ample, pe termen lung, placebo-controlate, incluzând Studiul De
Protecţie Cardiacă - SPC (Heart Protection Study HPS) şi studiul 4S (Scandinavian Simvastatin
Survival Study) în care au fost înrolaţi 20536, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru SPC, au
fost înregistrate doar evenimentele adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor serice ale
transaminazelor şi ale CK. Pentru studiul 4S, au fost înregistrate toate evenimentele adverse enumerate
mai jos. Dacă în aceste studii valorile incidenţei pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele
pentru placebo, şi au existat evenimente adverse raportate spontan, cu legătură cauzală, aceste
evenimente adverse au fost clasificate ca „rare”.
În SPC (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 de pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg pe zi (n = 10269)
sau la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între
pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s-a administrat placebo, în timpul unei
perioade medii de 5 ani de studiu. Procentul celor care au încetat tratamentul datorită reacţiilor adverse
a fost comparabil (4,8% dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre
pacienţii la care s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu
simvastatină 40 mg. Valori crescute ale transaminazelor (> 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate)
au apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9)
dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥
1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: anemie
Tulburări psihice
Foarte rare: insomnie.
Cu frevenţă necunoscută: depresie.
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezie, ameţeli, neuropatie periferică
Foarte rare: amnezie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frevenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastrointestinale
Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită/icter
Foarte rare: insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4),
mialgie, crampe musculare
* Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină pe zi,
comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (respectiv 1,0% comparativ cu 0,02%).
12
Cu frevenţă necunoscută: tendinopatie, uneori complicată cu ruptură, miopatie necrotizantă mediată
imun (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Cu frevenţă necunoscută: disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
În cazuri rare, s-a raportat un sindrom de hipersensibilitate aparent, care a inclus unele dintre
următoarele caracteristici: edem angioneurotic, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie
reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea VSH, artrite şi artralgie,
urticarie, fotosensibilitate, febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare generală de rău.
Investigaţii diagnostice
Rare: valori serice crescute ale transaminazelor (alanin-aminostransferază, aspartat-aminotransferază,
gama-glutamil transpeptidază (vezi pct. 4.4 Efecte hepatice), concentraţii plasmatice crescute ale
fosfatazei alcaline, concentraţii plasmatice crescute ale CK (vezi pct. 4.4).
La unele statine, au fost raportate următoarele reacţii adverse:
• tulburări de somn, inclusiv coşmaruri
• pierderea de memorie
• disfuncţii sexuale • Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc
(glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m2, hipertrigliceridemie,
antecedente de hipertensiune arterială).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Într-un studiu de 48 săptămâni care a implicat copii şi adolescenţi (băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi
fete aflate la cel puţin un an post-menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi de tolerabilitate pentru grupul tratat cu
simvastatină a fost în general similar cu cel pentru grupul tratat cu placebo. Efectele pe termen lung
asupra maturizării fizice, intelectuale si sexuale sunt necunoscute. Nu există date suficiente disponibile
în prezent, după un an de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, s-au raportat câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g. Toţi
pacienţii s-au recuperat fără sechele. Nu există tratament specific pentru supradozaj. În acest caz,
trebuie luate măsurile generale de tratament, simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA01
Mecanism de acţiune
După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma
activă, beta-hidroxiacidul corespondent, care are o activitate puternică în inhibarea HMG – CoA
13
reductazei (3 hidroxi – 3 metilglutaril-CoA-reductază). Această enzimă catalizează conversia HMG-
CoA la mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului, care limitează producerea sa.
Efecte farmacodinamice
S-a demonstrat că simvastatina determină reducerea atât a concentraţiile normale, cât şi a
concentraţiilor crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină de densitate foarte
mică (VLDL) şi este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate. Mecanismul
efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor de LDL poate fi datorat atât reducerii concentraţiei
VLDL-colesterolului (VLDL-C), cât şi activării receptorului LDL, conducând la reducerea cantităţii
produse şi la accelerarea catabolizării LDL-colesterolului. Concentraţia plasmatică a apolipoproteinei
B scade, de asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu simvastatină. În plus,
simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL-C şi reduce concentraţia
plasmatică a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scad rapoartele colesterol
total/HDL-C și LDL-C/HDL-C.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Riscul mare de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă
În cadrul studiului de protecţie cardiovasculară - SPC (Heart Protection Study HPS), au fost evaluate
efectele terapiei cu simvastatină la 20536 de pacienţi (cu vârsta cuprinsă între40 şi 80 ani), cu sau fără
hiperlipidemie şi diagnosticaţi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet
zaharat. În cadrul acestui studiu, 10296 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg pe zi şi la 10297
pacienţi s-a administrat placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. Valoarea iniţială a LDL-C a fost
sub 116 mg/dl la 6793 dintre pacienţi (33%), între 116 mg/dl şi 135 mg/dl ; la 5063 dintre pacienţi
(25%) şi mai mare de 135 mg/dl la 8680 dintre pacienţi (42%).
Tratamentul cu simvastatină 40 mg pe zi a redus semnificativ riscul mortalităţii datorată oricărei cauze
comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507
[14,7%] pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a
ratei mortalităţii de cauză coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducerea
riscului absolut = 1,2%). Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte
mortalitatea noncardiovasculară. Simvastatina reduce, de asemenea, riscul apariţiei de evenimente
coronariene majore (criteriul final de evaluare fiind compus din infarctele miocardice non-fatale sau
decesele datorate BCC) cu 27% (p < 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de
revascularizare coronariană (incluzând grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia
coronariană transluminală percutanată), precum şi necesitatea altor proceduri de revascularizare
periferice sau alte proceduri de revascularizare non-coronariene cu 30 % (p < 0,0001), respectiv 16 %
(p = 0,006). Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrovasculare cu 25% (p < 0,0001), fapt ce se
poate atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor cerebrovasculare ischemice (p < 0,0001).
Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie
a complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii procedurilor de revascularizare periferice
(intervenţie chirurgicală sau angioplastie), numărul amputărilor membrelor inferioare sau a apariţiei
ulceraţiilor la nivelul picioarelor cu 21%
(p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei acestor evenimente a fost similară pentru fiecare
subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli coronariene, dar care prezentau boli arteriale
periferice sau cerebrovasculare, bărbaţi şi femei, persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 de
ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod special, la cei
cu valori ale LDL-colesterolului sub 3,0 mmol/l, la data includerii în studiu.
În cadrul Scandinavian Simvastatin Survival Study (studiul 4S), efectul terapiei cu simvastatină asupra
mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC cu o valoare iniţială a colesterolului total de
212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat, pacienţii diagnosticaţi cu angină sau cu infarct miocardic (IM) în antecedente au urmat un
regim alimentar, au primit o îngrijire standard şi li s-a administrat fie simvastatină 20-40 mg pe zi
(n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană a tratamentului de 5,4 ani. Simvastatina a
redus riscul de deces cu 30% (reducerea riscului absolut = 3,3%). Riscul de deces datorat BCC a fost
redus cu 42% (reducerea riscului absolut = 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul apariţiei
14
evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate în spital şi
infarcte miocardice silenţioase, nonfatale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus semnificativ riscul
evenimentelor cerebrovasculare fatale şi non-fatale (accidente cerebrovasculare şi atacuri ischemice
tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte
mortalitatea de cauză noncardiovasculară .
Studiul Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) a evaluat
efectul tratamentului cu 80 mg simvastatină comparativ cu 20 mg (urmărire medie de 6,7 ani) asupra
evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca BCC fatală, IM nonfatal, procedura de
revascularizare coronariană, accident vascular cerebral fatal sau non-fatal, sau procedură de
revascularizare periferică) la 12064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a fost nici o
diferenţă semnificativă a incidenţei EVM între cele 2 grupuri; 20 mg simvastatină (n = 1553; 25,7%)
faţă de 80 mg simvastatină (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IÎ 95% : 0,88-1,01 . Diferenţa absolută a LDL
colesterolului, între cele două grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilurile de
siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepţia faptului că incidenţa
miopatiei a fost de aproximativ 1,0% pentru pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină, comparativ cu
0,02% pentru pacienţii cu 20 mg. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în
timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a fost de
aproximativ 0,1%.
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă
În studiile comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze zilnice de
10, 20, 40 şi 80 mg , la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost de 30, 38,
41, respectiv 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţicu hiperlipidemie combinată (mixtă),
trataţi cu simvastatină 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale valorilor trigliceridelor au fost de 28,
respectiv de 33% (placebo: 2%), şi creşterile medii ale valorilor HDL-C au fost de 13, respectiv de
16% (placebo: 3%).
Copii şi adolescenţi (10-17 ani)
Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, 175 pacienţi (99 băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi
76 fete cu cel puţin un an post-menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (varsta medie de
14.1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe) au fost randomizaţi pentru
simvastatină sau placebo timp de 24 săptămâni (studiu de bază). Includerea în studiu a necesitat un
nivel de bază a LDL colesterol între 160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu un nivel de
LDL colesterol >189 mg/dl. Doza de simvastatină (o dată pe zi seara) a fost de 10 mg pentru primele
8 săptămâni, 20 mg pentru următoarele 8 săptămâni şi, ulterior, 40 mg. După 24 de săptămâni,
144 pacienţi au fost aleşi să continue tratamentul şi au primit 40 mg simvastatină sau placebo.
Simvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL colesterol, TG şi Apo B.
Rezultatele după 48 de săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de bază. După 24 de
săptămâni de tratament, valoarea medie LDL colesterol atinsă a fost 124,9 mg/dl (interval:
64,0 - 289,0 mg/dl) în grupul de 40 mg simvastatină, comparativ cu 207,8 mg/dl (interval:
128,0 - 334,0 mg/dl) în grupul placebo.
După 24 de săptămâni de tratament cu simvastatină (cu doze crescute de la 10, 20 şi până la 40 mg pe
zi la intervale de 8 săptămâni), simvastatina a scăzut media de LDL colesterol cu 36,8% (placebo:
1,1% creştere faţă de valoarea iniţială), Apo B cu 32,4% (placebo: 0,5%), şi concentraţiile serice medii
de TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut concentraţiile plasmatice medii de HDL colesterol cu
8,3% (placebo: 3,6%). Beneficiile pe termen lung simvastatinei asupra evenimentelor cardiovasculare
la copii cu HFhe sunt necunoscute.
Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg simvastatină pe zi nu au fost studiate la copiii cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului în copilărie cu
simvastatină, pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
15
Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul
corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal în ficat;
viteza hidrolizei în plasma umană este foarte lentă.
Absorbţie
La om, simvastatina este bine absorbită şi suferă metabolizare marcată la primul pasaj hepatic.
Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc de
acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, s-a constatat o
disponibilitate a beta-hidroxiacidului în circulaţia sistemică mai mică de 5% din doză. Concentraţiile
plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1-2 ore de la administrarea
simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu afectează absorbţia.
Parametrii farmacocinetici determinaţi după administrarea în doză unică sau după doze repetate de
simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este >95%.
Eliminare
Simvastatina este preluată activ în hepatocite de catre transportorul OATP1B1. Simvastatina este un
substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei prezenţi în plasma umană
sunt beta-hidroxiacidul şi alţi patru metaboliţi activi. La om, după administrarea orală de simvastatină
radiomarcată, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi 60% în materiile fecale, în decurs de
96 de ore. Cantitatea recuperată în materiile fecale reprezintă echivalenţi ai medicamentului absorbit
excretaţi în bilă, precum şi medicament neabsorbit. După administrarea prin injectare intravenoasă a
metabolitului beta-hidroxiacid, timpul mediu de înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie,
doar 0,3% din doza administrată intravenos a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori.
Grupe speciale de pacienţi
Purtătorii genelor alele SLCO1B1 c.521T>C au o activitate a OATP1B1 mai scăzută. Expunerea
medie (ASC) la metabolitul activ principal, simvastatină acid este de 120% la purtătorii heterozigoţi
(CT) ai alelelor C şi 221% la purtătorii homozigoţi (CC) fată de pacienţii care au cel mai frecvent
intălnit genotip (TT). Alele C sunt întâlnite la 18% din populaţia Europei. La pacienţii cu polimorfism
SLCO1B1 există risc de creştere a expunerii la simvastatină, care poate să ducă la un risc crescut de
rabdomioliză (vezi pact 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor convenţionale farmacologice efectuate la animale, privind evaluarea
farmacodinamiei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, nu există alte
riscuri potenţiale pentru pacient, cu excepţia celor aşteptate ca urmare a mecanismului farmacologic.
După administrarea dozelor maxime tolerate atât la şobolan, cât şi la iepure, simvastatina nu a produs
niciun fel de malformaţii fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau
dezvoltării neonatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Simvacard 10 mg, 20 mg, 40 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză anhidră
Amidon pregelatinizat
Talc
Celuloză microcristalină
Butilhidroxianisol
16
Stearat de magneziu
Film
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Simvacard 10 mg comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate.
Simvacard 20 mg comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate.
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate.
Simvacard 40 mg comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate.
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U. kabelovny 130, 102 37 Praga 10 Dolni Mecholupy
Republica Cehă
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
Simvacard 10 mg comprimate filmate: 1757/2009/01
Simvacard 20 mg comprimate filmate: 1758/2009/01-02
Simvacard 40 mg comprimate filmate: 1759/2009/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Iunie 2009
17
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Simvacard 10 mg comprimate filmate
Simvacard 20 mg comprimate filmate
Simvacard 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat
Un comprimat filmat conţine lactoză anhidră 74,50 mg.
Un comprimat filmat conţine lactoză anhidră 149 mg.
Un comprimat filmat conţine lactoză anhidră 298 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Simvacard 10 mg
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă pana la aproape albă, cu o linie mediană pe
ambele feţe, marcate cu “SVT 10 ” pe una din feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
Simvacard 20 mg
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă pana la aproape albă, cu o linie mediană pe
ambele feţe, marcate cu “SVT 20” pe una din feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
Simvacard 40 mg
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă pana la aproape albă, cu o linie mediană pe
ambele feţe, marcate cu “SVT 40” pe una din feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau a dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului
alimentar, când răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (cum sunt
exerciţiile fizice, scădere ponderală) nu este adecvat.
2
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, ca adjuvant al regimului alimentar şi al altor
tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt
adecvate.
Prevenţie cardiovasculară
Reducerea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare
aterosclerotice manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca
adjuvant pentru corectarea altor factori de risc şi al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Intervalul de dozaj este cuprins între 5-80 mg pe zi; doza se administrează oral, în priză unică, seara.
Dacă este necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la o
doză de maxim 80 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai
pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc mare de complicaţii cardiovasculare care nu au
ajuns la ţintele terapeutice cu doze mai mici şi când beneficiile estimate depăşesc potenţialele riscuri
(vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei şi trebuie să
continue acest regim în timpul tratamentului cu Simvacard. Doza iniţială uzuală este de 10-20 mg pe
zi, administrată în priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL-colesterolului
(mai mare de 45%) pot începe cu tratamentul cu 20-40 mg pe zi, administrate în priză unică, seara.
Dacă este necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Ca urmare a rezultatelor unui studiu clinic controlat, doza recomandată de simvastatină este de 40 mg
pe zi seara sau 80 mg pe zi, divizată în trei prize de 20 mg, 20 mg şi o doză de 40 mg seara. Simvacard
trebuie utilizat ca adjuvant al altor tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza)
administrate acestor pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţie cardiovasculară
La pacienţii cu risc mare de boală coronariană cardiacă (BCC, cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală
de Simvacard este de 20 până la 40 mg pe zi, administrată în priză unică seara. Terapia
medicamentoasă poate fi iniţiată simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Ajustarea dozelor,
dacă este necesară, trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.
Tratament concomitent
Simvacard este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie
administrată cu cel puţin 2 ore înainte de sau la peste 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor
biliari.
La pacienţii care urmează un tratament cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil sau alţi fibraţi (cu
excepţia fenofibratului) concomitent cu Simvacard, doza de Simvacard nu trebuie să depăşească
10 mg pe zi. La pacienţii trataţi cu amiodaronă sau verapamil concomitent cu Simvacard, doza de
Simvacard nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi. La pacienţii trataţi cu diltiazem sau amlodipină
concomitent cu Simvacard, doza de Simvacard nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi
4.5).
Dozajul în caz de insuficienţă renală
Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele mai mari de 10
mg pe zi trebuie administrate cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu
precauţie.
3
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Pentru copii şi adolescenţi (pentru băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi fete cu cel puţin un an post-
menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală recomandată este de 10 mg o dată pe zi, seara. Copiii şi adolescenţii trebuie să fie trecuţi pe o
dietă standard de scădere a colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină; această
dietă trebuie continuată în timpul tratamentului cu simvastatină.
Intervalul recomandat de doze este de 10 - 40 mg simvastatină pe zi, doza maximă recomandată este
de 40 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat de terapie, după
recomandările de tratament pediatric (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustările trebuie să fie efectuate la
intervale de 4 săptămâni sau mai mult.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la simvastatină sau la oricare dintre excipienţi
Boală hepatică activă sau valori serice crescute ale transaminazelor hepatice, care
persistă în timp, de etiologie necunoscută.
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6)
Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (exemplu itraconazol,
ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV - exemplu nelfinavir, eritromicină,
claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/Rabdomioliză
Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate produce ocazional miopatie,
manifestată ca o durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatin-kinazei (CK) de
zece ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma de
rabdomioliză, cu sau fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei şi, foarte rar, s-au produs
decese. Riscul de apariţie a miopatiei este amplificat de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor
de HMG-CoA reductază.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este
dependent de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, în care 41413 pacienţi au fost trataţi cu
simvastatină, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost trataţi timp de cel puţin 4 ani, incidenţa
miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% şi 0,61% la pacienţii trataţi cu doze de 20, 40, respectiv
80 mg pe zi. În timpul acestor studii, pacienţii au fost monitorizaţi cu atenţie şi anumite medicamente
care ar fi putut determina interacţiuni au fost excluse.
Într-un studiu clinic în care pacienţii cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu simvastatină
80 mg/zi (cu un timp mediu de urmărire de 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0%,
comparativ cu 0,02% pentru pacienţii cu 20 mg simvastatină pe zi. Aproximativ jumătate din aceste
cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în timpul fiecărui
an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%. (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
Măsurarea creatin-kinazei
Creatin-kinaza (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice extenuante sau în prezenţa oricărei alte
cauze alternative plauzibile care ar putea determina creşterea valorilor acesteia, deoarece interpretarea
rezultatelor devine dificilă. Dacă valorile iniţiale ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 x LSVN –
4
limita superioară a valorilor normale), se vor efectua noi măsurători după 5 până la 7 zile, pentru a
confirma rezultatele.
Înainte de tratament
Toţi pacienţii care încep terapia cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de simvastatină
trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze prompt orice
durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.
Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Pentru a stabili o
valoare iniţială de referinţă, valoarea CK trebuie măsurată înainte de a începe tratamentul în
următoarele situaţii:
Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani)
Sex feminin
Insuficienţă renală
Hipotiroidism necontrolat
Antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau a unui fibrat
Abuz de alcool etilic
În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile şi este
recomandată monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la
administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie
iniţiat cu precauţie. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ faţă de
valoarea iniţială (> 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Dacă în timpul tratamentului cu o statină, la un pacient apar dureri, slăbiciune sau crampe musculare,
trebuie măsurate valorile CK. Dacă în absenţa unor exerciţii fizice extenuante, se observă că aceste
valori sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomele musculare
sunt severe şi provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt < 5 x LSVN, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se suspectează apariţia miopatiei,
tratamentul trebuie oprit.
Dacă simptomele dispar şi valorile CK revin la normal, poate fi luată în considerare reintroducerea
statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub monitorizare strictă.
O frecvenţă mai mare a miopatiei a fost observată la pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere
treptată până la 80 mg (vezi pct. 5.1). Măsurători periodice ale CK sunt recomandate, deoarece acestea
pot fi utile pentru a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există nicio garanţie
că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.
Terapia cu simvastatină trebuie oprită temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale majore
de elecţie şi în toate cazurile în care intervin afecţiuni majore de natură medicală sau chirurgicală.
Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase (vezi şi
pct. 4.5)
Riscul de apariţie a miopatiei sau rabdomiolizei este amplificat în mod semnificativ de utilizarea
concomitentă a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol,
posaconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (exemplu
nelfinavir), nefazodonă), precum şi cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.2).
De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de utilizarea concomitentă a altor
fibraţi sau de administrarea concomitentă de amiodaronă sau verapamil cu doze mari de simvastatină
(vezi pct. 4.2 şi 4.5). Există, de asemenea, o uşoară creştere a riscului atunci când diltiazemul sau
amlodipina sunt administrate cu simvastatină în doze de 80 mg. Riscul de miopatie, incluzând
rabdomioliză poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5).
5
În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de
simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV (exemplu
nelfinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă
tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu
poate fi evitat, în timpul acestui tratament, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă. În plus, trebuie
luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori ai CYP3A4,
mai puţin puternici: fluconazol, ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5). În timpul
tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut .
Doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic la pacienţii trataţi concomitent cu
ciclosporină, danazol sau gemfibrozil. Trebuie evitată asocierea simvastatinei cu gemfibrozilul, cu
excepţia cazului în care beneficiile depăşesc riscul crescut al acestei asocieri medicamentoase.
Beneficiile asocierii simvastatinei în doză zilnică de 10 mg cu alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului),
ciclosporină sau danazol trebuie evaluate cu atenţie comparativ cu riscurile potenţiale ale acestor
asocieri (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul prescrierii fenofibratului cu simvastatină, deoarece oricare
dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când este administrată în monoterapie.
Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă sau
verapamil, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de apariţie a miopatiei
(vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Se va evita utilizarea concomitentă a simvastatinei la doze mai mari de 40 mg pe zi cu diltiazem sau
amlopidină cu excepţia cazului în care beneficiul terapeutic este mai mare decât riscul de apariţie al
miopatiei (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor de
HMG-CoA reductază şi doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) (acid nicotinic), deoarece oricare
dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când este administrată în monoterapie.
Medicii care prescriu terapie concomitentă cu simvastatină şi doze hipolipemiante de niacină
(≥1 g pe zi) (acid nicotinic) sau produse care conţin niacină trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile şi
riscurile potenţiale şi trebuie să monitorizeze cu atenţie pacienţii pentru orice semne şi simptome de
dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune, în special în timpul primelor luni de tratament şi atunci
când este crescută doza unuia dintre medicamente.
Într-o analiză interimară a unui studiu clinic în desfăşurare, un comitet independent de monitorizare a
siguranţei a identificat o incidenţă mai mare a miopatiei decât se aşteapta la pacienţii chinezi l-a care
s-au administrat doze de 40 mg de simvastatină şi acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg. Prin
urmare, este necesară prudenţă în tratarea pacienţilor originari din China cu simvastatină (în special în
doze de 40 mg sau mai mari) concomitent cu doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) (acid
nicotinic) sau produse care conţin niacină. Deoarece riscul de miopatie cu statine este dependent de
doză, utilizarea de 80 mg simvastatină cu doze hipolipemiante de niacină (≥ 1 g pe zi) (acid nicotinic)
sau produse care conţin niacină nu este recomandată la pacienţii chinezi. Nu se cunoaşte dacă există un
risc crescut de miopatie la alţi pacienţi din Asia trataţi cu administrarea comcomitentă de simvastatină
cu doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) (acid nicotinic) sau produse care conţin niacină.
Dacă asocierea de acid fusidic şi simvastatină se dovedeşte a fi necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi
strict (vezi pct. 4.5). Poate fi luată în considerare suspendarea temporară a tratamentului cu
simvastatină.
Diabet zaharat
Unele dovezi clinice sugerează că statinele, considerate ca şi clasă de medicamente, cresc glicemia iar
la unii pacienţi, cu risc crescut de dezvolatre a diabetului în viitor, pot duce la un nivel al
hiperglicemiei care să necesite tratament ca şi în cazul diabetului zaharat confirmat. Totuşi, acest risc
6
este contrabalansat de reducerea riscului de afecţiuni vasculare prin statine şi, în consecinţă, nu trebuie
să constituie un motiv pentru oprirea tratamentului. Pacienţii cu factori de risc (glicemia în condiţii de
repaus alimentar 5,6-6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m
2, hipertrigliceridemie, hipertensiune arterială) trebuie
să fie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic conform ghidurilor de la nivel naţional.
Efecte hepatice
În studiile clinice, la câţiva pacienţi adulţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri
persistente (până > 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Când tratamentul cu
simvastatină a fost întrerupt temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile serice ale
transaminazelor au scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.
Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi ulterior ori de
câte ori este indicat din punct de vedere clinic. La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere
treptată până la 80 mg trebuie să se efectueze un test suplimentar, anterior stabilirii treptate a dozei, la
3 luni după începerea administrării dozei de 80 mg şi apoi periodic (de exemplu semestrial) în timpul
primului an de tratament. Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor care prezintă valori serice
crescute ale transaminazelor şi, în cazul acestor pacienţi, măsurătorile trebuie repetate prompt şi
efectuate mai frecvent, ulterior. Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor serice
ale transaminazelor, în special la valori de 3 ori mai mari decât LSVN, tratamentul cu simvastatină
trebuie întrerupt.
Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool
etilic.
Similar altor substanţe hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină, s-au raportat creşteri
moderate (< 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor . Aceste modificări au apărut la scurt
timp după iniţierea terapiei cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost însoţite de niciun
fel de simptome şi nu a fost necesară întreruperea tratamentului.
Boală pulmonară interstiţială
Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în
tratamentul pe termen lung (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse
neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează
apariţia bolii interstiţiale pulmonare, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Scăderea funcţiei proteinelor transportoare
Scăderea funcţiei proteinelor de transport hepatice OATP poate creşte expunerea sistemică la
simvastatină şi poate creşte riscul de miopatie şi rabdomioliză. Scăderea funcţiei acestora poate apărea
ca rezultat al inhibiţiei prin interacţiunea medicamentelor (de exemplu ciclosporina) sau la pacienţii
purtători ai genotipului SLCO1B1 c.521T>C.
Pacienţii purtători ai genelor alele SLCO1B1 (c.521T>C) care codifică o proteină OATP1B1 mai puţin
activă, au o expunere sistemică mărită la simvastatină şi risc crescut de miopatie. Riscul de miopatie la
doze mari de simvastatină (80 mg) este de aproximativ 1% în populaţia generală fără testare genetică.
Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii homozigoţi ai alelelor C (numiţi şi CC) trataţi cu o
doză de 80 mg de simvastatină au un risc de 15% de a dezvolta miopatie în decurs de 1 an, în timp ce
riscul purtătorilor heterozigoţi de alele C (CT) este de 1,5%. Riscul corespunzător pacienţilor care au
cel mai frecvent întâlnit genotip (TT) este de 0,3% (vezi pct 5.2). Acolo unde este disponibilă,
genotiparea pentru prezenţa alelei C, trebuie luată în considerare ca parte a evaluării raportului risc
beneficiu înainte de a prescrie 80 mg de simvastatină pacienţilor individuali şi pentru evitarea
administrării de doze mari pacienţilor descoperiţi a fi purtători ai genotipului CC. Totusi, absenţa
acestor gene la genotipare nu exclude faptul ca miopatia poate să apară.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu simvastatină la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani
cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la
adolescenţi băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi la fete aflate la cel puţin un an post-menarhă. Pacienţii
trataţi cu simvastatină au avut un profil al efectelor adverse asemănător, în general, cu cel al
7
pacienţilor trataţi cu placebo. Doze mai mari de 40 mg nu au fost studiate în această populaţie. În
acest studiu controlat limitat, nu a existat nici un efect detectabil asupra creşterii sau maturizării
sexuale a adolescenţilor băieţi sau fete, sau orice alt efect pe durata ciclului menstrual la fete (vezi
pct. 4.2, 4.8. şi 5.1) Adolescentele trebuie consiliate cu privire la metodele contraceptive adecvate în
timpul tratamentului cu simvastatină (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
La pacienţii cu vârsta sub 18 ani, eficacitatea şi siguranţa nu au fost studiate pentru perioade de
tratament cu durata mai mare de 48 săptămâni şi efectele pe termen lung asupra maturizării fizice,
intelectuale şi sexuale sunt necunoscute.
Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu vârste sub 10 de ani, nici la copii în pre-pubertate şi la
fete pre-menarhă.
Excipient
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu medicamentele pentru reducerea lipidemiei care pot provoca miopatie atunci când
sunt administrate în monoterapie
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi.
În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul, care determină creşterea concentraţiilor
plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos Interacţiuni farmacocinetice şi pct. 4.2 şi 4.4). Când
simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul de apariţie a
miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date
farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi. Cazuri rare de
miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea combinată de simvastatină cu doze
hipolipemiante de niacină (≥ 1 g pe zi) (vezi pct. 4.4).
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos
(informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză
Substanţe cu care
interacţionează simvastatina Recomandări de prescriere
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină
Inhibitori ai proteazei HIV
(exemplu nelfinavir)
Nefazodonă Contraindicate cu simvastatină
Gemfibrozil A se evita, dar dacă este necesar, a nu se depăşi doza
zilnică de 10 mg simvastatină
Ciclosporină
Danazol A nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină
8
Alţi fibraţi (cu excepţia
fenofibratului)
Amiodaronă
Verapamil A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină
Diltiazem
Amlodipină A nu se depăşi doza zilnică de 40 mg simvastatină
Acid fusidic Pacienţii trebuie monitorizaţi strict. Poate fi luată în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu
simvastatină.
Suc de grepfrut Se va evita sucul de grapefrut în timpul tratamentului cu
simvastatină.
Efectele altor medicamente asupra simvastatinei
Interacţiuni care implică CPY3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii
puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea
activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei . Aceşti inhibitori includ itraconazol,
ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV
(exemplu nelfinavir) şi nefazodonă. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o
creştere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid).
Telitromicina a determinat creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.
Ca urmare, este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai
proteazei HIV (exemplu nelfinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă. Dacă
tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu
poate fi evitat, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă în timpul acestui tratament. Trebuie luate
măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori CYP3A4, mai
puţin puternici: fluconazol, ciclosporină, verapamil şi diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Fluconazol
Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză în asociere cu administrarea concomitentă de
simvastatină şi fluconazol (vezi pct. 4.4).
Ciclosporină
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de
ciclosporină, în special cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Ca urmare, doza de
simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic, la pacienţii cărora li se administrează concomitent
tratament cu ciclosporină. Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că
ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Creşterea ASC a acidului simvastatinic
pare a se datora, în parte, inhibării CYP3A4.
Danazol
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu
doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de
glucuronoconjugare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amiodaronă
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de amiodaronă
cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic miopatia a fost raportată la 6% din
pacienţii cărora li s-a administrat simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Prin urmare, doza de simvastatină
nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la pacienţii care primesc concomitent amiodaronă, cu excepţia
cazului în beneficiul clinic depăşeşte riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză.
9
Blocantele canalelor de calciu
Verapamil
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut la administrarea concomitentă a verapamilului cu 40
mg sau 80 mg de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea
concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la metabolitul activ al
simvastatinei (beta-hidroxi-acid), probabil datorată, în parte, inhibării CYP3A4. De aceea, doza de
simvastatină nu va depăşi 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil, decât dacă
beneficiile terapeutice depăşesc clar riscul de miopatie şi rabdomioliză.
Diltiazem
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem
şi cu 80 mg simvastatină (vezi pct. 4.4). Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu
simvastatină 40 mg nu a fost crescut de administrarea concomitentă de diltiazem (vezi pct. 4.4). Într-
un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a
expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorată inhibării CPY3A4. Ca urmare, la pacienţii cărora li
se administrează concomitent diltiazem, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 40 mg ,
cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul de miopatie şi rabdomioliză.
Amlodipină
Pacienţii trataţi cu amlodipină concomitent cu simvastatina 80 mg au un risc crescut de miopatie.
Riscul de miopatie la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg nu a fost crescut de administrarea
concomitentă de amlodipină. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de amlodopină
a dus la o creştere de 1,6 ori a expunerii la metabolitul acidul simvastatinic. Prin urmare, doza de
simvastatina nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi la pacienţii care primesc concomitent amlopidină,
cu excepţia cazului în care beneficiile terapeutice depăşesc riscul de miopatie şi rabdomioliză.
Niacină (acid nicotinic)
Cazuri rare de miopatie / rabdomioliză au fost asociate cu simvastatina administrată concomitent cu
doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic,
administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g de acid nicotinic cu eliberare prelungită cu 20 mg
de simvastatină a dus la o creştere modestă a ASC a simvastatinei şi a acidului simvastatinic şi a
concentraţiilor plasmatice (C
max) ale acidului simvastatinic.
Acid fusidic
Riscul de miopatie poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine, incluzând
simvastatină. În cazul administrării de simvastatină s-au raportat cazuri izolate de rabdomioliză . Poate
fi luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu simvastatină. Dacă se dovedeşte a fi
necesar, pacienţii trataţi cu acid fusidic şi simvastatină trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.4).
Suc de grepfrut
Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1
litru zilnic) de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină a avut ca rezultat o creştere de 7
ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumarea a 240 ml de suc de grepfrut
dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la
acidul simvastatinic. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de suc
de grepfrut.
Colchicină
Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la administrarea concomitentă de colchicină şi
simvastatină la pacienţi cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor care
care iau combinat aceste medicamente.
Rifampicină
Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, la pacienţii care urmează tratament de
lungă durată cu rifampicină (exemplu pentru tratamentul tuberculozei) simvastatina poate să-şi piardă
eficacitatea. Într-un studiu farmacocinetic la voluntari sănătoşi, ASC pentru acidul simvastatinic a
scăzut cu 93% la administrarea concomitentă a rifampicinei.
10
Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente
Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Prin urmare, nu este de aşteptat
ca simvastatina să influenţeze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul
citocromului P450 3A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie,
simvastatina administrată în doză de 20-40 mg pe zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor
cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la
o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu
hipercolesterolemie. Au fost raportate cazuri foarte rare de creştere a INR. La pacienţii trataţi cu
anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului
cu simvastatină şi în mod frecvent în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală
modificare semnificativă a timpului de protrombină. După evidenţierea stabilirii valorilor timpului de
protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual
pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau
tratamentul este oprit, trebuie repetată aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu
sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat
anticoagulante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Simvacard este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
simvastatină la gravide. Rareori au fost raportate anomalii congenitale consecutive expunerii
intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, într-o analiză a aproximativ 200 de
sarcini urmărite prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatină sau la alt inhibitor al HMG-CoA
reductazei înrudit în timpul primului trimestru de sarcină, incidenţa anomaliilor congenitale a fost
comparabilă cu cea estimată la populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de
vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a incidenţei anomaliilor congenitale
comparativ cu incidenţa estimată la populaţia generală.
Cu toate că nu există nicio dovadă că incidenţa anomaliilor congenitale la nou-născuţii pacientelor
tratate cu simvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei similar diferă de cea observată
la populaţia generală, tratamentul cu simvastatină al mamei poate reduce concentraţia mevalonatului
fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, şi, uzual,
întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante în timpul sarcinii, ar trebui să aibă un
impact mic asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive,
Simvacard nu trebuie utilizat la gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se
presupune o sarcină. Tratamentul cu Simvacard trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la
excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe
medicamente sunt excretate în laptele uman şi datorită riscului de apariţie a unor reacţii adverse grave,
femeile tratate cu Simvacard nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).
4.7 Efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Simvacard nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în
considerare faptul că, în experienţa după punerea pe piaţă, în cazuri rare, s-au raportat ameţeli.
11
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor evenimente adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în
timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei
acestora în cadrul unor studii clinice ample, pe termen lung, placebo-controlate, incluzând Studiul De
Protecţie Cardiacă - SPC (Heart Protection Study HPS) şi studiul 4S (Scandinavian Simvastatin
Survival Study) în care au fost înrolaţi 20536, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru SPC, au
fost înregistrate doar evenimentele adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor serice ale
transaminazelor şi ale CK. Pentru studiul 4S, au fost înregistrate toate evenimentele adverse enumerate
mai jos. Dacă în aceste studii valorile incidenţei pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele
pentru placebo, şi au existat evenimente adverse raportate spontan, cu legătură cauzală, aceste
evenimente adverse au fost clasificate ca „rare”.
În SPC (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 de pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg pe zi (n = 10269)
sau la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între
pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s-a administrat placebo, în timpul unei
perioade medii de 5 ani de studiu. Procentul celor care au încetat tratamentul datorită reacţiilor adverse
a fost comparabil (4,8% dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre
pacienţii la care s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu
simvastatină 40 mg. Valori crescute ale transaminazelor (> 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate)
au apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9)
dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥
1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: anemie
Tulburări psihice
Foarte rare: insomnie.
Cu frevenţă necunoscută: depresie.
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezie, ameţeli, neuropatie periferică
Foarte rare: amnezie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frevenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastrointestinale
Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită/icter
Foarte rare: insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4),
mialgie, crampe musculare
* Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină pe zi,
comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (respectiv 1,0% comparativ cu 0,02%).
12
Cu frevenţă necunoscută: tendinopatie, uneori complicată cu ruptură, miopatie necrotizantă mediată
imun (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Cu frevenţă necunoscută: disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
În cazuri rare, s-a raportat un sindrom de hipersensibilitate aparent, care a inclus unele dintre
următoarele caracteristici: edem angioneurotic, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie
reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea VSH, artrite şi artralgie,
urticarie, fotosensibilitate, febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare generală de rău.
Investigaţii diagnostice
Rare: valori serice crescute ale transaminazelor (alanin-aminostransferază, aspartat-aminotransferază,
gama-glutamil transpeptidază (vezi pct. 4.4 Efecte hepatice), concentraţii plasmatice crescute ale
fosfatazei alcaline, concentraţii plasmatice crescute ale CK (vezi pct. 4.4).
La unele statine, au fost raportate următoarele reacţii adverse:
• tulburări de somn, inclusiv coşmaruri
• pierderea de memorie
• disfuncţii sexuale • Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc
(glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m2, hipertrigliceridemie,
antecedente de hipertensiune arterială).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Într-un studiu de 48 săptămâni care a implicat copii şi adolescenţi (băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi
fete aflate la cel puţin un an post-menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi de tolerabilitate pentru grupul tratat cu
simvastatină a fost în general similar cu cel pentru grupul tratat cu placebo. Efectele pe termen lung
asupra maturizării fizice, intelectuale si sexuale sunt necunoscute. Nu există date suficiente disponibile
în prezent, după un an de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, s-au raportat câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g. Toţi
pacienţii s-au recuperat fără sechele. Nu există tratament specific pentru supradozaj. În acest caz,
trebuie luate măsurile generale de tratament, simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA01
Mecanism de acţiune
După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma
activă, beta-hidroxiacidul corespondent, care are o activitate puternică în inhibarea HMG – CoA
13
reductazei (3 hidroxi – 3 metilglutaril-CoA-reductază). Această enzimă catalizează conversia HMG-
CoA la mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului, care limitează producerea sa.
Efecte farmacodinamice
S-a demonstrat că simvastatina determină reducerea atât a concentraţiile normale, cât şi a
concentraţiilor crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină de densitate foarte
mică (VLDL) şi este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate. Mecanismul
efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor de LDL poate fi datorat atât reducerii concentraţiei
VLDL-colesterolului (VLDL-C), cât şi activării receptorului LDL, conducând la reducerea cantităţii
produse şi la accelerarea catabolizării LDL-colesterolului. Concentraţia plasmatică a apolipoproteinei
B scade, de asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu simvastatină. În plus,
simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL-C şi reduce concentraţia
plasmatică a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scad rapoartele colesterol
total/HDL-C și LDL-C/HDL-C.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Riscul mare de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă
În cadrul studiului de protecţie cardiovasculară - SPC (Heart Protection Study HPS), au fost evaluate
efectele terapiei cu simvastatină la 20536 de pacienţi (cu vârsta cuprinsă între40 şi 80 ani), cu sau fără
hiperlipidemie şi diagnosticaţi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet
zaharat. În cadrul acestui studiu, 10296 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg pe zi şi la 10297
pacienţi s-a administrat placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. Valoarea iniţială a LDL-C a fost
sub 116 mg/dl la 6793 dintre pacienţi (33%), între 116 mg/dl şi 135 mg/dl ; la 5063 dintre pacienţi
(25%) şi mai mare de 135 mg/dl la 8680 dintre pacienţi (42%).
Tratamentul cu simvastatină 40 mg pe zi a redus semnificativ riscul mortalităţii datorată oricărei cauze
comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507
[14,7%] pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a
ratei mortalităţii de cauză coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducerea
riscului absolut = 1,2%). Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte
mortalitatea noncardiovasculară. Simvastatina reduce, de asemenea, riscul apariţiei de evenimente
coronariene majore (criteriul final de evaluare fiind compus din infarctele miocardice non-fatale sau
decesele datorate BCC) cu 27% (p < 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de
revascularizare coronariană (incluzând grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia
coronariană transluminală percutanată), precum şi necesitatea altor proceduri de revascularizare
periferice sau alte proceduri de revascularizare non-coronariene cu 30 % (p < 0,0001), respectiv 16 %
(p = 0,006). Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrovasculare cu 25% (p < 0,0001), fapt ce se
poate atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor cerebrovasculare ischemice (p < 0,0001).
Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie
a complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii procedurilor de revascularizare periferice
(intervenţie chirurgicală sau angioplastie), numărul amputărilor membrelor inferioare sau a apariţiei
ulceraţiilor la nivelul picioarelor cu 21%
(p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei acestor evenimente a fost similară pentru fiecare
subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli coronariene, dar care prezentau boli arteriale
periferice sau cerebrovasculare, bărbaţi şi femei, persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 de
ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod special, la cei
cu valori ale LDL-colesterolului sub 3,0 mmol/l, la data includerii în studiu.
În cadrul Scandinavian Simvastatin Survival Study (studiul 4S), efectul terapiei cu simvastatină asupra
mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC cu o valoare iniţială a colesterolului total de
212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat, pacienţii diagnosticaţi cu angină sau cu infarct miocardic (IM) în antecedente au urmat un
regim alimentar, au primit o îngrijire standard şi li s-a administrat fie simvastatină 20-40 mg pe zi
(n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană a tratamentului de 5,4 ani. Simvastatina a
redus riscul de deces cu 30% (reducerea riscului absolut = 3,3%). Riscul de deces datorat BCC a fost
redus cu 42% (reducerea riscului absolut = 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul apariţiei
14
evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate în spital şi
infarcte miocardice silenţioase, nonfatale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus semnificativ riscul
evenimentelor cerebrovasculare fatale şi non-fatale (accidente cerebrovasculare şi atacuri ischemice
tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte
mortalitatea de cauză noncardiovasculară .
Studiul Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) a evaluat
efectul tratamentului cu 80 mg simvastatină comparativ cu 20 mg (urmărire medie de 6,7 ani) asupra
evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca BCC fatală, IM nonfatal, procedura de
revascularizare coronariană, accident vascular cerebral fatal sau non-fatal, sau procedură de
revascularizare periferică) la 12064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a fost nici o
diferenţă semnificativă a incidenţei EVM între cele 2 grupuri; 20 mg simvastatină (n = 1553; 25,7%)
faţă de 80 mg simvastatină (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IÎ 95% : 0,88-1,01 . Diferenţa absolută a LDL
colesterolului, între cele două grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilurile de
siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepţia faptului că incidenţa
miopatiei a fost de aproximativ 1,0% pentru pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină, comparativ cu
0,02% pentru pacienţii cu 20 mg. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în
timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a fost de
aproximativ 0,1%.
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă
În studiile comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze zilnice de
10, 20, 40 şi 80 mg , la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost de 30, 38,
41, respectiv 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţicu hiperlipidemie combinată (mixtă),
trataţi cu simvastatină 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale valorilor trigliceridelor au fost de 28,
respectiv de 33% (placebo: 2%), şi creşterile medii ale valorilor HDL-C au fost de 13, respectiv de
16% (placebo: 3%).
Copii şi adolescenţi (10-17 ani)
Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, 175 pacienţi (99 băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi
76 fete cu cel puţin un an post-menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (varsta medie de
14.1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe) au fost randomizaţi pentru
simvastatină sau placebo timp de 24 săptămâni (studiu de bază). Includerea în studiu a necesitat un
nivel de bază a LDL colesterol între 160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu un nivel de
LDL colesterol >189 mg/dl. Doza de simvastatină (o dată pe zi seara) a fost de 10 mg pentru primele
8 săptămâni, 20 mg pentru următoarele 8 săptămâni şi, ulterior, 40 mg. După 24 de săptămâni,
144 pacienţi au fost aleşi să continue tratamentul şi au primit 40 mg simvastatină sau placebo.
Simvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL colesterol, TG şi Apo B.
Rezultatele după 48 de săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de bază. După 24 de
săptămâni de tratament, valoarea medie LDL colesterol atinsă a fost 124,9 mg/dl (interval:
64,0 - 289,0 mg/dl) în grupul de 40 mg simvastatină, comparativ cu 207,8 mg/dl (interval:
128,0 - 334,0 mg/dl) în grupul placebo.
După 24 de săptămâni de tratament cu simvastatină (cu doze crescute de la 10, 20 şi până la 40 mg pe
zi la intervale de 8 săptămâni), simvastatina a scăzut media de LDL colesterol cu 36,8% (placebo:
1,1% creştere faţă de valoarea iniţială), Apo B cu 32,4% (placebo: 0,5%), şi concentraţiile serice medii
de TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut concentraţiile plasmatice medii de HDL colesterol cu
8,3% (placebo: 3,6%). Beneficiile pe termen lung simvastatinei asupra evenimentelor cardiovasculare
la copii cu HFhe sunt necunoscute.
Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg simvastatină pe zi nu au fost studiate la copiii cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului în copilărie cu
simvastatină, pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
15
Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul
corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal în ficat;
viteza hidrolizei în plasma umană este foarte lentă.
Absorbţie
La om, simvastatina este bine absorbită şi suferă metabolizare marcată la primul pasaj hepatic.
Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc de
acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, s-a constatat o
disponibilitate a beta-hidroxiacidului în circulaţia sistemică mai mică de 5% din doză. Concentraţiile
plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1-2 ore de la administrarea
simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu afectează absorbţia.
Parametrii farmacocinetici determinaţi după administrarea în doză unică sau după doze repetate de
simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este >95%.
Eliminare
Simvastatina este preluată activ în hepatocite de catre transportorul OATP1B1. Simvastatina este un
substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei prezenţi în plasma umană
sunt beta-hidroxiacidul şi alţi patru metaboliţi activi. La om, după administrarea orală de simvastatină
radiomarcată, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi 60% în materiile fecale, în decurs de
96 de ore. Cantitatea recuperată în materiile fecale reprezintă echivalenţi ai medicamentului absorbit
excretaţi în bilă, precum şi medicament neabsorbit. După administrarea prin injectare intravenoasă a
metabolitului beta-hidroxiacid, timpul mediu de înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie,
doar 0,3% din doza administrată intravenos a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori.
Grupe speciale de pacienţi
Purtătorii genelor alele SLCO1B1 c.521T>C au o activitate a OATP1B1 mai scăzută. Expunerea
medie (ASC) la metabolitul activ principal, simvastatină acid este de 120% la purtătorii heterozigoţi
(CT) ai alelelor C şi 221% la purtătorii homozigoţi (CC) fată de pacienţii care au cel mai frecvent
intălnit genotip (TT). Alele C sunt întâlnite la 18% din populaţia Europei. La pacienţii cu polimorfism
SLCO1B1 există risc de creştere a expunerii la simvastatină, care poate să ducă la un risc crescut de
rabdomioliză (vezi pact 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor convenţionale farmacologice efectuate la animale, privind evaluarea
farmacodinamiei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, nu există alte
riscuri potenţiale pentru pacient, cu excepţia celor aşteptate ca urmare a mecanismului farmacologic.
După administrarea dozelor maxime tolerate atât la şobolan, cât şi la iepure, simvastatina nu a produs
niciun fel de malformaţii fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau
dezvoltării neonatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Simvacard 10 mg, 20 mg, 40 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză anhidră
Amidon pregelatinizat
Talc
Celuloză microcristalină
Butilhidroxianisol
16
Stearat de magneziu
Film
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Simvacard 10 mg comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate.
Simvacard 20 mg comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate.
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate.
Simvacard 40 mg comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate.
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U. kabelovny 130, 102 37 Praga 10 Dolni Mecholupy
Republica Cehă
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
Simvacard 10 mg comprimate filmate: 1757/2009/01
Simvacard 20 mg comprimate filmate: 1758/2009/01-02
Simvacard 40 mg comprimate filmate: 1759/2009/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Iunie 2009
17
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
