AMICOR 10 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5179/2012/01-21 Anexa 2
5180/2012/01-21
5181/2012/01-21
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amicor 10 mg comprimate filmate
Amicor 20 mg comprimate filmate
Amicor 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 10 mg atorvastatină sub forma de atorvastatină calcică.
Fiecare comprimat filmat conţine 20 mg atorvastatină sub forma de atorvastatină calcică.
Fiecare comprimat filmat conţine 40 mg atorvastatină sub forma de atorvastatină calcică.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Amicor 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă, inscripţionate cu „10” pe o faţă şi cu “A” pe
cealaltă faţă.
Amicor 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă, inscripţionate cu „20” pe o faţă şi cu “A” pe
cealaltă faţă.
Amicor 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă, inscripţionate cu „40” pe o faţă şi cu “A” pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Amicor este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice crescute
ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B şi trigliceridelor, la
adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară, incluzând
hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (corespunzătoare
tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson), atunci când dieta şi alte măsuri non-farmacologice
nu au un efect satisfăcător.
De asemenea, Amicor este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total
şi LDL-C la adulţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie adjuvantă la tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt disponibile.
2
Prevenţia bolii cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi cu risc estimat crescut pentru un prim
eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea Amicor, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a
concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, dietă care trebuie continuată în timpul tratamentului cu
Amicor.
Dozele trebuie individualizate în funcţie de valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului, obiectivul terapiei şi de răspunsul terapeutic al fiecărui pacient în parte.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la
intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă (combinată)
Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea Amicor 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic
este evident în decurs de 2 săptămâni iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4
săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
Hipercolesterolemie familială heterozigotă
Tratamentul trebuie iniţiat cu Amicor 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare
4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg atorvastatină. După aceea, fie se creşte doza până la o doză
maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină
pe zi şi o substanţă fixatoare de acizi biliari.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la
80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la
alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţia bolii cardiovasculare
În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori
ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor
clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).
Insuficienţă hepatică
Amicor trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Amicor
este contraindicat la pacienţi cu boli hepatice active (vezi pct. 4.3).
3
Utilizarea la pacienţi vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi profilul de siguranţă la dozele recomandate sunt
similare cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie
Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat numai de către medici de specialitate, cu experienţă
în tratamentul hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie reevaluaţi în mod periodic,
pentru a se aprecia progresul.
Pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială recomandată este de 10 mg pe zi, care poate fi
crescută până la 20 mg pe zi. La pacienţii copii şi adolescenţi, ajustarea dozei trebuie efectuată în
funcţie de răspunsul individual la tratament şi tolerabiliate. Datele privind siguranţa la pacienţii copii
şi adolescenţi trataţi cu doze mai mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg/kg sunt
limitate.
Experienţa la copii cu vârsta între 6 şi 10 ani este limitată (vezi pct. 5.1). Atorvastatina nu este indicată
în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Pentru acest grup de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmeceutice/concentraţii.
Mod de administrare
Amicor este destinat administrării orale. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează
nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.
4.3 Contraindicaţii
Amicor este contraindicat la pacienţi:
cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui medicament.
cu boli hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor serice
ale transaminazelor hepatice, de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale.
în timpul sarcinii şi/sau alăptării la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace
contraceptive eficiente (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La
pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive pentru o disfuncţie
hepatică, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale
transaminazelor hepatice trebuie ţinuţi sub observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă
persistă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice, de peste 3 ori faţă de limita
superioară a valorilor normale (LSVN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea
tratamentului cu Amicor (vezi pct. 4.8).
Amicor trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool
etilic şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin scăderea semnificativă a valorilor colesterolului
(SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Într-o analiză retrospectivă a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală
coronariană, care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a
observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a
iniţiat tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în
4
special, la pacienţii care la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral
hemoragic sau infarct cerebral lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau
infarct cerebral lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de
atorvastatină 80 mg nu este stabilit, şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic
trebuie luat în considerare, înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină
la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de
beneficiul scăderii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repus alimentar
între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială)
trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta
musculatura scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către
rabdomioliză, o afecţiune care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie,
care poate duce la insuficienţă renală.
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.
Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii
tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
Disfuncţie renală
Hipotiroidie
Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat
Antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie
luată în considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză
Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de
pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului, comparativ cu beneficiile
urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul nu trebuie început.
Determinarea creatin kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în
prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece
astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale
CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile,
pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau febră.
− Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul trebuie întrerupt;
5
− Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute, dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere întreruperea
tratamentului;
− Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal,
reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină
trebuie efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului;
− Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă
rabdomioliza.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite
medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai
CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină,
delavirdină, stiripentol, ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează
HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de
miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric,
eritromicină, niacină şi ezetimibă. Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor
alternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu
medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea
tratamentului cu cea mai mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării
concomitente cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de
atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, ca urmare
întreruperea temporară a administrării de atorvastatină poate fi luată în considerare în timpul terapiei
cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special, în
cazul terapiei pe termen lung (vezi pct. 4.8). Prezentarea acestor caracteristici poate include dispnee,
tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, pierdere în greutate şi febră).
Dacă se suspectează că pacientul a dezvoltat bola pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie
întreruptă.
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Siguranţa în ceea ce priveşte dezvoltarea la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, de exemplu transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De
asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte
medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi
ezetimibă (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată
administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
6
claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii
de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luată în
considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc
crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât
amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar
administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca
urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare
o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului
(vezi Tabelul 1). Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţierea tratamentului sau după
ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450
3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea
simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după
administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a
atorvastatinei. Totuşi, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este
necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie cu privire la eficacitate.
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii
sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare
asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă
nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi
Tabelul 1).
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se
recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).
Ezetimibă
Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză.
Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
ezetimibă cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu Amicor.
Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol
şi Amicor, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic
Nu au fost realizate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine, din
experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, incluzând rabdomioliză,
în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu acid fusidic. Mecanismul acestei interacţiuni
7
nu este cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi poate fi adecvată întreruperea temporară a
tratamentului cu atorvastatină.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină
trebuie monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de Amicor şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei
plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de
aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu
revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate
doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulantele, la pacienţii care
urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de
începerea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului,
pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După
atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la
intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă
se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La
pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări
sau modificări ale timpului cu protrombină.
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat concomitent şi
schema terapeutică =
Atorvastatină =
Doză (mg) =Modificare=
a ASC&
Recomandări Clinice#
Tipranavir 500 mg de două ori pe zi/
Ritonavir 200 mg de două ori pe zi , 8 zile
(zilele 14 până la 21) =
40 mg n=
ziua 1, 10=
mg n ziua=
20==
↑ 9.4 ori =n cazurile n care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, a nu se depăşi
doza de 10 mg atorvastină
pe zi. Se recomandă
monitorizarea clinică
acestor pacienţi. =Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi, doză stabilă =10 mg o
dată pe zi,
timp de 28=
de zile =
↑ 8.7 ori =
Lopinavir 400 mg de două ori pe zi /
Ritonavir 100 mg de două ori pe zi , 14 zile =
20 mg o
dată pe zi,
timp de 4
zile==
↑ 5.9 ori =n cazurile n care=
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere
mai mici. La doze care=
depăşesc 20 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică
8
Claritromicină 500 mg de două ori pe zi , 9
zile
80 mg o
dată pe zi,
timp de 8
zile
↑ 4.4 ori acestor pacienţi.
Saquinavir 400 mg de două ori pe zi /
Ritonavir (300 mg de două ori pe zi de la
zilele 5-7, doză crescută până la 400 mg de
două ori pe zi în ziua 8), zilele 5 până la 18,
30 minute după administrarea de
atorvastatină
40 mg o
dată pe zi,
timp de 4
zile
↑ 3.9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere
mai mici. La doze care
depăşesc 40 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică
acestor pacienţi. Darunavir 300 mg de două ori pe zi/
Ritonavir 100 mg de două ori pe zi , 9 zile
10 mg o
dată pe zi,
timp de 4
zile
↑ 3.3 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi , 4 zile 40 mg,
doză unică
↑ 3.3 ori
Fosamprenavir 700 mg de două ori pe
zi/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi , 14
zile
10 mg o
dată pe zi,
timp de 4
zile
↑ 2.5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi ,
14 zile
10 mg o
dată pe zi,
timp de 4
zile
↑ 2.3 ori
Nelfinavir 1250 mg de două ori pe zi , 14
zile
10 mg o
dată pe zi,
timp de 28
zile
↑ 1.7 ori^ Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml o dată pe zi * 40 mg,
doză unică
↑ 37% Nu este recomandată
administrarea concomitentă
de cantităţi mari de suc de
grepfrut şi atorvastatină..
Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 28 de zile 40 mg,
doză unică
↑ 51% După iniţierea tratamentului
sau după modificarea
dozelor de diltiazem, se
recomandă monitorizarea
clinică adecvată a acestor
pacienţi.
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7
zile
10 mg,
doză unică
↑ 33%^ Se recomandă doze maxime
mai mici şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg,
doză unică
↑ 18% Fără recomandări specifice.
9
Cimetidină 300 mg de patru ori pe zi , 2
săptămâni
10 mg o
dată pe zi,
timp de 4
săptămâni
puţin de
1%^
Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacidă de hidroxid de
magneziu şi aluminium, 30 ml de patru ori
pe zi , 2 săptămâni
10 mg o
dată pe zi,
timp de 4
săptămâni
↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg,
timp de 3
zile
↓ 41% Fără recomandări specifice.
Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 7 zile
(administrare în acelaşi timp)
40 mg,
doză unică
↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea simultană de
rifampicină şi atorvastatină
sub monitorizare clinică
Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 5 zile
(doze separate)
40 mg,
doză unică
↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi , 7
zile
40 mg doză
unică
↑ 35% Se recomandă o doză
iniţială mai mică şi
monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată pe zi, 7 zile 40 mg doză
unică
↑ 3% Se recomandă o doză
iniţială mai mică şi
monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
& Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie
(de exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă
diferenţa procentuală (%) relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de
exemplu 0% = nicio modificare) # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4.
De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o
descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de
10
suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a
ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activatea echivalentă atorvastatinei totale
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de
atorvastatină şi
schema de
administrare==
Medicament coadministrat==
Medicament/Doză
(mg)==
Modificarea
ASC &
Recomandări clinice =
80 mg o dată pe zi,
timp de 10 zile =
Digoxină 0,25 mg o
dată pe zi, 20 de zile =
↑ 15% =Pacienţii care
utilizează digoxină
trebuie monitorizaţi
adecvat.==
40 mg o dată pe zi,
timp de O2 de zile =
Contraceptiv oral o
dată pe zi, 2 luni =
-=noretindronă 1 mg =
-=etinilestradiolul 35=
μg =
↑ 28% =
↑ 19% =
Fără recomandări
specifice.==
80 mg o dată pe zi,
timp de 15 zile =
* Fenazonă, 600 mg
doză unică =
↑ 3% =Fără recomandări
specifice.==
=& Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ cu
administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
Copii şi adolescenţi
Studii privind interacţiunea medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea
interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi
atenţionările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive
adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Amicor este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a fost
determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost
înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-
CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este
un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel, de regulă,
11
întreruperea administrării medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact
scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Ca urmare a acestor considerente, Amicor nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână
gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Amicor trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau
până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se elimină în laptele uman. La şobolani,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor
din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care
utilizează Amicor nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul
alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atorvastatina are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, placebo controlat, care a inclus
16066 pacienţi (8755 trataţi cu Amicor, comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) trataţi pe
o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt
tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse la Amicor, prezentate în lista de mai jos.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤
1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: rinofaringită.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere ponderală, anorexie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente:ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
12
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.
Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,
pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,
durere la nivelul spatelui.
Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin
kinazei.
Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat Amicor au fost
raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. De obicei, acestea au fost uşoare,
tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita
superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat Amicor. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost
reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat Amicor a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a
valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora
li s-a administrat Amicor, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale
(vezi pct. 4.4).
13
Copii şi adolescenţi
Baza de date referitoare la siguranţa din studiile clinice cuprinde date privind siguranţa provenind de
la 249 de pacienţi copii şi adolescenţi la care s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi aveau
vârsta sub 6 ani, 14 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 pacienţi aveau vârsta cuprinsă
între 10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori crescute ale concentraţiilor plasmatice ale alanin aminotransferazei, valori crescute
ale concentraţiilor plasmatice ale creatin fosfochinazei e
Pe baza datelor disponibile este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii
să fie aceleaşi ca la adulţi. În acest moment experienţa privind siguranţa utilizării pe termen lung la
copii şi adolescenţi este limitată.
Efecte de clasă
Disfuncţii sexuale
Depresie
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4)
Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, IMC30 kg/m2, valori crescute ale
trigliceridemiei, antecedente de hipertensiune arterială).
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Amicor. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie
monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Din cauza legării în
proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să
determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori ai HMG-CoA-
reductazei, codul ATC: C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin
intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).
Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-
reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
14
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii
particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente
hipolipemiante.
În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a scăzut concentraţia plasmatică a colesterolului
total (30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor
(14%-33%) şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi
apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii
cu diabet zaharat non-insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale C-total, LDL-C şi apolipoproteinei
B reduce riscul de apariţie a evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o
fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost
identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi
scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până
la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reducerea aterosclerozei cu terapie hipolipemiantă agresivă), efectul
hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şi efectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg
asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în
cursul angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb,
multicentric şi controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502
pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial a volumului total al ateromului (criteriul
principal de evaluare al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină
şi de +2,7% (p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu
pravastatina, efectele atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei
hipolipemiante intensive asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea
revascularizării, infarct miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest
studiu.
În grupul de tratament cu atorvastatină, concentraţia plasmatică a LDL-colesterolului a fost redusă la o
valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl + 30, comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l + 0,7
(150 mg/dl + 28) de la momentul iniţial, iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină,
concentraţia plasmatică a LDL-colesterolului a fost redusă la o valoare medie de 2,85 mmol/l + 0,7
(110 mg/dl + 26), comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial (p<0,0001).
De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a concentraţiei plasmatice a
colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), valoarea medie a concentraţiei
plasmatice a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi valoarea medie a concentraţiei
plasmatice a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001). Atorvastatina a dus la
creşterea medie a concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS).
În cazul grupului de tratament cu atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a
concentraţiei plasmatice a proteinei C reactive, comparativ cu 5,2% în cazul grupului de tratament cu
pravastatină (p<0,0001).
Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate
dozelor mai mici.
Siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului au fost comparabile la cele două grupuri.
15
Efectul terapiei hipolipemiante intense asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare nu a
fost investigat în acest studiu. Astfel, semnificaţia clinică a acestor rezultate de ansamblu cu privire la
prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculară este necunoscută.
Sindromul coronarian acut
În studiul MIRACL, administrarea dozei de atorvastatină 80 mg pe zi a fost
evaluată la 3086 pacienţi (atorvastatină n=1538; placebo n=1548) cu sindrom
coronarian acut (IM fără undă-Q sau angină pectorală instabilă). Tratamentul a
fost iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat o perioadă de
16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp până la apariţia
criteriului de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM non-letal, stop cardiac
resuscitat sau angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică care a necesitat spitalizare, indicând
o reducere a riscului de 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, în principal, unei reduceri cu 26% a
respitalizării pentru angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii de
evaluare secundare nu au atins semnificaţie statistică în mod separat (global: placebo: 22,2%,
atorvastatină 22,4%).
Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este
descris la punctul 4.8.
Prevenţia bolii cardiovasculare
Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într-un studiu
randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, Braţul de Scădere a Lipidelor din Studiul Anglo-
Scandinav al Obiectivelor Finale Cardiace (ASCOT-LLA-the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial Lipid Lowering Arm). Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără
infarct mocardic anterior sau tratament antianginos şi cu valori ale concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc
cardiovascular pre-definiţi: sex masculin, vârsta ≥55 de ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de
boală coronariană la o rudă de gradul întâi, valori ale raportului concentraţiilor plasmatice colesterol
total: HDL-colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment
cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu
toţi pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă terapeutică bazată fie pe amlodipină, fie pe
atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului relativ
(%)
Numarul. de
evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo)==
Reducerea
riscului=
absolut=
(%) * =
Valoarea=
p =
BC=letală plus IM non letal=36% =100 comparativ cu 154 =1,1%==0,0005==
Total evenimente=
cardiovasculare şi
procedurilor de
revascularizare=
20% =389 comparativ cu 483 =1,9%==0,0008==
Total evenimente=
coronariene=
29% =178 comparativ cu 247 =1,4%==0,0006==
=1 Pe baza diferenţelor în frecvenţa brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de
3,3 ani.
BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.
16
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu
212 evenimente, p=0,17, respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de
subgrup în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost
observat la bărbaţi, dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil din cauza frecvenţei mici de
evenimente în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai
mari la pacienţii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar acestea nu
au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de
tratamentul antihipertensiv de bază. Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost
semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69)
p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat
într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu
Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii
cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară
şi cu valori ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi
trigliceridelor ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin unul dintre următorii factori
de risc: hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie, microalbuminurie sau
macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410),
pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment
Reducere a
riscului
relativ (%)
Numărul=de=
evenimente=
(atorvastatină faţă
de=placebo)=
Reducere a riscului
absolut (%F1
Valoarea p
Evenimente
cardiovasculare
majore (IMA letal
şi non-letal, IM
silenţios, deces
prin BC acută,
angină instabilă,
BAC, ACTP,
revascularizare,
accident vascular
cerebralF=
IM (IMA letal şi
non-letal, IM
silenţios)=
Accident vascular
cerebral=(letal şi
non-letal)==
37B=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
42B=
=
=
48B=
83=comparativ cu
12T=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
38=comparativ cu
64=
=
21=comparativ cu
39=
3,2%=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
1,9%=
=
=
1,3%=
0,0010=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
0,0070=
=
=
0,0163=
1 Pe baza diferenţelor în frecvenţa brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de
urmărire de 3,9 ani.
IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană
IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau
valoarea iniţială a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă
favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82 de decese în grupul la care s-a administrat placebo
comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).
17
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul
administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care
au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu
aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta
cuprinsă între 21 – 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a
concentraţiei plasmatice a LDL colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a
concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul tratamentului
cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo. Durată mediană de
urmărire a fost de 4,9 ani.
Administrarea dozei de atorvastatină 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident
vascular cerebral letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%,
0,71 – 0,99; p = 0,03 după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate
cauzele a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză retrospectivă, administrarea dozei de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului
vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut
incidenţa accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%,
p=0,02) comparativ cu placebo.
La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în
antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină
comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; IÎ 95%, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru accidentul vascular
cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48
pentru placebo; RR 1,64; IÎ 95%, 0,27 – 9,82).
Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră
anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu 4/701
pentru placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular cerebral
ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru placebo; RR
0,76; IÎ 95%, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular cerebral să crească la
pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină, comparativ cu 10,4% (5/48)
pentru placebo, la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină, comparativ cu 9,1%
(64/701) pentru placebo, la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 17 ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii,
siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă confirmată genetic şi cu valoarea iniţială concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului 4 mmol/l. În total au fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi
17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15 copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta
B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner 2.
În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, administrată sub formă de comprimate
masticabile, iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi, administrată sub forma de
comprimate. Dublarea dozei de atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă a
concentraţiei plasmatice a LDL-colesterol <3,35 mmol/l până în săptămâna a patra şi atorvastatina a
fost bine tolerată.
18
Valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului, trigliceridelor, VLDL-
colesterolului şi apolipoproteinei B au scăzut la toţi pacienţii până în săptămâna a doua. La pacienţii a
căror doză a fost dublată, au fost observate scăderi suplimentare încă din săptămâna a doua, la prima
determinare după creşterea dozei. Scăderea medie procentuală a valorilor parametrilor profilului
lipidic a fost similară în ambele cohorte, indiferent dacă pacienţii au rămas în tratament cu doza
iniţială sau li s-a dublat doza. În medie, la săptămâna a opta, modificarea faţă de valorea iniţială, în
procente, a fost pentru LDL-colesterol şi trigliceride de 40%, şi respectiv 30%, pe întreg intervalul
expunerilor.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii și adolescenți cu vârsta între 10 şi 17 ani
Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete în
postmenarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani,) cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi, fie pentru tratament cu
atorvastatină (n=140), fie pentru administrare placebo (n=47), timp de 26 de săptămâni, iar apoi la toţi
pacienţii s-a administrat atorvastatină timp de 26 de săptămâni. În primele 2 săptămâni doza de
atorvastatină (administrată o dată pe zi) a fost de 10 mg, care a fost crescută la 20 mg dacă valoarea
concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului era >3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de săptămâni
ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţia plasmatică a colesterolului
total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale
fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie atinsă a concentraţiei
plasmatice a LDL-colesterolui a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l
(interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.
Un studiu adiţional efectuat la copii şi adolescenţi, care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în
tratamentul pacienţilor cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că
atorvastatina (N=25) a determinat o scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului la săptămâna 26 (p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă
(incluzând hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu
atorvastatină, în doze ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg
atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului au
scăzut cu 36%.
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în ceea ce priveşte
reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind
utilizarea atorvastatinei la copii cu vârsta de la 0 până la 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei
hererozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani în tratamentul hipercolesterolemiei familiale
homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia
incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii si adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax)
fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%,
comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar
disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.
Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-
intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în
procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.
19
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin
glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei exercitată de către
metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din
activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică.
Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la
30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: la persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale
metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel
observat la pacienţii mai tineri.
Copii şi adolescenţi: într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţii copii şi
adolescenţi (vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner 2 (N=24),
cu hipercolesterolemie familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului 4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg, administrată sub formă de
comprimate masticabile sau respectiv atorvastatină 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate
filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul
populaţional farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii
copii şi adolescenţi a reieşit similar cu cel observat la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în
funcţie de greutatea corporală. Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor concentraţiilor
plasmatice ale LDL-colesterolului şi trigliceridelor pe întreg intervalul expunerilor la atorvastatină şi
o-hidroxiatorvastatină.
Sex: concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu
aproximativ 20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii.
Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte
efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.
Insuficienţa renală: afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele
hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică: concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt
crescute marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boli hepatice
cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).
Polimorfism SLOC1B1: captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând
atorvastatina, implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc
de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere
(ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De
asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei.
Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial
mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, administrarea de
20
doze mari (care au determinat ASC0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă
recomandată) a determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la
femele.
Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta
dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect
asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s-a observat toxicitate
fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală
a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze mari de atorvastatină. A fost dovedit transferul
placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din
lapte. La om, nu se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se elimină în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Manitol
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Carbonat de sodiu anhidru
Povidonă
Metionină
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Produsul nu necesită condţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister aluminiu-aluminiu.
Flacon din PEÎD cu dop din PEÎD prevăzut cu filet şi un plic cu gel de siliciu (deshidratant).
Marimi de ambalaje
Blistere
Amicor 10 mg comprimate filmate
Cutii cu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200 (10 x20), 500 comprimate filmate
Amicor 20 mg comprimate filmate
Cutii cu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200 (10 x20), 500 comprimate filmate
Amicor 40 mg comprimate filmate
21
Cutii cu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200 (10 x20), 500 comprimate filmate
Flacoane
Amicor 10 mg comprimate filmate
Flacoane cu 10, 20, 30, 50, 100, 200 comprimate filmate
Amicor 20 mg comprimate filmate
Flacoane cu 10, 20, 30, 50, 100, 200 comprimate filmate
Amicor 40 mg comprimate filmate
Flacoane cu 10, 20, 30, 50, 100, 200 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1-10 Constantinoupoleos Street,
3011 Limassol
Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5179/2012/01-21
5180/2012/01-21
5181/2012/01-21
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2012
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5179/2012/01-21 Anexa 2
5180/2012/01-21
5181/2012/01-21
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amicor 10 mg comprimate filmate
Amicor 20 mg comprimate filmate
Amicor 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 10 mg atorvastatină sub forma de atorvastatină calcică.
Fiecare comprimat filmat conţine 20 mg atorvastatină sub forma de atorvastatină calcică.
Fiecare comprimat filmat conţine 40 mg atorvastatină sub forma de atorvastatină calcică.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Amicor 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă, inscripţionate cu „10” pe o faţă şi cu “A” pe
cealaltă faţă.
Amicor 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă, inscripţionate cu „20” pe o faţă şi cu “A” pe
cealaltă faţă.
Amicor 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă, inscripţionate cu „40” pe o faţă şi cu “A” pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Amicor este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice crescute
ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B şi trigliceridelor, la
adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară, incluzând
hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (corespunzătoare
tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson), atunci când dieta şi alte măsuri non-farmacologice
nu au un efect satisfăcător.
De asemenea, Amicor este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total
şi LDL-C la adulţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie adjuvantă la tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt disponibile.
2
Prevenţia bolii cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi cu risc estimat crescut pentru un prim
eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea Amicor, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a
concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, dietă care trebuie continuată în timpul tratamentului cu
Amicor.
Dozele trebuie individualizate în funcţie de valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului, obiectivul terapiei şi de răspunsul terapeutic al fiecărui pacient în parte.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la
intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă (combinată)
Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea Amicor 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic
este evident în decurs de 2 săptămâni iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4
săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
Hipercolesterolemie familială heterozigotă
Tratamentul trebuie iniţiat cu Amicor 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare
4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg atorvastatină. După aceea, fie se creşte doza până la o doză
maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină
pe zi şi o substanţă fixatoare de acizi biliari.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la
80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la
alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţia bolii cardiovasculare
În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori
ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor
clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).
Insuficienţă hepatică
Amicor trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Amicor
este contraindicat la pacienţi cu boli hepatice active (vezi pct. 4.3).
3
Utilizarea la pacienţi vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi profilul de siguranţă la dozele recomandate sunt
similare cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie
Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat numai de către medici de specialitate, cu experienţă
în tratamentul hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie reevaluaţi în mod periodic,
pentru a se aprecia progresul.
Pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială recomandată este de 10 mg pe zi, care poate fi
crescută până la 20 mg pe zi. La pacienţii copii şi adolescenţi, ajustarea dozei trebuie efectuată în
funcţie de răspunsul individual la tratament şi tolerabiliate. Datele privind siguranţa la pacienţii copii
şi adolescenţi trataţi cu doze mai mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg/kg sunt
limitate.
Experienţa la copii cu vârsta între 6 şi 10 ani este limitată (vezi pct. 5.1). Atorvastatina nu este indicată
în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Pentru acest grup de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmeceutice/concentraţii.
Mod de administrare
Amicor este destinat administrării orale. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează
nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.
4.3 Contraindicaţii
Amicor este contraindicat la pacienţi:
cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui medicament.
cu boli hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor serice
ale transaminazelor hepatice, de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale.
în timpul sarcinii şi/sau alăptării la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace
contraceptive eficiente (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La
pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive pentru o disfuncţie
hepatică, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale
transaminazelor hepatice trebuie ţinuţi sub observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă
persistă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice, de peste 3 ori faţă de limita
superioară a valorilor normale (LSVN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea
tratamentului cu Amicor (vezi pct. 4.8).
Amicor trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool
etilic şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin scăderea semnificativă a valorilor colesterolului
(SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Într-o analiză retrospectivă a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală
coronariană, care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a
observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a
iniţiat tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în
4
special, la pacienţii care la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral
hemoragic sau infarct cerebral lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau
infarct cerebral lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de
atorvastatină 80 mg nu este stabilit, şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic
trebuie luat în considerare, înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină
la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de
beneficiul scăderii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repus alimentar
între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială)
trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta
musculatura scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către
rabdomioliză, o afecţiune care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie,
care poate duce la insuficienţă renală.
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.
Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii
tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
Disfuncţie renală
Hipotiroidie
Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat
Antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie
luată în considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză
Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de
pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului, comparativ cu beneficiile
urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul nu trebuie început.
Determinarea creatin kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în
prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece
astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale
CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile,
pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau febră.
− Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul trebuie întrerupt;
5
− Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute, dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere întreruperea
tratamentului;
− Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal,
reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină
trebuie efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului;
− Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă
rabdomioliza.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite
medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai
CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină,
delavirdină, stiripentol, ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează
HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de
miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric,
eritromicină, niacină şi ezetimibă. Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor
alternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu
medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea
tratamentului cu cea mai mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării
concomitente cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de
atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, ca urmare
întreruperea temporară a administrării de atorvastatină poate fi luată în considerare în timpul terapiei
cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special, în
cazul terapiei pe termen lung (vezi pct. 4.8). Prezentarea acestor caracteristici poate include dispnee,
tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, pierdere în greutate şi febră).
Dacă se suspectează că pacientul a dezvoltat bola pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie
întreruptă.
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Siguranţa în ceea ce priveşte dezvoltarea la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, de exemplu transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De
asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte
medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi
ezetimibă (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată
administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
6
claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii
de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luată în
considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc
crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât
amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar
administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca
urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare
o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului
(vezi Tabelul 1). Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţierea tratamentului sau după
ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450
3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea
simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după
administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a
atorvastatinei. Totuşi, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este
necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie cu privire la eficacitate.
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii
sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare
asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă
nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi
Tabelul 1).
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se
recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).
Ezetimibă
Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză.
Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
ezetimibă cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu Amicor.
Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol
şi Amicor, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic
Nu au fost realizate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine, din
experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, incluzând rabdomioliză,
în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu acid fusidic. Mecanismul acestei interacţiuni
7
nu este cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi poate fi adecvată întreruperea temporară a
tratamentului cu atorvastatină.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină
trebuie monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de Amicor şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei
plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de
aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu
revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate
doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulantele, la pacienţii care
urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de
începerea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului,
pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După
atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la
intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă
se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La
pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări
sau modificări ale timpului cu protrombină.
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat concomitent şi
schema terapeutică =
Atorvastatină =
Doză (mg) =Modificare=
a ASC&
Recomandări Clinice#
Tipranavir 500 mg de două ori pe zi/
Ritonavir 200 mg de două ori pe zi , 8 zile
(zilele 14 până la 21) =
40 mg n=
ziua 1, 10=
mg n ziua=
20==
↑ 9.4 ori =n cazurile n care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, a nu se depăşi
doza de 10 mg atorvastină
pe zi. Se recomandă
monitorizarea clinică
acestor pacienţi. =Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi, doză stabilă =10 mg o
dată pe zi,
timp de 28=
de zile =
↑ 8.7 ori =
Lopinavir 400 mg de două ori pe zi /
Ritonavir 100 mg de două ori pe zi , 14 zile =
20 mg o
dată pe zi,
timp de 4
zile==
↑ 5.9 ori =n cazurile n care=
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere
mai mici. La doze care=
depăşesc 20 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică
8
Claritromicină 500 mg de două ori pe zi , 9
zile
80 mg o
dată pe zi,
timp de 8
zile
↑ 4.4 ori acestor pacienţi.
Saquinavir 400 mg de două ori pe zi /
Ritonavir (300 mg de două ori pe zi de la
zilele 5-7, doză crescută până la 400 mg de
două ori pe zi în ziua 8), zilele 5 până la 18,
30 minute după administrarea de
atorvastatină
40 mg o
dată pe zi,
timp de 4
zile
↑ 3.9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere
mai mici. La doze care
depăşesc 40 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică
acestor pacienţi. Darunavir 300 mg de două ori pe zi/
Ritonavir 100 mg de două ori pe zi , 9 zile
10 mg o
dată pe zi,
timp de 4
zile
↑ 3.3 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi , 4 zile 40 mg,
doză unică
↑ 3.3 ori
Fosamprenavir 700 mg de două ori pe
zi/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi , 14
zile
10 mg o
dată pe zi,
timp de 4
zile
↑ 2.5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi ,
14 zile
10 mg o
dată pe zi,
timp de 4
zile
↑ 2.3 ori
Nelfinavir 1250 mg de două ori pe zi , 14
zile
10 mg o
dată pe zi,
timp de 28
zile
↑ 1.7 ori^ Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml o dată pe zi * 40 mg,
doză unică
↑ 37% Nu este recomandată
administrarea concomitentă
de cantităţi mari de suc de
grepfrut şi atorvastatină..
Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 28 de zile 40 mg,
doză unică
↑ 51% După iniţierea tratamentului
sau după modificarea
dozelor de diltiazem, se
recomandă monitorizarea
clinică adecvată a acestor
pacienţi.
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7
zile
10 mg,
doză unică
↑ 33%^ Se recomandă doze maxime
mai mici şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg,
doză unică
↑ 18% Fără recomandări specifice.
9
Cimetidină 300 mg de patru ori pe zi , 2
săptămâni
10 mg o
dată pe zi,
timp de 4
săptămâni
puţin de
1%^
Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacidă de hidroxid de
magneziu şi aluminium, 30 ml de patru ori
pe zi , 2 săptămâni
10 mg o
dată pe zi,
timp de 4
săptămâni
↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg,
timp de 3
zile
↓ 41% Fără recomandări specifice.
Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 7 zile
(administrare în acelaşi timp)
40 mg,
doză unică
↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea simultană de
rifampicină şi atorvastatină
sub monitorizare clinică
Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 5 zile
(doze separate)
40 mg,
doză unică
↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi , 7
zile
40 mg doză
unică
↑ 35% Se recomandă o doză
iniţială mai mică şi
monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată pe zi, 7 zile 40 mg doză
unică
↑ 3% Se recomandă o doză
iniţială mai mică şi
monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
& Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie
(de exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă
diferenţa procentuală (%) relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de
exemplu 0% = nicio modificare) # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4.
De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o
descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de
10
suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a
ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activatea echivalentă atorvastatinei totale
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de
atorvastatină şi
schema de
administrare==
Medicament coadministrat==
Medicament/Doză
(mg)==
Modificarea
ASC &
Recomandări clinice =
80 mg o dată pe zi,
timp de 10 zile =
Digoxină 0,25 mg o
dată pe zi, 20 de zile =
↑ 15% =Pacienţii care
utilizează digoxină
trebuie monitorizaţi
adecvat.==
40 mg o dată pe zi,
timp de O2 de zile =
Contraceptiv oral o
dată pe zi, 2 luni =
-=noretindronă 1 mg =
-=etinilestradiolul 35=
μg =
↑ 28% =
↑ 19% =
Fără recomandări
specifice.==
80 mg o dată pe zi,
timp de 15 zile =
* Fenazonă, 600 mg
doză unică =
↑ 3% =Fără recomandări
specifice.==
=& Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ cu
administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
Copii şi adolescenţi
Studii privind interacţiunea medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea
interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi
atenţionările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive
adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Amicor este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a fost
determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost
înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-
CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este
un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel, de regulă,
11
întreruperea administrării medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact
scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Ca urmare a acestor considerente, Amicor nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână
gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Amicor trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau
până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se elimină în laptele uman. La şobolani,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor
din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care
utilizează Amicor nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul
alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atorvastatina are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, placebo controlat, care a inclus
16066 pacienţi (8755 trataţi cu Amicor, comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) trataţi pe
o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt
tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse la Amicor, prezentate în lista de mai jos.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤
1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: rinofaringită.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere ponderală, anorexie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente:ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
12
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.
Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,
pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,
durere la nivelul spatelui.
Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin
kinazei.
Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat Amicor au fost
raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. De obicei, acestea au fost uşoare,
tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita
superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat Amicor. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost
reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat Amicor a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a
valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora
li s-a administrat Amicor, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale
(vezi pct. 4.4).
13
Copii şi adolescenţi
Baza de date referitoare la siguranţa din studiile clinice cuprinde date privind siguranţa provenind de
la 249 de pacienţi copii şi adolescenţi la care s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi aveau
vârsta sub 6 ani, 14 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 pacienţi aveau vârsta cuprinsă
între 10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori crescute ale concentraţiilor plasmatice ale alanin aminotransferazei, valori crescute
ale concentraţiilor plasmatice ale creatin fosfochinazei e
Pe baza datelor disponibile este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii
să fie aceleaşi ca la adulţi. În acest moment experienţa privind siguranţa utilizării pe termen lung la
copii şi adolescenţi este limitată.
Efecte de clasă
Disfuncţii sexuale
Depresie
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4)
Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, IMC30 kg/m2, valori crescute ale
trigliceridemiei, antecedente de hipertensiune arterială).
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Amicor. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie
monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Din cauza legării în
proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să
determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori ai HMG-CoA-
reductazei, codul ATC: C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin
intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).
Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-
reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
14
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii
particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente
hipolipemiante.
În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a scăzut concentraţia plasmatică a colesterolului
total (30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor
(14%-33%) şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi
apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii
cu diabet zaharat non-insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale C-total, LDL-C şi apolipoproteinei
B reduce riscul de apariţie a evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o
fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost
identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi
scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până
la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reducerea aterosclerozei cu terapie hipolipemiantă agresivă), efectul
hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şi efectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg
asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în
cursul angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb,
multicentric şi controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502
pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial a volumului total al ateromului (criteriul
principal de evaluare al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină
şi de +2,7% (p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu
pravastatina, efectele atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei
hipolipemiante intensive asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea
revascularizării, infarct miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest
studiu.
În grupul de tratament cu atorvastatină, concentraţia plasmatică a LDL-colesterolului a fost redusă la o
valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl + 30, comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l + 0,7
(150 mg/dl + 28) de la momentul iniţial, iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină,
concentraţia plasmatică a LDL-colesterolului a fost redusă la o valoare medie de 2,85 mmol/l + 0,7
(110 mg/dl + 26), comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial (p<0,0001).
De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a concentraţiei plasmatice a
colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), valoarea medie a concentraţiei
plasmatice a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi valoarea medie a concentraţiei
plasmatice a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001). Atorvastatina a dus la
creşterea medie a concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS).
În cazul grupului de tratament cu atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a
concentraţiei plasmatice a proteinei C reactive, comparativ cu 5,2% în cazul grupului de tratament cu
pravastatină (p<0,0001).
Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate
dozelor mai mici.
Siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului au fost comparabile la cele două grupuri.
15
Efectul terapiei hipolipemiante intense asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare nu a
fost investigat în acest studiu. Astfel, semnificaţia clinică a acestor rezultate de ansamblu cu privire la
prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculară este necunoscută.
Sindromul coronarian acut
În studiul MIRACL, administrarea dozei de atorvastatină 80 mg pe zi a fost
evaluată la 3086 pacienţi (atorvastatină n=1538; placebo n=1548) cu sindrom
coronarian acut (IM fără undă-Q sau angină pectorală instabilă). Tratamentul a
fost iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat o perioadă de
16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp până la apariţia
criteriului de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM non-letal, stop cardiac
resuscitat sau angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică care a necesitat spitalizare, indicând
o reducere a riscului de 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, în principal, unei reduceri cu 26% a
respitalizării pentru angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii de
evaluare secundare nu au atins semnificaţie statistică în mod separat (global: placebo: 22,2%,
atorvastatină 22,4%).
Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este
descris la punctul 4.8.
Prevenţia bolii cardiovasculare
Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într-un studiu
randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, Braţul de Scădere a Lipidelor din Studiul Anglo-
Scandinav al Obiectivelor Finale Cardiace (ASCOT-LLA-the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial Lipid Lowering Arm). Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără
infarct mocardic anterior sau tratament antianginos şi cu valori ale concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc
cardiovascular pre-definiţi: sex masculin, vârsta ≥55 de ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de
boală coronariană la o rudă de gradul întâi, valori ale raportului concentraţiilor plasmatice colesterol
total: HDL-colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment
cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu
toţi pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă terapeutică bazată fie pe amlodipină, fie pe
atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului relativ
(%)
Numarul. de
evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo)==
Reducerea
riscului=
absolut=
(%) * =
Valoarea=
p =
BC=letală plus IM non letal=36% =100 comparativ cu 154 =1,1%==0,0005==
Total evenimente=
cardiovasculare şi
procedurilor de
revascularizare=
20% =389 comparativ cu 483 =1,9%==0,0008==
Total evenimente=
coronariene=
29% =178 comparativ cu 247 =1,4%==0,0006==
=1 Pe baza diferenţelor în frecvenţa brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de
3,3 ani.
BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.
16
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu
212 evenimente, p=0,17, respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de
subgrup în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost
observat la bărbaţi, dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil din cauza frecvenţei mici de
evenimente în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai
mari la pacienţii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar acestea nu
au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de
tratamentul antihipertensiv de bază. Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost
semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69)
p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat
într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu
Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii
cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară
şi cu valori ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi
trigliceridelor ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin unul dintre următorii factori
de risc: hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie, microalbuminurie sau
macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410),
pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment
Reducere a
riscului
relativ (%)
Numărul=de=
evenimente=
(atorvastatină faţă
de=placebo)=
Reducere a riscului
absolut (%F1
Valoarea p
Evenimente
cardiovasculare
majore (IMA letal
şi non-letal, IM
silenţios, deces
prin BC acută,
angină instabilă,
BAC, ACTP,
revascularizare,
accident vascular
cerebralF=
IM (IMA letal şi
non-letal, IM
silenţios)=
Accident vascular
cerebral=(letal şi
non-letal)==
37B=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
42B=
=
=
48B=
83=comparativ cu
12T=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
38=comparativ cu
64=
=
21=comparativ cu
39=
3,2%=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
1,9%=
=
=
1,3%=
0,0010=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
0,0070=
=
=
0,0163=
1 Pe baza diferenţelor în frecvenţa brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de
urmărire de 3,9 ani.
IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană
IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau
valoarea iniţială a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă
favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82 de decese în grupul la care s-a administrat placebo
comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).
17
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul
administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care
au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu
aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta
cuprinsă între 21 – 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a
concentraţiei plasmatice a LDL colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a
concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul tratamentului
cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo. Durată mediană de
urmărire a fost de 4,9 ani.
Administrarea dozei de atorvastatină 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident
vascular cerebral letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%,
0,71 – 0,99; p = 0,03 după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate
cauzele a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză retrospectivă, administrarea dozei de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului
vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut
incidenţa accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%,
p=0,02) comparativ cu placebo.
La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în
antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină
comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; IÎ 95%, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru accidentul vascular
cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48
pentru placebo; RR 1,64; IÎ 95%, 0,27 – 9,82).
Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră
anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu 4/701
pentru placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular cerebral
ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru placebo; RR
0,76; IÎ 95%, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular cerebral să crească la
pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină, comparativ cu 10,4% (5/48)
pentru placebo, la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină, comparativ cu 9,1%
(64/701) pentru placebo, la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 17 ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii,
siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă confirmată genetic şi cu valoarea iniţială concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului 4 mmol/l. În total au fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi
17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15 copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta
B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner 2.
În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, administrată sub formă de comprimate
masticabile, iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi, administrată sub forma de
comprimate. Dublarea dozei de atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă a
concentraţiei plasmatice a LDL-colesterol <3,35 mmol/l până în săptămâna a patra şi atorvastatina a
fost bine tolerată.
18
Valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului, trigliceridelor, VLDL-
colesterolului şi apolipoproteinei B au scăzut la toţi pacienţii până în săptămâna a doua. La pacienţii a
căror doză a fost dublată, au fost observate scăderi suplimentare încă din săptămâna a doua, la prima
determinare după creşterea dozei. Scăderea medie procentuală a valorilor parametrilor profilului
lipidic a fost similară în ambele cohorte, indiferent dacă pacienţii au rămas în tratament cu doza
iniţială sau li s-a dublat doza. În medie, la săptămâna a opta, modificarea faţă de valorea iniţială, în
procente, a fost pentru LDL-colesterol şi trigliceride de 40%, şi respectiv 30%, pe întreg intervalul
expunerilor.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii și adolescenți cu vârsta între 10 şi 17 ani
Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete în
postmenarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani,) cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi, fie pentru tratament cu
atorvastatină (n=140), fie pentru administrare placebo (n=47), timp de 26 de săptămâni, iar apoi la toţi
pacienţii s-a administrat atorvastatină timp de 26 de săptămâni. În primele 2 săptămâni doza de
atorvastatină (administrată o dată pe zi) a fost de 10 mg, care a fost crescută la 20 mg dacă valoarea
concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului era >3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de săptămâni
ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţia plasmatică a colesterolului
total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale
fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie atinsă a concentraţiei
plasmatice a LDL-colesterolui a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l
(interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.
Un studiu adiţional efectuat la copii şi adolescenţi, care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în
tratamentul pacienţilor cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că
atorvastatina (N=25) a determinat o scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului la săptămâna 26 (p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă
(incluzând hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu
atorvastatină, în doze ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg
atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului au
scăzut cu 36%.
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în ceea ce priveşte
reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind
utilizarea atorvastatinei la copii cu vârsta de la 0 până la 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei
hererozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani în tratamentul hipercolesterolemiei familiale
homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia
incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii si adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax)
fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%,
comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar
disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.
Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-
intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în
procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.
19
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin
glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei exercitată de către
metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din
activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică.
Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la
30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: la persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale
metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel
observat la pacienţii mai tineri.
Copii şi adolescenţi: într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţii copii şi
adolescenţi (vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner 2 (N=24),
cu hipercolesterolemie familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului 4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg, administrată sub formă de
comprimate masticabile sau respectiv atorvastatină 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate
filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul
populaţional farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii
copii şi adolescenţi a reieşit similar cu cel observat la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în
funcţie de greutatea corporală. Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor concentraţiilor
plasmatice ale LDL-colesterolului şi trigliceridelor pe întreg intervalul expunerilor la atorvastatină şi
o-hidroxiatorvastatină.
Sex: concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu
aproximativ 20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii.
Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte
efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.
Insuficienţa renală: afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele
hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică: concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt
crescute marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boli hepatice
cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).
Polimorfism SLOC1B1: captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând
atorvastatina, implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc
de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere
(ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De
asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei.
Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial
mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, administrarea de
20
doze mari (care au determinat ASC0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă
recomandată) a determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la
femele.
Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta
dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect
asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s-a observat toxicitate
fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală
a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze mari de atorvastatină. A fost dovedit transferul
placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din
lapte. La om, nu se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se elimină în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Manitol
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Carbonat de sodiu anhidru
Povidonă
Metionină
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Produsul nu necesită condţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister aluminiu-aluminiu.
Flacon din PEÎD cu dop din PEÎD prevăzut cu filet şi un plic cu gel de siliciu (deshidratant).
Marimi de ambalaje
Blistere
Amicor 10 mg comprimate filmate
Cutii cu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200 (10 x20), 500 comprimate filmate
Amicor 20 mg comprimate filmate
Cutii cu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200 (10 x20), 500 comprimate filmate
Amicor 40 mg comprimate filmate
21
Cutii cu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200 (10 x20), 500 comprimate filmate
Flacoane
Amicor 10 mg comprimate filmate
Flacoane cu 10, 20, 30, 50, 100, 200 comprimate filmate
Amicor 20 mg comprimate filmate
Flacoane cu 10, 20, 30, 50, 100, 200 comprimate filmate
Amicor 40 mg comprimate filmate
Flacoane cu 10, 20, 30, 50, 100, 200 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1-10 Constantinoupoleos Street,
3011 Limassol
Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5179/2012/01-21
5180/2012/01-21
5181/2012/01-21
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2012
