CLOPIDOGREL TERAPIA 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Clopidogrel Terapia 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub fo rmă de bisulfat).
Excipienţi cu efect cunoscut : lactoză monohidrat 94,425 mg, ulei de ricin hidrogenat 6,000 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, de culo are r oz, marca te cu „ C4” pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la:
• Pacienţi adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zil e), accident
vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare diagnosticat ă.
• Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct
miocardic non- Q), inclusiv pacienţi la care s- a efectuat procedura de implantare de stent după
intervenţie coronariană percutanată în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivel are de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii trataţi
medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care prezintă cel pu ţin un factor de risc pentru evenimente vasculare,
cărora nu li se poate administra tratament cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) şi care prezintă un risc scăzut de
sângerări, clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea evenimentelor at erotrombotice şi
tromboembolice , in cluzând accidentul vascular cerebral.
Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
• Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi , în priză unică.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
• Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct
miocardic non- Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg şi
apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75- 325 mg pe
zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca
dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Dura ta optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate.
Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3
luni (vezi pct. 5.1).
• Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopido grelul trebuie administrat în doză
unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS şi
cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat
fără doză de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul
simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS
mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75- 100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel (vezi pct. 5.1).
Dacă o doză este omisă:
- În m ai puţin de 12 ore faţ ă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi următoarea
doză va fi administrată la ora obişnuită programată.
- Pentru mai mult de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia următoarea doză la ora
obişnuită programat ă şi nu trebui e să dubl eze doza.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi din cauza nesiguranţei datelor cu privire la
eficacitate (vezi pct. 5.1) .
In suficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică, este
limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale orală.
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct.6.1.
- Insuficienţă hepatică severă.
- Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul peptic sau hemoragia intracraniană.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Risc de sângerare şi tulburări hematologice
Datorită riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul elementelor
figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne clinice care sugerează
apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte antiagrega nte plachetare,
clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un risc crescut de sângerare în caz de
traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină,
inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori ai COX -2. Pacienţii
trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în prim ele săptămâni
de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea
concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte
intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientul urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant plachetar
este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de intervenţie. Pacienţii
trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu clopidogrel, înaintea programării
oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua oricare medicament nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de
sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gast ro-
intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS) poate să
prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei sângerări anormale
(prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de
clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează pr in trombocitopenie şi anemie
hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea funcţiei renale sau febră. PTT este o
afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofilia dobândită
S -au raportat cazuri de apariţie a hemofiliei dobândite după utilizarea de clopidogrel. În cazurile de prelungire
izolată, confirmată, a timpul de tromboplastină parţial activat (aPTT), cu sau fără sângerare, trebuie avută în
vedere hemofilia dobândită. Pa cienţii cu diagnostic confirmat de hemofilie dobândită trebuie luaţi în evidenţă şi
trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este rec omandat în primele 7 zile după un accident vascular cerebral
ischemic.
Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19, la dozele
recomandate de clopidogrel se forme ază mai puţin metabolit activ al clopidogrelului şi clopidogrelul are un
efect mai redus asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile t este pentru a identifica genotipul CYP2C19 pentru
pacient.
Din moment ce clopidogrelul este metabolizat parţial de CYP2C19 în metabolitul său activ, utilizarea
medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime este de aşteptat să reducă concentraţiile metabolitului
activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă . Ca o măsură de precauţie, trebuie
evit ată utilizarea concomitentă cu clopidogrelul a inhibitori lor puternic i sau modera ţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5
pentru list a de inhibitori ai CYP2C19, ve zi, de asemenea, pct. 5.2).
Reac
ții încrucișate între tienopiridine
Pacien ții trebuie evaluaț i pentru antecedente de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt clopidogrel,
ticlopidina, prasugrel), deoarece a fost raportată o reactivitate încruci șată între tienopiridine (vezi pct. 4.8).
Tienopiridinele pot determina reacții alergice u șoare până la severe, cum sunt erup ţii cutanate, angioedem sau
4
reacții încruci șate hematologice, cum sunt trombocitopenie şi neutropenie. Pacien ţii care au dezvoltat o reacţ ie
alergică și/sau o reac ţie hematologic ă anterioară la o tienopiridină pot avea un risc crescut de a de zvolta aceeași
sau altă reacț ie la o altă tienopi ridină. E ste recomandat ă m onitorizarea pacien ților cu alergie cunoscută la
tienopiridine pentru semne de hipersensibilitate.
Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică este limitată privind utilizarea clopi dogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală. De
aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
E xperienţa terapeutică este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta diateză
hemoragică. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Excipienţi
Clopidogrel Terapia conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactaz ă (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat, care poate determina tulburări gastrice şi diaree.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme d e interacţiune
Anticoagulante orale : nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale,
deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Deşi administrarea unei doze de 75 mg/zi
clopidogrel nu a modificat farm acocinetica a S-warfarinei sau International Normalised Ratio (INR) la pacienţii
care primesc tratament pe termen lung cu warfarină, administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină
creşte riscul de sângerare din cauza efectelor independente asupra h emostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa : clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu
inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS) : AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse
de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate
acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat sem nificativ
prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune
farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de
sângerare. Prin urmare, admini strarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă
(vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un
an (vezi pct. 5.1).
Heparină: într -un studiu clinic efectuat l a voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat
modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea concomitentă
cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune
farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin
urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
T rombolitice : siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino- specifice
sau nonfibrino- specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Frecvenţa hemoragiilor
semnificative clinic a fost sim ilară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu
medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) : un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea
concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro -intestinale oculte. Cu toate
acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul
hemoragiilor gastro -intestinale este crescut pentru toa te AINS. Prin urmare, administrarea concomitentă de
clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX -2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
5
Interacţiuni cu alte medicamente concomitente: Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial de CYP2C19 la
metabolitul său activ, utilizarea de medicamente care inhiba activitatea acestei enzime duce la reducerea
concentraţiilor metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incert ă. Ca o
măsură de precauţie utilizarea concomitentă de inhibitori puternic i sau modera ţi ai CYP2C19 trebuie evitată
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazol şi esomeprazol, fluvoxamină , fluoxetină, moclobemidă,
voriconazol, fluconazol, ticlopidin ă, ciprofloxa cină, cimetidin ă, carbamazepin ă, oxcarbazepin ă şi cloramfenicol.
Inhibitorii pompei de protoni (IPP):
Omeprazol 80 mg o dată pe zi, administrat în acelaşi timp c u clopidogrel sau între administrarea celor două
medicamente existând un interval de timp de 12 ore, a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (doza de
încărcare) şi cu 40% (doza de întreţinere). Scăderea a fost asociat ă cu reducerea inhib ării agregării plachetare cu
39% (doza de încărcare) şi cu 21% (doza de întreţinere) . Este de aşteptat ca esomeprazol ul să aibă o interacţiune
similară cu clopidogrel ul.
Din ambele tipuri de studii, clinice şi observaţionale , au provenit date inconsecvente cu privire la implicaţiile
clinice ale acest ei interacţiun i farmacocinetic e (PK) / farmacodinamic e (PD) privind evenimentel e
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de omeprazol sau esomeprazol trebui e
evita tă (vezi pct. 4.4).
Reduceri mai puţin pronunţat e a expuner ii la metabolitul activ au fost observat e în cazul administră rii
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ a u fost reduse cu 20% (doza de încărcare) şi cu 14% (doza de
întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu 80 mg pantoprazol o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu
o reducere medie de inhibare a agregării plachetare cu 15% şi respectiv 11%. Aceste rezultate indică faptul că
clopidogrel poate fi administrat cu pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum ar fi blocantele H2 (cu excepţia
cimetidin ei, care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacide le interfera cu activitatea antiplachetară a
clopidogrelului.
Interacţiuni cu alte medicamente : au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele
interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate
concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a
fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus, activitatea
farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă cu
fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai
teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi tolbutamida ,
care sunt metaboli zate de citocromul P450 2C9 poate fi efectuată în condiţii de siguranţă .
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii
privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente util izate în mod curent la pacienţii cu boală
aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel au primit concomitent
numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta- blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotens inei
(IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice
(inclusiv insulina), antiepileptice şi antagonişti ai GP IIb/IIIa, fără manifestarea unor interacţiuni
medicamentoase semnificative clinic.
6
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precauţie,
este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au ev idenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii , dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La om, nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale a u arătat excreţia
clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul tratamentului cu
Clopidogrel Terapia .
Fertilitate
N u a fost demonstrat ă afectarea fertilităţii în studiile la animale cu clopidogrel.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Sigura nţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat în studii clinice,
dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, efectul clopidogrelului
75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă.
Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY , COMMIT şi ACTIVE-
A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii
adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea pe piaţă,
când s -a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.
CAPRIE: la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa totală a sângerărilor a fost de 9,3 %.
Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi pentru AAS.
CURE: Nu s -a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogre l + AAS în
primele 7 zile după by -pass coronarian la pacienţii la care s- a întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea
intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s- a continuat tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a
fost 9,6% pen tru grupul clopidogrel + AAS şi 6,3% pentru grupul placebo + AAS.
CLARITY: a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel + AAS faţă de
grupul tratat cu placebo + AAS . Incidenţa sângerărilor majore a fost similară î ntre cele două grupuri. Aceasta a
fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu
heparină.
COMMIT: frecvenţa globală a sângerărilor majore non -cerebrale şi cerebrale a fost mică şi si milară în cele două
grupuri.
ACTIVE -A : frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel + AAS decât în grupul
placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). S ângerările majore au fost în cea mai mare parte de origine extracrani an ă
în amb ele grupuri (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul placebo + AAS), în principal la
nivelul tractul gastro -intestinal (3,5% vs 1,8%).
7
Nu a existat o frecvenţă mai mare a sângerărilor intracrani en e în grupul clopidogrel + AAS, comparativ cu
grupul de tratament placebo + AAS (1,4% comparativ cu 0,8%, respectiv). Nu a fost nici o diferenţă
semnificativă statistic în tre grupuri în ceea ce priveşte frecvenţ ele de sângerare cu potenţial letal (1,1% în grupul
clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul placebo + AAS) şi de accident vascular cerebral hemoragic (0,8% şi
respectiv 0,6%).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate în
tabelul de mai jo s. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) , cu frecvenţă necunoscută
( frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile ). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasele
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu frecvenţă
necunoscută*
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie
Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă
Purpură trombotică
trombocitopenică (PTT)
(vezi pct. 4.4), anemie
aplastică, pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie dobândită A,
granulocitopenie, anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate încruci şată
între tienopiridine (cum sunt
ticlopidină, prasugrel) (vezi
pct.4.4)*
Tulburări psihice Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului nervos
Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee,
parestezii,
ameţeli
Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Hemoragie
oftalmică
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii operatorii,
vasculită, hipotensiune
arterială
8
Clasele
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu frecvenţă
necunoscută*
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Hemoragie la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hem oragie
pulmonară), bronhospasm,
pneumopatie interstiţială ,
pneumonie eozinofilică
Tulburări gastro-
intestinale
Hemoragie
gastro-
intestinală,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie
Ulcer gastric şi
duodenal,
gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă
Hemoragie
retroperitoneală
Hemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneală cu evoluţie
letală, pancreatită, colită
(inclusiv colită ulcerativă
sau limfocitară), stomatită
Tulburări
hepatobiliare
Insuficienţă hepatică acută,
hepatită, teste funcţionale
hepatice modificate
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Echimoze Erupţie cutanată,
prurit, hemoragie
cutanată
(purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem polimorf),
angioedem, sindrom de
hipersensibilitate indus de
medicament, erupţia
cutanată medicamentoasă cu
eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS) , erupţii
cutanate eritematoase,
urticarie, eczemă, lichen
plan
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv şi
osos
Hemoragii musculo-
scheletice (hemartroză),
artrită, artralgie, mialgie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Hematurie Glomerulonefrită, creşterea
creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Sângerare la
locul injectării
Febră
Investigaţii
diagnostice
Creşterea
timpului de
sângerare,
scăderea
numărului de
neutrofile,
scăderea
numărului de
trombocite
*Informații referitoare la clopidogrel cu frecven ță "necunoscută".
9
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată p rin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui
detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu clopidogrel poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii
hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat.
Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă e ste necesară corectarea rapidă a unui timp
de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
Clopidogrel ul este un pr omedicament , iar unul dintre metaboliţi este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie metabolizat de către enzimele CYP450 pentru a produce metabolitul activ, care inhibă
agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de
receptorul plachetar P2Y12 şi, prin aceasta, activarea complexului GP IIb/IIIa mediată de ADP ; consecutiv,
agregarea plachetară este inhibată.
Datorită legării ireversibile, plachete expuse sunt afectate pentru tot restul vi eţii acestora (aproximativ 7 -10
zile) . În consecinţă, funcţionalitatea trombocitelor expuse la clopidogrel este afectată pentru tot restul duratei lor
de viaţă, iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei turnover -ului trombocitar.
Clopidogrelul inhibă şi agregarea plachetară produsă de alţi agonişti, blocând amplificarea activării plachetare
prin ADP -ul eliberat.
Deoarece metabolitu l activ este format prin acţiunea enzimelor CYP450, dintre care unele sunt polimorfe sau
inhiba te de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea o inhibare plachetar ă adecvat ă.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării plachetare
induse de ADP, începând din prima zi de tratament ; această inhibare creşte apoi progresiv şi atinge starea de
echilibru între a 3- a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a pe rmis obţinerea unui nivel mediu
de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de sângerare au revenit treptat la valorile
iniţiale, în general într -un interval de 5 zile după întreruperea tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea cli nică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste 8 8000 de
pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE, CLARITY , COMMIT şi
ACTIVE -A care au comparat clopidogrelu l cu placebo, ambele medicamente fiind administrate în asociere cu
AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a membrelor
inferioare diagnosticat ă
Studiul CAPRIE a incl us 19185 de pacienţi afectaţi de aterotromboză, care s -a manifestat printr -un infarct
miocardic recent (<35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau printr-o
10
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită. Pacienţii au fost repartizaţi în mod randomizat în cele
două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, şi au fost urmăriţi timp de 1 până la 3 ani.
În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct miocardic, cei mai mulţi au primit AAS chiar în primele zile care
au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice (obiectiv final care
combină infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic ş i decesul de cauză vasculară) comparativ cu
AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate 939 de evenimente în grupul cu clopidogrel şi
1020 de evenimente în grupul cu AAS (reducerea riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045).
Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la
un număr suplimentar de 10 pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii
globale, ca şi criteriu sec undar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS
(6,0%).
Într -o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic,
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), benef iciul observat a fost mai mare (atingând semnificaţie
statistică pentru p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare (în special la
cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7% ; IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic
(nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7
- 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu
clopid ogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS
(RRR = - 4,0%; IÎ: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu
clopidogrel la pacienţii cu vârsta pes te 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta ≤ 75 de
ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre
subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în funcţie de criteriul de
înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST
(angină pectorală insta bilă sau infarct miocardic non- Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul
celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar ca pacienţii să aibă
fie modificări ECG relevante pentru un nou episod i schemic, fie creşteri ale enzimelor cardiace sau valori ale
troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita superioară a normalului. Pacienţii au primit în
mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo
(N=6303), ambele grupuri primind în asociere AAS (75- 325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard.
Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu
antagonişti ai GP IIb/I IIa. Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ
de sângerare între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu
heparină.
Numărul de pacienţi care au suferit unul din tre evenimentele componente ale obiectivului final principal al
studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de
582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul tratat c u placebo, ceea ce corespunde unei
reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% - 28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu
clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu
angioplastie coronariană transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by- pass
coronarian (CABG)]. Apariţia de noi evenimente cardiovasculare (obiectiv final principal de analiză) a fost
prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% ( IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6%
(IÎ: -33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: - 31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0- 1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9
luni, respectiv 9 -12 luni. Astfel, după a 3- a lună de tratament, beneficiu l observat în grupul clopidogrel + AAS
nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic (RRR =
43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%).
11
Numărul de pacienţi care au suferit una dintre componentele obiectivului final (deces CV, IM, accident vascular
cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în
grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%,
p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea
semn ificativă statistic a incidenţei infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363
(5,8%) în grupul placebo]. Nu s -a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală
instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală instabilă sau IM
non- Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, vârstă, sex etc) au fost
concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei analize post -hoc la 2172 de pacienţi
(17% din populaţia totală din studiul CURE) supuşi implantării de stent (Stent -CURE), datele au arătat că, în
comparaţie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în fav oarea clopidogrelului în
ceea ce priveşte criteriul final co -principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi,
de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final co- principal de evaluare
(dece s de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al
clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare,
rezultatele în acest subset sunt în acord cu r ezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate în faza
acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai GP IIb/IIIa,
hipolipemiante, beta- blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei). Eficacitatea clopidogrelului
s -a observat independent de doza de AAS (75- 325 mg o dată pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficac itatea clopidogrelului au fost
evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s -au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui IM cu
supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţii au primit
clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo (n=1739), ambele în
asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la 162 mg pe zi), un medicament
fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30 de zile. Obiectivul final principal
combinat a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau
I M recurent înainte de angiografia coronariană. La pacienţii la care nu s -a făcut angiografie, obiectivul final
principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de
pacienţi a inclus 19,7% femei şi 29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au primit fibrinolitice
(fibrino- specifice: 68,7% şi nonfibrino- specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta blocante,
54,7% inhibitori ai ECA şi 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din grupul tratat
cu placebo au atins obiectivul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 6,7% şi o
reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%; p < 0,001), în principal legată de
o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest beneficiu a fost similar în toate subgrupurile
prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta şi sexul pacientului, localizarea infar ctului şi tipul de fibrinolitic sau
de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu protocol factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s -au prezentat în primele 24 de ore
de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică supradeni velare de segment ST,
subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţii au primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961)
sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Obiectivele
finale prin cipale au fost decesul de orice cauză şi prima apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale
obiectivului principal, reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4%
pacienţi ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 de ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul relativ al
asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce reprezintă o reducere a
12
riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar indiferent de vârstă, sex, tratament cu
sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
Studiile ACTIVE -W şi ACTIVE -A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus pacienţi cu
fibrilaţie atrială (FA) care au avut cel puţin un factor de risc pentru evenimente vasculare. Pe baza criteriilor de
includere, medicii au înrolat pacienţi în studiu l ACTIVE-W dacă aceştia erau candidaţi pentru tratamentul cu un
antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina. Studiul ACTIVE -A a inclus pacienţi care nu puteau fi
trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au dorit să primească acest trata ment.
Studiul ACTIVE -W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace comparativ
cu clopidogrel şi AAS.
Studiul ACTIVE -A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu- orb, placebo-controlat, care a comparat
clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandată de AAS a fost de 75
până la 100 mg/zi. Pacienţii au fost trataţi timp de până la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA diagnosticată, de exem plu fie
FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au prezentat cel puţin unul
dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani şi, fie diabet zaharat care
necesită tratament medicamentos sau IM diagnosticat în antecedente, sau boală coronariană diagnosticată; trataţi
pentru hipertensiune arterială; accident vascular cerebral în antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau
embol ie sistemică fără implicarea SNC; disfuncţie ventriculară stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng
<45%; sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare d iagnosticată. Valoarea medie a scorului CHADS
2 a
fost 2,0 (interval 0- 6).
Criteriile majore de excludere pentru pacienţi au fost: ulcer gastro-duodenal diagnosticat în ultimele 6 luni;
hemoragie intracraniană în antecedente; trombocitopenie semnificativă (numărul trombocitelor < 50 x 10
9/l);
necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleranţă la o ricare dintre cei doi
compuşi.
Şaptezeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE -A nu au putut fi trataţi cu AVK
ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR (international
norm alised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau a riscului specific de sângerare; în
cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul pacientului de a lua AVK.
Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi având ≥75
ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu betablocante, 54,6% cu inhibitori
ai ECA şi 25,4% cu statine.
Numărul de pacienţi care au atins criteriul final pr incipal (timpul până la prima apariţie a accidentului vascular
cerebral, IM, emboliei sistemice non -SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de 832 (22,1%) în grupul
tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo + AAS (reducere a riscului relativ de
11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în principal datorat unei scăderi semnificative a incidenţei
accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii
trataţi cu clopido grel + AAS şi 408 (10,8%) dintre pacienţii trataţi cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ
28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou- născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta până la 24
luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze consecutive de 0,01, 0,1
şi 0,2 mg/kg la nou- născuţi, sugari şi copii mici şi 0,15 mg/kg numai la nou- născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a
r ealizat o inhib iţie medie procentuală de 49,3% (inhibarea agregării plachetare ADP -induse de 5 μmoli), care a
fost comparabilă cu cea realizată la adulţii trataţi cu 75 mg clopidogrel pe zi.
13
Într-un studiu clinic randomizat, dublu- orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou- născuţi, sugari şi
copii mici) cu o boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial sistemic -pulmonar, au
fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu placebo (n=439), în asociere cu
t ratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului
paliativ şi prima administrare a medicamentului de studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi
au fost trataţi concomitent cu AAS (doze cuprinse între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă
semnificativă între grupuri privind criteriul final principal care combină decesul, tromboza şuntului sau
intervenţia la nivel cardiac, înaintea vârstei de 120 de zile, după un evenime nt considerat de natură trombotică
(89 [19,1%] pentru grupul la care s -a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s -a administrat
placebo) (vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai frecvent raportată, atât în grupul la c are s-a
administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s -a administrat placebo; cu toate acestea nu a existat o diferenţă
semnificativă între grupuri privind frecvenţa de apariţie a sângerării. În cadrul urmăririi pe termen lung din
punct de vedere al s iguranţei în acest studiu, 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la vârsta de un an au fost
trataţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urmăriri pe termen lung, nu au apărut elemente
îngrijorătoare noi privind siguranţa.
Studi ile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie constituită de clopidogrel. În cadrul unui
studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia constituită de clopidogrel a demonstrat un grad
similar şi o rată uşor crescută de absorbţie a principalului metabolit (inactiv) circulant, comparativ cu
comprimatul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală repetată a dozei de 75 mg pe zi. C oncentraţiile
plasmatice max ime de clopidogrel ne modificat (aproximativ 2 ,2 – 2,5 ng / ml după o doză unică de 75 mg pe
cale orală) au apărut la aproximativ 45 de minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a
metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane
(în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro pentru un interval
larg de concentraţii.
Metabolizare
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo , clopidogrelul este metabolizat pe două căi
metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care duc prin hidroliză la derivatul carbo xilic inactiv
( 85% din metaboliţii circulanţi) şi mediată de multipli citocromi P450.
Clopidogrelul este prim a dată metabolizat într-un metabolit intermediar 2 -oxo -clopidogrel. M etabolizarea
ulterioară a metabolit ului intermediar 2 -oxo -clopidogrel duce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic
de clopidogrel. In vitro, această cale metabolică este mediată de CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6.
Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro , se leagă rapid şi ireversibil de receptorii tromboci tari, inhibând
astfel agregarea plachetară.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) a acestui metabolit activ este de două ori mai mare după o doză de
încărcare unică de 300 mg clopidogrel aşa cum este după patru zile de doza de întreţinere de 75 mg. Cmax a pare
la aproximativ 30 - 60 de minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu
14C, aproximativ 50% din doză s -a
eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într -un interval de 120 de ore d upă administrare. După o
doză orală unică de 75 mg, clopidogrel are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 6
ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru principalul metabolit circulant (inactiv) a fost de 8
ore, a tât după administrarea unei doze unice, cât şi după administrări repetate.
14
Farmacogenetică
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ cât şi a metabolitul intermediar 2-oxo- clopidogrel.
F armacocinetica metabolitului activ al clopidog relului şi efectele antiplachetare, măsurat e prin observarea
agregării plachetare ex vivo, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19 * 1 corespunde unui metabolism pe deplin funcţional în timp ce alelele CYP2C19 * 2 şi
CYP2C19 * 3 sunt nefunc ţional e. Alelele CYP2C19 * 2 şi CYP2C19 * 3 reprezintă majoritatea alelelor cu
funcţie redusă la metabolizatorii lenţi de rasă caucaziană (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate cu
metabolizarea absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi incl ud CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 şi * 8. Un
pacient cu statut de metabolizator lent va poseda două alele cu funcţie pierdută astfel cum sunt definite mai sus.
F recvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor lenţi CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pen tru
caucazieni, 4% pentru populaţia de rasă neagră şi 14% pentru chinezi . Sunt disponibile teste pentru a determina
genotipul CYP2C19 unui pacient.
Un studiu realizat pe 40 de subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare din cele patru grupuri de metabolizator CYP2C 19
(ultrarapid, ext ens iv, intermediar şi lent), a evaluat răspunsurile farmacocinetice şi antiagregante plachetare
folosind 300 mg, urmată de 75 mg / zi şi 600 mg, urmată de 150 mg / zi, fiecare pentru un total de 5 zile (starea
de echilibru). Nu există diferenţe substanţiale la expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării
plachetare (IA P) observate între metabolizator ultrarapid, extensiv şi intermediar. La metabolizatori i lenţi,
expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63- 71% comparativ cu metabolizatorii rapizi. După regimul de 300
mg/75 mg, răspunsurile antiagregant e a u scăzut la metabolizatorii lenţi IAP în medie cu (5 μ M ADP) 24% (24
de ore) şi 37% (Ziua 5) comparativ cu IA P de 39% (24 de ore ) şi 58% (Ziua 5) la metabolizatorii rapizi şi de
37% (24 de ore) şi 60% (Ziua 5) la metabolizatorii intermediar i. Când metaboliz atorii lenţi au primit regimul de
600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare decât cu regim de 300 mg/75 mg. În plus, IA P a
fost de 32% (24 de ore) şi 61% (Ziua 5), care au fost mai mari decât la metabolizatorii lenţi care au primit un
regim 300 mg/75 mg, şi au fost similar i cu alte grupuri de metabolizator i CYP2C19 care au primit 300 mg / 75
mg . Un regim de doza potrivit pentru această populaţie de pa cienţi nu a fost stabilită în studii clinice.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într -o meta -analiză, incluzând 6 studii cu 335 de subiecţi trata ţi cu
clopidogrel la starea de echilibru, s- a demonstrat că expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 28% pentru
metabolizatorii intermediar i şi cu72% pentru metaboliz atorii lenţi în timp ce inhibarea agregării plachetare (5
μ M ADP) a scăzut cu o diferenţ ă în IA P de 5,9% şi respectiv 21,4%, în comparaţie cu metabolizatorii rapizi.
Influenţa genotipului CY P2C19 asupra rezultatelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a fost evaluată în
studii randomizate, controlate , prospective. Au fost o serie de analize retrospective, cu toate acestea, pentru
evaluarea acestui efect la pacienţii trataţi cu clo pidogrel pentru care există rezultate genotipice : CURE (n =
2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY -TIMI 28 (n = 227) , TRITON -TIMI 38 (n = 1477) şi ACTIVE -A (n
= 601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.
În TRITON -TIMI 38 şi în 3 din studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti) grupul combinat de pacienţi fie cu
statut de metabolizator fie intermediar fie lent au avut o incidenţă mai mare a evenimentelor cardiovasculare
(deces, infarct miocardic, accident vascular cerebral şi) sau tromboz ă de stent , comparativ cu metabolizatorii
rapizi.
În CHARISMA şi un studiu de cohortă (Simon) a fost observată o incidenţă crescută a eveniment elor numai la
metabolizatorii lenţi în comparaţie cu metabolizatorii rapizi.
În CURE, CLARITY, ACTIVE -A şi într-unul d intre studii le de cohortă (Trenk), nu a fost observată creşterea
incidenţei eveniment elor bazate pe statutul de metabolizator.
Nici una dintre aceste analize nu au fost în mod corespunzător realizate pentru a detecta diferenţe la rezultatele
de la metabo lizatorii lenţi.
Grupe speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută în aceste populaţii speciale.
15
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al
creatininei între 5 şi 15 ml/min), inhibarea agregării plachetare ADP -induse a fost mai mică (25%) decât cea
observată la subiecţii sănătoşi, cu toate că prelungirea timpului de sângerare a fost asemănătoare celei
înregistrate la subi ecţii sănătoşi care au primit 75 mg de clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la
toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi pentru 10 zile la pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă
inhibar ea agregării plachetare ADP -induse a fost similară cu cea observată la subiecţii sănătoşi . Prelungirea
medie a timpului de sângerare a fost, de asemenea, similar ă în cele două grupuri .
Rasa
Prevalenţa alele lor CYP2C19 care au ca rezultat metabolismul CYP2C19 intermediar şi lent, diferă în funcţie
de rasă/ etnie (a se vedea farmacogenetica ). Din literatura de specialitate, sunt disponibile date limitate la
populaţiile asiatice pentru a evalua implicaţiile clinice ale genotipiz ării acestui CYP asupra rezulta telor
evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non- clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost
modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de c el puţin 25 de ori mai mare
decât cea observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au fost consecinţa efectului
asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţii umani care au primit clopidogrel în doza terapeutică nu a
fos t observat niciun efect asupra enzimelor hepatice metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică pentru
clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s -a observat ni ciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni, la şoarece
şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin 25 de ori expunerea
unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate nici la
şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o uşoară
întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv,
au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin lapte. În consecinţă, un efect direct
(toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Mac rogol 6000
Celuloză microcristalină PH 112
Ulei de ricin hidrogenat
H idroxipropilceluloză de joasa substituţie
Film:
Opadry Pink 03B54564
16
HPMC 2910/Hipromeloză 6cp
Macrogol/PEG 400
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PA -Al -PVC/Al, în cu tii din carton, conţinând 7, 10, 14, 20, 28 , 30 de comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementări le locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str . Fabricii, nr . 124, Cluj-Napoca
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3494/201 1/01-02 -03 -04 -05 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Aut orizare -Iunie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Clopidogrel Terapia 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub fo rmă de bisulfat).
Excipienţi cu efect cunoscut : lactoză monohidrat 94,425 mg, ulei de ricin hidrogenat 6,000 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, de culo are r oz, marca te cu „ C4” pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la:
• Pacienţi adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zil e), accident
vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare diagnosticat ă.
• Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct
miocardic non- Q), inclusiv pacienţi la care s- a efectuat procedura de implantare de stent după
intervenţie coronariană percutanată în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivel are de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii trataţi
medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care prezintă cel pu ţin un factor de risc pentru evenimente vasculare,
cărora nu li se poate administra tratament cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) şi care prezintă un risc scăzut de
sângerări, clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea evenimentelor at erotrombotice şi
tromboembolice , in cluzând accidentul vascular cerebral.
Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
• Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi , în priză unică.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
• Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct
miocardic non- Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg şi
apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75- 325 mg pe
zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca
dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Dura ta optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate.
Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3
luni (vezi pct. 5.1).
• Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopido grelul trebuie administrat în doză
unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS şi
cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat
fără doză de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul
simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS
mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75- 100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel (vezi pct. 5.1).
Dacă o doză este omisă:
- În m ai puţin de 12 ore faţ ă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi următoarea
doză va fi administrată la ora obişnuită programată.
- Pentru mai mult de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia următoarea doză la ora
obişnuită programat ă şi nu trebui e să dubl eze doza.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi din cauza nesiguranţei datelor cu privire la
eficacitate (vezi pct. 5.1) .
In suficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică, este
limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale orală.
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct.6.1.
- Insuficienţă hepatică severă.
- Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul peptic sau hemoragia intracraniană.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Risc de sângerare şi tulburări hematologice
Datorită riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul elementelor
figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne clinice care sugerează
apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte antiagrega nte plachetare,
clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un risc crescut de sângerare în caz de
traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină,
inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori ai COX -2. Pacienţii
trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în prim ele săptămâni
de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea
concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte
intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientul urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant plachetar
este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de intervenţie. Pacienţii
trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu clopidogrel, înaintea programării
oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua oricare medicament nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de
sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gast ro-
intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS) poate să
prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei sângerări anormale
(prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de
clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează pr in trombocitopenie şi anemie
hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea funcţiei renale sau febră. PTT este o
afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofilia dobândită
S -au raportat cazuri de apariţie a hemofiliei dobândite după utilizarea de clopidogrel. În cazurile de prelungire
izolată, confirmată, a timpul de tromboplastină parţial activat (aPTT), cu sau fără sângerare, trebuie avută în
vedere hemofilia dobândită. Pa cienţii cu diagnostic confirmat de hemofilie dobândită trebuie luaţi în evidenţă şi
trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este rec omandat în primele 7 zile după un accident vascular cerebral
ischemic.
Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19, la dozele
recomandate de clopidogrel se forme ază mai puţin metabolit activ al clopidogrelului şi clopidogrelul are un
efect mai redus asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile t este pentru a identifica genotipul CYP2C19 pentru
pacient.
Din moment ce clopidogrelul este metabolizat parţial de CYP2C19 în metabolitul său activ, utilizarea
medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime este de aşteptat să reducă concentraţiile metabolitului
activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă . Ca o măsură de precauţie, trebuie
evit ată utilizarea concomitentă cu clopidogrelul a inhibitori lor puternic i sau modera ţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5
pentru list a de inhibitori ai CYP2C19, ve zi, de asemenea, pct. 5.2).
Reac
ții încrucișate între tienopiridine
Pacien ții trebuie evaluaț i pentru antecedente de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt clopidogrel,
ticlopidina, prasugrel), deoarece a fost raportată o reactivitate încruci șată între tienopiridine (vezi pct. 4.8).
Tienopiridinele pot determina reacții alergice u șoare până la severe, cum sunt erup ţii cutanate, angioedem sau
4
reacții încruci șate hematologice, cum sunt trombocitopenie şi neutropenie. Pacien ţii care au dezvoltat o reacţ ie
alergică și/sau o reac ţie hematologic ă anterioară la o tienopiridină pot avea un risc crescut de a de zvolta aceeași
sau altă reacț ie la o altă tienopi ridină. E ste recomandat ă m onitorizarea pacien ților cu alergie cunoscută la
tienopiridine pentru semne de hipersensibilitate.
Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică este limitată privind utilizarea clopi dogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală. De
aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
E xperienţa terapeutică este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta diateză
hemoragică. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Excipienţi
Clopidogrel Terapia conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactaz ă (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat, care poate determina tulburări gastrice şi diaree.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme d e interacţiune
Anticoagulante orale : nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale,
deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Deşi administrarea unei doze de 75 mg/zi
clopidogrel nu a modificat farm acocinetica a S-warfarinei sau International Normalised Ratio (INR) la pacienţii
care primesc tratament pe termen lung cu warfarină, administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină
creşte riscul de sângerare din cauza efectelor independente asupra h emostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa : clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu
inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS) : AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse
de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate
acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat sem nificativ
prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune
farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de
sângerare. Prin urmare, admini strarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă
(vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un
an (vezi pct. 5.1).
Heparină: într -un studiu clinic efectuat l a voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat
modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea concomitentă
cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune
farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin
urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
T rombolitice : siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino- specifice
sau nonfibrino- specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Frecvenţa hemoragiilor
semnificative clinic a fost sim ilară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu
medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) : un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea
concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro -intestinale oculte. Cu toate
acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul
hemoragiilor gastro -intestinale este crescut pentru toa te AINS. Prin urmare, administrarea concomitentă de
clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX -2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
5
Interacţiuni cu alte medicamente concomitente: Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial de CYP2C19 la
metabolitul său activ, utilizarea de medicamente care inhiba activitatea acestei enzime duce la reducerea
concentraţiilor metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incert ă. Ca o
măsură de precauţie utilizarea concomitentă de inhibitori puternic i sau modera ţi ai CYP2C19 trebuie evitată
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazol şi esomeprazol, fluvoxamină , fluoxetină, moclobemidă,
voriconazol, fluconazol, ticlopidin ă, ciprofloxa cină, cimetidin ă, carbamazepin ă, oxcarbazepin ă şi cloramfenicol.
Inhibitorii pompei de protoni (IPP):
Omeprazol 80 mg o dată pe zi, administrat în acelaşi timp c u clopidogrel sau între administrarea celor două
medicamente existând un interval de timp de 12 ore, a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (doza de
încărcare) şi cu 40% (doza de întreţinere). Scăderea a fost asociat ă cu reducerea inhib ării agregării plachetare cu
39% (doza de încărcare) şi cu 21% (doza de întreţinere) . Este de aşteptat ca esomeprazol ul să aibă o interacţiune
similară cu clopidogrel ul.
Din ambele tipuri de studii, clinice şi observaţionale , au provenit date inconsecvente cu privire la implicaţiile
clinice ale acest ei interacţiun i farmacocinetic e (PK) / farmacodinamic e (PD) privind evenimentel e
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de omeprazol sau esomeprazol trebui e
evita tă (vezi pct. 4.4).
Reduceri mai puţin pronunţat e a expuner ii la metabolitul activ au fost observat e în cazul administră rii
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ a u fost reduse cu 20% (doza de încărcare) şi cu 14% (doza de
întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu 80 mg pantoprazol o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu
o reducere medie de inhibare a agregării plachetare cu 15% şi respectiv 11%. Aceste rezultate indică faptul că
clopidogrel poate fi administrat cu pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum ar fi blocantele H2 (cu excepţia
cimetidin ei, care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacide le interfera cu activitatea antiplachetară a
clopidogrelului.
Interacţiuni cu alte medicamente : au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele
interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate
concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a
fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus, activitatea
farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă cu
fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai
teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi tolbutamida ,
care sunt metaboli zate de citocromul P450 2C9 poate fi efectuată în condiţii de siguranţă .
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii
privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente util izate în mod curent la pacienţii cu boală
aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel au primit concomitent
numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta- blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotens inei
(IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice
(inclusiv insulina), antiepileptice şi antagonişti ai GP IIb/IIIa, fără manifestarea unor interacţiuni
medicamentoase semnificative clinic.
6
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precauţie,
este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au ev idenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii , dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La om, nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale a u arătat excreţia
clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul tratamentului cu
Clopidogrel Terapia .
Fertilitate
N u a fost demonstrat ă afectarea fertilităţii în studiile la animale cu clopidogrel.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Sigura nţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat în studii clinice,
dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, efectul clopidogrelului
75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă.
Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY , COMMIT şi ACTIVE-
A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii
adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea pe piaţă,
când s -a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.
CAPRIE: la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa totală a sângerărilor a fost de 9,3 %.
Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi pentru AAS.
CURE: Nu s -a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogre l + AAS în
primele 7 zile după by -pass coronarian la pacienţii la care s- a întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea
intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s- a continuat tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a
fost 9,6% pen tru grupul clopidogrel + AAS şi 6,3% pentru grupul placebo + AAS.
CLARITY: a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel + AAS faţă de
grupul tratat cu placebo + AAS . Incidenţa sângerărilor majore a fost similară î ntre cele două grupuri. Aceasta a
fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu
heparină.
COMMIT: frecvenţa globală a sângerărilor majore non -cerebrale şi cerebrale a fost mică şi si milară în cele două
grupuri.
ACTIVE -A : frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel + AAS decât în grupul
placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). S ângerările majore au fost în cea mai mare parte de origine extracrani an ă
în amb ele grupuri (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul placebo + AAS), în principal la
nivelul tractul gastro -intestinal (3,5% vs 1,8%).
7
Nu a existat o frecvenţă mai mare a sângerărilor intracrani en e în grupul clopidogrel + AAS, comparativ cu
grupul de tratament placebo + AAS (1,4% comparativ cu 0,8%, respectiv). Nu a fost nici o diferenţă
semnificativă statistic în tre grupuri în ceea ce priveşte frecvenţ ele de sângerare cu potenţial letal (1,1% în grupul
clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul placebo + AAS) şi de accident vascular cerebral hemoragic (0,8% şi
respectiv 0,6%).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate în
tabelul de mai jo s. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) , cu frecvenţă necunoscută
( frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile ). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasele
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu frecvenţă
necunoscută*
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie
Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă
Purpură trombotică
trombocitopenică (PTT)
(vezi pct. 4.4), anemie
aplastică, pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie dobândită A,
granulocitopenie, anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate încruci şată
între tienopiridine (cum sunt
ticlopidină, prasugrel) (vezi
pct.4.4)*
Tulburări psihice Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului nervos
Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee,
parestezii,
ameţeli
Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Hemoragie
oftalmică
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii operatorii,
vasculită, hipotensiune
arterială
8
Clasele
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu frecvenţă
necunoscută*
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Hemoragie la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hem oragie
pulmonară), bronhospasm,
pneumopatie interstiţială ,
pneumonie eozinofilică
Tulburări gastro-
intestinale
Hemoragie
gastro-
intestinală,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie
Ulcer gastric şi
duodenal,
gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă
Hemoragie
retroperitoneală
Hemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneală cu evoluţie
letală, pancreatită, colită
(inclusiv colită ulcerativă
sau limfocitară), stomatită
Tulburări
hepatobiliare
Insuficienţă hepatică acută,
hepatită, teste funcţionale
hepatice modificate
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Echimoze Erupţie cutanată,
prurit, hemoragie
cutanată
(purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem polimorf),
angioedem, sindrom de
hipersensibilitate indus de
medicament, erupţia
cutanată medicamentoasă cu
eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS) , erupţii
cutanate eritematoase,
urticarie, eczemă, lichen
plan
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv şi
osos
Hemoragii musculo-
scheletice (hemartroză),
artrită, artralgie, mialgie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Hematurie Glomerulonefrită, creşterea
creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Sângerare la
locul injectării
Febră
Investigaţii
diagnostice
Creşterea
timpului de
sângerare,
scăderea
numărului de
neutrofile,
scăderea
numărului de
trombocite
*Informații referitoare la clopidogrel cu frecven ță "necunoscută".
9
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată p rin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui
detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu clopidogrel poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii
hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat.
Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă e ste necesară corectarea rapidă a unui timp
de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
Clopidogrel ul este un pr omedicament , iar unul dintre metaboliţi este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie metabolizat de către enzimele CYP450 pentru a produce metabolitul activ, care inhibă
agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de
receptorul plachetar P2Y12 şi, prin aceasta, activarea complexului GP IIb/IIIa mediată de ADP ; consecutiv,
agregarea plachetară este inhibată.
Datorită legării ireversibile, plachete expuse sunt afectate pentru tot restul vi eţii acestora (aproximativ 7 -10
zile) . În consecinţă, funcţionalitatea trombocitelor expuse la clopidogrel este afectată pentru tot restul duratei lor
de viaţă, iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei turnover -ului trombocitar.
Clopidogrelul inhibă şi agregarea plachetară produsă de alţi agonişti, blocând amplificarea activării plachetare
prin ADP -ul eliberat.
Deoarece metabolitu l activ este format prin acţiunea enzimelor CYP450, dintre care unele sunt polimorfe sau
inhiba te de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea o inhibare plachetar ă adecvat ă.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării plachetare
induse de ADP, începând din prima zi de tratament ; această inhibare creşte apoi progresiv şi atinge starea de
echilibru între a 3- a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a pe rmis obţinerea unui nivel mediu
de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de sângerare au revenit treptat la valorile
iniţiale, în general într -un interval de 5 zile după întreruperea tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea cli nică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste 8 8000 de
pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE, CLARITY , COMMIT şi
ACTIVE -A care au comparat clopidogrelu l cu placebo, ambele medicamente fiind administrate în asociere cu
AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a membrelor
inferioare diagnosticat ă
Studiul CAPRIE a incl us 19185 de pacienţi afectaţi de aterotromboză, care s -a manifestat printr -un infarct
miocardic recent (<35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau printr-o
10
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită. Pacienţii au fost repartizaţi în mod randomizat în cele
două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, şi au fost urmăriţi timp de 1 până la 3 ani.
În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct miocardic, cei mai mulţi au primit AAS chiar în primele zile care
au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice (obiectiv final care
combină infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic ş i decesul de cauză vasculară) comparativ cu
AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate 939 de evenimente în grupul cu clopidogrel şi
1020 de evenimente în grupul cu AAS (reducerea riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045).
Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la
un număr suplimentar de 10 pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii
globale, ca şi criteriu sec undar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS
(6,0%).
Într -o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic,
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), benef iciul observat a fost mai mare (atingând semnificaţie
statistică pentru p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare (în special la
cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7% ; IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic
(nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7
- 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu
clopid ogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS
(RRR = - 4,0%; IÎ: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu
clopidogrel la pacienţii cu vârsta pes te 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta ≤ 75 de
ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre
subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în funcţie de criteriul de
înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST
(angină pectorală insta bilă sau infarct miocardic non- Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul
celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar ca pacienţii să aibă
fie modificări ECG relevante pentru un nou episod i schemic, fie creşteri ale enzimelor cardiace sau valori ale
troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita superioară a normalului. Pacienţii au primit în
mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo
(N=6303), ambele grupuri primind în asociere AAS (75- 325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard.
Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu
antagonişti ai GP IIb/I IIa. Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ
de sângerare între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu
heparină.
Numărul de pacienţi care au suferit unul din tre evenimentele componente ale obiectivului final principal al
studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de
582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul tratat c u placebo, ceea ce corespunde unei
reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% - 28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu
clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu
angioplastie coronariană transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by- pass
coronarian (CABG)]. Apariţia de noi evenimente cardiovasculare (obiectiv final principal de analiză) a fost
prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% ( IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6%
(IÎ: -33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: - 31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0- 1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9
luni, respectiv 9 -12 luni. Astfel, după a 3- a lună de tratament, beneficiu l observat în grupul clopidogrel + AAS
nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic (RRR =
43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%).
11
Numărul de pacienţi care au suferit una dintre componentele obiectivului final (deces CV, IM, accident vascular
cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în
grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%,
p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea
semn ificativă statistic a incidenţei infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363
(5,8%) în grupul placebo]. Nu s -a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală
instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală instabilă sau IM
non- Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, vârstă, sex etc) au fost
concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei analize post -hoc la 2172 de pacienţi
(17% din populaţia totală din studiul CURE) supuşi implantării de stent (Stent -CURE), datele au arătat că, în
comparaţie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în fav oarea clopidogrelului în
ceea ce priveşte criteriul final co -principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi,
de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final co- principal de evaluare
(dece s de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al
clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare,
rezultatele în acest subset sunt în acord cu r ezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate în faza
acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai GP IIb/IIIa,
hipolipemiante, beta- blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei). Eficacitatea clopidogrelului
s -a observat independent de doza de AAS (75- 325 mg o dată pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficac itatea clopidogrelului au fost
evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s -au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui IM cu
supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţii au primit
clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo (n=1739), ambele în
asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la 162 mg pe zi), un medicament
fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30 de zile. Obiectivul final principal
combinat a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau
I M recurent înainte de angiografia coronariană. La pacienţii la care nu s -a făcut angiografie, obiectivul final
principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de
pacienţi a inclus 19,7% femei şi 29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au primit fibrinolitice
(fibrino- specifice: 68,7% şi nonfibrino- specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta blocante,
54,7% inhibitori ai ECA şi 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din grupul tratat
cu placebo au atins obiectivul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 6,7% şi o
reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%; p < 0,001), în principal legată de
o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest beneficiu a fost similar în toate subgrupurile
prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta şi sexul pacientului, localizarea infar ctului şi tipul de fibrinolitic sau
de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu protocol factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s -au prezentat în primele 24 de ore
de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică supradeni velare de segment ST,
subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţii au primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961)
sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Obiectivele
finale prin cipale au fost decesul de orice cauză şi prima apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale
obiectivului principal, reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4%
pacienţi ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 de ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul relativ al
asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce reprezintă o reducere a
12
riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar indiferent de vârstă, sex, tratament cu
sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
Studiile ACTIVE -W şi ACTIVE -A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus pacienţi cu
fibrilaţie atrială (FA) care au avut cel puţin un factor de risc pentru evenimente vasculare. Pe baza criteriilor de
includere, medicii au înrolat pacienţi în studiu l ACTIVE-W dacă aceştia erau candidaţi pentru tratamentul cu un
antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina. Studiul ACTIVE -A a inclus pacienţi care nu puteau fi
trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au dorit să primească acest trata ment.
Studiul ACTIVE -W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace comparativ
cu clopidogrel şi AAS.
Studiul ACTIVE -A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu- orb, placebo-controlat, care a comparat
clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandată de AAS a fost de 75
până la 100 mg/zi. Pacienţii au fost trataţi timp de până la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA diagnosticată, de exem plu fie
FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au prezentat cel puţin unul
dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani şi, fie diabet zaharat care
necesită tratament medicamentos sau IM diagnosticat în antecedente, sau boală coronariană diagnosticată; trataţi
pentru hipertensiune arterială; accident vascular cerebral în antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau
embol ie sistemică fără implicarea SNC; disfuncţie ventriculară stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng
<45%; sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare d iagnosticată. Valoarea medie a scorului CHADS
2 a
fost 2,0 (interval 0- 6).
Criteriile majore de excludere pentru pacienţi au fost: ulcer gastro-duodenal diagnosticat în ultimele 6 luni;
hemoragie intracraniană în antecedente; trombocitopenie semnificativă (numărul trombocitelor < 50 x 10
9/l);
necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleranţă la o ricare dintre cei doi
compuşi.
Şaptezeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE -A nu au putut fi trataţi cu AVK
ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR (international
norm alised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau a riscului specific de sângerare; în
cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul pacientului de a lua AVK.
Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi având ≥75
ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu betablocante, 54,6% cu inhibitori
ai ECA şi 25,4% cu statine.
Numărul de pacienţi care au atins criteriul final pr incipal (timpul până la prima apariţie a accidentului vascular
cerebral, IM, emboliei sistemice non -SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de 832 (22,1%) în grupul
tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo + AAS (reducere a riscului relativ de
11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în principal datorat unei scăderi semnificative a incidenţei
accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii
trataţi cu clopido grel + AAS şi 408 (10,8%) dintre pacienţii trataţi cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ
28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou- născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta până la 24
luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze consecutive de 0,01, 0,1
şi 0,2 mg/kg la nou- născuţi, sugari şi copii mici şi 0,15 mg/kg numai la nou- născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a
r ealizat o inhib iţie medie procentuală de 49,3% (inhibarea agregării plachetare ADP -induse de 5 μmoli), care a
fost comparabilă cu cea realizată la adulţii trataţi cu 75 mg clopidogrel pe zi.
13
Într-un studiu clinic randomizat, dublu- orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou- născuţi, sugari şi
copii mici) cu o boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial sistemic -pulmonar, au
fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu placebo (n=439), în asociere cu
t ratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului
paliativ şi prima administrare a medicamentului de studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi
au fost trataţi concomitent cu AAS (doze cuprinse între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă
semnificativă între grupuri privind criteriul final principal care combină decesul, tromboza şuntului sau
intervenţia la nivel cardiac, înaintea vârstei de 120 de zile, după un evenime nt considerat de natură trombotică
(89 [19,1%] pentru grupul la care s -a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s -a administrat
placebo) (vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai frecvent raportată, atât în grupul la c are s-a
administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s -a administrat placebo; cu toate acestea nu a existat o diferenţă
semnificativă între grupuri privind frecvenţa de apariţie a sângerării. În cadrul urmăririi pe termen lung din
punct de vedere al s iguranţei în acest studiu, 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la vârsta de un an au fost
trataţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urmăriri pe termen lung, nu au apărut elemente
îngrijorătoare noi privind siguranţa.
Studi ile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie constituită de clopidogrel. În cadrul unui
studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia constituită de clopidogrel a demonstrat un grad
similar şi o rată uşor crescută de absorbţie a principalului metabolit (inactiv) circulant, comparativ cu
comprimatul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală repetată a dozei de 75 mg pe zi. C oncentraţiile
plasmatice max ime de clopidogrel ne modificat (aproximativ 2 ,2 – 2,5 ng / ml după o doză unică de 75 mg pe
cale orală) au apărut la aproximativ 45 de minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a
metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane
(în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro pentru un interval
larg de concentraţii.
Metabolizare
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo , clopidogrelul este metabolizat pe două căi
metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care duc prin hidroliză la derivatul carbo xilic inactiv
( 85% din metaboliţii circulanţi) şi mediată de multipli citocromi P450.
Clopidogrelul este prim a dată metabolizat într-un metabolit intermediar 2 -oxo -clopidogrel. M etabolizarea
ulterioară a metabolit ului intermediar 2 -oxo -clopidogrel duce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic
de clopidogrel. In vitro, această cale metabolică este mediată de CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6.
Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro , se leagă rapid şi ireversibil de receptorii tromboci tari, inhibând
astfel agregarea plachetară.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) a acestui metabolit activ este de două ori mai mare după o doză de
încărcare unică de 300 mg clopidogrel aşa cum este după patru zile de doza de întreţinere de 75 mg. Cmax a pare
la aproximativ 30 - 60 de minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu
14C, aproximativ 50% din doză s -a
eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într -un interval de 120 de ore d upă administrare. După o
doză orală unică de 75 mg, clopidogrel are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 6
ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru principalul metabolit circulant (inactiv) a fost de 8
ore, a tât după administrarea unei doze unice, cât şi după administrări repetate.
14
Farmacogenetică
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ cât şi a metabolitul intermediar 2-oxo- clopidogrel.
F armacocinetica metabolitului activ al clopidog relului şi efectele antiplachetare, măsurat e prin observarea
agregării plachetare ex vivo, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19 * 1 corespunde unui metabolism pe deplin funcţional în timp ce alelele CYP2C19 * 2 şi
CYP2C19 * 3 sunt nefunc ţional e. Alelele CYP2C19 * 2 şi CYP2C19 * 3 reprezintă majoritatea alelelor cu
funcţie redusă la metabolizatorii lenţi de rasă caucaziană (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate cu
metabolizarea absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi incl ud CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 şi * 8. Un
pacient cu statut de metabolizator lent va poseda două alele cu funcţie pierdută astfel cum sunt definite mai sus.
F recvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor lenţi CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pen tru
caucazieni, 4% pentru populaţia de rasă neagră şi 14% pentru chinezi . Sunt disponibile teste pentru a determina
genotipul CYP2C19 unui pacient.
Un studiu realizat pe 40 de subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare din cele patru grupuri de metabolizator CYP2C 19
(ultrarapid, ext ens iv, intermediar şi lent), a evaluat răspunsurile farmacocinetice şi antiagregante plachetare
folosind 300 mg, urmată de 75 mg / zi şi 600 mg, urmată de 150 mg / zi, fiecare pentru un total de 5 zile (starea
de echilibru). Nu există diferenţe substanţiale la expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării
plachetare (IA P) observate între metabolizator ultrarapid, extensiv şi intermediar. La metabolizatori i lenţi,
expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63- 71% comparativ cu metabolizatorii rapizi. După regimul de 300
mg/75 mg, răspunsurile antiagregant e a u scăzut la metabolizatorii lenţi IAP în medie cu (5 μ M ADP) 24% (24
de ore) şi 37% (Ziua 5) comparativ cu IA P de 39% (24 de ore ) şi 58% (Ziua 5) la metabolizatorii rapizi şi de
37% (24 de ore) şi 60% (Ziua 5) la metabolizatorii intermediar i. Când metaboliz atorii lenţi au primit regimul de
600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare decât cu regim de 300 mg/75 mg. În plus, IA P a
fost de 32% (24 de ore) şi 61% (Ziua 5), care au fost mai mari decât la metabolizatorii lenţi care au primit un
regim 300 mg/75 mg, şi au fost similar i cu alte grupuri de metabolizator i CYP2C19 care au primit 300 mg / 75
mg . Un regim de doza potrivit pentru această populaţie de pa cienţi nu a fost stabilită în studii clinice.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într -o meta -analiză, incluzând 6 studii cu 335 de subiecţi trata ţi cu
clopidogrel la starea de echilibru, s- a demonstrat că expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 28% pentru
metabolizatorii intermediar i şi cu72% pentru metaboliz atorii lenţi în timp ce inhibarea agregării plachetare (5
μ M ADP) a scăzut cu o diferenţ ă în IA P de 5,9% şi respectiv 21,4%, în comparaţie cu metabolizatorii rapizi.
Influenţa genotipului CY P2C19 asupra rezultatelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a fost evaluată în
studii randomizate, controlate , prospective. Au fost o serie de analize retrospective, cu toate acestea, pentru
evaluarea acestui efect la pacienţii trataţi cu clo pidogrel pentru care există rezultate genotipice : CURE (n =
2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY -TIMI 28 (n = 227) , TRITON -TIMI 38 (n = 1477) şi ACTIVE -A (n
= 601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.
În TRITON -TIMI 38 şi în 3 din studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti) grupul combinat de pacienţi fie cu
statut de metabolizator fie intermediar fie lent au avut o incidenţă mai mare a evenimentelor cardiovasculare
(deces, infarct miocardic, accident vascular cerebral şi) sau tromboz ă de stent , comparativ cu metabolizatorii
rapizi.
În CHARISMA şi un studiu de cohortă (Simon) a fost observată o incidenţă crescută a eveniment elor numai la
metabolizatorii lenţi în comparaţie cu metabolizatorii rapizi.
În CURE, CLARITY, ACTIVE -A şi într-unul d intre studii le de cohortă (Trenk), nu a fost observată creşterea
incidenţei eveniment elor bazate pe statutul de metabolizator.
Nici una dintre aceste analize nu au fost în mod corespunzător realizate pentru a detecta diferenţe la rezultatele
de la metabo lizatorii lenţi.
Grupe speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută în aceste populaţii speciale.
15
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al
creatininei între 5 şi 15 ml/min), inhibarea agregării plachetare ADP -induse a fost mai mică (25%) decât cea
observată la subiecţii sănătoşi, cu toate că prelungirea timpului de sângerare a fost asemănătoare celei
înregistrate la subi ecţii sănătoşi care au primit 75 mg de clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la
toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi pentru 10 zile la pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă
inhibar ea agregării plachetare ADP -induse a fost similară cu cea observată la subiecţii sănătoşi . Prelungirea
medie a timpului de sângerare a fost, de asemenea, similar ă în cele două grupuri .
Rasa
Prevalenţa alele lor CYP2C19 care au ca rezultat metabolismul CYP2C19 intermediar şi lent, diferă în funcţie
de rasă/ etnie (a se vedea farmacogenetica ). Din literatura de specialitate, sunt disponibile date limitate la
populaţiile asiatice pentru a evalua implicaţiile clinice ale genotipiz ării acestui CYP asupra rezulta telor
evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non- clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost
modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de c el puţin 25 de ori mai mare
decât cea observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au fost consecinţa efectului
asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţii umani care au primit clopidogrel în doza terapeutică nu a
fos t observat niciun efect asupra enzimelor hepatice metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică pentru
clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s -a observat ni ciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni, la şoarece
şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin 25 de ori expunerea
unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate nici la
şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o uşoară
întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv,
au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin lapte. În consecinţă, un efect direct
(toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Mac rogol 6000
Celuloză microcristalină PH 112
Ulei de ricin hidrogenat
H idroxipropilceluloză de joasa substituţie
Film:
Opadry Pink 03B54564
16
HPMC 2910/Hipromeloză 6cp
Macrogol/PEG 400
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PA -Al -PVC/Al, în cu tii din carton, conţinând 7, 10, 14, 20, 28 , 30 de comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementări le locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str . Fabricii, nr . 124, Cluj-Napoca
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3494/201 1/01-02 -03 -04 -05 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Aut orizare -Iunie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
