QUODIXOR 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Quodixor 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de sare de sodi u monohidrat) .
Excipienţi cu efect cunoscut :
C onţine 2,7 mg lactoză monohidrat (echivalent cu 2,56 mg lactoză anhidră) .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare alb ă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu risc crescut de fractură
(vezi pct. 5.1).
Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, ef icacitatea asupra fracturilor de col femural
nu a fost stabilită .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se administreze
comprimatul la aceeaşi dată, în fiecare lună.
Quodixor trebuie administrat dimineaţa pe nemâncate (la cel puţin 6 ore de la ultima masă) şi cu 1 oră
înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi (alta decât apa) în ziua respectivă (vezi pct. 4.5)
sau înainte de utilizarea oricărui alt medi cament administrat oral sau a suplimentelor (incluzând calciu).
În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să ia un comprimat de Quodixor 150 mg dimineaţa
după ce şi -au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile până la momentul
următoarei administrări. Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună la data
programată anterior.
Dacă administrarea următoarei doze este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să aştepte
până la acel mome nt şi să continue apoi administrarea dozei o dată pe lună, la data programată anterior.
2
Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamină D, dacă aportul alimentar
este inadecvat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării
tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscur ile potenţiale ale administrării
Quodixor , pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
Grupe speciale de pacienţi
Paciente cu insuficienţă renală
Acid ul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu clearance-ul creat ininei sub 30 ml/min, din cauza
experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Nu este necesară nici o ajustare a dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, la care
clearance- ul creatininei este egal sau mai mare cu 30 ml/m in.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
V ârstnic i (
˃ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă cu privire la utilizarea Quodixor la copii şi adolescenţi cu vârsta până la 18 ani şi nu
a fost studiată utilizarea Quodixor la această populație (vezi pct. 5.1 și 5.2) .
Mod de administrare :
Administrare orală
• Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă (180 până la 240 ml), în timp ce pacienta
stă aşezată sau este în ortostatism.
Nu trebuie utilizată apa cu o concentra ţie ridicată de calciu.
În cazul în care există suspiciuni privind prezenţa une i concentraţii ridicate de calciu în apa
de la robinet (apă dură), se recomandă să se uti lizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut
de minerale.
• Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea Quodixor.
• Apa este singura băutură cu care trebuie administrat Quodixor . Pacientele nu trebuie să mestece sau
să sugă comprimat ul, datorită posibilităţii de apariţie a ulceraţiilor orofaringiene.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la acid ibandronic sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 .
- Hipocalcemie.
- Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia.
- Incapacitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipocalcemie
3
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe tratamentul cu Quodixor. De asemenea, alte
tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele, este important
aportul adecvat de calciu şi vitamina D.
I ritați e gastro -intestinală
Administrarea orală de bifosfonaţi poate determina iritaţia locală a mucoasei porţiunii superioare a
tractului gastro -intestinal. Datorită acestor efecte posibile iritante şi a unui potenţial de agravare a
afecţiunii preexistente, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează Quodixor la
pacientele cu tulburări active gastro -intestinale superioare (de exemplu cunoscutul esofag Barrett, disfagia,
alte afecţiuni esofagiene, gastrita, duodenita sau ulcerele).
La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale orală au fost rapo rtate reacţii adverse cum sunt esofagita,
ulcerele esofagiene şi eroziunile esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rar însoţite de
sângerare sau urmate de strictură sau perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse esofagiene severe
pare să fie mai mare la pacientele care nu respectă instrucţiunile de dozaj şi/sau care continuă tratamentul
cu bifosfonaţi pe cale orală, după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie esofagiană. Pacientele trebuie
să acorde o atenţie specială şi să poată să urmeze instrucţi unile de dozaj (vezi pct. 4.2).
Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptomele care semnalează o posibilă reacţie esofagiană
şi pacientele trebuie să fie instruite să întrerupă administrarea de Quodixor şi să solicite consult medical în
cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agr avarea
pirozisului preexistent.
În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă au fost
rapo rtări de ulcere gastrice şi duodenale în timpul administrării orale de bifosfonaţi, unele severe şi cu
complicaţii.
Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) cât şi bisfosfonaţii sunt asociate cu
iritaţia gastro -intestinală, tr ebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar, în general, asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (incluzând
osteomielită) a fost raportată la pacien tele cu neoplasm , la care s -au administrat scheme de tratament care
au inclus, în principal, bifosfonaţi administraţi intravenos. La m ajoritatea pacientelor s-au administrat , de
asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar, a fost raportată , de asemenea, la
pacien tele cu osteoporoză trata te cu bifosfonaţi cu administrare oral ă.
O examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată trebuie luată în considerare înainte de iniţierea
tratamentului cu bifosfonaţi la pacientele cu factori de risc asociaţi ( de exemplu: neoplasm, chimioterapie,
radioterapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului, ace ste paciente trebuie să evite intervenţiile stomatologice invazive, dacă este
posibil. La pacien tele la care apare osteo necroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate amplifica această afecţiune. În cazul pacientelor care necesită intervenţii dentare,
nu există date disponibile pentru a sugera că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de
osteonecroz ă de maxilar. Judecata clinică a medicului curant trebuie să stabilească conduita terapeutică
pentru fiecare pacient ă în funcţie de evaluarea individuală a raportului risc/beneficiu.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratame ntului cu bifosfonaţi a u fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femural ă, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de -a lu ngul femurului , imediat de sub trohanterul
mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor
sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal,
aso ciată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte
4
de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi
cu bifosfonaţi la care s -a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul
contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care
se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării t rebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc -beneficiu individual . În timpul
tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului
sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură
femurală incompletă.
Insuficienţă renală
Datorită experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacienţii cu clearance al
creatini nei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).
Intoleranţă la galactoză
Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicament -alimente
Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa alimentelor. În
special produsele care conţin calciu , incluzând laptele, dar şi alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu,
magneziu, fier ) pot să interfere cu absorbţia acidului ibandronic, aşa cum reiese din studiile efectuate la
animale. Prin urmare, pacientele nu trebuie să mănânce pe durata nopţii (cel puţin 6 ore) în ainte de
administrarea acidului ibandronic şi să continue repausul alimentar timp de 1 oră după administrarea
acidului ibandronic (vezi ptc. 4.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi
nu este metabolizat.
Su plimentele alimentare care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală
care conţin cationi polivalenţi
Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală
care conţin cationi polivalenţi (cum ar fi aluminiu, magneziu, fier) să interfere cu absorbţia acidului
ibandronic. Ca urmare, pacientele nu trebuie să utilizeze alte medicamente pe cale orală timp de cel puţin
6 ore înainte de administrarea acidului ibandronic şi tim p de 1 oră după administrarea acidului ibandronic.
Acidul acetilsalicilic şi AINS
Într-un studiu cu durata de doi ani efectuat la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză
(BM 16549), incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastro -inte stinal superior la pacientele care au
utilizat concomitent acid acetilsalicilic sau AINS a fost similară cu cea observată la pacientele care au
utilizat acid ibandronic 2,5 mg pe zi sau 150 mg o dată pe lună, după unul şi doi ani.
Blocante ale receptorilo r H2 sau inhibitori ai pompei de protoni
Din totalul de peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a schemei terapetice cu
administrare lunară cu schema terapeutică cu administr are zilnic ă de acid ibandronic, 14% şi 18% dintre
paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H
2) sau inhibitori ai pompei de protoni după
unul şi, respectiv, doi ani. Între aceste paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastro -
intestinal superior la pacientele tratate cu acid iban dronic 150 mg o dată pe lună a fost similară celei
observate la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi.
5
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femei le aflate în perioada postmenopauză, administrarea
intravenoasă a ranitidinei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului
ibandronic, probabil din cauza acidităţii gastrice scăzute. Totuşi, deoarece această creştere se situează în
variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consideră că nu este necesară ajustarea
dozei, dacă acidul ibandronic este administrat împreună cu antagonişti H
2 sau cu alte substanţe active care
cresc pH -ul gastric.
4.6 Fertilitatea , sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului i bandronic la gravide . Studiile la şobolani au
demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este
cunoscut.
Quodixor nu trebuie utilizat în timpul sarcinii .
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul ibandronic este excretat în laptele matern. Studiile efectuate la femelele de şobolan
care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după administrarea
intravenoasă .
Quodixor nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcţiei de
reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În
studiile efectuate la şobolani prin admi nistrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea
la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiil e adverse raportate, este de aşteptat
ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Profilul de sig uranţă al acidului ibandronic rezultă din studiile clinice controlate şi din experien ţa
ulterioară punerii pe piaţă. Cele mai frecvente reac ţii adverse raportate au fost artralgia şi simptomele
asemănătoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de
intensitate uşoară sau moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului,
fără a necesita măsuri terapeutice (vă rugăm să consultaţi paragraful “Afecţiune asemănătoare gripei”).
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 este prezentat un rezumat al reacţiilor adverse. Siguranţa administrării orale a acidului
ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4 studii clinice controlate placebo; cu
marea majoritat e dintre paciente provenind dintr -un studiu pivot de tratament al fracturilor desfăşurat pe
durata a trei ani (MF 4411).
Într-un studiu efectuat la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză, cu durata de doi ani
(BM 16549), profilurile generale de siguranţă ale administrării acid ului ibandronic 150 mg o dată pe lună
şi ale administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. Proporţia gl obală a pacientelor
6
la care a apărut o reacţie adversă a fost de 22,7% şi 25,0% pentru acid ibandronic 150 mg o dată pe lună.
În majoritatea cazurilor acestea nu au determinat opr irea tratamentului.
Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză care au primit acid ibandronic
150 mg o dată pe lună sau acid iband ronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile de fază III BM 16549 şi MF 4411
şi în experienţa de după punerea pe piaţă.
Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe. Categoriile d e frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10
000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estim a din datele
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme
şi organe
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate
Reacţie
anafilactică/ şoc
anafilactic*†
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee
Ameţeli
Tulburări oculare
Inflamaţie
oculară*†
Tulburări gastro-
intestinale*
Esofagită, gastrită,
boală de reflux
gastro -esofagian,
dispepsie, diaree,
durere abdominală,
greaţă
Esofagită inclusiv
ulceraţii sau
stricturi esofagiene
şi disfagie,
vărsături, flatulenţă
Duodenită
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Angioedem, edem
facial, u rticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Artralgie, mialgie,
durere musculo-
scheletică, crampe
musculare,
rigiditate musculo -
scheletică
Durere de spate
Fracturi
subtrohanteriene şi
fracturi de diafizǎ
femuralǎ atipice†
(reacţ ii adverse ale
bifosfonaţilor )
Osteonecroză de
maxilar*†
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare
Afecţiune
asemănătoare
gripei*
Oboseală
*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experienţa de după punerea pe piaţă.
Descrierea anumitor reacţii adverse
7
Reacţii adverse gastro -intestinale
Pacientele cu antecedente de boală gastro -intestinală, inclu zând pacientele cu ulcer peptic fără sângerare
recentă sau spitalizare şi pacientele cu dispepsie sau reflux gastro-in testinale controlat medicamentos au
fost incluse în studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente, nu au existat diferenţe
între incidenţele evenimentelor adverse la nivelul porţiunii superioar e a tractului gastro -intestinal apărute
î n cazul schemei de tratament cu administrarea dozei de 150 mg o dată pe lună comparativ cu cele apărute
în cazul schemei de tr atament cu administrarea dozei de 2,5 mg o dată pe zi.
Afecţiune asemănătoare gripei
Afecţiunea asemănătoare gripei include eveni mente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome
incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierderea poftei de mâncare sau durere
osoasă.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trat aţi cu bifosfonaţi. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienţii cu cancer, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru osteoporoză.
În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţia local izat ă (inclu zând
osteomielita). Diagnosticul de neoplasm, chimioterapia, radioterapia, administrarea de corticosteroizi,
igiena oral ă deficitară sunt, de asemenea, consideraţi factori de risc (vezi pct. 4.4).
Inflamaţia oculară
La administrarea de acid iban dronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită,
episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care
tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc a nafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradoz elor cu acid ibandronic.
Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă de substanţe, supradoz elor în cazul
administrării pe cale orală poate determina reacţii adverse în porţiunea superioară a tractului gastro-
intestinal (cum sunt dureri ga strice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega
acidul ibandronic , trebuie administrate lapte sau antiacide şi orice reacţie adversă trebuie tratată
simptomatic. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacienta trebuie să
rămână în ortostatism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
8
Grupa farmacoterapeutică: Produse medicamentoase pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi,
codul ATC: M05BA06.
Mecani sm de acţiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenţă mare care aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care
conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos, şi inhibă specific activitatea osteoclastelor,
fără a afecta direct formare a osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor.
La femeile
la postmenopauză, administrarea de acid ibandronic determină o creştere progresivă netă a masei de
substanţă osoasă şi o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover-ului osos spre
concentraţiile din premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor,
administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia
osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase comparativ
cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al activităţii
osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s -a constatat o tulburare a mineralizării chiar la doze mai mari de
5000 de ori decât doza ne cesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări ) de lungă
durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu
rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice
cât şi a celei intermitente cu int erval de pauză de 9- 10 săptămâni a acidului ibandronic a fost confirmată
într -un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi -a demonstrat eficacitatea împotriva
fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimi ce care indică inhibarea
dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos (cum ar fi deoxipiridinolina şi N -telopeptidele cross -lincate ale colagenului de tip I
(NTX)).
Într -un studiu de bioechivalenţă de fază I efectuat la 72 femei la post -menopauză cărora li s -a administrat
pe cale orală o doză de 150 mg , la interval de 28 zile , până la un total de patru doze, inhibarea
concentraţiei plasmatice a CTX după administrarea primei doze a fo st observată cel mai devreme după 24
ore de la administrarea dozei (valoarea medie a inhibării 28%), cu o valoare medie a inhibări i maxime
(69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a patra doze, valoarea medie a
inhibiţiei m axime la 6 zile după administrarea dozei a fost de 74% şi a scăzut la 56% la 28 zile după
administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii administrării, a apărut o diminuare a supresiei
markerilor biochimici ai resorbţiei osoase.
Eficacitate clinică
Factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea mică a DMO, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare,
antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporală scăzută, trebuie luaţi în
considerare pentru a identifica p acientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice.
Acid ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Administrarea acid ului ibandronic 150 mg o dată pe lună s -a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca şi
adminisra rea acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO într -un studiu
dublu orb, multicentric (BM 16549), desfăşurat pe durata a doi ani la femei aflate în perioada post -
menopauză cu osteoporoză ( cu o valoare iniţială a DMO la nivelu l coloanei vertebrale lombare cu scor T
9
sub –2,5 DS). Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de confirmare
a criteriului principal de evaluare după doi ani (Tabel 2).
Tabel 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO comparativ cu valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani
de tratament (pentru toată populaţia inclusă în protocol) în studiul BM 16549
Date obţinute după un an în studiul
BM 16549
Date obţinute după doi ani în
studiul BM 16549
Valori relative medii ale
modificării faţă de valorile
iniţiale % [IÎ 95%]
Acid ibandronic
2,5 mg o dată pe
zi (N=318)
Acid ibandronic
150 mg o dată pe
lună (N=320)
Acid ibandronic
2,5 mg o dată pe
zi (N=294)
Acid ibandronic
150 mg o dată
pe lună (N=291)
DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare L2-L4
3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1]
DMO la nivelul întregului
şold
2,0 [1,7, 2.3] 3,1 [2,8, 3.4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]
DMO la nivelul colului
femural
1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,.6]
DMO la nivelul trohanterului 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]
În plus, administ rarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s -a dovedit a fi superioară administrării
acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale
lombare , într-o analiză prospectivă planificată la un an p=0,002 şi la doi ani, p<0,001.
După un an (analiză primară), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic
150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare mai mare sau
egală cu valoarea iniţială (paciente cu răspuns terapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu
84,0% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, 93,5%
(p=0,004) şi 86,4% dintre pacientele la care s -a administrat a cid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau,
respectiv, acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au răspuns la tratament
În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 90% (p<0,001) dintre pacientele cărora li s -a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 76,7% dintre pacientele la care s -a administrat acid
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat după un an creşteri a le valorii DMO l a nivelul întregului şold
mai mari decât sau egale cu valorile iniţiale. După doi ani, 93,4% (p<0,001) dintre pa cientele la care s -a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 78,4% dintre pacientele la care s -a administrat acid
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat creşteri ale valorii DMO l a nivelul întregului şold mai mari
decât sau egale cu valor ile iniţiale.
În cazul aplicării unui criteriu mai strict, care asociază atât DMO de la nivelul coloanei vertebrale lombare
cât şi cea a întregului şold, 83,9% (p<0,001) şi 65,7% dintre pacientele cărora li s -a administrat acid
ibandronic 150 mg o dată pe lună sau, respectiv, acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat răspuns
terapeutic după un an. După doi ani, 87,1% (p<0,001) şi 70,5% dintre paciente au corespuns acestui
criteriu în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună şi, respectiv, a 2,5 m g o dată pe zi.
Markerii biochimici ai turn -overului osos
Scăderi semnificative clinic ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale CTX s- au observat în toate
momentele stabilite în care s- au făcut determinări, adică lunile 3, 6, 12 şi 24. După un an (a naliză primară)
10
modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de –76% în cazul administrării acid ului
ibandronic 150 mg o dată pe lună şi de –67% în cazul administrării de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.
După doi ani, modificarea mediană relativă faţă de valoarea iniţială a fost de –68% şi de – 62% în cazul
administrării a 150 mg o dată pe lună respectiv, a 2,5 mg o dată pe zi.
După un an, 83,5% (p=0,006) dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe
lună şi 73,9% dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat
răspuns terapeutic (definit ca o scădere >50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani 78,7% (p=0,002) şi
65,6% dintre paciente au prezentat răspuns tera peutic în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună
respectiv, 2,5 mg o dată pe zi.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg o
dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid ibandronic
2,5 mg o dată pe zi.
Acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi
În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra fracturilor,
efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s -a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă clinic a
incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (tabel 4 ). În
acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze or ale de 2,5 mg o dată pe zi şi
de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s -a administrat cu 60
minute înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă (perioada de repaus
alimentar după admi nistrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, care erau de cel
puţin 5 ani în perioada de postmenopauză, care au avut valori ale DMO la nivelul coloanei lombare între 2
şi 5 DS sub valoarea medie din pre -menopauză (scor T) la ce l puţin o vertebră (L1-L4) şi care au prezentat
una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic câte 500 mg calciu şi câte
400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat
zilnic a determinat o reducere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei fracturilor vertebrale
nou apărute. Această schemă terapeutică a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic
cu 62% (p=0,0001) pe durata c elor trei ani ai studiului. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61%
(p=0,0006) după 2 ani. Nu s -au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament
(p=0,056). Efectul antifractură s -a menţinut pe toată durata studiului. Nu s -a de monstrat nicio reducere a
acestui efect de- a lungul timpului.
De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic a fost redusă semnificativ, cu 49%
(p=0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s -a evidenţiat prin reduc erea semnificativă
statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p<0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani (IÎ% 95%)
Placebo
(N=974)
Acid ibandronic
2,5 mg pe zi (N=977)
Reducerea riscului relativ
Noi fr acturi vertebrale evidenţiate
morfometric
62 % (40,9, 75,1)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric
9,56 % (7,5, 11,7) 4,68 % (3,2, 6,2)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic
49 % (14,03, 69,49)
Incidenţa fracturilor vertebrale 5,33 % (3,73, 6,92) 2,75 % (1,61, 3,89)
11
evidenţiate clinic
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia la
nivelul coloanei vertebrale lombare, în
cel de al treilea an
1,26 % (0,8, 1,7) 6.54 % (6,1, 7,0)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia la
nivelul întregului şold, în cel de al treilea
an
-0,69 % (-1,0, -0,4) 3,36 % (3,0, 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic s- a evaluat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de paciente
care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi
vertebrale a fost mult redus, comparativ cu populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani (IÎ% 95%), la pacientele care aveau ca valoare
iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5
Placebo
(N=587)
Acid ibandronic
2,5 mg pe zi
(N=575)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric
59 % (34,5, 74,3)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric
12,54 % (9,53, 15,55) 5,36 % (3,31, 7,41)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic
50 % (9,49, 71,91)
Incidenţa fracturilor vertebrale
evidenţiate
clinic
6,97 % (4,67, 9,27) 3,57 % (1,61, 3,89)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia la
nivelul coloanei vertebrale lombare, în
cel de al treilea an
1,13 % (0,6, 1,7) 7,01 % (6,5, 7,6)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia la
nivelul întregului şold, în cel de al treilea
an
-0,70 % (-1,1, -0,2) 3,59 % (3,1, 4,1)
În populaţia generală de pacienţi din studiul MF 1411, nu s -a observat reducerea ri scului fracturilor
non- vertebrale, totuşi administrarea zilnică de ibandronat pare a fi eficientă în subpopulaţia cu risc
crescut (DMO col femural, scorT < -3.0), la care s -a observat o reducere a riscului de fractură de 69%.
Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi
nonvertebrale ale scheletului.
12
Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3%
comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu val oarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială,
creşterea la nivelul şold ului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi
de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover -ului osos (cum ar fi CTX uri nar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat
modelul aşteptat de reducere până la valorile din premenopauză şi o reducere maximă obţinută în decursul
unei perioade de 3 -6 luni.
O reducere semnificativă clinic, de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţie i osoase s-a observat cel mai
devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice ale resorbţiei osoase crescute,
anterioare tratamentului, asociate cu osteopo roza din perioada de postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile aflate în perioada de post -
menopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.
Copii şi adole scenţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2)
Quodixor nu a fost studiat la copii şi adolescenţi; prin urmare nu există date disponibile referitoare la
siguranţa şi eficacitatea Quodixor la această grupă de vârstă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s- a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi la om.
Absorbţie
După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la ni velul tractului gastro-intesinal superior este
rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată până la doza orală
de 50 mg, cu creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza observate peste această doză.
Concent raţiile plasmatice maxime s- au observat în decurs de 0,5 până la 2 ore (în medie 1 oră), în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%.
Valoarea absorbţiei este redusă când este administ rat împreună cu alimente sau băuturi (altele decât apa).
Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul ibandronic este administrat cu un mic
dejun standard comparativ cu biodisponibilitatea observată la pacientele care nu au ingerat alime nte sau
băuturi. Nu s -a evidenţiat reducerea semnificativă a biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s -
a administrat cu 60 minute înainte de prima masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO
sunt reduse, dacă alimentele sau băuturile sunt ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de
acid ibandronic.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină.
La om, volumul aparent de distribuţie termi nal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care ajunge la
nivel osos este estimată a fi 40 -50% din doza aflată în circulaţi a sistemică. La om, legarea de proteinele
plasmatice este de aproximativ 85% -87% (determinată in vitro, la concentraţii terapeu tice) şi, ca urmare,
există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate de deplasareade la nivelul
situsurilor de legare.
Biotransformare
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40 -50%
la femeile la post-menopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale renală . Fracţia neabsorbită de
acid ibandronic este eliminată nemodifi cată în materiile fecale.
13
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire
plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10- 72 ore. Deoarece valorile calculate depind în
mare măsură de durat a studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea
reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie substanţial mai mare, aşa cum este în
cazul celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţia le scad rapid, atingând 10% din valoarea
concentraţiilor plasmatice maxime în decurs de 3 după administrare a intravenoasă şi, respectiv, 8 ore după
administrarea orală.
Clearance- ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în interv alul 84-160 ml/min.
Clearance- ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase la post -menopauză) reprezintă 50- 60%
din clearance- ul total şi este dependent de clearance- ul creatininei. Se consideră că diferenţa între
clearance- ul total aparent şi clea rance-ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic de către os.
Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate
în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele ma i importante izoenzime
hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
Sex
Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi la femei.
Rasă
Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea ce
priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii de origine africană.
Paciente cu i nsuficienţă renală
Clearance- ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este
dependent în mod linear de clearance- ul creatininei.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (Cl
cr egal cu sau
mai mare de 30 ml/min) aşa cum s -a demonstrat în studiul BM 16549 în care majoritatea pacientelor a u
avut insuficienţă renală uşoră până la moderată.
Pacientele cu insuficienţă renală severă ( Cl
cr mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat zilnic o doză
orală de 10 mg acid ibandronic, timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2- 3 ori mai mari
comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance -ul total al acidului ibandronic a fost de
44 ml/min. D upă administrarea intravenoasă a unei doze de 0,5 mg, clearance-ul total, renal şi non- renal a
scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o
reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Dat orită experienţei clinice limitate, acid ul ibandronic
nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Proprietăţile
farmacocinetice ale acidului ibandronic nu s -au evaluat la pacientele aflate în stadii terminale ale bolii
renale, tratate prin alte metode decât prin hemodializă. La aceste paciente, proprietăţile farmacocinetice
ale acidului ibandronic nu se cunosc şi, ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în astfel de cazuri.
Paciente cu insuficienţă hepat ică (vezi pct. 4.2)
Nu există date privind farmacocinetic a acidul ui ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul
nu are rol semnificativ în clearance- ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin
excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu
insuficienţă hepatică.
V ârstnic i (vezi pct. 4.2)
Într -o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al niciunuia dintre
parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acesta este singurul factor
de luat în considerare (vezi paragraful insuficienţă renală).
14
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și 5.2)
Nu există date privind utilizarea acidului i bandronic la aceste grupe de vârstă.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s- au observat la câine numai la expuneri considerate
suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o re levanţă mică pentru
utilizarea clinic ă.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu s -a observat potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a activităţii
genetice a acidului ibandronic.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fetusului sau a efectului teratogen al acidului
ibandronic la şobolanii şi iepurii cărora li s -a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat
reacţii adverse asupra dezvoltării la gen eraţia F
1 la şobolani la o expunere de cel puţin 35 de ori mai mare
decât expunerea la om. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin
administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilită ţii au constat în creşterea pierderilor în perioada de
pre implantare la doze de 1 mg/kg/zi ş i mai mari. În studiile asupra funcţ iei de reproducere efectuate la
şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la
doze de 0,3 şi 1mg /kg/zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1mg/kg/zi şi la femei la doze de 1,2
mg/kg / zi.
Reacţiile adverse ale acidului ibandronic în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate
la şobolan au fost cele observate la clasa bifosfonaţilor. Aces tea includ o scădere a numărului de locuri de
implantare, interferenţa cu naşterea naturală (distocie) şi o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul
de joncţiune pielo- ureterală).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Povid onă
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb pregelatinizat
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
D ibehenat de glicerol
Film:
Opadry II White OY- LS-28908 conţinând:
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 4000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
15
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medic ament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Quodixor 150 mg comprimate filmate este disponibil în bli stere din PA-Al -PVC /Al cu 1 sau 3 comprimate
filmate .
Este posibil ca nu tote mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale. Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr .l
5, Rue Heienhaff
L -1736, Senningerberg Luxemburg
8. NUMĂRULAUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3157/201 1/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Ianuarie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Quodixor 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de sare de sodi u monohidrat) .
Excipienţi cu efect cunoscut :
C onţine 2,7 mg lactoză monohidrat (echivalent cu 2,56 mg lactoză anhidră) .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare alb ă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu risc crescut de fractură
(vezi pct. 5.1).
Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, ef icacitatea asupra fracturilor de col femural
nu a fost stabilită .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se administreze
comprimatul la aceeaşi dată, în fiecare lună.
Quodixor trebuie administrat dimineaţa pe nemâncate (la cel puţin 6 ore de la ultima masă) şi cu 1 oră
înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi (alta decât apa) în ziua respectivă (vezi pct. 4.5)
sau înainte de utilizarea oricărui alt medi cament administrat oral sau a suplimentelor (incluzând calciu).
În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să ia un comprimat de Quodixor 150 mg dimineaţa
după ce şi -au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile până la momentul
următoarei administrări. Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună la data
programată anterior.
Dacă administrarea următoarei doze este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să aştepte
până la acel mome nt şi să continue apoi administrarea dozei o dată pe lună, la data programată anterior.
2
Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamină D, dacă aportul alimentar
este inadecvat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării
tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscur ile potenţiale ale administrării
Quodixor , pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
Grupe speciale de pacienţi
Paciente cu insuficienţă renală
Acid ul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu clearance-ul creat ininei sub 30 ml/min, din cauza
experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Nu este necesară nici o ajustare a dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, la care
clearance- ul creatininei este egal sau mai mare cu 30 ml/m in.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
V ârstnic i (
˃ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă cu privire la utilizarea Quodixor la copii şi adolescenţi cu vârsta până la 18 ani şi nu
a fost studiată utilizarea Quodixor la această populație (vezi pct. 5.1 și 5.2) .
Mod de administrare :
Administrare orală
• Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă (180 până la 240 ml), în timp ce pacienta
stă aşezată sau este în ortostatism.
Nu trebuie utilizată apa cu o concentra ţie ridicată de calciu.
În cazul în care există suspiciuni privind prezenţa une i concentraţii ridicate de calciu în apa
de la robinet (apă dură), se recomandă să se uti lizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut
de minerale.
• Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea Quodixor.
• Apa este singura băutură cu care trebuie administrat Quodixor . Pacientele nu trebuie să mestece sau
să sugă comprimat ul, datorită posibilităţii de apariţie a ulceraţiilor orofaringiene.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la acid ibandronic sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 .
- Hipocalcemie.
- Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia.
- Incapacitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipocalcemie
3
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe tratamentul cu Quodixor. De asemenea, alte
tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele, este important
aportul adecvat de calciu şi vitamina D.
I ritați e gastro -intestinală
Administrarea orală de bifosfonaţi poate determina iritaţia locală a mucoasei porţiunii superioare a
tractului gastro -intestinal. Datorită acestor efecte posibile iritante şi a unui potenţial de agravare a
afecţiunii preexistente, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează Quodixor la
pacientele cu tulburări active gastro -intestinale superioare (de exemplu cunoscutul esofag Barrett, disfagia,
alte afecţiuni esofagiene, gastrita, duodenita sau ulcerele).
La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale orală au fost rapo rtate reacţii adverse cum sunt esofagita,
ulcerele esofagiene şi eroziunile esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rar însoţite de
sângerare sau urmate de strictură sau perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse esofagiene severe
pare să fie mai mare la pacientele care nu respectă instrucţiunile de dozaj şi/sau care continuă tratamentul
cu bifosfonaţi pe cale orală, după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie esofagiană. Pacientele trebuie
să acorde o atenţie specială şi să poată să urmeze instrucţi unile de dozaj (vezi pct. 4.2).
Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptomele care semnalează o posibilă reacţie esofagiană
şi pacientele trebuie să fie instruite să întrerupă administrarea de Quodixor şi să solicite consult medical în
cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agr avarea
pirozisului preexistent.
În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă au fost
rapo rtări de ulcere gastrice şi duodenale în timpul administrării orale de bifosfonaţi, unele severe şi cu
complicaţii.
Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) cât şi bisfosfonaţii sunt asociate cu
iritaţia gastro -intestinală, tr ebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar, în general, asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (incluzând
osteomielită) a fost raportată la pacien tele cu neoplasm , la care s -au administrat scheme de tratament care
au inclus, în principal, bifosfonaţi administraţi intravenos. La m ajoritatea pacientelor s-au administrat , de
asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar, a fost raportată , de asemenea, la
pacien tele cu osteoporoză trata te cu bifosfonaţi cu administrare oral ă.
O examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată trebuie luată în considerare înainte de iniţierea
tratamentului cu bifosfonaţi la pacientele cu factori de risc asociaţi ( de exemplu: neoplasm, chimioterapie,
radioterapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului, ace ste paciente trebuie să evite intervenţiile stomatologice invazive, dacă este
posibil. La pacien tele la care apare osteo necroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate amplifica această afecţiune. În cazul pacientelor care necesită intervenţii dentare,
nu există date disponibile pentru a sugera că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de
osteonecroz ă de maxilar. Judecata clinică a medicului curant trebuie să stabilească conduita terapeutică
pentru fiecare pacient ă în funcţie de evaluarea individuală a raportului risc/beneficiu.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratame ntului cu bifosfonaţi a u fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femural ă, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de -a lu ngul femurului , imediat de sub trohanterul
mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor
sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal,
aso ciată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte
4
de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi
cu bifosfonaţi la care s -a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul
contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care
se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării t rebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc -beneficiu individual . În timpul
tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului
sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură
femurală incompletă.
Insuficienţă renală
Datorită experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacienţii cu clearance al
creatini nei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).
Intoleranţă la galactoză
Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicament -alimente
Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa alimentelor. În
special produsele care conţin calciu , incluzând laptele, dar şi alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu,
magneziu, fier ) pot să interfere cu absorbţia acidului ibandronic, aşa cum reiese din studiile efectuate la
animale. Prin urmare, pacientele nu trebuie să mănânce pe durata nopţii (cel puţin 6 ore) în ainte de
administrarea acidului ibandronic şi să continue repausul alimentar timp de 1 oră după administrarea
acidului ibandronic (vezi ptc. 4.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi
nu este metabolizat.
Su plimentele alimentare care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală
care conţin cationi polivalenţi
Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală
care conţin cationi polivalenţi (cum ar fi aluminiu, magneziu, fier) să interfere cu absorbţia acidului
ibandronic. Ca urmare, pacientele nu trebuie să utilizeze alte medicamente pe cale orală timp de cel puţin
6 ore înainte de administrarea acidului ibandronic şi tim p de 1 oră după administrarea acidului ibandronic.
Acidul acetilsalicilic şi AINS
Într-un studiu cu durata de doi ani efectuat la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză
(BM 16549), incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastro -inte stinal superior la pacientele care au
utilizat concomitent acid acetilsalicilic sau AINS a fost similară cu cea observată la pacientele care au
utilizat acid ibandronic 2,5 mg pe zi sau 150 mg o dată pe lună, după unul şi doi ani.
Blocante ale receptorilo r H2 sau inhibitori ai pompei de protoni
Din totalul de peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a schemei terapetice cu
administrare lunară cu schema terapeutică cu administr are zilnic ă de acid ibandronic, 14% şi 18% dintre
paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H
2) sau inhibitori ai pompei de protoni după
unul şi, respectiv, doi ani. Între aceste paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastro -
intestinal superior la pacientele tratate cu acid iban dronic 150 mg o dată pe lună a fost similară celei
observate la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi.
5
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femei le aflate în perioada postmenopauză, administrarea
intravenoasă a ranitidinei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului
ibandronic, probabil din cauza acidităţii gastrice scăzute. Totuşi, deoarece această creştere se situează în
variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consideră că nu este necesară ajustarea
dozei, dacă acidul ibandronic este administrat împreună cu antagonişti H
2 sau cu alte substanţe active care
cresc pH -ul gastric.
4.6 Fertilitatea , sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului i bandronic la gravide . Studiile la şobolani au
demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este
cunoscut.
Quodixor nu trebuie utilizat în timpul sarcinii .
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul ibandronic este excretat în laptele matern. Studiile efectuate la femelele de şobolan
care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după administrarea
intravenoasă .
Quodixor nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcţiei de
reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În
studiile efectuate la şobolani prin admi nistrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea
la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiil e adverse raportate, este de aşteptat
ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Profilul de sig uranţă al acidului ibandronic rezultă din studiile clinice controlate şi din experien ţa
ulterioară punerii pe piaţă. Cele mai frecvente reac ţii adverse raportate au fost artralgia şi simptomele
asemănătoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de
intensitate uşoară sau moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului,
fără a necesita măsuri terapeutice (vă rugăm să consultaţi paragraful “Afecţiune asemănătoare gripei”).
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 este prezentat un rezumat al reacţiilor adverse. Siguranţa administrării orale a acidului
ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4 studii clinice controlate placebo; cu
marea majoritat e dintre paciente provenind dintr -un studiu pivot de tratament al fracturilor desfăşurat pe
durata a trei ani (MF 4411).
Într-un studiu efectuat la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză, cu durata de doi ani
(BM 16549), profilurile generale de siguranţă ale administrării acid ului ibandronic 150 mg o dată pe lună
şi ale administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. Proporţia gl obală a pacientelor
6
la care a apărut o reacţie adversă a fost de 22,7% şi 25,0% pentru acid ibandronic 150 mg o dată pe lună.
În majoritatea cazurilor acestea nu au determinat opr irea tratamentului.
Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză care au primit acid ibandronic
150 mg o dată pe lună sau acid iband ronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile de fază III BM 16549 şi MF 4411
şi în experienţa de după punerea pe piaţă.
Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe. Categoriile d e frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10
000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estim a din datele
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme
şi organe
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate
Reacţie
anafilactică/ şoc
anafilactic*†
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee
Ameţeli
Tulburări oculare
Inflamaţie
oculară*†
Tulburări gastro-
intestinale*
Esofagită, gastrită,
boală de reflux
gastro -esofagian,
dispepsie, diaree,
durere abdominală,
greaţă
Esofagită inclusiv
ulceraţii sau
stricturi esofagiene
şi disfagie,
vărsături, flatulenţă
Duodenită
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Angioedem, edem
facial, u rticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Artralgie, mialgie,
durere musculo-
scheletică, crampe
musculare,
rigiditate musculo -
scheletică
Durere de spate
Fracturi
subtrohanteriene şi
fracturi de diafizǎ
femuralǎ atipice†
(reacţ ii adverse ale
bifosfonaţilor )
Osteonecroză de
maxilar*†
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare
Afecţiune
asemănătoare
gripei*
Oboseală
*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experienţa de după punerea pe piaţă.
Descrierea anumitor reacţii adverse
7
Reacţii adverse gastro -intestinale
Pacientele cu antecedente de boală gastro -intestinală, inclu zând pacientele cu ulcer peptic fără sângerare
recentă sau spitalizare şi pacientele cu dispepsie sau reflux gastro-in testinale controlat medicamentos au
fost incluse în studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente, nu au existat diferenţe
între incidenţele evenimentelor adverse la nivelul porţiunii superioar e a tractului gastro -intestinal apărute
î n cazul schemei de tratament cu administrarea dozei de 150 mg o dată pe lună comparativ cu cele apărute
în cazul schemei de tr atament cu administrarea dozei de 2,5 mg o dată pe zi.
Afecţiune asemănătoare gripei
Afecţiunea asemănătoare gripei include eveni mente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome
incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierderea poftei de mâncare sau durere
osoasă.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trat aţi cu bifosfonaţi. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienţii cu cancer, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru osteoporoză.
În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţia local izat ă (inclu zând
osteomielita). Diagnosticul de neoplasm, chimioterapia, radioterapia, administrarea de corticosteroizi,
igiena oral ă deficitară sunt, de asemenea, consideraţi factori de risc (vezi pct. 4.4).
Inflamaţia oculară
La administrarea de acid iban dronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită,
episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care
tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc a nafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradoz elor cu acid ibandronic.
Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă de substanţe, supradoz elor în cazul
administrării pe cale orală poate determina reacţii adverse în porţiunea superioară a tractului gastro-
intestinal (cum sunt dureri ga strice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega
acidul ibandronic , trebuie administrate lapte sau antiacide şi orice reacţie adversă trebuie tratată
simptomatic. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacienta trebuie să
rămână în ortostatism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
8
Grupa farmacoterapeutică: Produse medicamentoase pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi,
codul ATC: M05BA06.
Mecani sm de acţiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenţă mare care aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care
conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos, şi inhibă specific activitatea osteoclastelor,
fără a afecta direct formare a osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor.
La femeile
la postmenopauză, administrarea de acid ibandronic determină o creştere progresivă netă a masei de
substanţă osoasă şi o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover-ului osos spre
concentraţiile din premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor,
administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia
osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase comparativ
cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al activităţii
osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s -a constatat o tulburare a mineralizării chiar la doze mai mari de
5000 de ori decât doza ne cesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări ) de lungă
durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu
rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice
cât şi a celei intermitente cu int erval de pauză de 9- 10 săptămâni a acidului ibandronic a fost confirmată
într -un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi -a demonstrat eficacitatea împotriva
fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimi ce care indică inhibarea
dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos (cum ar fi deoxipiridinolina şi N -telopeptidele cross -lincate ale colagenului de tip I
(NTX)).
Într -un studiu de bioechivalenţă de fază I efectuat la 72 femei la post -menopauză cărora li s -a administrat
pe cale orală o doză de 150 mg , la interval de 28 zile , până la un total de patru doze, inhibarea
concentraţiei plasmatice a CTX după administrarea primei doze a fo st observată cel mai devreme după 24
ore de la administrarea dozei (valoarea medie a inhibării 28%), cu o valoare medie a inhibări i maxime
(69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a patra doze, valoarea medie a
inhibiţiei m axime la 6 zile după administrarea dozei a fost de 74% şi a scăzut la 56% la 28 zile după
administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii administrării, a apărut o diminuare a supresiei
markerilor biochimici ai resorbţiei osoase.
Eficacitate clinică
Factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea mică a DMO, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare,
antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporală scăzută, trebuie luaţi în
considerare pentru a identifica p acientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice.
Acid ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Administrarea acid ului ibandronic 150 mg o dată pe lună s -a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca şi
adminisra rea acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO într -un studiu
dublu orb, multicentric (BM 16549), desfăşurat pe durata a doi ani la femei aflate în perioada post -
menopauză cu osteoporoză ( cu o valoare iniţială a DMO la nivelu l coloanei vertebrale lombare cu scor T
9
sub –2,5 DS). Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de confirmare
a criteriului principal de evaluare după doi ani (Tabel 2).
Tabel 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO comparativ cu valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani
de tratament (pentru toată populaţia inclusă în protocol) în studiul BM 16549
Date obţinute după un an în studiul
BM 16549
Date obţinute după doi ani în
studiul BM 16549
Valori relative medii ale
modificării faţă de valorile
iniţiale % [IÎ 95%]
Acid ibandronic
2,5 mg o dată pe
zi (N=318)
Acid ibandronic
150 mg o dată pe
lună (N=320)
Acid ibandronic
2,5 mg o dată pe
zi (N=294)
Acid ibandronic
150 mg o dată
pe lună (N=291)
DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare L2-L4
3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1]
DMO la nivelul întregului
şold
2,0 [1,7, 2.3] 3,1 [2,8, 3.4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]
DMO la nivelul colului
femural
1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,.6]
DMO la nivelul trohanterului 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]
În plus, administ rarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s -a dovedit a fi superioară administrării
acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale
lombare , într-o analiză prospectivă planificată la un an p=0,002 şi la doi ani, p<0,001.
După un an (analiză primară), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic
150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare mai mare sau
egală cu valoarea iniţială (paciente cu răspuns terapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu
84,0% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, 93,5%
(p=0,004) şi 86,4% dintre pacientele la care s -a administrat a cid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau,
respectiv, acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au răspuns la tratament
În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 90% (p<0,001) dintre pacientele cărora li s -a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 76,7% dintre pacientele la care s -a administrat acid
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat după un an creşteri a le valorii DMO l a nivelul întregului şold
mai mari decât sau egale cu valorile iniţiale. După doi ani, 93,4% (p<0,001) dintre pa cientele la care s -a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 78,4% dintre pacientele la care s -a administrat acid
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat creşteri ale valorii DMO l a nivelul întregului şold mai mari
decât sau egale cu valor ile iniţiale.
În cazul aplicării unui criteriu mai strict, care asociază atât DMO de la nivelul coloanei vertebrale lombare
cât şi cea a întregului şold, 83,9% (p<0,001) şi 65,7% dintre pacientele cărora li s -a administrat acid
ibandronic 150 mg o dată pe lună sau, respectiv, acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat răspuns
terapeutic după un an. După doi ani, 87,1% (p<0,001) şi 70,5% dintre paciente au corespuns acestui
criteriu în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună şi, respectiv, a 2,5 m g o dată pe zi.
Markerii biochimici ai turn -overului osos
Scăderi semnificative clinic ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale CTX s- au observat în toate
momentele stabilite în care s- au făcut determinări, adică lunile 3, 6, 12 şi 24. După un an (a naliză primară)
10
modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de –76% în cazul administrării acid ului
ibandronic 150 mg o dată pe lună şi de –67% în cazul administrării de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.
După doi ani, modificarea mediană relativă faţă de valoarea iniţială a fost de –68% şi de – 62% în cazul
administrării a 150 mg o dată pe lună respectiv, a 2,5 mg o dată pe zi.
După un an, 83,5% (p=0,006) dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe
lună şi 73,9% dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat
răspuns terapeutic (definit ca o scădere >50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani 78,7% (p=0,002) şi
65,6% dintre paciente au prezentat răspuns tera peutic în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună
respectiv, 2,5 mg o dată pe zi.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg o
dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid ibandronic
2,5 mg o dată pe zi.
Acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi
În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra fracturilor,
efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s -a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă clinic a
incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (tabel 4 ). În
acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze or ale de 2,5 mg o dată pe zi şi
de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s -a administrat cu 60
minute înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă (perioada de repaus
alimentar după admi nistrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, care erau de cel
puţin 5 ani în perioada de postmenopauză, care au avut valori ale DMO la nivelul coloanei lombare între 2
şi 5 DS sub valoarea medie din pre -menopauză (scor T) la ce l puţin o vertebră (L1-L4) şi care au prezentat
una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic câte 500 mg calciu şi câte
400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat
zilnic a determinat o reducere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei fracturilor vertebrale
nou apărute. Această schemă terapeutică a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic
cu 62% (p=0,0001) pe durata c elor trei ani ai studiului. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61%
(p=0,0006) după 2 ani. Nu s -au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament
(p=0,056). Efectul antifractură s -a menţinut pe toată durata studiului. Nu s -a de monstrat nicio reducere a
acestui efect de- a lungul timpului.
De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic a fost redusă semnificativ, cu 49%
(p=0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s -a evidenţiat prin reduc erea semnificativă
statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p<0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani (IÎ% 95%)
Placebo
(N=974)
Acid ibandronic
2,5 mg pe zi (N=977)
Reducerea riscului relativ
Noi fr acturi vertebrale evidenţiate
morfometric
62 % (40,9, 75,1)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric
9,56 % (7,5, 11,7) 4,68 % (3,2, 6,2)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic
49 % (14,03, 69,49)
Incidenţa fracturilor vertebrale 5,33 % (3,73, 6,92) 2,75 % (1,61, 3,89)
11
evidenţiate clinic
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia la
nivelul coloanei vertebrale lombare, în
cel de al treilea an
1,26 % (0,8, 1,7) 6.54 % (6,1, 7,0)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia la
nivelul întregului şold, în cel de al treilea
an
-0,69 % (-1,0, -0,4) 3,36 % (3,0, 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic s- a evaluat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de paciente
care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi
vertebrale a fost mult redus, comparativ cu populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani (IÎ% 95%), la pacientele care aveau ca valoare
iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5
Placebo
(N=587)
Acid ibandronic
2,5 mg pe zi
(N=575)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric
59 % (34,5, 74,3)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric
12,54 % (9,53, 15,55) 5,36 % (3,31, 7,41)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic
50 % (9,49, 71,91)
Incidenţa fracturilor vertebrale
evidenţiate
clinic
6,97 % (4,67, 9,27) 3,57 % (1,61, 3,89)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia la
nivelul coloanei vertebrale lombare, în
cel de al treilea an
1,13 % (0,6, 1,7) 7,01 % (6,5, 7,6)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia la
nivelul întregului şold, în cel de al treilea
an
-0,70 % (-1,1, -0,2) 3,59 % (3,1, 4,1)
În populaţia generală de pacienţi din studiul MF 1411, nu s -a observat reducerea ri scului fracturilor
non- vertebrale, totuşi administrarea zilnică de ibandronat pare a fi eficientă în subpopulaţia cu risc
crescut (DMO col femural, scorT < -3.0), la care s -a observat o reducere a riscului de fractură de 69%.
Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi
nonvertebrale ale scheletului.
12
Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3%
comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu val oarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială,
creşterea la nivelul şold ului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi
de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover -ului osos (cum ar fi CTX uri nar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat
modelul aşteptat de reducere până la valorile din premenopauză şi o reducere maximă obţinută în decursul
unei perioade de 3 -6 luni.
O reducere semnificativă clinic, de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţie i osoase s-a observat cel mai
devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice ale resorbţiei osoase crescute,
anterioare tratamentului, asociate cu osteopo roza din perioada de postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile aflate în perioada de post -
menopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.
Copii şi adole scenţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2)
Quodixor nu a fost studiat la copii şi adolescenţi; prin urmare nu există date disponibile referitoare la
siguranţa şi eficacitatea Quodixor la această grupă de vârstă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s- a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi la om.
Absorbţie
După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la ni velul tractului gastro-intesinal superior este
rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată până la doza orală
de 50 mg, cu creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza observate peste această doză.
Concent raţiile plasmatice maxime s- au observat în decurs de 0,5 până la 2 ore (în medie 1 oră), în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%.
Valoarea absorbţiei este redusă când este administ rat împreună cu alimente sau băuturi (altele decât apa).
Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul ibandronic este administrat cu un mic
dejun standard comparativ cu biodisponibilitatea observată la pacientele care nu au ingerat alime nte sau
băuturi. Nu s -a evidenţiat reducerea semnificativă a biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s -
a administrat cu 60 minute înainte de prima masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO
sunt reduse, dacă alimentele sau băuturile sunt ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de
acid ibandronic.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină.
La om, volumul aparent de distribuţie termi nal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care ajunge la
nivel osos este estimată a fi 40 -50% din doza aflată în circulaţi a sistemică. La om, legarea de proteinele
plasmatice este de aproximativ 85% -87% (determinată in vitro, la concentraţii terapeu tice) şi, ca urmare,
există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate de deplasareade la nivelul
situsurilor de legare.
Biotransformare
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40 -50%
la femeile la post-menopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale renală . Fracţia neabsorbită de
acid ibandronic este eliminată nemodifi cată în materiile fecale.
13
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire
plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10- 72 ore. Deoarece valorile calculate depind în
mare măsură de durat a studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea
reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie substanţial mai mare, aşa cum este în
cazul celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţia le scad rapid, atingând 10% din valoarea
concentraţiilor plasmatice maxime în decurs de 3 după administrare a intravenoasă şi, respectiv, 8 ore după
administrarea orală.
Clearance- ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în interv alul 84-160 ml/min.
Clearance- ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase la post -menopauză) reprezintă 50- 60%
din clearance- ul total şi este dependent de clearance- ul creatininei. Se consideră că diferenţa între
clearance- ul total aparent şi clea rance-ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic de către os.
Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate
în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele ma i importante izoenzime
hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
Sex
Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi la femei.
Rasă
Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea ce
priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii de origine africană.
Paciente cu i nsuficienţă renală
Clearance- ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este
dependent în mod linear de clearance- ul creatininei.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (Cl
cr egal cu sau
mai mare de 30 ml/min) aşa cum s -a demonstrat în studiul BM 16549 în care majoritatea pacientelor a u
avut insuficienţă renală uşoră până la moderată.
Pacientele cu insuficienţă renală severă ( Cl
cr mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat zilnic o doză
orală de 10 mg acid ibandronic, timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2- 3 ori mai mari
comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance -ul total al acidului ibandronic a fost de
44 ml/min. D upă administrarea intravenoasă a unei doze de 0,5 mg, clearance-ul total, renal şi non- renal a
scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o
reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Dat orită experienţei clinice limitate, acid ul ibandronic
nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Proprietăţile
farmacocinetice ale acidului ibandronic nu s -au evaluat la pacientele aflate în stadii terminale ale bolii
renale, tratate prin alte metode decât prin hemodializă. La aceste paciente, proprietăţile farmacocinetice
ale acidului ibandronic nu se cunosc şi, ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în astfel de cazuri.
Paciente cu insuficienţă hepat ică (vezi pct. 4.2)
Nu există date privind farmacocinetic a acidul ui ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul
nu are rol semnificativ în clearance- ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin
excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu
insuficienţă hepatică.
V ârstnic i (vezi pct. 4.2)
Într -o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al niciunuia dintre
parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acesta este singurul factor
de luat în considerare (vezi paragraful insuficienţă renală).
14
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și 5.2)
Nu există date privind utilizarea acidului i bandronic la aceste grupe de vârstă.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s- au observat la câine numai la expuneri considerate
suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o re levanţă mică pentru
utilizarea clinic ă.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu s -a observat potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a activităţii
genetice a acidului ibandronic.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fetusului sau a efectului teratogen al acidului
ibandronic la şobolanii şi iepurii cărora li s -a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat
reacţii adverse asupra dezvoltării la gen eraţia F
1 la şobolani la o expunere de cel puţin 35 de ori mai mare
decât expunerea la om. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin
administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilită ţii au constat în creşterea pierderilor în perioada de
pre implantare la doze de 1 mg/kg/zi ş i mai mari. În studiile asupra funcţ iei de reproducere efectuate la
şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la
doze de 0,3 şi 1mg /kg/zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1mg/kg/zi şi la femei la doze de 1,2
mg/kg / zi.
Reacţiile adverse ale acidului ibandronic în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate
la şobolan au fost cele observate la clasa bifosfonaţilor. Aces tea includ o scădere a numărului de locuri de
implantare, interferenţa cu naşterea naturală (distocie) şi o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul
de joncţiune pielo- ureterală).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Povid onă
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb pregelatinizat
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
D ibehenat de glicerol
Film:
Opadry II White OY- LS-28908 conţinând:
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 4000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
15
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medic ament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Quodixor 150 mg comprimate filmate este disponibil în bli stere din PA-Al -PVC /Al cu 1 sau 3 comprimate
filmate .
Este posibil ca nu tote mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale. Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr .l
5, Rue Heienhaff
L -1736, Senningerberg Luxemburg
8. NUMĂRULAUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3157/201 1/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Ianuarie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014
