Q MIND 300 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Q Mind 25 mg comprimate filmate
Q Mind 100 mg comprimate filmate
Q Mind 150 mg comprimate filmate
Q Mind 200 mg comprimate filmate
Q Mind 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Q Mind 25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 25 mg sub formă de fumarat de quetiapină 28,78 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză 5,175 mg pe comprimat.
Q Mind 100 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 100 mg sub formă de fumarat de quetiapină 115,13 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză 20,699 mg pe comprimat.
Q Mind 150 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 150 mg sub formă de fumarat de quetiapină 172,70 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză 31,049 mg pe comprimat.
Q Mind 200 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 200 mg sub formă de fumarat de quetiapină 230,26 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză 41,399 mg pe comprimat.
Q Mind 300 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 300 mg sub formă de fumarat de quetiapină 345,40 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză 62,098 mg pe comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Q Mind 25 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde (diametru aprox. 5.0 mm), biconvexe, de culoare roşu brun, netede pe
ambele feţe.
Q Mind 100 mg comprimate filmate
2
Comprimate filmate rotunde (diametru aprox. 9.0 mm), biconvexe, de culoare albă până la aproape
albă cu linii mediane în formă de cruce pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizate în două doze egale.
Q Mind 150 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde (diametru aprox. 10.3 mm), biconvexe, de culoare galbenă, netede pe
ambele feţe.
Q Mind 200 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde (diametru aprox. 11.0 mm), biconvexe, de culoare albă până la aproape
albă cu o linie mediană pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizate în două doze egale.
Q Mind 300 mg comprimate filmate
Comprimate filmate în formă de capsulă (lungime aprox. 18.8 mm, latime aprox. 7.6 mm), biconvexe,
de culoare albă până la aproape albă cu o linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizate în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Q Mind este indicat în :
Tratamentul schizofreniei.
Tratamentul tulburării bipolare:
Pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din tulburarea afectivă
bipolară.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară.
Pentru tratamentul de prevenire a recurențelor episoadelor maniacale sau depresive la pacienţii
cu tulburare afectivă bipolară care au răspuns anterior la tratamentul cu quetiapină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru fiecare indicație există scheme de dozare diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure de
faptul că pacienții au primit informații clare cu privire la doza adecvată pentru afecțiunea lor.
Q Mind poate fi administrat cu sau fără alimente.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei
Pentru tratamentul schizofreniei, Q Mind trebuie administrat de 2 ori pe zi. Doza zilnică pentru
primele 4 zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua
4).
Din ziua 4, doza trebuie crescută treptat până la doza eficace uzuală cuprinsă între 300 -450 mg pe zi.
Aceasta poate fi ajustată în funcție de răspunsul clinic și de tolerabilitatea individuală, cu limite
cuprinse între 150 și 750 mg quetiapină pe zi.
Pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din tulburarea afectivă
bipolară
Pentru tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară, Q Mind trebuie administrat
de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 100 mg (Ziua 1),
200 mg (Ziua 2), 300 mg (Ziua 3) şi 400 mg (Ziua 4). Creșterea ulterioară a dozei până la 800 mg pe
zi în Ziua 6 nu trebuie să depășească 200 mg/ zi.
Doza poate fi ajustată în funcție de răspunsul clinic si tolerabilitatea individuală a fiecărui pacient, în
intervalul 200 - 800mg/zi. Doza eficace uzuală este cuprinsă între 400-800 mg pe zi.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară
3
Q Mind trebuie administrat o dată pe zi, seara, la culcare. Doza zilnică pentru primele patru zile de
tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică
recomandată este de 300 mg pe zi . În studiile clinice, nu s-a observat un beneficiu suplimentar în
grupul tratat cu 600 mg, față de cel tratat cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia de
o doză de 600 mg. Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat de către medici cu
experienţă în tratamentul tulburării bipolare. La unii pacienți, în cazul problemelor de tolerabilitate ,
studiile clinice au indicat că se poate lua în considerare o reducere a dozei la minim 200 mg/zi.
Pentru prevenirea recurențelor în tulburarea afectivă bipolară
Pentru prevenirea recurenței episoadelor maniacale, mixte sau depresive în tulburarea afectivă
bipolară, pacienţii care au răspuns la quetiapină ca tratament acut al tulburării afective bipolare trebuie
să continue tratamentul cu aceeași doză. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitatea fiecărui pacient în parte , în intervalul 300-800 mg/zi, administrat în două doze. Este
important să fie utilizată cea mai mica doză eficace ca tratament de întreţinere.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice, Q Mind trebuie administrat cu prudenţă la vârstnici, mai ales în timpul
perioadei de inițiere a tratamentului . Ritmul de creștere treptată a dozelor de Q Mind poate fi
încetinit , iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea utilizată în cazul pacienţilor mai tineri..
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu 30% până la 50% în cazul pacienţilor
vârstnici în comparație cu pacienții mai tineri.
Siguranţa și eficacitatea nu au fost evaluate la pacienţii cu vârsta peste 65 ani cu episoade depresive
din cadrul tulburării afective bipolare.
Copii și adolescenți:
Q Mind nu este indicat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susțină administrarea la această grupă de vârstă. Datele disponibile din studiile placebo-controlate
pentru Q Mind sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 și 5.2.
Insuficienţa renală
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.
Insuficienţa hepatică
Quetiapina este metabolizată hepatic în proporţie mare. De aceea, Q Mind trebuie utilizat cu prudenţă
în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică cunoscută, in special în timpul perioadei de iniţiere a
tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie să înceapă tratamentul cu 25 mg/zi. Doza
poate fi crescută cu câte 25 - 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de
tolerabilitatea pacientului.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, cum ar fi
inhibitorii proteazei-HIV, antifungice cu structură azolică, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă
este contraindicată. (vezi şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Intrucât Q Mind are mai multe indicații, profilul de siguranță trebuie luat în considerare ținând cont de
diagnosticul fiecărui pacient în parte și de doza care se administrează.
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este indicată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor care să
susţină utilizarea la acestă grupă de vârstă. Studiile clinice cu quetiapina au arătat că, în plus faţă de
profilul de siguranţă identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai
4
frecvent la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii ( creșterea apetitului, creşteri ale concentrației de
prolactină serică, vomă, rinită și sincopă ) sau pot avea implicații diferite la copii și adolescenți
(simptome extrapiramidale și iritabilitate) și au identificat o reacție adverse care nu a fost observată
anterior la adulți (creșteri ale tensiunii arteriale).La copii și adolescenți au fost observate, de asemenea,
modificări ale testelor funcției tiroidiene.
În plus, implicaţiile pe termen lung privind siguranţa administrării tratamentului cu quetiapină asupra
creşterii şi maturizării nu au fost studiate pe -o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Implicaţiile pe
termen lung asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute.
În studiile clinice placebo-controlate, copii şi adolescenţi, , quetiapina a fost asociată cu o creștere a
incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP ) la pacienții tratați pentru schizofrenie, manie bipolară
și depresie bipolară comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice
Depresia din tulburarea afectivă bipolară este asociată cu o creștere a ideației suicidare, a riscului de
autovătămare și a riscului de suicid (evenimente legate de suicid). Întrucât îmbunătățirea stării poate
să nu apară în primele săptămâni de tratament, sau mai târziu, pacienţii trebuie monitorizaţi atent până
când acestea apar . Experiența clinică generală arată că riscul de suicid poate creşte în stadiile
incipiente ale recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, datorită factorilor de risc cunoscuţi pentru afecţiunea
tratată.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie quetiapina se pot asocia, deasemenea, cu risc crescut de
evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor
depresive majore. Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul tratării pacienţilor
cu episoade depresive majore când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.
Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de gânduri
suicidare sau de tentative de suicid şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O meta analiză
a studiilor clinice placebo controlate, efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi cu
tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazulantidepresivelor,
comparativ cu placebo, la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani..
Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească
tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor.
Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc pacienţii) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări
orice agravare a stării clinice, apariţie a comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice
alte modificări neobişnuite ale comportamentului şi îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic
dacă apar aceste simptome.
În studiile clinice pe termen scurt , efectuate la pacienţi cu tulburare afectivă bipolară, aflați, în episod
depresiv major, s-a observat un risc crescut de evenimente legate de suicid, mai ales la adulţii tineri cu
vârsta sub 25 de ani care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo
(3% respectiv 0%).
Risc metabolic
Ținând cont de riscul agravării profilului metabolic, inclusiv schimbări de greutate, glicemie (vezi
ʺHiperglicemieʺ
) și lipidemie, care au fost observate în studiile clinice, parametrii metabolici ai
pacienților trebuie evaluați în momentul inițierii tratamentului, iar modificările acestor parametrii
trebuie controlate regulat în cursul tratamentului.
Modificările acestor parametri trebuie tratate corespunzător în funcție de simptomatologia clinică (vezi
pct. 4.8).
Simptome extrapiramidale:
5
În studiile clinice placebo-controlate la adulți, quetiapina, în comparație cu placebo, a fost asociată cu
o creștere a incidenței simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienții tratați pentru episoade depresive
majore în cadrul tulburării afective bipolare(vezi pct. 4.8 și 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariția akatisiei, manifestată prin agitație deranjantă sau
neplăcută la nivel subiectiv și prin nevoia de a se mișca, frecvent însoțită de incapacitatea de a sta pe
loc sau de a sta liniștit. Acest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de
tratament. La pacienți la care apar aceste simptome, creșterea dozelor poate fi dăunătoare.
Diskinezie tardivă:
Dacă apar semne și simptome de diskinezie tradivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau
întreruperea tratamentului cu quetiepină. Simptomele de diskinezie tardive se pot agrava sau pot
apărea chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu apariția somnolenţei şi a altor simptome asemănătoare ,
cum ar fi sedarea (vezi pct. 4.8). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie din
cadrul tulburării bipolare, au apărut în general în primele 3 zile de tratament şi au fost în special de
intensitate medie sau moderată. Pacienţii la care apare somnolență de intensitate severă pot necesita
monitorizare mai atentă pentru o perioadă de minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei, sau până
când simptomele se remit, întreruperea tratamentului poate să fie luată în considerare dacă este nevoie.
Hipotensiune arterială ortostatică:
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive
(vezi pct. 4.8), care, similar somnolenţei au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a terapiei
şi de creștere treptată a dozelor. Acest lucru poate să determine creşterea incidenţei leziunilor
accidentale (căderi), în special la pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi
până se obișnuiesc cu potenţiale efecte ale tratamentului.Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă
la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, boli cerebrovasculare sau alte afecţiuni care
predispun la hipotensiune arterială. În cazul în care apare hipotensiune arterială ortostatică, trebuie
luată în considerare reducerea dozelor sau o creștere mai lentă a acestora, în special la pacienți cu
afecțiuni cardiovasculare de fond.
Convulsii
În studiile clinice controlate nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină, față de cei la care s-a administrat placebo. Nu sunt disponibile date
referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu istoric de convulsii. Ca și în cazul altor
antipsihotice, se recomandă precauție la tratarea pacienților cu istoric de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindromul neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu quetiapina (vezi
pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterare a stări de conștiență , rigiditate musculară,
distonie vegetativă şi creștere a valorilor creatin-fosfokinazei. În cazul apariţiei acestui sindrom,
tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt şi administrat tratament medical corespunzător.
Neutropenie severă și agranulocitoză
Neutropenia severă (număr de neutrofile < 0,5 X 10
9 /l) a fost raportată în studiile clinice cu
quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut în interval de 2 luni de la iniţierea
tratamentului cu quetiapină. Aparent nu a existat o relaţie cu doza administrată. După punerea pe piață
au fost raportate câteva cazuri letale. Posibilii factorii de risc pentru neutropenie includ pre-existența
unui număr scăzut de leucocite în sânge şi antecedente de neutropenie indusă medicamentos. Totuși,
unele cazuri au apărut la pacienți fără factori de risc preexistenți. Tratamentul cu quetiapina trebuie
întrerupt la pacienţii cu număr de neutrofile mai mic de 1,0 X 10
9/l. Pacienţii trebuie monitorizaţi
pentru semne şi simptome de infecţie iar numărul de neutrofile monitorizat permanent (până când
depăşeşte 1,5 X 109/l) (Vezi pct. 5.1).
6
Posibilitatea apariției neuropatiei trebuie luată în considerare la pacienții care prezintă o infecție sau
febră, în special în absența unui/unor factor(i) de risc predispozant(ți) și aceasta trebuie tratată
corespunzător în funcție de simptomatologia clinică.
Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat apariția unor semne/simptome caracteristice pentru
agaranulocitoză sau infecție (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau durere în gât) la orice moment
în timpul tratamentului cu Q Mind. La acești pacienți, numărul de neutrofile trebuie monitorizat
permanent și trebuie determinată imediat valoarea absolută a numărului de neutrofile, în special în
absența factorilor predispozanți.
Interacţiuni
Vezi şi pct. 4.5.
Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu inductori puternici ai enzimelor hepatice de tipul
carbamazepina sau fenitoina conduce la o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
quetiapinei, care poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapină. Inițierea terapiei cu quetiapină
la pacienţii tratați cu inductori enzimatici hepatici trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul
consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate eliminării din tratament a
inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorului
enzimatic să se facă treptat, şi, ca acesta să fie înlocuit, dacă este necesar, cu medicamente care nu
are efect inductor (de exemplu valproat de sodiu).
Greutate
La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creşterea în greutate și aceasta trebuie monitorizată şi
abordată terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare
la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.1).
Hiperglicemia
Rar au fost raportate hiperglicemie şi/sau apariţia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate
ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu evoluție letală (vezi pct. 4.8). În unele
cazuri, s-a raportat creşterea anterioară a greutății corporale , care poate fi un factor predispozant . Se
recomandă monitorizarea clinică adecvată în conformitate cu ghidurile privind utilizarea
antipsihoticelor. Pacienţii trataţi cuorice medicament antipsihotic, inclusiv quetiapina, trebuie
monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie,
poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet
zaharat trebuie să fie monitorizaţi periodic pentru decelarea deteriorării controlului glicemiei.
Greutatea trebuie monitorizată periodic.
Lipide
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor, LDL colesterolului și colesterolului total şi
scăderea concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului au fost observate în studiile clinice
efectuate cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Creșterea lipidemiei va fi tratată în funcţie de starea clinică.
Prelungirea intervalului QT
În studiile clinice şi al administrării conform cu recomandările de dozaj, utilizarea quetiapinei nu a
fost asociată cu o prelungire persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. Cu toate acestea, după
punerea pe piață, s-a constatat prelungirea intervalului QT la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în caz
de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă ca prescrierea quetiapinei să se
facă cu prudență la pacienţii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de interval QT
prelungit. De asemenea, sunt necesare măsuri de precauție atunc
i când quetiapina este prescrisă
concomitent cu medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT sau cu neuroleptice,
în special la vârstnici, la pacienţi cu sindrom QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă
congestivă, hipertrofie cardiacă, hipopotasemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Cardiomiopatie și miocardită
7
Cardiomiopatia și miocardita au fost raportate în studiile clinice și după punerea pe piață, însă nu a
fost stabilită o relație de cauzalitate cu quetiapina. În cazul pacienților cu suspiciune de cardiomiopatie
sau miocardită, tratamentul cu quetiapină trebuie reevaluat.
Sindromul de întrerupere a tratamentului
La întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, au fost descrise simptome ca insomnie, greață,
cefalee, diaree, vărsături, amețeală și iritabilitate. a. Se recomandă întreruperea gradată pe o perioadă
de cel puţin una sau două săptămâni (vezi pct. 4.8).
Pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenței
Quetiapina nu este aprobată pentru utilizare în tratamentul psihozei asociate demenţei.
Studiile clinice randomizate, placebo-controlate, au pus în evidență la pacienţii cu demenţă creşterea
de 3 ori a riscului de apariţie de evenimente adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu unele
antipsihotice atipice. Mecanismul pentru creșterea acestui risc nu este cunoscut. O creștere a riscului
nu poate fi exclusă pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi. Din acest motiv quetiapina va
fi utilizată cu precauție la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral..
În vcadrul unei meta-analize efectuată pentru medicamentele antipsihotice atipice s-a raportat o
creștere a riscului de deces la pacienții vârstnici cu psihoză în cadrul demenței, comparativ cu
placebo. Cu toate acestea, în două studii, placebo-controlate cu quetiapină , cu durata de 10 săptămâni,
la acelaşi grup de pacienţi (n=710, vârsta medie=83 ani, vârste cuprinse între 56-99 ani) incidenţa
mortalităţii la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5%, comparativ cu 3,2% în grupul la care s-a
administrat placebo. Pacienții din aceste loturi au avut cauze variate de deces, care au corespuns
așteptărilor pentru această categorie de populaţie . Aceste date nu stabilesc o relaţie de cauzalitate
între tratamentul cu quetiapină şi deces, în ce privește pacienţii vârstnici cu demenţă.
Disfagia
Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată la administrarea de quetiapină . Quetiapina trebuie utilizată
cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipație și obstrucție intestinală
Constipația reprezință un factor de risc pentru obstrucție intestinală. Constipația și obstrucția
intestinală au fost raportate la administrarea quetiepinei (vezi pct 4.8 Reacții adverse). Aceasta include
și raportări de cazuri letale la pacienți care prezentau un risc mai crescut de obstrucție intestinală,
incluzându-i pe cei care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală
și/sau nu prezentau simptome de constipație. Pacienții cu obstrucție intestinală/ileus trebuie
monotorizați atent și îngrijiți urgent.
Tromboembolism venos (TEV)
La pacienții tratați cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos..
Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiți pentru
tromboembolism venos, aceștia, trebuie identificați atât înainte cât şi în timpul tratamentului cu Q
Mind şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Pancreatita
Pancreatita a fost raportată în studii clinice şi după punerea pe piaţă. Printre raportările de punere pe
piață în timp ce nu toate cazurile au fost însoțite de factori de risc, mulți pacienţi au prezentat factori
care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi cu pancreatita cum sunt v
alori crescute ale trigliceridemiei (vezi
pct. 4.4.Lipide), calculi biliari şi consum de alcool.
Informaţii suplimentare
Datele privind administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele
maniacale acute moderate până la severe sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine
tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3.
8
Lactoză
Q Mind conţine lactoză . Ca urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece quetiapina ere efecte în primul rând la nivelul sistemului nervos central, trebuie administrată
cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central sau cu alcoolul etilic.
Izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) este principala enzimă implicată în metabolizarea
quetiapinei prin intermediul sistemului citocromului P450. Într-un studiu de interacţiuni la voluntari
sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (doze de 25 mg) şi ketoconazol, un inhibitor al
CYP3A4, a provocat o creştere a ASC (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp) a
quetiapinei de 5până la 8 ori. Din aceste considerente se contraindică administrarea concomitentă de
quetiapină și inhibitori ai CYP3A4. . De asemenea, nu se recomandă utilizarea quetiapinei împreună
cu suc de grepfrut..
Într-un studiu clinic cu doze repetate, efectuat pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice ale
quetiapinei administrate înaintea şi în cursul tratamentului cu carbamazepină (un inductor enzimatic
hepatic cunoscut), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o creştere semnificativă
a clearance-ului quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la
quetiapină (măsurată cu ajutorul ASC) în medie cu 13% din expunerea observată în timpul
administrării, de quetiapină în monoterapie; cu toate acestea, la unii pacienţi s-a observat un efect mai
puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice, ceea
ce ar putea afecta eficacitatea terapiei cu quetiapină.
Administrarea concomitentă de quetiapină şi fenitoină (un inductor al enzimelor microzomiale)
determină o creştere deosebit de pronunțată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La
pacienţii trataţi cu un inductor enzimatic, iniţierea tratamentului cu quetiapină trebuie să aibă loc
numai în cazul în care medicul consideră că beneficiile administrării depăşesc riscurile asociate
întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a
administrării inductorilor enzimatici să se facă gradat și, ca aceștia să fie înlocuiți, dacă este necesar,
cu un non-inductor (de exemplu, valproat de sodiu) (vezi pct. 4.4).
Proprietățile farmacocinetice ale quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a antidepresivelor cum sunt imipramina (un inhibitor cunoscut al CYP
2D6) și fluoxetina (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi CYP 2D6).
Proprietățile farmacocinetice ale quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a următoarelor antipsihotice: risperidonă și haloperidol. Administrarea
concomitentă de quetiapină şi tioridazină provoacă o creştere a clearance-ului quetiapinei cu
aproximativ 70%.
Proprietățile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrării
concomitente de cimetidină.
Proprietățile farmacocinetice ale litiului nu s- au modificat când a fost administrat în asociere cu
quetiapină.
Într-un studiu randomizat cu o durată de 6 săptămâni, în cadrul căruia s-a comparat administrarea
concomitentă de litiu și quetiapină comprimate cu eliberare prelungită comparativ cu placebo și
quetiapină comprimate cu eliberare prelungită la pacienți adulți cu manie acută, a fost observată o
incidență mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor), somnolenței și creșterii în
9
greutate în grupul căruia i s-a asociat litiu, comparativ cu grupul căruia i s-a administrat asociat
placebo (vezi și pct. 5.1).
Proprietățile farmacocinetice ale valproatului de sodiu şi ale quetiapinei nu au fost modificate într-o
măsură care să fie relevantă din punct de vedere clinic când aceste doua medicamente au fost
administrate concomitent. Un studiu retrospectiv efectuat la copii și adolescenți tratați cu valproat,
quetiepină sau ambele, a arătat o incidență crescută a leucopeniei și neutropeniei în grupul la care s-a
administrat terapia combinată comparativ cu grupul la care s-a utilizat monoterapia.
Nu s-au efectuat studii cu privire la interacţiunile specifice cu medicamentele cardiovasculare utilizate
în mod obișnuit..
Este necesară prudenţă la administrarea concomitentă a quetiapinei cu medicamente care pot influența
echilibrul hidro-electrolitic sau pot prelungi intervalul QT.
Au fost raportate rezultate fals pozitive ale determinărilor imunoenzimatice pentru metadonă şi
antidepresivele triciclice la pacienţii tratați cu quetiapină. Este recomandată confirmarea rezultatelor
îndoielnice la screeningul imunologic printr-o tehnică cromatografică adecvată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Cantitatea moderată de date publicate din evoluția sarcinilor expuse (între 330-1000 de sarcini duse la
termen), colectate atât de la cazuri individuale cât și din studii observaționale, nu sugerează un risc
crescut de malformații cauzate de tratament. Totuși, pe baza datelor disponibile, nu se poate trage o
concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere. (vezi pct.
5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile justifică riscurile
potențiale.
Trimestrul al treilea
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv quetiapină), în timpul celui de-al treilea trimestru de
sarcină, prezină un risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/ sau de întrerupere ,
care pot varia ca gravitate și durată după naştere. S-au raportat agitaţie,hipertonie, hipotonie, tremor,
somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări alimentare. Nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreția quetiapinei în
laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreția quetiapinei este inconsistentă. În lipsa unor date
ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu Q Mind, luând
în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie.
Fertilitate
Efectul quetiapinei asupra fertilității nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creșterea
prolactinemiei au fost observate la șoareci, deși acestea nu sunt direct relevante la om (vezi pct. 5.3
Date preclinice de siguranță).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită efectelor sale în principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influența
activităţi care necesită o vigilenţă crescută . De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să
folosească utilaje până când nu este cunoscută sensibilitatea individuală în ceea ce privește afectarea
acestor activități.
4.8 Reacţii adverse
10
Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent in cazul quetiapinei (≥10%) sunt
somnolenţa, ameţeli, cefalee, xerostomie, simptome de sevraj (întrerupere), creșteri ale nivelului
trigliceridelor serice, creșteri ale colesterolului total (colesterolul predominant LDL), scăderea
colesterolului HDL, creștere în greutate, scăderea hemoglobinei și simptome extrapiramidale.
Incidenţa apariției RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
(Tabelul 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile
Internaţionale ale Stiinţelor Medicale (Grupul de Lucru CIOSM III, 1995).
Tabelul 1 RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină
Frecvențele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000,<1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare
(<1/10000) si cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare
pe aparate,
sisteme și
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Foarte
rare Cu
frecvență
necunoscut
ă
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Scăderea
hemoglob
inei
22
Leucopenie 1,
28,
Scăderea
numărului de
neutrofile 1,
creşterea
numărului de
ezinofile
27 Scăderea
numărului de
trombocite
13
Anemie 13
Agra
nuloc
itoză
2
6
Neutropeni
e
1
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitat
e (inclusiv reacţii
alergice la
nivelul pielii) Reacţie
anafilact
ică
5
Tulburări
endocrine
Hiperprolactine
mie16 , scăderi
ale
concentrațiilor
plasmatice ale
T
4, scăderi ale
concentrațiilor
plasmatice ale
T
4 liber24,
scăderi ale
concentrațiilor
plasmatice ale
T
3 total24,
creşteri ale
concentrațiilor
plasmatice ale
TSH
24
Scăderi ale
concentraţiilor
plasmatice T
3
liber24,
hipotiroidism21 Secreţie
inadecva
tă a
hormonu
lui
antidiure
tic
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Creşteri
ale
concentra
țiilor
serice de
triglicerid
e
10,30,
Creşteri
ale Apetit alimentar
crescut,
creşterea
glucozei în
sânge până la
valori
hiperglicemice6,3
0
Hiponatremie
19,
diabet zaharat1,5,
:
Sindr
om
metab
olic
29 Exacerb
are a
unui
diabet
zaharat
preexiste
nt
11
colesterol
emiei
totale
(predomi
nant LDL
colesterol
)
11,30,
Scădere a
concentra
țiilor
plasmatic
e ale
HDL
colesterol
17,30,
Creşterea
ponderală
8,30
Tulburări
psihice
Vise anormale şi
coşmaruri,
ideaţie suicidară
şi comportament
suicidar
20 Somn
ambu
lism
şi
simpt
omat
ologi
e
asoci
ata ca
vorbit
în
somn
sau
tulbur
ări
alime
ntare
în
somn
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli4,1
6
,
somnolen
ţă
2,16,
cefalee,
simptome
extrapira
midale
1, 21
Disartrie
Convulsii
1,
sindromul
picioarelor
neliniştite,
Sincopă
4,16
dischinezie
tardivă1,5
Tulburări
cardiace
Tahicardie4,
Palpitaţii23 Prelungirea
intervalului QT
1,12,18, Bradicardie32
Tulburări
oculare
Vedere
înceţoşată
Tulburări Hipotensiune Trom
12
vasculare
arterială
ortostatică4,16
boem
bolis
m
venos
1
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee23
Rinită
Tulburări
gastro-
intestinale
Xerostom
ie Constipaţie,
dispepsie,
vomă
25 Disfagie
7 Pancr
eatită
1,
Obstr
ucție
intesti
nală/I
leus
Tulburări
hepatobiliare
Creşteri ale
valorilor serice
ale
alaninaminotran
sferazei (ALT)
3
creşteri ale
concentraţiilor
plasmatice ale
gama-GT
3
Creşteri ale
valorilor serice
ale aspartat
aminotransferaze
i (AST)
3 Icter
5,
Hepat
ită
Tulburări
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Angioed
em6,
sindrom
Stevens-
Johnson
6
Necroliză
toxică
epidermică
Eritem
polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Rabdomi
oliză
Tulburări
renale și ale
căilor
urinare Retenție urinară
Sarcină,
afecțiuni
puerperaleși
perinatale Sindrom de
întrerupere
la nou-
născut
31
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Disfuncţie
sexuală Priapi
sm,
galact
oree,
infla
marea
sânilo
r,
tulbur
13
ări
menst
ruale
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrare
simptome
de
întreruper
e
1, 9 Astenie uşoară,
edeme
periferice,
iritabilitate,
febră Sindr
omul
neuro
leptic
malig
n
1,
hipot
ermie
Investigaţii
diagnostice
Creşt
eri
ale
conce
ntrași
ei
creati
nfosf
okina
zei
14
(1) Vezi pct. 4.4
(2) Poate să apară somnolenţă, frecvent în primele două săptămâni de tratament care, în general se
remite, la continuarea tratamentului cu quetiapină.
(3) S-au observat creşteri asimptomatice (de la valori normale la > 3X LSVN la orice moment ) ale
valorilor transaminazelor serice (AST, ALT) sau ale gama-GT la anumiți pacienţi la care s-a
administrat quetiapină. Aceste creşteri au fost, în general, reversibile la continuarea tratamentului cu
quetiapină.
(4) Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa1 adrenergici, quetiapina poate
induce frecvent apariția hipotensiunii arteriale ortostatice , asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii
pacienţi, sincopă, în special în cursul perioadei iniţiale de ajustare a dozelor (vezi pct. 4.4). (5)
Frecventa acestor reacții adverse a fost calculată exclusiv pe baza datelor din perioada de după
punerea pe piață
(6) Glicemie în condiţii de repaus alimentar 126 mg/dL (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială
200mg/dL (≥11,1 mmol/L) cel puţin odată.
(7) S-a observat o creştere a frecvenței de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină față
de placebo doar în studiile clinice efectuate la pacienții cu depresie în cadrul tulburării bipolare .
(8) Pe baza unei creşteri de peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în
timpul primelor săptămâni de tratament.
(9) Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile
clinice cu monoterapie -controlate placebo , care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere:
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut
semnificativ după prima săptămână de la întreruperea tratamentului.
(10) Trigliceridemie ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥150 mg/dL (≥
1,694 mmol/L) (pacienţi cu vârsta 18 ani): > 20 g/L (>869,56 pmol/l)
labărbaţi; > 30 g/L (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.
14
(16) Poate duce la căderi din poziția de ortostatism.
(17) HDL colesterol: 132 mmol/L la ≤132 mmol/L la cel puţin o determinare.
(20) Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu
quetiapină sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
(21) Vezi pct. 5.1.
(22) Scăderea valorii hemoglobinei ≤ 13g/dL (8,07mmol/L) la bărbaţi şi ≤ 12g/dL (7,45mmol/L) la
femei la cel puţin o determinare s-a înregistrat la 11% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
quetiapină, în toate studiile deschise, Pentru aceşti pacienţi, scăderea maximă medie a valorilor
hemoglobinei a fost de -1,50 g/dL.
(23) Aceste raportări au apărut în contextul în contextul tahicardiei, ameţelii, hipotensiunii ortostatice
şi/sau afecțiunilor cardiace/respiratorii preexistente.
(24) Bazate pe variați de la valorile normale de referință la valorile cu impact clinic important în orice
moment pe parcursul studiului. Variațiile semnificative clinic ale concentrațiilor plasmatice ale T4
total, T4 liber, T3 total şi T3 liber sunt definite ca 5 mIU/L la
orice determinare.
(25) Bazată pe creșterea frecvenței episoadelor de vărsături la pacienţii vârtsnici (cu vârstă ≥65 de
ani).
(26) Bazată pe scăderi ale neutrofilelor de la valori inițiale ≥1,5 x 10^9/l în orice moment al
tratamentului și pe cazurile pacienților cu neutropenie severă (1x 10^9 celule/L în orice
moment.
(28) Bazată pe variații de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe
parcursul tuturor studiilor. Scăderea numărului de leucocite este definită ca ≤3X10^9 celule/l în orice
moment.
(29) Bazat pe rapoartele de reacții adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu
quetiapină.
(30) În studiile clinice, s-a observat la unii pacienți o modificare în sensul agravării a mai mult de un
factor matabolic, cum sunt greutatea, glicemia și lipidemia (vezi pct 4.4).
(31) Vezi pct. 4.6.
(32) Poate apărea la sau la scurt timp după inițierea tratamentului și poate fi asociată cu hipotensiune
arterială și sau sincopă. Frecvență bazată pe raportările de evenimente adverse tip bradicardie și
evenimente asociate din toate studiile cu quetiapină.
Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi
torsada vârfurilor au fost raportate la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi
la copii şi adolescenţi. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse ce apar cu o frecvenţă mai
mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia adultă, sau RAM
care nu au fost identificate la populaţia adultă.
Tabelul 2. RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină la copii și adolescenți care apar cu o
frecvență mai mare decât la adulți sau care nu au fost identificate la populația adultă.
Frecvenţa reacţiilor a fost ierarhizată astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai
puţin frecvente (≥1/1000,<1/100), rare (≥1/10000, <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).
Clasificare pe aparate, sisteme
și organe Foarte frecvente Frecvente
15
Tulburări endocrine Creștere a prolactinemiei1
Tulburări metabolice și de
nutriție Crestere a apetitului alimentar
Tulburări ale sistemului nervos
Simptome extrapiramidale 3,4 Sincopă
Tulburări vasculare Creștere a tensiunii arteriale2
Tulburări respiratorii, toracice
și mediastinale Rinită
Tulburări gastro-intestinale Vărsături
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare Iritabilitate3
(1) Concentraţiile plasmatice ale prolactinei (pacienţi cu vârsta 20 μg/L (>869,56 pmol/L)
la băieţi; >26 μg/L (>1130,428 pmol/L) la fete, la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au avut
o creştere a concentraţiei prolactinei >100 µg/L.
(2) Pe baza modificărilor peste valorile prag semnificative clinic (adaptate după criteriileInstitutului
Naţional de Sănătate) sau creşteri >20mmHg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice, sau >10
mmHg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice, în orice moment, în două studii pe termen scurt
(3-6 săptămâni) placebo-controlate, la copii şi adolescenţi.
(3) Notă: Frecvența este concordantă cu cea observată la adulți, dar poate avea implicații clinice
diferite la copii și adolescenți, comparativ cu adulții.(4). Vezi pct. 5.1
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare , ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exacerbării efectelor farmacologice
cunoscute de exemplu, ameţeli şi sedare, tahicardie şi hipotensiune arterială. Supradozajul poate duce
la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză, depresie respiratorie,
retenție urinară, confuzie, delir și/sau agitație, comă și moarte. Pacienții cu boală cardiacă severă pre-
existentă pot avea un risc mai mare de apariție al efectelor supradojazului (vezi pct. 4.4 Hipotensiune
arterială ortostatică).
Tratamentul supradojazului
Nu există antidot specific al quetiapinei. În cazurile de intoxicație severă, trebuie luată în considerare
posibilitatea administrării mai multor medicamente şi se recomandă tratament de susținere a
funcțiilor vitale, eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii și asigurarea unei oxigenări
şi ventilări adecvate şi monitorizarea şi susţinerea sistemului cardiovascular. Pe baza datelor
publicate, pacienții cu delir și agitație și sindrom antiocolinergic diagnosticat pot fi tratați cu
fisostigmină, 1-2 mg (sub monitorizarea continuă a EKG). Aceasta nu este recomandată ca un
tratament standard, din cauza potențialului efect negativ al fisostigminei asupra conductibilității
cardiace. Fisostigmina poate fi folosită dacă nu există modificări ale EKG. A nu se utiliza fisostigmina
în cazul aritmiilor sau oricărui grad de bloc cardiac sau lărgire a QRS.
16
Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbției în caz de supradozaj, lavajul gastric
poate fi indicat în intoxicația severă, iar dacă este posibil la maximum o oră după ingestie.
Administrarea de cărbune activat trebuie avută în vedere.
În cazul supradozajului cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată prin măsuri
adecvate, cum sunt: administrarea intravenoasă de lichide și/sau medicamente simpatomimetice.
Trebuie evitată administrarea de adrenalină și dopamină, întrucât beta stimularea poate agrava
hipotensiunea arterială în condițiile alfa blocadei induse de quetiapină.
Se va continua supravegherea medicală și monitorizarea atentă până la recuperarea pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antipsihotice; Codul ATC: N05AH04.
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul plasmatic activ la om,
norquetiapina interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi
norquetiapina auafinitate pentru receptorii serotoninergici (5-HT2) și pentru receptorii
dopaminergici(D1 și D2),de la nivel central. Se consideră că această acțiune mixtă de antagonism față
de receptori, cu selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT2, decât pentru receptorii
D2, stă atât la baza proprietăților antipsihotice ale quetiapinei cât și a manifestărilor reduse ale
simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu antipsihotice tipice.. Quetiapina și norquetiapina nu
au afinitate ridicată pentru receptorii benzodiazepinici, însă au o afinitate mare pentru receptorii
histaminergici și alfa 1-adrenergici, o afinitate moderată față de receptorii alfa 2-adrenergici și
afinitate moderată spre ridicată pentru unii receptori muscarinici. Inhibarea NET și acțiunea parțial
agonistă asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei poate contribui la eficacitatea terapeutică a
quetiapinei ca antidepresiv.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acțiunea agoniştilor dopaminergici, care poate fi măsurată atât comportamental
cât și electrofiziologic. creşte concentraţia metaboliţilor dopaminei, un index neurochimic al blocării
receptorilor D
2.
Rezultatele studiilor preclinice la animale, predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP), au arătat
că quetiapina este diferită față de antipsihotice tipice și are un profil atipic. Quetiapina nu determină
stimularea excesivă a receptorilor D2-dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina
determină doar o ușoară catalepsie la doze care blochează eficace receptorul dopaminergic D2.
Quetiapina acționează selectiv la nivelul sistemului limbic, determinând blocarea depolarizării
neuronilor mezolimbici, dar nu a neuronilor dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea
pe termen lung. Quetiapina prezintă un potențial minim de apariție a distoniei la maimuțele Cebus cu
sensibilitate la haloperidol sau cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul, după administraraea
pe termen lung și scurt. (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenie
În trei studii clinice placebo-controlate, efectuate la pacienţii cu schizofrenie, care au utilizat doze
variabile de quetiapină, nu s-au observat diferenţe între grupul tratat cu quetiapină şi grupul la care s-a
administrat placebo în ceea ce privește frecvența SEP sau necesitatea de a folosi concomitent
anticolinergice. Într-un studiu placebo-controlat în cadrul căruia pacienții au utilizat doze de
quetiapină cuprinse între 75-750 mg pe zi nu au fost evidențiate creșteri ale incidenței SEP sau
necesitatea de utilizare concomitentă de anticolinergice. Eficacitatea pe termen lung a quetiapinei
comprimate cu eliberare imediată în prevenirea recidivelor din schizofrenie nu a fost confirmată prin
17
studii de tip orb. În studiile de tip “deschis”, efectuate la pacienți cu schizofrenie, quetiapine s-a
dovedit eficace în menținerea ameliorării clinice în timpul terapiei de întreținere la pacienții care au
răspuns la tratamentul initial, fapt ce sugerează un grad de eficacitate pe termen lung.
Tulburarea afectivă bipolară
În patru studii placebo-controlate care au evaluat administrarea quetiapină în doze de până la 800
mg/zi, pentru tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe , două cu monoterapie iar
celelalte în cadrul cărora quetiapină a fost utilizat ca terapie adjuvantă a tratamentului cu litiu sau
divalproex, nu s-au raportat diferențe între grupul de tratament cu quetiapină și grupul la care s-a
administrat placebo cu privire la incidența SEP sau necesitatea de a folosi concomitent
anticolonergice.
Quetiapina a demonstrat o eficacitate superioară față de placebo în tratamentul episoadelor de manie
moderat-severe, prin reducerea duratei simptomelor maniacale la 3 și 12 săptămâni, în două studii cu
monoterapie. Nu există date provenind din studiile pe termen lung care să demonstreze eficacitatea
quetiapinei în prevenirea episoadelor ulterioare de manie sau depresie. Datele privitoare la
administrarea de quetiapină în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele de manie acute, moderat-
severe la 3-6 săptămâni sunt limitate, cu toate acestea terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au
evidențiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studia nu a evidențiat un efect aditiv în
săptămâna 6.
Media dozelor mediane de quetiapină din ultima săptămână la pacienții care au răspuns la tratament a
fost de aproximativ 600 mg pe zi și aproximativ 85% dintre pacienții care au răspuns la tratament au
utilizat doze cuprinse în intervalul 400-800 mg pe zi.
În alte 4 studii clinice cu durata de 8 săptămâni, la pacienţii cu episoade depresive moderate până la
severe în tulburare bipolară I sau II, quetiapină comprimate cu eliberare imediată 300 mg şi 600 mg a
fost semnificativ superioară față de placebo in: îmbunătățirea medie a scorului MADRS total și
răspunsul terapeutic definit ca îmbunătățire cu minim 50% a MADRS în comparație cu scorul
inițial.. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţi trataţi cu 300 mg quetiapină
comprimate cu eliberare imediată faţă de cei tratați cu 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul pe termen lung
la pacienţii care au răspuns la quetiapină 300 mg sau 600 mg a fost eficace, comparativ cu placebo, în
cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetiapină în asociere cu stabilizatorii de
dispoziţiei, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapină a
fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în prelungirea timpului până la prima
recurență a oricărui tip de episod (manie, mixt sau depresiv).
Quetiapină a fost administrat de două ori pe zi până la o doză totală de 400-800 mg pe zi, în asociere
cu litiu sau valproat.
Într-un studiu randomizat cu durată de 6 săptămțni cu litiu și quetiapină cu eliberare prelungită
comparativ cu placebo și quetiapină cu eliberare prelungită la pacienți adulți cu manie acută, diferența
în îmbunătățirea medie a YMRS între grupul tratat cu litiu și q
uetiapină și grupul tratat cu placebo și
quetiapină a fost de 2,8 puncte, iar rata de răspuns terapeutic (definit ca îmbunătățirea cu 50% pe scala
YMRS comparativ cu valoarea inițială a fost de 11% (79% în grupul cu terapie asociată cu litiu
comparativ cu 68% în grupul cu terapie asociată cu placebo).
Într-un studiu pe termen lung (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi tratați pentru un episod maniacal, depresiv sau mixt, quetiapina a fost superioară
faţă de placebo în ceea ce privește durata de timp până la apariția unui nou eveniment de tulburare
bipolară (maniacal, mixt sau depresiv), la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul pacienţilor
cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208 (51,5%) în
grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la quetiapină, când s-
a comparat tratamentul continuu cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele au indicat faptul că o
18
trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creștere a duratei de timp până la recurența
unui eveniment de tulburare bipolară.
Studiile clinice au demonstrat că quetiapina este eficace în schizofrenie și manie când este administrat
de două ori pe zi, deşi quetiapina are un timp de înjumătăţire de aproximativ 7 ore. Acest aspect este
confirmat de date provenind de la un studiu cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET), care a
descoperit că efectul quetiapinei de ocupare a receptorilor 5HT
2 şi D2 se menține timp de 12 ore.
Siguranţa şi eficacitatea dozelor care depășesc 800 mg pe zi nu au fost evaluate.
Siguranța clinică
În studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate, la pacienții cu schizofrenie și episoade
maniacale din tulburarea afectivă bipolară, incidența totală a simptomelor extrapiramidale a fost
similară cu cea obținură în cazul administrării de placebo (schizofrenie 7,8% pentru quetiapină și 8%
pentru palcebo, episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară 11,2% pentru quetiapină și 11,4%
pentru palcebo). În studii clinice de scurtă durată, placebo-controlate, efectuate la pacienți cu TMD și
depresie bipolară, au fost observate incidențe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienții
tratați cu quetiapină, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen
scurt placebo-controlate, la pacienți cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidența
totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9 pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru
placebo. În studiile clinice de scurtă durată, placebo controlate, cu monoterapie, efectuate la pacienți
cu tulburare depresivă majoră, incidența cumulată simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul
quetiapinei cu eliberare prelungită și de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă
durată, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la pacienți vârstnici cu tulburare depresivă majoră,
incidența cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei cu eliberare
prelungită și 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei din tulburarea afectivă bipolară, cât și în
cazul TDM incidența reacțiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale,
tremor, diskinezie, distonie, neliniște, contracții musculate involuntare, hiperactivitate psihomotorie și
rigiditate musculară) nu a depășit 4% în niciun grup de tratament.
În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, placebo controlate (cu durată de la 3 până la 8 săptămâni),
cu doză fixă (50 până la 800 mg pe zi), valoarea medie a creșterii în greutate la pacienții tratați cu
quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg pe zi și 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg
(cu o creștere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienților
cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienților tratați cu quetiapină a căror greutate a crescut
cu ≥7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg
(cu o creștere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 și 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru
pacienții cărora li s-a administrat placebo.
Un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni care a comparat utilizarea asociată de litiu și
quetiapină cu eliberare prelungită comparativ cu placebo și quetiapină cu eliberare prelungită la
pacienți adulți cu manie acută a arătat că asocierea quetiapină cu eliberare prelungită cu litiu determină
mai multe reacții adverse (63% comparativ cu 48% în cazul administrării de quetiapină cu eliberare
prelungită și placebo). Rezultatele referitoare la siguranță au arătat o incidență mai mare a
simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacienții din grupul cu terapie asociată cu litiu
și la 6,6% dintre pacienții din grupul cu terapie asociată cu placebo, majoritatea constând în tremor,
raportat la 15,6% dintre pacienții din grupul cu terapie asociată cu litiu și la 4,9% dintre pacienții din
grupul cu terapie asociată cu placebo. Incidența somnolenței a fost mai mare în grupul cu terapie
asociată quetiapină cu eliberare prelungită cu litiu (12,7%) comparativ cu grupul cu terapie asociată
quetiapină cu eliberare prelungită cu placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienți tratați în
grupul cu terapie asociată cu litiu (8%) au prezentat creștere ponderală (≥7%) la sfârșitul
tratamentului, comparativ cu pacienții din grupul cu terapie asociată cu placebo (4,7%).
Studiile de lungă durată referitoare la prevenția recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) pe durata căreia pacienții au fost tratați cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată pe
durata căreia pacienții au fost alocați în grupul de tratament cu quetiapină sau grupul cu administrare
de placebo. În cazul pacienților randomizați în grupul de tratament cu quetiapină, creșterea medie în
greutate pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg și, la săptămâna 48 a perioadei randomizate,
19
creșterea medie în greutate a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile inițiale din perioada deschisă. În
cazul pacienților randomizați în grupul cu administrare de placebo, creșterea medie în greutate pe
durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar până la săptămâna 48 a perioadei randomizate,
creșterea medie în greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile inițiale din perioada deschisă.
În studiile placebo controlate efectuate la pacienți vârstnici cu psihoze în cadrul demenței, incidența
evenimentelor cerebrovasculare nu a fost mai mare decât la pacienții tratați cu quetiapină față de cei la
care s-a administrat placebo.
În toate studiile clinice de scurtă durată placebo-controlate cu monoterapie, efectuate la pacienţii cu
număr de neutrofile la intrarea în studiu ≥1,5 x 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări
de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 1,9% la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de 1,5% la pacienţii la
care s-a administrat placebo. Incidența unui număr de neutrofile ˃
0,5-˂1,0 x 109/l a fost aceeași (de
0,2%) la pacienții tratați cu quetiapină și la pacienți la care s-a administrat placebo. În toate studiile
clinice (controlate placebo, deschise, cu comparator activ, la pacienţii cu număr de neutrofile ≥1,5 x
10
9/l la intrarea în studiu), incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1.5 x 109/l
a fost de 2,9% iar a uneia de <0,5 x 109/l a fost de 0,21% la pacienții tratați cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi ale concentrațiilor plasmatice ale hormonilor
tiroidieni, dependente de doză. Incidența modificărilor TSH a fost de 3,2% pentru quetiapină, față de
2,7% pentru placebo. Incidența scăderilor reciproce potențial semnificative clinic ale T3 sau T4 și
TSH în aceste studii clinice a fost redusă, iar modificările observate la concentrațiile plasmatice ale
hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea
concentrațiilor plasmatice ale T4 total și T4 liber a fost maximă în primele șase săptămâni ale
tratamentului de lungă durată. În 2/3 din toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină, a fost
asociată cu reversibilitatea efectului asupra concentrațiilor plasmatice ale T4 total și T4 liber indiferent
de durata terapiei.
Cataractă/opacifierea cristalinului
Într-un studiu clinic destinat evaluării potențialului cataractogenic al quetiapinei (200-800 mg pe zi)
comparativ cu risperidonă (2-8 mg pe zi) la pacienții cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă,
procentul de pacienți ce au prezentat creștere a gradului de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare
în cazul quetiapinei (4%), comparativ cu risperidona (10%) la pacienții cu cel puțin 21 de luni de
expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost studiate într-un studiu placebo-controlat de 3 săptămâni,
pentru tratamentul maniei (n=284 pacienţi din SUA cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ
45% din populaţia de pacienți a fost diagnosticată și cu ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu
placebo-controlat de 6 săptămâni, , pentru tratamentul schizofreniei (n=222 pacienţi, cu vârsta
cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii despre care se cunoștea că nu
răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapinăa fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi iar în
ziua a doua doza a fost crescută la 100 mg pe zi; apoi doza a fost ajustată treptat până la o doză dorită
(400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie), prin creşterea cu 100 mg pe zi, în
două sau trei prize zilnice..
În studiul efectuat la pacienți cu manie, variația medie a scorului YMRS total la finalul studiului față
de valorile inițiale (substanță activă minusplacebo) a fost de -5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi și de
-6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorare YMRS ≥ 50%)
a fost de 64% pentru quetiapină 400 mg pe zi, de 58% pentru 600 mg pe zi și de 37% în grupul la care
s-a administrat placebo.
Într-un studiu efectuat la pacienți cu schizofrenie, variația medie a scorului PANSS total la finalul
studiului față de valorile inițiale (substanță activă minus placebo) a fost de -8,16 pentru quetiapină 400
20
mg pe zi și de -9,29 pentru quetiapină 800 mg pe zi. Nici schema terapeutică cu quetiapină utilizată în
doză mică (400 mg pe zi), nici cea în doză mare 800 mg pe zi) nu au fost superioare față de
administrarea de placebo în ceea ce privește procentul de pacienți care au obținut un răspuns, definit
drept o reducere ≥30% din valoarea de la debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât și în
schizofrenie, dozele mai mari au determinat rate de răspuns mai reduse numeric.
Într-un al treilea studiu pe termen scurt, placebo-controlat, în cadrul căruia s-a utilizat monoterapie cu
quetiapină cu eliberare prelungită , la pacienții copii și adolescenți (10-17 ani) cu depresie în cadrul
tulburării bipolare eficacitatea nu a fost demonstrată.
Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreținere sau de prevenire a recurențelor la
acest grup de vârstă.
Siguranţă clinică
La copii și adolescenți, în studiile pe termen scurt cu quetiapină t, descrise mai sus, procentul SEP în
brațul de tratament cu substanță activă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de
12,95 comparativ cu 5,3% în studiul efectuat la pacienții cu schizofrenie, de 3,6% comparativ cu 1,1%
în studiul efectuat la pacienții cu manie în tulburarea afectivă bipolară, și de 1,1% comparativ cu 0%
în studiul efectuat la pacienții cu depresie în tulburarea afectivă bipolară. Rata creșterii în greutate
≥7% față de valorile inițiale în brațul activ față de placebo a fost de 17% comparativ cu 2,5% în
studiul efectuat la pacienți cu schizofrenie și manie în tulburarea afectivă bipolară și de 12,5%
comparativ cu 6% în studiul efectuat la pacienții cu depresie în tulburarea afectivă bipolară. Incidența
evenimentelor asociate suicidului în grupul de tratament cu substanță activă comparativ cu grupul la
care s-a administrat placebo a fost de 1,4% comparativ cu 1,35 în studiul efectuat la pacienții cu
schizofrenie, 1,0% comparativ cu 0% în studiul efectuat la pacienții cu manie în tulburarea afectivă
bipolară și de 1,1% comparativ cu 0% în studiul efectuat la pacienții cu depresie în tulburarea afectivă
bipolară. În timpul fazei extinse de monitorizare post tratament a studiului efectuat la pacienții cu
depresie în tulburarea afectivă bipolară, au apărut două evenimente asociate suicidului la doi pacienți,
unul dintre pacienți urma tratament cu quetiapină la producerea evenimentului.
Siguranța pe termen lung
Un studiu deschis, cu durata de 26 de săptămâni, extensie a studiilor pe termen scurt (n=380
pacienţi), cu quetiapină în doze variabile cuprinse între 400-800 mg pe zi a oferit date de siguranță
suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi adolescenţi în timp ce creşterea
apetitului alimentar, simptome extrapiramidale şi creşterea prolactinei serice au fost raportate cu o
frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi față de adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În legătură cu creșterea
în greutate, după efectuarea ajustării variațiilor greutății cu ritmul normal de creștere pe termen lung s-
a considerat că variația greutății cu cel puțin 0,5 deviație standard față de valoarea inițială a IMC
(indicelui de masă corporală) reprezintă o creștere semnificativă clinic a greutății; 18,3% din pacienții
tratați cu quetiapină au întrunit acest criteriu după cel puțin 26 săptămâni de tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
După administrarea orală, quetiapina se absoarbe bine şi este metabolizată în proporţie mare.
Administarea alimentelor nu influențează semnificativ biodisponibilitatea quetiapinei administrată
oral.
Valaorea maximă a concentrației molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este
de 35% din cea a quetiapinei. Farmacocinetica quetiapinei și norquetiapinei sunt liniare în intervalul
de dozaj aprobat.
Distribuție
Quetiapina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 83%.
Metabolizare
21
Quetiapina se metabolizează în cantitate mare la nivel hepatic, mai puțin de 5% din doză se excretă în
formă nemodificată în urină sau materiile fecale, demonstrată prin administrarea de quetiapină marcată
radioactiv. Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP3A4 este principala enzima responsabilă pentru
metabolizarea quetiapinei mediată de citocromului P450. Norquetiapina se formează şi se elimină în
principal prin intervenția CYP3A4.
Aproximativ 73% din substanșa activă marcată radioactiv se excretă în urină și 21% în materiile
fecale.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (incluzând norquetiapina,) s-au dovedit a fi inhibitori
slabi ai activității in vitro a izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 și 3A4 ale citocromului P450.
Inhibarea in vitro a citocromului P450 se observă doar la concentraţii de aproximativ 5 până la 50 de
ori mai mari decât cele observate în urma administrării unor doze terapeutice intre 300 și 800 mg pe
zi la oameni. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil ca în urma administrării quetiapinei
concomitent cu alte medicamente să rezulte o inhibarea semnificativă din punct de vedere clinic a
citocromului P450, care să afecteze metabolizarea celuilalt medicament. În urma studiilor efectuate la
animale, se pare că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune
efectuat la pacienţi psihotici nu s-a înregistrat însă, nicio creştere a activităţii citocromului P450 după
administrarea de quetiapină.
Eliminare
Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ai quetiapinei şi norquetiapinei sunt de aproximativ 7,
respectiv 12 ore. Fracția molară medie de quetiapină liberă și metabolitul plasmatic activ la om,
norquetiapina, se excretă în proporție de ˂ 5% în urină.
Grupe speciale de pacienți
Sex
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbați și femei.
Vîrstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la pacienţii vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai
scăzut decât la adulţii cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani.
Insuficiență renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min şi 1,73m²), dar valorile
clearance-ului individual au fost în limite normale pentru subiecţii fără această afecțiune.
Insuficiență hepatică
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu
insuficiență hepatică cunoscută (ciroză hepatică alcoolică compensată). Deoarece quetiapina are o
metabolizare hepatică intensă, la pacienții cu insuficiență hepatică este de așteptat să apară concentrații
plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor pacienți (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii între 10 și 12 ani şi 12
adolescenţi, care primeau un tratament de menținere cu 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La
atingerea stării de echilibru concentraţiile plasmatice ale que
tiapinei, la copii și adolescenți (10-17
ani), au fost în general asemănătoare cu cele de la adulţi, deşi C
max la copii a fost la limita superioară
a intervalului observat la adulţi. ASC şi C
max pentru metabolitul activ, norquetiapină, au fost mai
ridicate , aproximativ 62% respectiv 49% la copii (10-12 ani) și 28%, respectiv 14 % la adolescenţi
(13-17 ani), în comparatie cu adulţii.
22
5.3 Date preclinice de siguranţă
În urma unor studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo, nu s-a evidenţiat efect genotoxic. În
studiile efectuate la animalele de laborator care au fost expuse la valori clinic relevante s-au observat
următoarele modificări, care nu au fost încă confirmate și de studiile pe termen lung.
La şobolani s-a observat depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide. La maimuţele Cynomolgus
s-a observat hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a valorii plasmatice a T
3, scăderea
valorii hemoglobinei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite.iar la câini s-a observat
opacifierea cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).
Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepuri, incidența flexurii carpo-tarsale a fost crescută.
Acest efect a apărut concomitent cu efecte materne evidente, precum o creștere redusă a greutății
corporale. Aceste efecte au apărut la valori de expunere maternale similare sau puțin deasupra dozei
terapeutice maxime la om. La om, relevanța acestei constatări nu este cunoscută.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la șobolani, s-a observat reducere limitată a fertilității la masculi și
sarcini false, durată prelungită a diestrului, creșterea intervalului precoital și reducerea frecvenței
perioadelor de gestație. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute și nu sunt relevante în mod
direct pentru om, datorită diferențelor între specii în controlul hormonal al reproducerii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă (K-30)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Q Mind 25 mg comprimate filmate
Hipromeloză
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Q Mind 150 mg comprimate filmate
Hipromeloză
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Q Mind 100 mg/200 mg/300 mg comprimate filmate
Hipromeloză
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
23
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC/Al: 20, 50, 60, 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etaj 2, Biroul A
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8350/2015/01-04
8351/2015/01-04
8352/2015/01-04
8353/2015/01-04
8354/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Q Mind 25 mg comprimate filmate
Q Mind 100 mg comprimate filmate
Q Mind 150 mg comprimate filmate
Q Mind 200 mg comprimate filmate
Q Mind 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Q Mind 25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 25 mg sub formă de fumarat de quetiapină 28,78 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză 5,175 mg pe comprimat.
Q Mind 100 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 100 mg sub formă de fumarat de quetiapină 115,13 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză 20,699 mg pe comprimat.
Q Mind 150 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 150 mg sub formă de fumarat de quetiapină 172,70 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză 31,049 mg pe comprimat.
Q Mind 200 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 200 mg sub formă de fumarat de quetiapină 230,26 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză 41,399 mg pe comprimat.
Q Mind 300 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 300 mg sub formă de fumarat de quetiapină 345,40 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză 62,098 mg pe comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Q Mind 25 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde (diametru aprox. 5.0 mm), biconvexe, de culoare roşu brun, netede pe
ambele feţe.
Q Mind 100 mg comprimate filmate
2
Comprimate filmate rotunde (diametru aprox. 9.0 mm), biconvexe, de culoare albă până la aproape
albă cu linii mediane în formă de cruce pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizate în două doze egale.
Q Mind 150 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde (diametru aprox. 10.3 mm), biconvexe, de culoare galbenă, netede pe
ambele feţe.
Q Mind 200 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde (diametru aprox. 11.0 mm), biconvexe, de culoare albă până la aproape
albă cu o linie mediană pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizate în două doze egale.
Q Mind 300 mg comprimate filmate
Comprimate filmate în formă de capsulă (lungime aprox. 18.8 mm, latime aprox. 7.6 mm), biconvexe,
de culoare albă până la aproape albă cu o linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizate în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Q Mind este indicat în :
Tratamentul schizofreniei.
Tratamentul tulburării bipolare:
Pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din tulburarea afectivă
bipolară.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară.
Pentru tratamentul de prevenire a recurențelor episoadelor maniacale sau depresive la pacienţii
cu tulburare afectivă bipolară care au răspuns anterior la tratamentul cu quetiapină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru fiecare indicație există scheme de dozare diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure de
faptul că pacienții au primit informații clare cu privire la doza adecvată pentru afecțiunea lor.
Q Mind poate fi administrat cu sau fără alimente.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei
Pentru tratamentul schizofreniei, Q Mind trebuie administrat de 2 ori pe zi. Doza zilnică pentru
primele 4 zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua
4).
Din ziua 4, doza trebuie crescută treptat până la doza eficace uzuală cuprinsă între 300 -450 mg pe zi.
Aceasta poate fi ajustată în funcție de răspunsul clinic și de tolerabilitatea individuală, cu limite
cuprinse între 150 și 750 mg quetiapină pe zi.
Pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din tulburarea afectivă
bipolară
Pentru tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară, Q Mind trebuie administrat
de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 100 mg (Ziua 1),
200 mg (Ziua 2), 300 mg (Ziua 3) şi 400 mg (Ziua 4). Creșterea ulterioară a dozei până la 800 mg pe
zi în Ziua 6 nu trebuie să depășească 200 mg/ zi.
Doza poate fi ajustată în funcție de răspunsul clinic si tolerabilitatea individuală a fiecărui pacient, în
intervalul 200 - 800mg/zi. Doza eficace uzuală este cuprinsă între 400-800 mg pe zi.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară
3
Q Mind trebuie administrat o dată pe zi, seara, la culcare. Doza zilnică pentru primele patru zile de
tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică
recomandată este de 300 mg pe zi . În studiile clinice, nu s-a observat un beneficiu suplimentar în
grupul tratat cu 600 mg, față de cel tratat cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia de
o doză de 600 mg. Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat de către medici cu
experienţă în tratamentul tulburării bipolare. La unii pacienți, în cazul problemelor de tolerabilitate ,
studiile clinice au indicat că se poate lua în considerare o reducere a dozei la minim 200 mg/zi.
Pentru prevenirea recurențelor în tulburarea afectivă bipolară
Pentru prevenirea recurenței episoadelor maniacale, mixte sau depresive în tulburarea afectivă
bipolară, pacienţii care au răspuns la quetiapină ca tratament acut al tulburării afective bipolare trebuie
să continue tratamentul cu aceeași doză. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitatea fiecărui pacient în parte , în intervalul 300-800 mg/zi, administrat în două doze. Este
important să fie utilizată cea mai mica doză eficace ca tratament de întreţinere.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice, Q Mind trebuie administrat cu prudenţă la vârstnici, mai ales în timpul
perioadei de inițiere a tratamentului . Ritmul de creștere treptată a dozelor de Q Mind poate fi
încetinit , iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea utilizată în cazul pacienţilor mai tineri..
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu 30% până la 50% în cazul pacienţilor
vârstnici în comparație cu pacienții mai tineri.
Siguranţa și eficacitatea nu au fost evaluate la pacienţii cu vârsta peste 65 ani cu episoade depresive
din cadrul tulburării afective bipolare.
Copii și adolescenți:
Q Mind nu este indicat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susțină administrarea la această grupă de vârstă. Datele disponibile din studiile placebo-controlate
pentru Q Mind sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 și 5.2.
Insuficienţa renală
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.
Insuficienţa hepatică
Quetiapina este metabolizată hepatic în proporţie mare. De aceea, Q Mind trebuie utilizat cu prudenţă
în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică cunoscută, in special în timpul perioadei de iniţiere a
tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie să înceapă tratamentul cu 25 mg/zi. Doza
poate fi crescută cu câte 25 - 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de
tolerabilitatea pacientului.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, cum ar fi
inhibitorii proteazei-HIV, antifungice cu structură azolică, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă
este contraindicată. (vezi şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Intrucât Q Mind are mai multe indicații, profilul de siguranță trebuie luat în considerare ținând cont de
diagnosticul fiecărui pacient în parte și de doza care se administrează.
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este indicată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor care să
susţină utilizarea la acestă grupă de vârstă. Studiile clinice cu quetiapina au arătat că, în plus faţă de
profilul de siguranţă identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai
4
frecvent la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii ( creșterea apetitului, creşteri ale concentrației de
prolactină serică, vomă, rinită și sincopă ) sau pot avea implicații diferite la copii și adolescenți
(simptome extrapiramidale și iritabilitate) și au identificat o reacție adverse care nu a fost observată
anterior la adulți (creșteri ale tensiunii arteriale).La copii și adolescenți au fost observate, de asemenea,
modificări ale testelor funcției tiroidiene.
În plus, implicaţiile pe termen lung privind siguranţa administrării tratamentului cu quetiapină asupra
creşterii şi maturizării nu au fost studiate pe -o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Implicaţiile pe
termen lung asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute.
În studiile clinice placebo-controlate, copii şi adolescenţi, , quetiapina a fost asociată cu o creștere a
incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP ) la pacienții tratați pentru schizofrenie, manie bipolară
și depresie bipolară comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice
Depresia din tulburarea afectivă bipolară este asociată cu o creștere a ideației suicidare, a riscului de
autovătămare și a riscului de suicid (evenimente legate de suicid). Întrucât îmbunătățirea stării poate
să nu apară în primele săptămâni de tratament, sau mai târziu, pacienţii trebuie monitorizaţi atent până
când acestea apar . Experiența clinică generală arată că riscul de suicid poate creşte în stadiile
incipiente ale recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, datorită factorilor de risc cunoscuţi pentru afecţiunea
tratată.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie quetiapina se pot asocia, deasemenea, cu risc crescut de
evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor
depresive majore. Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul tratării pacienţilor
cu episoade depresive majore când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.
Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de gânduri
suicidare sau de tentative de suicid şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O meta analiză
a studiilor clinice placebo controlate, efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi cu
tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazulantidepresivelor,
comparativ cu placebo, la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani..
Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească
tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor.
Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc pacienţii) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări
orice agravare a stării clinice, apariţie a comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice
alte modificări neobişnuite ale comportamentului şi îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic
dacă apar aceste simptome.
În studiile clinice pe termen scurt , efectuate la pacienţi cu tulburare afectivă bipolară, aflați, în episod
depresiv major, s-a observat un risc crescut de evenimente legate de suicid, mai ales la adulţii tineri cu
vârsta sub 25 de ani care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo
(3% respectiv 0%).
Risc metabolic
Ținând cont de riscul agravării profilului metabolic, inclusiv schimbări de greutate, glicemie (vezi
ʺHiperglicemieʺ
) și lipidemie, care au fost observate în studiile clinice, parametrii metabolici ai
pacienților trebuie evaluați în momentul inițierii tratamentului, iar modificările acestor parametrii
trebuie controlate regulat în cursul tratamentului.
Modificările acestor parametri trebuie tratate corespunzător în funcție de simptomatologia clinică (vezi
pct. 4.8).
Simptome extrapiramidale:
5
În studiile clinice placebo-controlate la adulți, quetiapina, în comparație cu placebo, a fost asociată cu
o creștere a incidenței simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienții tratați pentru episoade depresive
majore în cadrul tulburării afective bipolare(vezi pct. 4.8 și 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariția akatisiei, manifestată prin agitație deranjantă sau
neplăcută la nivel subiectiv și prin nevoia de a se mișca, frecvent însoțită de incapacitatea de a sta pe
loc sau de a sta liniștit. Acest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de
tratament. La pacienți la care apar aceste simptome, creșterea dozelor poate fi dăunătoare.
Diskinezie tardivă:
Dacă apar semne și simptome de diskinezie tradivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau
întreruperea tratamentului cu quetiepină. Simptomele de diskinezie tardive se pot agrava sau pot
apărea chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu apariția somnolenţei şi a altor simptome asemănătoare ,
cum ar fi sedarea (vezi pct. 4.8). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie din
cadrul tulburării bipolare, au apărut în general în primele 3 zile de tratament şi au fost în special de
intensitate medie sau moderată. Pacienţii la care apare somnolență de intensitate severă pot necesita
monitorizare mai atentă pentru o perioadă de minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei, sau până
când simptomele se remit, întreruperea tratamentului poate să fie luată în considerare dacă este nevoie.
Hipotensiune arterială ortostatică:
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive
(vezi pct. 4.8), care, similar somnolenţei au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a terapiei
şi de creștere treptată a dozelor. Acest lucru poate să determine creşterea incidenţei leziunilor
accidentale (căderi), în special la pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi
până se obișnuiesc cu potenţiale efecte ale tratamentului.Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă
la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, boli cerebrovasculare sau alte afecţiuni care
predispun la hipotensiune arterială. În cazul în care apare hipotensiune arterială ortostatică, trebuie
luată în considerare reducerea dozelor sau o creștere mai lentă a acestora, în special la pacienți cu
afecțiuni cardiovasculare de fond.
Convulsii
În studiile clinice controlate nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină, față de cei la care s-a administrat placebo. Nu sunt disponibile date
referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu istoric de convulsii. Ca și în cazul altor
antipsihotice, se recomandă precauție la tratarea pacienților cu istoric de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindromul neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu quetiapina (vezi
pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterare a stări de conștiență , rigiditate musculară,
distonie vegetativă şi creștere a valorilor creatin-fosfokinazei. În cazul apariţiei acestui sindrom,
tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt şi administrat tratament medical corespunzător.
Neutropenie severă și agranulocitoză
Neutropenia severă (număr de neutrofile < 0,5 X 10
9 /l) a fost raportată în studiile clinice cu
quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut în interval de 2 luni de la iniţierea
tratamentului cu quetiapină. Aparent nu a existat o relaţie cu doza administrată. După punerea pe piață
au fost raportate câteva cazuri letale. Posibilii factorii de risc pentru neutropenie includ pre-existența
unui număr scăzut de leucocite în sânge şi antecedente de neutropenie indusă medicamentos. Totuși,
unele cazuri au apărut la pacienți fără factori de risc preexistenți. Tratamentul cu quetiapina trebuie
întrerupt la pacienţii cu număr de neutrofile mai mic de 1,0 X 10
9/l. Pacienţii trebuie monitorizaţi
pentru semne şi simptome de infecţie iar numărul de neutrofile monitorizat permanent (până când
depăşeşte 1,5 X 109/l) (Vezi pct. 5.1).
6
Posibilitatea apariției neuropatiei trebuie luată în considerare la pacienții care prezintă o infecție sau
febră, în special în absența unui/unor factor(i) de risc predispozant(ți) și aceasta trebuie tratată
corespunzător în funcție de simptomatologia clinică.
Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat apariția unor semne/simptome caracteristice pentru
agaranulocitoză sau infecție (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau durere în gât) la orice moment
în timpul tratamentului cu Q Mind. La acești pacienți, numărul de neutrofile trebuie monitorizat
permanent și trebuie determinată imediat valoarea absolută a numărului de neutrofile, în special în
absența factorilor predispozanți.
Interacţiuni
Vezi şi pct. 4.5.
Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu inductori puternici ai enzimelor hepatice de tipul
carbamazepina sau fenitoina conduce la o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
quetiapinei, care poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapină. Inițierea terapiei cu quetiapină
la pacienţii tratați cu inductori enzimatici hepatici trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul
consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate eliminării din tratament a
inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorului
enzimatic să se facă treptat, şi, ca acesta să fie înlocuit, dacă este necesar, cu medicamente care nu
are efect inductor (de exemplu valproat de sodiu).
Greutate
La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creşterea în greutate și aceasta trebuie monitorizată şi
abordată terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare
la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.1).
Hiperglicemia
Rar au fost raportate hiperglicemie şi/sau apariţia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate
ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu evoluție letală (vezi pct. 4.8). În unele
cazuri, s-a raportat creşterea anterioară a greutății corporale , care poate fi un factor predispozant . Se
recomandă monitorizarea clinică adecvată în conformitate cu ghidurile privind utilizarea
antipsihoticelor. Pacienţii trataţi cuorice medicament antipsihotic, inclusiv quetiapina, trebuie
monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie,
poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet
zaharat trebuie să fie monitorizaţi periodic pentru decelarea deteriorării controlului glicemiei.
Greutatea trebuie monitorizată periodic.
Lipide
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor, LDL colesterolului și colesterolului total şi
scăderea concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului au fost observate în studiile clinice
efectuate cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Creșterea lipidemiei va fi tratată în funcţie de starea clinică.
Prelungirea intervalului QT
În studiile clinice şi al administrării conform cu recomandările de dozaj, utilizarea quetiapinei nu a
fost asociată cu o prelungire persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. Cu toate acestea, după
punerea pe piață, s-a constatat prelungirea intervalului QT la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în caz
de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă ca prescrierea quetiapinei să se
facă cu prudență la pacienţii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de interval QT
prelungit. De asemenea, sunt necesare măsuri de precauție atunc
i când quetiapina este prescrisă
concomitent cu medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT sau cu neuroleptice,
în special la vârstnici, la pacienţi cu sindrom QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă
congestivă, hipertrofie cardiacă, hipopotasemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Cardiomiopatie și miocardită
7
Cardiomiopatia și miocardita au fost raportate în studiile clinice și după punerea pe piață, însă nu a
fost stabilită o relație de cauzalitate cu quetiapina. În cazul pacienților cu suspiciune de cardiomiopatie
sau miocardită, tratamentul cu quetiapină trebuie reevaluat.
Sindromul de întrerupere a tratamentului
La întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, au fost descrise simptome ca insomnie, greață,
cefalee, diaree, vărsături, amețeală și iritabilitate. a. Se recomandă întreruperea gradată pe o perioadă
de cel puţin una sau două săptămâni (vezi pct. 4.8).
Pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenței
Quetiapina nu este aprobată pentru utilizare în tratamentul psihozei asociate demenţei.
Studiile clinice randomizate, placebo-controlate, au pus în evidență la pacienţii cu demenţă creşterea
de 3 ori a riscului de apariţie de evenimente adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu unele
antipsihotice atipice. Mecanismul pentru creșterea acestui risc nu este cunoscut. O creștere a riscului
nu poate fi exclusă pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi. Din acest motiv quetiapina va
fi utilizată cu precauție la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral..
În vcadrul unei meta-analize efectuată pentru medicamentele antipsihotice atipice s-a raportat o
creștere a riscului de deces la pacienții vârstnici cu psihoză în cadrul demenței, comparativ cu
placebo. Cu toate acestea, în două studii, placebo-controlate cu quetiapină , cu durata de 10 săptămâni,
la acelaşi grup de pacienţi (n=710, vârsta medie=83 ani, vârste cuprinse între 56-99 ani) incidenţa
mortalităţii la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5%, comparativ cu 3,2% în grupul la care s-a
administrat placebo. Pacienții din aceste loturi au avut cauze variate de deces, care au corespuns
așteptărilor pentru această categorie de populaţie . Aceste date nu stabilesc o relaţie de cauzalitate
între tratamentul cu quetiapină şi deces, în ce privește pacienţii vârstnici cu demenţă.
Disfagia
Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată la administrarea de quetiapină . Quetiapina trebuie utilizată
cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipație și obstrucție intestinală
Constipația reprezință un factor de risc pentru obstrucție intestinală. Constipația și obstrucția
intestinală au fost raportate la administrarea quetiepinei (vezi pct 4.8 Reacții adverse). Aceasta include
și raportări de cazuri letale la pacienți care prezentau un risc mai crescut de obstrucție intestinală,
incluzându-i pe cei care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală
și/sau nu prezentau simptome de constipație. Pacienții cu obstrucție intestinală/ileus trebuie
monotorizați atent și îngrijiți urgent.
Tromboembolism venos (TEV)
La pacienții tratați cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos..
Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiți pentru
tromboembolism venos, aceștia, trebuie identificați atât înainte cât şi în timpul tratamentului cu Q
Mind şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Pancreatita
Pancreatita a fost raportată în studii clinice şi după punerea pe piaţă. Printre raportările de punere pe
piață în timp ce nu toate cazurile au fost însoțite de factori de risc, mulți pacienţi au prezentat factori
care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi cu pancreatita cum sunt v
alori crescute ale trigliceridemiei (vezi
pct. 4.4.Lipide), calculi biliari şi consum de alcool.
Informaţii suplimentare
Datele privind administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele
maniacale acute moderate până la severe sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine
tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3.
8
Lactoză
Q Mind conţine lactoză . Ca urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece quetiapina ere efecte în primul rând la nivelul sistemului nervos central, trebuie administrată
cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central sau cu alcoolul etilic.
Izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) este principala enzimă implicată în metabolizarea
quetiapinei prin intermediul sistemului citocromului P450. Într-un studiu de interacţiuni la voluntari
sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (doze de 25 mg) şi ketoconazol, un inhibitor al
CYP3A4, a provocat o creştere a ASC (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp) a
quetiapinei de 5până la 8 ori. Din aceste considerente se contraindică administrarea concomitentă de
quetiapină și inhibitori ai CYP3A4. . De asemenea, nu se recomandă utilizarea quetiapinei împreună
cu suc de grepfrut..
Într-un studiu clinic cu doze repetate, efectuat pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice ale
quetiapinei administrate înaintea şi în cursul tratamentului cu carbamazepină (un inductor enzimatic
hepatic cunoscut), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o creştere semnificativă
a clearance-ului quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la
quetiapină (măsurată cu ajutorul ASC) în medie cu 13% din expunerea observată în timpul
administrării, de quetiapină în monoterapie; cu toate acestea, la unii pacienţi s-a observat un efect mai
puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice, ceea
ce ar putea afecta eficacitatea terapiei cu quetiapină.
Administrarea concomitentă de quetiapină şi fenitoină (un inductor al enzimelor microzomiale)
determină o creştere deosebit de pronunțată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La
pacienţii trataţi cu un inductor enzimatic, iniţierea tratamentului cu quetiapină trebuie să aibă loc
numai în cazul în care medicul consideră că beneficiile administrării depăşesc riscurile asociate
întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a
administrării inductorilor enzimatici să se facă gradat și, ca aceștia să fie înlocuiți, dacă este necesar,
cu un non-inductor (de exemplu, valproat de sodiu) (vezi pct. 4.4).
Proprietățile farmacocinetice ale quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a antidepresivelor cum sunt imipramina (un inhibitor cunoscut al CYP
2D6) și fluoxetina (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi CYP 2D6).
Proprietățile farmacocinetice ale quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a următoarelor antipsihotice: risperidonă și haloperidol. Administrarea
concomitentă de quetiapină şi tioridazină provoacă o creştere a clearance-ului quetiapinei cu
aproximativ 70%.
Proprietățile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrării
concomitente de cimetidină.
Proprietățile farmacocinetice ale litiului nu s- au modificat când a fost administrat în asociere cu
quetiapină.
Într-un studiu randomizat cu o durată de 6 săptămâni, în cadrul căruia s-a comparat administrarea
concomitentă de litiu și quetiapină comprimate cu eliberare prelungită comparativ cu placebo și
quetiapină comprimate cu eliberare prelungită la pacienți adulți cu manie acută, a fost observată o
incidență mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor), somnolenței și creșterii în
9
greutate în grupul căruia i s-a asociat litiu, comparativ cu grupul căruia i s-a administrat asociat
placebo (vezi și pct. 5.1).
Proprietățile farmacocinetice ale valproatului de sodiu şi ale quetiapinei nu au fost modificate într-o
măsură care să fie relevantă din punct de vedere clinic când aceste doua medicamente au fost
administrate concomitent. Un studiu retrospectiv efectuat la copii și adolescenți tratați cu valproat,
quetiepină sau ambele, a arătat o incidență crescută a leucopeniei și neutropeniei în grupul la care s-a
administrat terapia combinată comparativ cu grupul la care s-a utilizat monoterapia.
Nu s-au efectuat studii cu privire la interacţiunile specifice cu medicamentele cardiovasculare utilizate
în mod obișnuit..
Este necesară prudenţă la administrarea concomitentă a quetiapinei cu medicamente care pot influența
echilibrul hidro-electrolitic sau pot prelungi intervalul QT.
Au fost raportate rezultate fals pozitive ale determinărilor imunoenzimatice pentru metadonă şi
antidepresivele triciclice la pacienţii tratați cu quetiapină. Este recomandată confirmarea rezultatelor
îndoielnice la screeningul imunologic printr-o tehnică cromatografică adecvată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Cantitatea moderată de date publicate din evoluția sarcinilor expuse (între 330-1000 de sarcini duse la
termen), colectate atât de la cazuri individuale cât și din studii observaționale, nu sugerează un risc
crescut de malformații cauzate de tratament. Totuși, pe baza datelor disponibile, nu se poate trage o
concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere. (vezi pct.
5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile justifică riscurile
potențiale.
Trimestrul al treilea
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv quetiapină), în timpul celui de-al treilea trimestru de
sarcină, prezină un risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/ sau de întrerupere ,
care pot varia ca gravitate și durată după naştere. S-au raportat agitaţie,hipertonie, hipotonie, tremor,
somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări alimentare. Nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreția quetiapinei în
laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreția quetiapinei este inconsistentă. În lipsa unor date
ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu Q Mind, luând
în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie.
Fertilitate
Efectul quetiapinei asupra fertilității nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creșterea
prolactinemiei au fost observate la șoareci, deși acestea nu sunt direct relevante la om (vezi pct. 5.3
Date preclinice de siguranță).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită efectelor sale în principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influența
activităţi care necesită o vigilenţă crescută . De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să
folosească utilaje până când nu este cunoscută sensibilitatea individuală în ceea ce privește afectarea
acestor activități.
4.8 Reacţii adverse
10
Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent in cazul quetiapinei (≥10%) sunt
somnolenţa, ameţeli, cefalee, xerostomie, simptome de sevraj (întrerupere), creșteri ale nivelului
trigliceridelor serice, creșteri ale colesterolului total (colesterolul predominant LDL), scăderea
colesterolului HDL, creștere în greutate, scăderea hemoglobinei și simptome extrapiramidale.
Incidenţa apariției RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
(Tabelul 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile
Internaţionale ale Stiinţelor Medicale (Grupul de Lucru CIOSM III, 1995).
Tabelul 1 RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină
Frecvențele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000,<1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare
(<1/10000) si cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare
pe aparate,
sisteme și
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Foarte
rare Cu
frecvență
necunoscut
ă
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Scăderea
hemoglob
inei
22
Leucopenie 1,
28,
Scăderea
numărului de
neutrofile 1,
creşterea
numărului de
ezinofile
27 Scăderea
numărului de
trombocite
13
Anemie 13
Agra
nuloc
itoză
2
6
Neutropeni
e
1
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitat
e (inclusiv reacţii
alergice la
nivelul pielii) Reacţie
anafilact
ică
5
Tulburări
endocrine
Hiperprolactine
mie16 , scăderi
ale
concentrațiilor
plasmatice ale
T
4, scăderi ale
concentrațiilor
plasmatice ale
T
4 liber24,
scăderi ale
concentrațiilor
plasmatice ale
T
3 total24,
creşteri ale
concentrațiilor
plasmatice ale
TSH
24
Scăderi ale
concentraţiilor
plasmatice T
3
liber24,
hipotiroidism21 Secreţie
inadecva
tă a
hormonu
lui
antidiure
tic
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Creşteri
ale
concentra
țiilor
serice de
triglicerid
e
10,30,
Creşteri
ale Apetit alimentar
crescut,
creşterea
glucozei în
sânge până la
valori
hiperglicemice6,3
0
Hiponatremie
19,
diabet zaharat1,5,
:
Sindr
om
metab
olic
29 Exacerb
are a
unui
diabet
zaharat
preexiste
nt
11
colesterol
emiei
totale
(predomi
nant LDL
colesterol
)
11,30,
Scădere a
concentra
țiilor
plasmatic
e ale
HDL
colesterol
17,30,
Creşterea
ponderală
8,30
Tulburări
psihice
Vise anormale şi
coşmaruri,
ideaţie suicidară
şi comportament
suicidar
20 Somn
ambu
lism
şi
simpt
omat
ologi
e
asoci
ata ca
vorbit
în
somn
sau
tulbur
ări
alime
ntare
în
somn
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli4,1
6
,
somnolen
ţă
2,16,
cefalee,
simptome
extrapira
midale
1, 21
Disartrie
Convulsii
1,
sindromul
picioarelor
neliniştite,
Sincopă
4,16
dischinezie
tardivă1,5
Tulburări
cardiace
Tahicardie4,
Palpitaţii23 Prelungirea
intervalului QT
1,12,18, Bradicardie32
Tulburări
oculare
Vedere
înceţoşată
Tulburări Hipotensiune Trom
12
vasculare
arterială
ortostatică4,16
boem
bolis
m
venos
1
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee23
Rinită
Tulburări
gastro-
intestinale
Xerostom
ie Constipaţie,
dispepsie,
vomă
25 Disfagie
7 Pancr
eatită
1,
Obstr
ucție
intesti
nală/I
leus
Tulburări
hepatobiliare
Creşteri ale
valorilor serice
ale
alaninaminotran
sferazei (ALT)
3
creşteri ale
concentraţiilor
plasmatice ale
gama-GT
3
Creşteri ale
valorilor serice
ale aspartat
aminotransferaze
i (AST)
3 Icter
5,
Hepat
ită
Tulburări
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Angioed
em6,
sindrom
Stevens-
Johnson
6
Necroliză
toxică
epidermică
Eritem
polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Rabdomi
oliză
Tulburări
renale și ale
căilor
urinare Retenție urinară
Sarcină,
afecțiuni
puerperaleși
perinatale Sindrom de
întrerupere
la nou-
născut
31
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Disfuncţie
sexuală Priapi
sm,
galact
oree,
infla
marea
sânilo
r,
tulbur
13
ări
menst
ruale
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrare
simptome
de
întreruper
e
1, 9 Astenie uşoară,
edeme
periferice,
iritabilitate,
febră Sindr
omul
neuro
leptic
malig
n
1,
hipot
ermie
Investigaţii
diagnostice
Creşt
eri
ale
conce
ntrași
ei
creati
nfosf
okina
zei
14
(1) Vezi pct. 4.4
(2) Poate să apară somnolenţă, frecvent în primele două săptămâni de tratament care, în general se
remite, la continuarea tratamentului cu quetiapină.
(3) S-au observat creşteri asimptomatice (de la valori normale la > 3X LSVN la orice moment ) ale
valorilor transaminazelor serice (AST, ALT) sau ale gama-GT la anumiți pacienţi la care s-a
administrat quetiapină. Aceste creşteri au fost, în general, reversibile la continuarea tratamentului cu
quetiapină.
(4) Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa1 adrenergici, quetiapina poate
induce frecvent apariția hipotensiunii arteriale ortostatice , asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii
pacienţi, sincopă, în special în cursul perioadei iniţiale de ajustare a dozelor (vezi pct. 4.4). (5)
Frecventa acestor reacții adverse a fost calculată exclusiv pe baza datelor din perioada de după
punerea pe piață
(6) Glicemie în condiţii de repaus alimentar 126 mg/dL (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială
200mg/dL (≥11,1 mmol/L) cel puţin odată.
(7) S-a observat o creştere a frecvenței de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină față
de placebo doar în studiile clinice efectuate la pacienții cu depresie în cadrul tulburării bipolare .
(8) Pe baza unei creşteri de peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în
timpul primelor săptămâni de tratament.
(9) Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile
clinice cu monoterapie -controlate placebo , care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere:
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut
semnificativ după prima săptămână de la întreruperea tratamentului.
(10) Trigliceridemie ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥150 mg/dL (≥
1,694 mmol/L) (pacienţi cu vârsta 18 ani): > 20 g/L (>869,56 pmol/l)
labărbaţi; > 30 g/L (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.
14
(16) Poate duce la căderi din poziția de ortostatism.
(17) HDL colesterol: 132 mmol/L la ≤132 mmol/L la cel puţin o determinare.
(20) Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu
quetiapină sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
(21) Vezi pct. 5.1.
(22) Scăderea valorii hemoglobinei ≤ 13g/dL (8,07mmol/L) la bărbaţi şi ≤ 12g/dL (7,45mmol/L) la
femei la cel puţin o determinare s-a înregistrat la 11% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
quetiapină, în toate studiile deschise, Pentru aceşti pacienţi, scăderea maximă medie a valorilor
hemoglobinei a fost de -1,50 g/dL.
(23) Aceste raportări au apărut în contextul în contextul tahicardiei, ameţelii, hipotensiunii ortostatice
şi/sau afecțiunilor cardiace/respiratorii preexistente.
(24) Bazate pe variați de la valorile normale de referință la valorile cu impact clinic important în orice
moment pe parcursul studiului. Variațiile semnificative clinic ale concentrațiilor plasmatice ale T4
total, T4 liber, T3 total şi T3 liber sunt definite ca 5 mIU/L la
orice determinare.
(25) Bazată pe creșterea frecvenței episoadelor de vărsături la pacienţii vârtsnici (cu vârstă ≥65 de
ani).
(26) Bazată pe scăderi ale neutrofilelor de la valori inițiale ≥1,5 x 10^9/l în orice moment al
tratamentului și pe cazurile pacienților cu neutropenie severă (1x 10^9 celule/L în orice
moment.
(28) Bazată pe variații de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe
parcursul tuturor studiilor. Scăderea numărului de leucocite este definită ca ≤3X10^9 celule/l în orice
moment.
(29) Bazat pe rapoartele de reacții adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu
quetiapină.
(30) În studiile clinice, s-a observat la unii pacienți o modificare în sensul agravării a mai mult de un
factor matabolic, cum sunt greutatea, glicemia și lipidemia (vezi pct 4.4).
(31) Vezi pct. 4.6.
(32) Poate apărea la sau la scurt timp după inițierea tratamentului și poate fi asociată cu hipotensiune
arterială și sau sincopă. Frecvență bazată pe raportările de evenimente adverse tip bradicardie și
evenimente asociate din toate studiile cu quetiapină.
Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi
torsada vârfurilor au fost raportate la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi
la copii şi adolescenţi. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse ce apar cu o frecvenţă mai
mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia adultă, sau RAM
care nu au fost identificate la populaţia adultă.
Tabelul 2. RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină la copii și adolescenți care apar cu o
frecvență mai mare decât la adulți sau care nu au fost identificate la populația adultă.
Frecvenţa reacţiilor a fost ierarhizată astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai
puţin frecvente (≥1/1000,<1/100), rare (≥1/10000, <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).
Clasificare pe aparate, sisteme
și organe Foarte frecvente Frecvente
15
Tulburări endocrine Creștere a prolactinemiei1
Tulburări metabolice și de
nutriție Crestere a apetitului alimentar
Tulburări ale sistemului nervos
Simptome extrapiramidale 3,4 Sincopă
Tulburări vasculare Creștere a tensiunii arteriale2
Tulburări respiratorii, toracice
și mediastinale Rinită
Tulburări gastro-intestinale Vărsături
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare Iritabilitate3
(1) Concentraţiile plasmatice ale prolactinei (pacienţi cu vârsta 20 μg/L (>869,56 pmol/L)
la băieţi; >26 μg/L (>1130,428 pmol/L) la fete, la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au avut
o creştere a concentraţiei prolactinei >100 µg/L.
(2) Pe baza modificărilor peste valorile prag semnificative clinic (adaptate după criteriileInstitutului
Naţional de Sănătate) sau creşteri >20mmHg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice, sau >10
mmHg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice, în orice moment, în două studii pe termen scurt
(3-6 săptămâni) placebo-controlate, la copii şi adolescenţi.
(3) Notă: Frecvența este concordantă cu cea observată la adulți, dar poate avea implicații clinice
diferite la copii și adolescenți, comparativ cu adulții.(4). Vezi pct. 5.1
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare , ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exacerbării efectelor farmacologice
cunoscute de exemplu, ameţeli şi sedare, tahicardie şi hipotensiune arterială. Supradozajul poate duce
la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză, depresie respiratorie,
retenție urinară, confuzie, delir și/sau agitație, comă și moarte. Pacienții cu boală cardiacă severă pre-
existentă pot avea un risc mai mare de apariție al efectelor supradojazului (vezi pct. 4.4 Hipotensiune
arterială ortostatică).
Tratamentul supradojazului
Nu există antidot specific al quetiapinei. În cazurile de intoxicație severă, trebuie luată în considerare
posibilitatea administrării mai multor medicamente şi se recomandă tratament de susținere a
funcțiilor vitale, eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii și asigurarea unei oxigenări
şi ventilări adecvate şi monitorizarea şi susţinerea sistemului cardiovascular. Pe baza datelor
publicate, pacienții cu delir și agitație și sindrom antiocolinergic diagnosticat pot fi tratați cu
fisostigmină, 1-2 mg (sub monitorizarea continuă a EKG). Aceasta nu este recomandată ca un
tratament standard, din cauza potențialului efect negativ al fisostigminei asupra conductibilității
cardiace. Fisostigmina poate fi folosită dacă nu există modificări ale EKG. A nu se utiliza fisostigmina
în cazul aritmiilor sau oricărui grad de bloc cardiac sau lărgire a QRS.
16
Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbției în caz de supradozaj, lavajul gastric
poate fi indicat în intoxicația severă, iar dacă este posibil la maximum o oră după ingestie.
Administrarea de cărbune activat trebuie avută în vedere.
În cazul supradozajului cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată prin măsuri
adecvate, cum sunt: administrarea intravenoasă de lichide și/sau medicamente simpatomimetice.
Trebuie evitată administrarea de adrenalină și dopamină, întrucât beta stimularea poate agrava
hipotensiunea arterială în condițiile alfa blocadei induse de quetiapină.
Se va continua supravegherea medicală și monitorizarea atentă până la recuperarea pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antipsihotice; Codul ATC: N05AH04.
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul plasmatic activ la om,
norquetiapina interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi
norquetiapina auafinitate pentru receptorii serotoninergici (5-HT2) și pentru receptorii
dopaminergici(D1 și D2),de la nivel central. Se consideră că această acțiune mixtă de antagonism față
de receptori, cu selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT2, decât pentru receptorii
D2, stă atât la baza proprietăților antipsihotice ale quetiapinei cât și a manifestărilor reduse ale
simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu antipsihotice tipice.. Quetiapina și norquetiapina nu
au afinitate ridicată pentru receptorii benzodiazepinici, însă au o afinitate mare pentru receptorii
histaminergici și alfa 1-adrenergici, o afinitate moderată față de receptorii alfa 2-adrenergici și
afinitate moderată spre ridicată pentru unii receptori muscarinici. Inhibarea NET și acțiunea parțial
agonistă asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei poate contribui la eficacitatea terapeutică a
quetiapinei ca antidepresiv.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acțiunea agoniştilor dopaminergici, care poate fi măsurată atât comportamental
cât și electrofiziologic. creşte concentraţia metaboliţilor dopaminei, un index neurochimic al blocării
receptorilor D
2.
Rezultatele studiilor preclinice la animale, predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP), au arătat
că quetiapina este diferită față de antipsihotice tipice și are un profil atipic. Quetiapina nu determină
stimularea excesivă a receptorilor D2-dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina
determină doar o ușoară catalepsie la doze care blochează eficace receptorul dopaminergic D2.
Quetiapina acționează selectiv la nivelul sistemului limbic, determinând blocarea depolarizării
neuronilor mezolimbici, dar nu a neuronilor dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea
pe termen lung. Quetiapina prezintă un potențial minim de apariție a distoniei la maimuțele Cebus cu
sensibilitate la haloperidol sau cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul, după administraraea
pe termen lung și scurt. (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenie
În trei studii clinice placebo-controlate, efectuate la pacienţii cu schizofrenie, care au utilizat doze
variabile de quetiapină, nu s-au observat diferenţe între grupul tratat cu quetiapină şi grupul la care s-a
administrat placebo în ceea ce privește frecvența SEP sau necesitatea de a folosi concomitent
anticolinergice. Într-un studiu placebo-controlat în cadrul căruia pacienții au utilizat doze de
quetiapină cuprinse între 75-750 mg pe zi nu au fost evidențiate creșteri ale incidenței SEP sau
necesitatea de utilizare concomitentă de anticolinergice. Eficacitatea pe termen lung a quetiapinei
comprimate cu eliberare imediată în prevenirea recidivelor din schizofrenie nu a fost confirmată prin
17
studii de tip orb. În studiile de tip “deschis”, efectuate la pacienți cu schizofrenie, quetiapine s-a
dovedit eficace în menținerea ameliorării clinice în timpul terapiei de întreținere la pacienții care au
răspuns la tratamentul initial, fapt ce sugerează un grad de eficacitate pe termen lung.
Tulburarea afectivă bipolară
În patru studii placebo-controlate care au evaluat administrarea quetiapină în doze de până la 800
mg/zi, pentru tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe , două cu monoterapie iar
celelalte în cadrul cărora quetiapină a fost utilizat ca terapie adjuvantă a tratamentului cu litiu sau
divalproex, nu s-au raportat diferențe între grupul de tratament cu quetiapină și grupul la care s-a
administrat placebo cu privire la incidența SEP sau necesitatea de a folosi concomitent
anticolonergice.
Quetiapina a demonstrat o eficacitate superioară față de placebo în tratamentul episoadelor de manie
moderat-severe, prin reducerea duratei simptomelor maniacale la 3 și 12 săptămâni, în două studii cu
monoterapie. Nu există date provenind din studiile pe termen lung care să demonstreze eficacitatea
quetiapinei în prevenirea episoadelor ulterioare de manie sau depresie. Datele privitoare la
administrarea de quetiapină în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele de manie acute, moderat-
severe la 3-6 săptămâni sunt limitate, cu toate acestea terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au
evidențiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studia nu a evidențiat un efect aditiv în
săptămâna 6.
Media dozelor mediane de quetiapină din ultima săptămână la pacienții care au răspuns la tratament a
fost de aproximativ 600 mg pe zi și aproximativ 85% dintre pacienții care au răspuns la tratament au
utilizat doze cuprinse în intervalul 400-800 mg pe zi.
În alte 4 studii clinice cu durata de 8 săptămâni, la pacienţii cu episoade depresive moderate până la
severe în tulburare bipolară I sau II, quetiapină comprimate cu eliberare imediată 300 mg şi 600 mg a
fost semnificativ superioară față de placebo in: îmbunătățirea medie a scorului MADRS total și
răspunsul terapeutic definit ca îmbunătățire cu minim 50% a MADRS în comparație cu scorul
inițial.. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţi trataţi cu 300 mg quetiapină
comprimate cu eliberare imediată faţă de cei tratați cu 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul pe termen lung
la pacienţii care au răspuns la quetiapină 300 mg sau 600 mg a fost eficace, comparativ cu placebo, în
cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetiapină în asociere cu stabilizatorii de
dispoziţiei, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapină a
fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în prelungirea timpului până la prima
recurență a oricărui tip de episod (manie, mixt sau depresiv).
Quetiapină a fost administrat de două ori pe zi până la o doză totală de 400-800 mg pe zi, în asociere
cu litiu sau valproat.
Într-un studiu randomizat cu durată de 6 săptămțni cu litiu și quetiapină cu eliberare prelungită
comparativ cu placebo și quetiapină cu eliberare prelungită la pacienți adulți cu manie acută, diferența
în îmbunătățirea medie a YMRS între grupul tratat cu litiu și q
uetiapină și grupul tratat cu placebo și
quetiapină a fost de 2,8 puncte, iar rata de răspuns terapeutic (definit ca îmbunătățirea cu 50% pe scala
YMRS comparativ cu valoarea inițială a fost de 11% (79% în grupul cu terapie asociată cu litiu
comparativ cu 68% în grupul cu terapie asociată cu placebo).
Într-un studiu pe termen lung (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi tratați pentru un episod maniacal, depresiv sau mixt, quetiapina a fost superioară
faţă de placebo în ceea ce privește durata de timp până la apariția unui nou eveniment de tulburare
bipolară (maniacal, mixt sau depresiv), la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul pacienţilor
cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208 (51,5%) în
grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la quetiapină, când s-
a comparat tratamentul continuu cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele au indicat faptul că o
18
trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creștere a duratei de timp până la recurența
unui eveniment de tulburare bipolară.
Studiile clinice au demonstrat că quetiapina este eficace în schizofrenie și manie când este administrat
de două ori pe zi, deşi quetiapina are un timp de înjumătăţire de aproximativ 7 ore. Acest aspect este
confirmat de date provenind de la un studiu cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET), care a
descoperit că efectul quetiapinei de ocupare a receptorilor 5HT
2 şi D2 se menține timp de 12 ore.
Siguranţa şi eficacitatea dozelor care depășesc 800 mg pe zi nu au fost evaluate.
Siguranța clinică
În studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate, la pacienții cu schizofrenie și episoade
maniacale din tulburarea afectivă bipolară, incidența totală a simptomelor extrapiramidale a fost
similară cu cea obținură în cazul administrării de placebo (schizofrenie 7,8% pentru quetiapină și 8%
pentru palcebo, episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară 11,2% pentru quetiapină și 11,4%
pentru palcebo). În studii clinice de scurtă durată, placebo-controlate, efectuate la pacienți cu TMD și
depresie bipolară, au fost observate incidențe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienții
tratați cu quetiapină, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen
scurt placebo-controlate, la pacienți cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidența
totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9 pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru
placebo. În studiile clinice de scurtă durată, placebo controlate, cu monoterapie, efectuate la pacienți
cu tulburare depresivă majoră, incidența cumulată simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul
quetiapinei cu eliberare prelungită și de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă
durată, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la pacienți vârstnici cu tulburare depresivă majoră,
incidența cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei cu eliberare
prelungită și 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei din tulburarea afectivă bipolară, cât și în
cazul TDM incidența reacțiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale,
tremor, diskinezie, distonie, neliniște, contracții musculate involuntare, hiperactivitate psihomotorie și
rigiditate musculară) nu a depășit 4% în niciun grup de tratament.
În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, placebo controlate (cu durată de la 3 până la 8 săptămâni),
cu doză fixă (50 până la 800 mg pe zi), valoarea medie a creșterii în greutate la pacienții tratați cu
quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg pe zi și 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg
(cu o creștere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienților
cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienților tratați cu quetiapină a căror greutate a crescut
cu ≥7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg
(cu o creștere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 și 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru
pacienții cărora li s-a administrat placebo.
Un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni care a comparat utilizarea asociată de litiu și
quetiapină cu eliberare prelungită comparativ cu placebo și quetiapină cu eliberare prelungită la
pacienți adulți cu manie acută a arătat că asocierea quetiapină cu eliberare prelungită cu litiu determină
mai multe reacții adverse (63% comparativ cu 48% în cazul administrării de quetiapină cu eliberare
prelungită și placebo). Rezultatele referitoare la siguranță au arătat o incidență mai mare a
simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacienții din grupul cu terapie asociată cu litiu
și la 6,6% dintre pacienții din grupul cu terapie asociată cu placebo, majoritatea constând în tremor,
raportat la 15,6% dintre pacienții din grupul cu terapie asociată cu litiu și la 4,9% dintre pacienții din
grupul cu terapie asociată cu placebo. Incidența somnolenței a fost mai mare în grupul cu terapie
asociată quetiapină cu eliberare prelungită cu litiu (12,7%) comparativ cu grupul cu terapie asociată
quetiapină cu eliberare prelungită cu placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienți tratați în
grupul cu terapie asociată cu litiu (8%) au prezentat creștere ponderală (≥7%) la sfârșitul
tratamentului, comparativ cu pacienții din grupul cu terapie asociată cu placebo (4,7%).
Studiile de lungă durată referitoare la prevenția recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) pe durata căreia pacienții au fost tratați cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată pe
durata căreia pacienții au fost alocați în grupul de tratament cu quetiapină sau grupul cu administrare
de placebo. În cazul pacienților randomizați în grupul de tratament cu quetiapină, creșterea medie în
greutate pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg și, la săptămâna 48 a perioadei randomizate,
19
creșterea medie în greutate a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile inițiale din perioada deschisă. În
cazul pacienților randomizați în grupul cu administrare de placebo, creșterea medie în greutate pe
durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar până la săptămâna 48 a perioadei randomizate,
creșterea medie în greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile inițiale din perioada deschisă.
În studiile placebo controlate efectuate la pacienți vârstnici cu psihoze în cadrul demenței, incidența
evenimentelor cerebrovasculare nu a fost mai mare decât la pacienții tratați cu quetiapină față de cei la
care s-a administrat placebo.
În toate studiile clinice de scurtă durată placebo-controlate cu monoterapie, efectuate la pacienţii cu
număr de neutrofile la intrarea în studiu ≥1,5 x 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări
de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 1,9% la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de 1,5% la pacienţii la
care s-a administrat placebo. Incidența unui număr de neutrofile ˃
0,5-˂1,0 x 109/l a fost aceeași (de
0,2%) la pacienții tratați cu quetiapină și la pacienți la care s-a administrat placebo. În toate studiile
clinice (controlate placebo, deschise, cu comparator activ, la pacienţii cu număr de neutrofile ≥1,5 x
10
9/l la intrarea în studiu), incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1.5 x 109/l
a fost de 2,9% iar a uneia de <0,5 x 109/l a fost de 0,21% la pacienții tratați cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi ale concentrațiilor plasmatice ale hormonilor
tiroidieni, dependente de doză. Incidența modificărilor TSH a fost de 3,2% pentru quetiapină, față de
2,7% pentru placebo. Incidența scăderilor reciproce potențial semnificative clinic ale T3 sau T4 și
TSH în aceste studii clinice a fost redusă, iar modificările observate la concentrațiile plasmatice ale
hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea
concentrațiilor plasmatice ale T4 total și T4 liber a fost maximă în primele șase săptămâni ale
tratamentului de lungă durată. În 2/3 din toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină, a fost
asociată cu reversibilitatea efectului asupra concentrațiilor plasmatice ale T4 total și T4 liber indiferent
de durata terapiei.
Cataractă/opacifierea cristalinului
Într-un studiu clinic destinat evaluării potențialului cataractogenic al quetiapinei (200-800 mg pe zi)
comparativ cu risperidonă (2-8 mg pe zi) la pacienții cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă,
procentul de pacienți ce au prezentat creștere a gradului de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare
în cazul quetiapinei (4%), comparativ cu risperidona (10%) la pacienții cu cel puțin 21 de luni de
expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost studiate într-un studiu placebo-controlat de 3 săptămâni,
pentru tratamentul maniei (n=284 pacienţi din SUA cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ
45% din populaţia de pacienți a fost diagnosticată și cu ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu
placebo-controlat de 6 săptămâni, , pentru tratamentul schizofreniei (n=222 pacienţi, cu vârsta
cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii despre care se cunoștea că nu
răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapinăa fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi iar în
ziua a doua doza a fost crescută la 100 mg pe zi; apoi doza a fost ajustată treptat până la o doză dorită
(400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie), prin creşterea cu 100 mg pe zi, în
două sau trei prize zilnice..
În studiul efectuat la pacienți cu manie, variația medie a scorului YMRS total la finalul studiului față
de valorile inițiale (substanță activă minusplacebo) a fost de -5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi și de
-6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorare YMRS ≥ 50%)
a fost de 64% pentru quetiapină 400 mg pe zi, de 58% pentru 600 mg pe zi și de 37% în grupul la care
s-a administrat placebo.
Într-un studiu efectuat la pacienți cu schizofrenie, variația medie a scorului PANSS total la finalul
studiului față de valorile inițiale (substanță activă minus placebo) a fost de -8,16 pentru quetiapină 400
20
mg pe zi și de -9,29 pentru quetiapină 800 mg pe zi. Nici schema terapeutică cu quetiapină utilizată în
doză mică (400 mg pe zi), nici cea în doză mare 800 mg pe zi) nu au fost superioare față de
administrarea de placebo în ceea ce privește procentul de pacienți care au obținut un răspuns, definit
drept o reducere ≥30% din valoarea de la debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât și în
schizofrenie, dozele mai mari au determinat rate de răspuns mai reduse numeric.
Într-un al treilea studiu pe termen scurt, placebo-controlat, în cadrul căruia s-a utilizat monoterapie cu
quetiapină cu eliberare prelungită , la pacienții copii și adolescenți (10-17 ani) cu depresie în cadrul
tulburării bipolare eficacitatea nu a fost demonstrată.
Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreținere sau de prevenire a recurențelor la
acest grup de vârstă.
Siguranţă clinică
La copii și adolescenți, în studiile pe termen scurt cu quetiapină t, descrise mai sus, procentul SEP în
brațul de tratament cu substanță activă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de
12,95 comparativ cu 5,3% în studiul efectuat la pacienții cu schizofrenie, de 3,6% comparativ cu 1,1%
în studiul efectuat la pacienții cu manie în tulburarea afectivă bipolară, și de 1,1% comparativ cu 0%
în studiul efectuat la pacienții cu depresie în tulburarea afectivă bipolară. Rata creșterii în greutate
≥7% față de valorile inițiale în brațul activ față de placebo a fost de 17% comparativ cu 2,5% în
studiul efectuat la pacienți cu schizofrenie și manie în tulburarea afectivă bipolară și de 12,5%
comparativ cu 6% în studiul efectuat la pacienții cu depresie în tulburarea afectivă bipolară. Incidența
evenimentelor asociate suicidului în grupul de tratament cu substanță activă comparativ cu grupul la
care s-a administrat placebo a fost de 1,4% comparativ cu 1,35 în studiul efectuat la pacienții cu
schizofrenie, 1,0% comparativ cu 0% în studiul efectuat la pacienții cu manie în tulburarea afectivă
bipolară și de 1,1% comparativ cu 0% în studiul efectuat la pacienții cu depresie în tulburarea afectivă
bipolară. În timpul fazei extinse de monitorizare post tratament a studiului efectuat la pacienții cu
depresie în tulburarea afectivă bipolară, au apărut două evenimente asociate suicidului la doi pacienți,
unul dintre pacienți urma tratament cu quetiapină la producerea evenimentului.
Siguranța pe termen lung
Un studiu deschis, cu durata de 26 de săptămâni, extensie a studiilor pe termen scurt (n=380
pacienţi), cu quetiapină în doze variabile cuprinse între 400-800 mg pe zi a oferit date de siguranță
suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi adolescenţi în timp ce creşterea
apetitului alimentar, simptome extrapiramidale şi creşterea prolactinei serice au fost raportate cu o
frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi față de adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În legătură cu creșterea
în greutate, după efectuarea ajustării variațiilor greutății cu ritmul normal de creștere pe termen lung s-
a considerat că variația greutății cu cel puțin 0,5 deviație standard față de valoarea inițială a IMC
(indicelui de masă corporală) reprezintă o creștere semnificativă clinic a greutății; 18,3% din pacienții
tratați cu quetiapină au întrunit acest criteriu după cel puțin 26 săptămâni de tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
După administrarea orală, quetiapina se absoarbe bine şi este metabolizată în proporţie mare.
Administarea alimentelor nu influențează semnificativ biodisponibilitatea quetiapinei administrată
oral.
Valaorea maximă a concentrației molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este
de 35% din cea a quetiapinei. Farmacocinetica quetiapinei și norquetiapinei sunt liniare în intervalul
de dozaj aprobat.
Distribuție
Quetiapina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 83%.
Metabolizare
21
Quetiapina se metabolizează în cantitate mare la nivel hepatic, mai puțin de 5% din doză se excretă în
formă nemodificată în urină sau materiile fecale, demonstrată prin administrarea de quetiapină marcată
radioactiv. Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP3A4 este principala enzima responsabilă pentru
metabolizarea quetiapinei mediată de citocromului P450. Norquetiapina se formează şi se elimină în
principal prin intervenția CYP3A4.
Aproximativ 73% din substanșa activă marcată radioactiv se excretă în urină și 21% în materiile
fecale.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (incluzând norquetiapina,) s-au dovedit a fi inhibitori
slabi ai activității in vitro a izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 și 3A4 ale citocromului P450.
Inhibarea in vitro a citocromului P450 se observă doar la concentraţii de aproximativ 5 până la 50 de
ori mai mari decât cele observate în urma administrării unor doze terapeutice intre 300 și 800 mg pe
zi la oameni. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil ca în urma administrării quetiapinei
concomitent cu alte medicamente să rezulte o inhibarea semnificativă din punct de vedere clinic a
citocromului P450, care să afecteze metabolizarea celuilalt medicament. În urma studiilor efectuate la
animale, se pare că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune
efectuat la pacienţi psihotici nu s-a înregistrat însă, nicio creştere a activităţii citocromului P450 după
administrarea de quetiapină.
Eliminare
Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ai quetiapinei şi norquetiapinei sunt de aproximativ 7,
respectiv 12 ore. Fracția molară medie de quetiapină liberă și metabolitul plasmatic activ la om,
norquetiapina, se excretă în proporție de ˂ 5% în urină.
Grupe speciale de pacienți
Sex
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbați și femei.
Vîrstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la pacienţii vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai
scăzut decât la adulţii cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani.
Insuficiență renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min şi 1,73m²), dar valorile
clearance-ului individual au fost în limite normale pentru subiecţii fără această afecțiune.
Insuficiență hepatică
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu
insuficiență hepatică cunoscută (ciroză hepatică alcoolică compensată). Deoarece quetiapina are o
metabolizare hepatică intensă, la pacienții cu insuficiență hepatică este de așteptat să apară concentrații
plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor pacienți (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii între 10 și 12 ani şi 12
adolescenţi, care primeau un tratament de menținere cu 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La
atingerea stării de echilibru concentraţiile plasmatice ale que
tiapinei, la copii și adolescenți (10-17
ani), au fost în general asemănătoare cu cele de la adulţi, deşi C
max la copii a fost la limita superioară
a intervalului observat la adulţi. ASC şi C
max pentru metabolitul activ, norquetiapină, au fost mai
ridicate , aproximativ 62% respectiv 49% la copii (10-12 ani) și 28%, respectiv 14 % la adolescenţi
(13-17 ani), în comparatie cu adulţii.
22
5.3 Date preclinice de siguranţă
În urma unor studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo, nu s-a evidenţiat efect genotoxic. În
studiile efectuate la animalele de laborator care au fost expuse la valori clinic relevante s-au observat
următoarele modificări, care nu au fost încă confirmate și de studiile pe termen lung.
La şobolani s-a observat depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide. La maimuţele Cynomolgus
s-a observat hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a valorii plasmatice a T
3, scăderea
valorii hemoglobinei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite.iar la câini s-a observat
opacifierea cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).
Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepuri, incidența flexurii carpo-tarsale a fost crescută.
Acest efect a apărut concomitent cu efecte materne evidente, precum o creștere redusă a greutății
corporale. Aceste efecte au apărut la valori de expunere maternale similare sau puțin deasupra dozei
terapeutice maxime la om. La om, relevanța acestei constatări nu este cunoscută.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la șobolani, s-a observat reducere limitată a fertilității la masculi și
sarcini false, durată prelungită a diestrului, creșterea intervalului precoital și reducerea frecvenței
perioadelor de gestație. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute și nu sunt relevante în mod
direct pentru om, datorită diferențelor între specii în controlul hormonal al reproducerii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă (K-30)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Q Mind 25 mg comprimate filmate
Hipromeloză
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Q Mind 150 mg comprimate filmate
Hipromeloză
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Q Mind 100 mg/200 mg/300 mg comprimate filmate
Hipromeloză
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
23
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC/Al: 20, 50, 60, 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etaj 2, Biroul A
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8350/2015/01-04
8351/2015/01-04
8352/2015/01-04
8353/2015/01-04
8354/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
