OLANZAPINA ACTAVIS 15 mg
Substanta activa: OLANZAPINUMClasa ATC: N05AH03Forma farmaceutica: COMPR. ORODISPERSABILE
Prescriptie: P-RF
Tip ambalaj: Cutie cu blist. OPA-Al-PVC/Al x 28 compr. orodispersabile
Producator: ACTAVIS HF. - ISLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olanzapină Actavis 5 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Actavis 10 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Actavis 15 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Actavis 20 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 5 mg, 10 mg, 15 mg sau 20 mg.
Excipienţi : aspartam (E951) 2,8 mg , 5,6 mg, 8,4 mg şi respectiv 11,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat or odispersabil.
Olanzapină Actavis 5 mg comprimat orodispersabil :
Comprimat orodispersabil rotund, biconvex, de culoare galbenă, cu diametrul de 6 mm şi marcat cu
“O“ pe o fa ţă , preparat cu dispersare rapid ă pentru introducere în cavitatea bucală sau altern ativ pentru
dispersare în apă sau într -o altă băutură adecvată, în vederea administrării .
Olanzapină Actavis 10 mg comprimat orodispersabil:
Comprimat orodispersabil rotund, biconvex, de culoare galbenă, cu diametrul de 8 mm şi marcat cu
“O1“ pe o fa ţă , p reparat cu dispersare rapid ă pentru introducere în cavitatea bucală sau alternativ
pentru dispersare în apă sau într -o altă băutură adecvată, în vederea administrării .
Olanzapină Actavis 15 mg comprimat orodispersabil:
Comprimat orodispersabil rotund, bic onvex, de culoare galbenă, cu diametrul de 9 mm şi marcat cu
“O2“ pe o fa ţă , preparat cu dispersare rapid ă pentru introducere în cavitatea bucală sau alternativ
pentru dispersare în apă sau într -o altă băutură adecvată, în vederea administrării .
Olanzapi nă Actavis 20 mg comprimat orodispersabil:
Comprimat orodispersabil rotund, biconvex, de culoare galbenă, cu diametrul de 10 mm şi marcat cu
“O3“ pe o fa ţă , preparat cu dispersare rapid ă pentru introducere în cavitatea bucală sau alternativ
pentru dispersa re în apă sau într -o altă băutură adecvată, în vederea administrării .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Adulţi
Olanzapina este indicată în tratamentul schizofreniei.
O lanzapină este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţinere la
pacienţii care au răspuns la tratamentul iniţial.
Olanzapina este indicată în tratamentul episod ului maniacal moderat până la sever.
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare afectivă bipolară, al
căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.
Episod maniacal: Doza iniţială este de 15 mg ca doză z ilnică unică în monoterapie sau 10 mg pe zi în
tratamentul combinat (vezi pct. 5.1).
Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară : Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru
pacienţii la care s- a administrat olanzapină pentru tratamentul episoa dul ui maniacal, tratamentul de
prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu
ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, cu
medicaţie suplimentară, pentru tratamentul simptomelor de dispoziţie în funcţie de starea clinică .
În timpul tratamentului schizofreniei, episodu lui maniacal şi prevenirii recurenţelor din tulburarea
bipolară, doza zilnică poate fi ulterior ajustată , în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-
20 mg pe zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai
după o reevaluare clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore .
Olanzapina se poate admin istra independent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de
alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, trebuie luată în considerare reducerea treptată a
dozei
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este recomandată pentru utilizar ea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţii
adolescenţi s -a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor lipidelor ş i
prolactinei, comparativ cu studiile la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2) .
Pacienţi vârstnici
Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie
luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, când factorii clinici o justifică (vezi pct.
4.4) .
Pacienţi cu i nsuficienţă renală şi/sau hepatică
La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă
hepatică moderată (c iroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi
crescută numai cu prudenţă.
Sex
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei,
comparativ cu bărbaţii .
3
Fumători
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători,
comparativ cu fumătorii .
În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai
lentă a medicamentului (sex fem inin, vârstă înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare
posibilitatea scăderii dozei iniţiale. Când este indicată, creşterea dozei trebuie făcută cu prudenţă la
aceşti pacienţi .
În cazul în care sunt considerate necesare creşteri ale dozei cu 2,5 mg, trebuie utilizate comprimate
filmate convenţionale de olanzapină .
(Vezi pct. 4.5 şi. 5.2).
Mod de administrare
Comprimatul orodispersabil de Olanzapină Actavis trebuie introdus în cavitatea bucală, unde se
dispersează rapid în salivă, astfel încât poate fi înghiţit cu uşurinţă. Îndepărtarea intactă din gură a unui
comprimat orodispersabil este dificilă. Deoarece comprimatul orodispersabil este fragil, el trebuie
administrat imediat după scoaterea din blister. Alternativ, imediat înainte de administrare el poate fi
dispersat într -un pahar plin cu ap ă sau cu o altă băutură potrivită (suc de portocale, suc de mere sau
lapte).
Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatele convenţionale de
olanzapină, având o viteză şi un g rad de absorbţie similare. Dozele şi frecvenţa de administrare sunt
aceleaşi ca pentru comprimatele convenţionale . Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi
utilizate ca o alternativă la comprimatele conven ţionale de olanzapină .
4.3 Contraindicaţ ii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva
zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie atent monitorizaţi.
Psihoz ă asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament
Olanzapina nu este autorizată pentru tratamentul psihozei asociate demenţei şi/sau tulburărilor de
comportament asociate demenţei şi nu se recomandă la acest grup particular de pacienţi, datorită
creşterii mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studii clinice contr olate cu placebo
(cu o durată de 6- 12 săptămâni), la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) , cu psihoză şi/sau tulburări
de comportament asociate demenţei, s -a observat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii
trataţi cu olanzapină compara tiv cu cei la care s- a administrat placebo (3,5% , respectiv 1,5%).
Incidenţa mai mare a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie
zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului.
Factorii de risc care pot predispune acest gru p de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta > 65
ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia , cu
sau fără aspiraţie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Totuşi , incidenţa deceselo r a fost
mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s- a administrat placebo,
independent de aceşti factori de risc.
În aceleaşi studii clinice s -au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu
acciden t vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S -a înregistrat o creştere de 3
ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s- a administrat placebo (1,3% ,
4
respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină şi toţi pacienţii la care s-a administrat placebo,
care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc preexistenţi. Vârsta > 75
ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc pentru apariţia EACV în
a sociere cu tratamentul cu olanzapină. În aceste studii clinice, nu s -a stabilit eficacitatea olanzapinei .
Boal ă Parkinson
În studiile clinice , agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor s-au raportat foarte
frecvent şi mai frecvent com parativ cu placebo (vezi pct. 4.8) şi olanzapina nu a fost mai eficace decât
placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii
să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicamente anti-parkins oniene (agonist dopaminergic)
şi să rămână cu aceleaşi medicamente şi doze de anti-parkinsoniene pe toată durat a studiului.
Tratamentul cu olanzapină a început cu o doză de 2,5 mg pe zi , care a fost crescută treptat până la
maxim 15 mg /zi, în funcţie de ap recierea investigatorului .
Sindrom neuroleptic m align (SNM)
SNM este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol asociat medicaţiei antipsihotice. Cazuri rare
raportate ca SNM au fost , de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările c linice
ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea statusului mental şi semne de instabilitate
vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne
pot include creşterea concentraţiilor creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă
renală acută. Dacă pacientul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM şi prezintă febră mare
inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor
m edicamentelor antipsihotice, incluzând olanzapina .
Hiperglicemi e ş i diabet zaharat
S-au raportat mai pu ţin frecvent hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat,
asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele
cazuri, s -a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale, care poate fi un factor predispozant. Se
recomandă monitorizare a clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea
medicamentelor antipsihotice, de exemplu măsurarea glucozei din sânge la începutul tratamentului,
după 12 săptămâni de tratament cu olanzapină şi după aceasta anual . Pacienţii trataţi cu oricare
medicamente antipsihotic e, inclusiv O lanzapină Actavis comprimate orodispensabile , trebuie
monit orizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie ( cum sunt polidipsia , poliuria,
polifagi a şi starea de slăbiciune şi pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat
trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru depistarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea
corporală trebuie monitorizată în mod regulat, de exemplu la începutul tratamentului, după 4, 8 şi 12
săptămâni de tratament cu olanzapină şi după aceasta la fiecare 3 luni .
Alterăr i ale profilului lipidi c
În studiile clinice controlate cu placebo, s -au observat alterări nedorite ale profilului lipidic la pacienţii
trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate corespunzător din
punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc pentru
apariţia tulburărilor profilului lipidic. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotic, inclusiv Olanzapin a
Sigillata comprimate orodispersabile , trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluare a concentraţiei
plasmatice a lipidelor , în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice , de
exemplu la începutul tratamentului, după 12 săptămâni de tratament cu olanzapină şi după aceasta la
fiecare 5 ani .
Activitate anticoli nergică
Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a
evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece
experienţa clinică cu olanzapină la pacien ţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în
prescrierea medicamentului la pacienţii cu hiper trofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.
Funcţi e hepatică
5
S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale conc entraţiilor transaminazelor hepatice,
alanin transferaza (ALT) şi aspartat transferaza (AST), în special la începutul tratamentului.
Este necesară prudenţă şi monitorizare ulterioară la pacienţii cu concentraţii mari ale ALT şi/sau AST,
la pacienţii cu se mne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni pre -existente
asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial
hepatotoxic .
În cazurile în care s- a diagnosticat o hepatită (incluzâ nd forme cu afectare hepatocelulară, forme cu
colestază sau forme mixte), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt .
Neutropeni e
Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile,
indiferent de cauză , la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la
pacienţii cu antecedente de toxicitate /deprimare medulară determinată de medicamente, la pacienţii cu
deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioter apie şi la pacienţii cu
afecţiuni cu hipereozinofilie sau cu afecţiuni mieloproliferative .
Neutropenia a fost frecvent rapo rtată atunci când olanzapina a fost utilizată concomitent cu valproat
(vezi pct. 4.8).
Întreruperea tratamentului
În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s- au raportat foarte rar (≥0,01% şi
< 0,1% ) simptome acute, cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături .
Interval QT
În studiile cliniceprelungirea intervalului QTc semnificativă clinic (corecţia tip Fridericia a
intervalului QT [QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec] oricând după momentul iniţial, la pacienţii cu valori
iniţiale ale QTcF < 500 msec) a fost mai puţin frecventă ( 0,1% până la 1%) la pacienţii trataţi cu
olanzapină comparati v cu cei la care s-a administrat placebo, fără diferenţe semnificative în ceea ce
priveşte evenimentele cardiace asociate. Totuşi , similar altor medicamente antipsihotice, este necesară
prudenţă atunci când olanzapina este prescrisă în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc
intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital,
insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.
Tromboembolism venos
Asocierea temp orală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s -a raportat mai
puţin frecvent (≥ 0.1% şi < 1%) . Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismulu i
venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţi i cu schizofrenie prezintă
adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu
imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Activitate generală asupra SNC
Din ca uza efectelor primare ale olanzapinei asupra SNC, este necesară prudenţă atunci când aceasta se
administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală şi cu alcoolul etilic. Deoarece
prezintă antagonism dopaminergic in vitro , olanzapina poate să antagonizeze efectele agoniştilor
dopaminergici direcţi şi indirecţi.
Convulsii
Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de convulsii sau la cei expuşi unor
factori care pot să scadă pragul convulsivant.
La pacienţii trataţi cu olanzapină s -a raportat mai puţin frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea
acestor cazuri s- au raportat antecedente de convulsi i sau factori de risc pentru convulsii.
Diskinezi e tardivă
În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s -a asociat cu o frecvenţă mai
mică, semnificativă statistic , a diskineziei iatrogene. Cu toate acesteariscul de diskinezie tardivă creşte
odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne
sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozei sau întreruperea
6
tratamentului. Aceste simptome se pot accentua temporar sau chiar apar după întreruperea
tratamentului.
Hipotensiune ortostatică
În studiile clinice cu olan zapină la pacienţi vârstnici , s-a observat rar hipotensiune arterială ortostatică.
Similar altor antipsihotice, se recomandă măsurarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta
peste 65 ani .
Moarte subită de etiologie cardiacă
În raportările după punerea pe piaţă a olanzapinei, moartea subită de cauză cardiacă a fost raportată la
pacienţi trataţi cu olanzapină. Într -un studiu clinic de cohortă, retrospectiv, observaţional, riscul de
moarte subită presupusă de cauză cardiacă la pacienţi trataţ i cu olanzapină a fost de aproximativ două
ori mai mare comparativ cu pacienţii care nu utilizau antipsihotice. În studiu, acest risc la olanzapină a
fost comparabil cu riscul la antipsihotiele atipice, incluse într -o analiză comună .
C opii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru utilizare în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la
pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în
greutate, modificări ale parametrilor m etabolici şi creşteri ale concentraţiilor plasmatice a le
prolactinei. Nu au fost studiate consecinţele pe termen lung asociate acestor evenimente şi ca urmare
acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1) .
Fenilalanină
Olanzapină Actavis comprimatele orodispersabile conţine aspartam, care este o sursă de fenilalanină.
Poate fi dăunător persoanelor cu fenilcetonurie .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile s -au efectuat n umai la adulţi.
Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina
Deoarece olanzapina este metabolizată de CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific
această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.
Inducţia CYP1A2
Metabolizarea olanzapinei poate să fie indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate determina
scăderea concentraţiilor plasmatice ale olanzapinei .
S -a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance- ului olanzapinei.
Consecinţele clinice sunt , probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este
necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).
Inhibiţia CYP1A2
S -a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea
olanzapinei. Creşterea medie a C
max a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile
nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%,
respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi
ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină.
Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor al
CYP1A2.
Reducerea biodisponibilităţii
Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei după administrarea orală a acesteia cu 50
până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină .
S -a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacid (aluminiu, magneziu)
sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.
7
Potenţialul olanzapinei de a influenţa efectele altor medicamente
Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sa u indirecţi ai dopaminei.
Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). Deci nu este de aşteptat nici o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo , în care nu
s-a constatat inhibar ea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice
(reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam
(CYP3A4 şi 2C19) .
Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost administrată în asociere cu litiu sau biperiden.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea ajustării
dozei de valproat după introducerea administrării concomitente a olanzapinei .
Activitatea generală a SNC
Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu
medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.
Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţi i cu boală
Park inson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Intervalul QTc
Este necesară prudenţă dacă olanzapina este administrat ă concomitent cu medicamente cunoscute că
determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăpt area
Sarcina
Nu există studii clinice adecvate şi bine controlate la gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande
să- şi anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în timpul
tratamentului cu olanzapină. Totuşi , deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie
utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial la făt .
La nou născuţii expuşi la medicaţie antipsihotică (inclusiv olanzapina ) în trimestrul al III -lea de
sarci nă, pot apărea reacţii adverse, inclusiv reacţii extrapiramidale şi/sau simptome de întrerupere, care
pot varia ca severitate şi durată după naştere. S -au raportat simptome precum agitaţie, hipertonie
musculară, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă, tul burări respiratorii şi dificultăţi de alimentaţie.
În consecinţă, nou născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Al ăptarea
Într -un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s -a excretat în lapte. Expunerea medie a
sugarului (mg/kg) la starea de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă
(mg/kg).
Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au e fectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în legătur ă cu
folosirea utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor .
4.8 Reacţii adverse
Adulţi
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice,
asociate cu utilizarea olanzapinei, au fost somnolenţă, creştere în greutate, eozinofilie, creşterea
8
concentraţiilor plasmatice ale prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4),
glucozurie, creştere a apetitului alimentar, ameţeli, acati zie, parkinsonism , leucopenie, neutropenie
(vezi pct. 4.4), diskinezie, hipotensiune arterială ortostatică, efecte anticoli nergice, creşteri tranzitorii
asimptomatice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţii cutanate tranzitorii,
astenie, oboseală , pirexie, artralgie, creşterea concentraţiilor alcalin fosfatazei, creşterea
concentraţiilor gama glu tamiltransferazei, creşterea concentraţiilor acidului uric, creşterea
concentraţiilor creatin fosfokinazei şi edeme.
Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observat e în timpul studiilor
clinice, precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită
după cum urmează: F oarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 până la <1/100 ), rare ( ≥1/10000 % până la <1/100), foarte rare (<1 /10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie
Leucopenie10
Neutropenie10
Trombocitopenie11
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate11
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere ponderală¹ Valori crescute ale
colesterolului2,3
Valori crescute ale
glicemiei
4
Valori crescute ale
trigliceridelor
2,5
Glucozurie
Creştere a apetitului
alimentar
Apariţia sau
exacerbarea
diabetului
zaharat asociat
ocazional cu
cetoacidoză sau
comă, incluzând
unele cazuri letale
(vezi pct. 4.4)
11
Hipotermie12
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli
Acatizie6
Parkinsonism6
Diskinezie6
Convulsii în
majoritatea
cazurilor în care s- a
raportat un risc de
convulsii sau de
factori de risc
pentru ap ariţia
convulsiilor
11
Distonie (incluzând
mişcări oculogire)
11
Diskinezie tardivă11
Amnezie
9
Dizartrie
Sindrom neuroleptic
malign (vezi pct.
4.4)12
Simptom e
determinate de
întreruperea
tratamentului
7,12
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis9
Tulburări cardiace
Bradicardie Tahicardie/fibrilaţie
9
Prelungirea
intervalului QTc
(vezi pct. 4.4)
ventriculară (vezi pct.
4.4)11
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială
Ortostatică10
Tromboembolism
(incluzând
embolism
pulmonar şi
tromboză venoasă
profundă) (vezi pct.
4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Efecte
anticolinergice
uşoare, tranzitorii,
incluzând
constipaţie şi
xerostomie
Distensie
abdominală9
Pancreatită11
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii,
asimptomatice ale
valorilor serice ale
transaminazelor
hepatice (ALT,
AST), în special la
iniţierea
tratamentului
(vezi pct. 4.4)
Hepatită (incluzând
forme cu afectare
hepatocelulară,
colestază sau
mecanism mixt)
11
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Reacţii de
fotosensibilizare
Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgie9 Rabdomioliză11
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Iniţierea ezitantă a
micţiunii 11
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Priapism12
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie
Fatigabilitate
Edeme
Febră10
Investigaţii diagnostice
Concentraţii
plasmatice crescute ale
prolactinei8
Creşterea valorilor
fosfatazei alcaline10
Creşterea valorilor
creatin fosfokinazei
11
Creşterea gamma
glutamiltransferaza
10
Creşterea acidului
uric10
Creştere a valorilor
bilirubinei totale
10
Cu frecventa
necunoscută
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Sindrom de
întrerupere la nou-
născut (vezi pct 4.6)
1 Creşterea în greutate, semnificativă din punct de vedere clinic, a fost observată faţă de valorile
iniţiale ale tuturor categoriilor de i ndici de masă corporală (IMC). După tratament de scurtă durată
(durata mediană de 47 zile) , creşterea în greutate ≥ 7% faţă de greutatea iniţială a fost foarte frecventă
(22.2%), ≥ 15% a fost frecventă (4.2%) şi ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0.8%). O creş tere în
greutate cu ≥ 7%, ≥15% şi ≥ 25% faţă de greutatea iniţială a fost observată foarte frecvent (64.4%,
31.7% şi , respectiv , 12.3%) la pacienţii trataţi pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni) .
2
Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale li pidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol
total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări ale
profilului lipidic la momentul iniţial.
3 Observate pentru concentraţii iniţiale normale în condi ţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au
ajuns la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările concentraţiilor iniţiale ale colesterolului total în
condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,2
mmol/l) au fost foarte frecvente .
4
Observat e pentru concentraţii iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56
mmol/l) care au ajuns la concentraţii crescute (≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii
de repa us alimentar de la valori limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost
foarte frecvente.
5
Observată pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au
ajuns la concentraţii crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările concentraţiilor iniţiale ale trigliceridelor în
condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥
2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente .
6
În studii le clinice, incidenţa parkin sonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost
mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu
olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distonie i comparativ cu
pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind
antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu
se poate concluziona că olanzapina p roduce mai rar diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame
extrapiramidale tardive.
7
Simptome acute , cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost
raportate atunci când tratamentul cu olanzapină a fost întrerupt brusc.
8 În studii le clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au
depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină ,
cu valori normale ale prolactinei la momentul in iţial. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost ,
în general , uşoare şi au rămas sub de două ori limita superioară a valorilor normale.
9Reacţie adversă identificată în studii clinice, în Baza de Date Integrate a Olanzapinei.
10Reacţie adversă identificată din raportarea spontană de după punerea pe piaţă, cu o frecvenţă
determinată utilizând Baza de Date Integrate a Olanzapinei.
12Reacţie adversă identificată din raportarea spontană de după punerea pe piaţă, cu o frecvenţă
estimată la limita s uperioară a intervalului de încredere de 95%, utilizând Baza de Date Integrate a
Olanzapinei.
11
Expunerea pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni)
Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în
greutate, glicemiei, colesterolului total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de -a lungul timpului.
La pacienţii adulţi care au încheiat o perioadă de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a
concentraţiiilor medii ale glicemiei a încetinit după aproximativ 6 luni.
Informaţii suplimentare privind grupurile speciale de pacienţi
În studiile clinice la pacienţi i vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o
incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare comparativ cu placebo
(vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de
pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s -au observat pneumonie, creşterea
temperaturii corpului, letargie, eritem, h alucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară.
În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu
boala Parkinson, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor s-au raportat foarte
frecvent şi m ai frecvent decât după administrarea de placebo.
Într -un studiu clinic la pacienţii cu episod mani acal în cadrul tulburării bipolare, tratamentul asociat cu
valproat şi olanzapină a d eterminat la o incidenţă a neutropeniei de 4,1%; un factor potenţial
fa vorizant ar putea fi concentraţiile plasmatice crescute ale valproatului. Olanzapina administrată în
asociere cu litiu sau valproat a determinat creşterea frecvenţei (≥10%) tremorului, xerostomiei,
apetitului alimentar crescut şi creşterii în greutate. De asemenea, au fost raportate frecvent tulburări de
vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului
acut (până la 6 săptămâni), la 17,4% dintre pacienţi s -a produs o creştere a greutăţii corporale cu ≥7%
faţă de valoarea iniţială. Tratamentul pe termen lung cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea
recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat , la 39,9% dintre pacienţi, cu o creştere cu
≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar
dacă nu s -au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, datele din studiile cli nice
la adolescenţi au fost comparate cu cele ale adulţilor.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii
adolescenţi ( vârsta 13-17 ani) decât la pacienţii adulţi sau reacţii le adverse observate doar î n cadrul
studiilor clinice de scurtă durată la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă clinic
( ≥ 7%) pare să apară mai frecvent la adolescenţi faţă de adulţii care au avut expuneri comparabile.
Magnitudinea creşterii în greutate şi proporţ ia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate
semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii pe termen lung (cel puţin 24 săptămâni) decât
în cazul expunerii pe termen scurt .
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adver se sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10 ),
frecvente (≥1/100 şi <1/10).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: creştere în greutate13, concentraţiilor crescute de trigliceridelor14, apetit alimentar
crescut .
Frecvente: concentraţii crescute ale colesterolului
15
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: sedare (incluzând hipersomnie, letargie, somnolenţă)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente : xerostomie
Tulburări hepato -biliare
Frecvente: creşteri ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (ALT/AST; vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: bilirubin a total ă scăzută , GGT cre scut, concentraţii plasmatice crescute ale
prolactinei16
12
13 După tratamentul pe termen scurt (durată mediană de 22 zile), creşterea în greutate cu ≥ 7% faţă de
greutatea iniţială (kg) a fost foarte frecventă (40,6%), cu ≥ 15% faţă de greutatea iniţială a fost
frecventă (7,1%) şi cu ≥ 25% faţă de greutatea iniţială a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii pe
termen lung (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au crescut în greutate cu ≥ 7%, 55,3% au
crescut în greutate cu ≥15% şi 29,1% au crescut în greutate cu ≥ 25% fa ţă de greutatea iniţială.
14 Observată pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care
au ajuns la concentraţii crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor în
condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥
1,467 mmol/l) .
15 S -au observat frecvent modificări ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total în condiţii de
repaus alimenta r de la valori normale ini ţial (10%) includ tahicardie,
agitaţie/agresivitate,dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi nivelul de conştie nţă redu s, de la
sedare până la comă .
Alte manifestări semnificative de supradozaj includ delir, convulsii, comă, posibil sindrom neuroleptic
malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială,
aritmii card iace (< 2% dintre cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S -au raportat cazuri
letale pentru supradozajul acut cu numai 450 mg, dar s -a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj
acut cu aproximativ 2 g olanzapină administrată pe cale orală .
Tratament
Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi
indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu lavaj gastric, administrarea
de cărbune activat). S -a demonstrat că adminis trarea concomitentă a cărbunelui activat reduce
biodisponibilitatea după administrarea pe cale orală a olanzapinei cu 50 până la 60%.
Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică,
incluzând trata mentul hipotensiunii arteriale şi a l colapsului circulator şi susţinerea funcţiei
respiratorii.
A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta-
agonistă, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arte rială.
Este necesară monitorizare cardiovasculară pentru depistarea unor posibile aritmii. Supravegherea şi
monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul îşi revine.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
13
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
G rupa farmacoterapeutică: diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxepine, cod ATC: N05A H03.
Efecte farmacodinamice
Olanzapina este un medicament antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil
farmacologic larg, care include mai multe sist eme de receptori.
În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de o serie de receptori (Ki; <100 nmol)
pentru serotonină 5HT
2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptorii pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru
receptorii colinergici muscarinici M 1-M 5; pentru receptorii α
1 adrenergici ; pentru receptorii
histaminergici H
1.
Studiile comportamentale cu olanzapină efectuate la animale au evidenţiat că aceasta prezintă
antagonism 5 -HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de
receptor. Pe modele in vitro , olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii
serotoninergici 5 -HT
2 decât pentru receptorii dopaminergici D2, iar pe modele in vivo, a demonstrat o
activitate mai mare pentru receptorii 5 -HT
2 decât pentru receptorii D2. Studiile electrofiziologice au
demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10),
având , în acelaşi timp, o acţiune t slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie.
Olanz apina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la
doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre
deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice, olanzapina creşte responsivitatea într -un test
„anxiolitic ”.
Într -un s tudiu de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) efectuat la voluntari sănătoşi la care s-a
administrat o doză unică pe cale orală (10 mg), olanzapina a determinat un grad mai mare de ocupar e a
receptorilor 5- HT
2A decât a celor dopaminergici D2. În plus, un studiu de imagistică (SPECT) efectuat
la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care au răspuns la tratamentul cu olanzapină au
avut un grad de ocupare a receptorilor D
2 striat ali mai mic decât pacienţii care au răspuns la
tratamentul cu anumite alte antipsihotice şi decât pacienţii care au răspuns la tratamentul cu
risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la tratamentul cu clozapină .
Eficacitate clinică şi siguranţă
În două din două studii controlate cu placebo şi în două din trei studii controlate cu un comparator ,
efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive, cât şi
simptome negative, olanzapina s -a asociat cu ameliorăr i semnificativ statistic mai mari atât pentru
simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive .
Într -un studiu multinaţional, dublu- orb, comparativ pentru schizofrenie, tulburări schizoafective şi
tulburări înrudite, care a inclus 1481 pacienţi cu grade diferite de simptome de depresie asociate
(media iniţială a scorului de 16,6 pe Montgomery- Asberg Depression Rating Scale), o analiză
secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la
încetarea acestuia a demonstrat îmbunătăţirea semnificativă statistic a acestui scor (p=0,001) în
favoarea olanzapinei ( -6,0) versus haloperidol ( -3,1).
La pacienţii cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat
eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproatul semisodic (divalproex)
privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate
comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a
maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într -un studiu de asociere terapeutică, la pacienţii trataţi cu
litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu
sau valproat ) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în
cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat .
Într -un studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale, la pacienţii aflaţi
în remisiune după tratament cu ola nzapină şi care au fost apoi randomizaţi pentru tratamentul cu
olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu
14
placebo din punct de vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării bipolare.
Olanzapina a demonstrat, de asemenea, un avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea
ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.
Într -un al doilea studiu cu durata de 12 luni pentru prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale la
pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi
randomizaţi pentru tratamentul cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat o non-
inferioritate statistic ă faţă de litiu din punct de vedere al criteriului principal de evaluare, recurenţa
tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).
Într -un studiu cu durata de 18 luni, privind tratament asociat , la pacienţi cu episoade maniacale sau
mixte stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (valproat sau litiu), asocierea pe termen
lung a olanzapinei şi litiului sau valproat ului nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu
litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tu lburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice .
Copii şi adolescenţi
Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt
în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni ) şi al maniei asociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), care
au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într -un interval de dozaj flexibil
începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg pe zi. În timpul tratamentului cu olanzapină , adolescenţii
au crescut semnificativ mai mult în greutate, comparativ cu adulţii. Amploarea modificărilor în
condiţii de repaus alimentar a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL -colesterolului,
trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost ma i mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu
există informaţii referitoare la menţinerea efectului şi datele referitoare la siguranţa în administrare pe
termen lung sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8) .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatele convenţionale de
olanzapină, cu o rată şi cu un grad de absorbţie similare. Comprimatele orodispersabile de olanzapină
pot fi utilizate ca o alternativă la comprimatele filmate de olanzapină.
Olanzapina se absoarbe bine după administrare pe cale orală, atingând concentraţia plasmatică maximă
în decurs de 5 până la 8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea absolută
după administrare pe cale orală în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată .
Distribuţie
Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor
cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de
albumină şi de α1- glicoproteina acidă.
Metabolizare
Olanzapina este metabolizată la nivelul ficatului prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant
principal este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato -encefalică. Enzimele
citocromil or P450- CYP1A2 şi P450- CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N -demetil şi 2 -
hidroximetil; ambii metaboliţi, în studii la animale , au prezentat activitate farmacologică in vivo
semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacolo gice este în principal
olanzapina în formă nemodificată.
Eliminare
La voluntari sănătoşi, după administrare pe cale orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex .
La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi, comparativ cu subiecţi mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost prelungit (51,8 ore versus 33,8 ore) , iar clearance- ul a fost mai mic
(17,5 l/oră versus 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observ ată la vârstnici se încadrează în
15
domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani,
dozele cuprinse între 5 şi 20 mg/ zi nu s-au asociat cu un profil deosebit al evenimentelor adverse.
La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore versus 32,3 ore) şi clearance- ul a fost redus
(18,9 l/oră versus 27,3 l/oră). Totuşi, olanzapina (5- 20 mg) a demonstrat un prof il de siguranţă
comparabil la femei (n =467) şi la bărbaţi (n= 869).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance- ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii
sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (37,7 ore versus 32,4 ore) sau a clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră versus 25,0 l/oră).
Într -un studiu de echilibru al maselor s -a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată
radioactiv s -a regăsit î n urină, în principal ca metaboliţi .
Fumători
La subiecţi fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii
sănăt oşi nefumători (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).
La subiecţii nefumători , comparativ cu cei fumători ( bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore versus 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6
l/oră versus 27,7 l/oră) .
Clearance- ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la
femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa
impactului vârstei, sexulu i sau fumatului asupra clearance- ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică
pentru olanzapină este mică în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală .
Într -un studiu la subiecţi i caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor
farmacocinetici între cele trei populaţii.
Copii şi adolescenţi
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la
adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai
mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală
medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să
contribuie la o expunere medie mai mare observată la adolescenţi .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută ( doză unică)
Semnele de toxicitate după administrarea pe cale orală la rozătoare au fost cele caracteristice
neurolepticel or cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, t remor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în
greutate. Valorile mediane ale dozelor letale au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de
175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate.
Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză
şi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la
doze mai mari, semiconştienţă .
Toxicitate la doze repetate
În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolani şi câini, efectele
predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca
efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze m ari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La
şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea concentraţiilor prolactinei au inclus reducerea
greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare .
16
Toxicitate hematologică : La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, care
au inclus reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri
nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolani; cu toate acestea, nu s -au evidenţiat
fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei osoase. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg /zi
(expunere totală la olanzapină [ aria de sub curbă ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12
mg la om) s -a u înregistrat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie ,
nu au existat efecte adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de
reproducere. Ciclurile estrogenice au fost afectate la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza
maximă la om) , iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobo lanii cărora li s-au administrat
3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s -au
observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale nivelurilor de activitate a puilor.
Mutagenitate
Olanza pina nu a fost mutagen ă sau clastogen ă în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste
de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.
Carcinogenitate
Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolani, s -a concluzionat că ol anzapina nu este
carcinogenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Stearat de magneziu
L -metionină
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Hidroxipropilceluloză de joasă subtituţie
Crospovidonă tip B
Aspartam
Celuloză microcristalină
Gumă guar
Carbonat greu de magneziu
Aromă de portocale
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere perforabile din OPA- Al-PVC/Al
Cutie cu blistere din hârtie- P ETP- Al/Al cu folie care se desface.
Mărimi de ambalaj:
Cutie cu blistere perforabile :28, 35, 56 şi 70 comprimate orodispersabile .
17
Cutie cu blistere cu folie care se desface :28, 35, 56 şi 70 comprimate orodispersabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegur 76 - 78,
220 Hafnarfjordur, Islanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3056/2010/01-08
3057/2010/01- 08
3058/2010/01- 08
3059/2010/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Noiembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olanzapină Actavis 5 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Actavis 10 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Actavis 15 mg comprimate orodispersabile
Olanzapină Actavis 20 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 5 mg, 10 mg, 15 mg sau 20 mg.
Excipienţi : aspartam (E951) 2,8 mg , 5,6 mg, 8,4 mg şi respectiv 11,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat or odispersabil.
Olanzapină Actavis 5 mg comprimat orodispersabil :
Comprimat orodispersabil rotund, biconvex, de culoare galbenă, cu diametrul de 6 mm şi marcat cu
“O“ pe o fa ţă , preparat cu dispersare rapid ă pentru introducere în cavitatea bucală sau altern ativ pentru
dispersare în apă sau într -o altă băutură adecvată, în vederea administrării .
Olanzapină Actavis 10 mg comprimat orodispersabil:
Comprimat orodispersabil rotund, biconvex, de culoare galbenă, cu diametrul de 8 mm şi marcat cu
“O1“ pe o fa ţă , p reparat cu dispersare rapid ă pentru introducere în cavitatea bucală sau alternativ
pentru dispersare în apă sau într -o altă băutură adecvată, în vederea administrării .
Olanzapină Actavis 15 mg comprimat orodispersabil:
Comprimat orodispersabil rotund, bic onvex, de culoare galbenă, cu diametrul de 9 mm şi marcat cu
“O2“ pe o fa ţă , preparat cu dispersare rapid ă pentru introducere în cavitatea bucală sau alternativ
pentru dispersare în apă sau într -o altă băutură adecvată, în vederea administrării .
Olanzapi nă Actavis 20 mg comprimat orodispersabil:
Comprimat orodispersabil rotund, biconvex, de culoare galbenă, cu diametrul de 10 mm şi marcat cu
“O3“ pe o fa ţă , preparat cu dispersare rapid ă pentru introducere în cavitatea bucală sau alternativ
pentru dispersa re în apă sau într -o altă băutură adecvată, în vederea administrării .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Adulţi
Olanzapina este indicată în tratamentul schizofreniei.
O lanzapină este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţinere la
pacienţii care au răspuns la tratamentul iniţial.
Olanzapina este indicată în tratamentul episod ului maniacal moderat până la sever.
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare afectivă bipolară, al
căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.
Episod maniacal: Doza iniţială este de 15 mg ca doză z ilnică unică în monoterapie sau 10 mg pe zi în
tratamentul combinat (vezi pct. 5.1).
Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară : Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru
pacienţii la care s- a administrat olanzapină pentru tratamentul episoa dul ui maniacal, tratamentul de
prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu
ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, cu
medicaţie suplimentară, pentru tratamentul simptomelor de dispoziţie în funcţie de starea clinică .
În timpul tratamentului schizofreniei, episodu lui maniacal şi prevenirii recurenţelor din tulburarea
bipolară, doza zilnică poate fi ulterior ajustată , în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-
20 mg pe zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai
după o reevaluare clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore .
Olanzapina se poate admin istra independent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de
alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, trebuie luată în considerare reducerea treptată a
dozei
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este recomandată pentru utilizar ea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţii
adolescenţi s -a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor lipidelor ş i
prolactinei, comparativ cu studiile la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2) .
Pacienţi vârstnici
Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie
luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, când factorii clinici o justifică (vezi pct.
4.4) .
Pacienţi cu i nsuficienţă renală şi/sau hepatică
La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă
hepatică moderată (c iroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi
crescută numai cu prudenţă.
Sex
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei,
comparativ cu bărbaţii .
3
Fumători
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători,
comparativ cu fumătorii .
În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai
lentă a medicamentului (sex fem inin, vârstă înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare
posibilitatea scăderii dozei iniţiale. Când este indicată, creşterea dozei trebuie făcută cu prudenţă la
aceşti pacienţi .
În cazul în care sunt considerate necesare creşteri ale dozei cu 2,5 mg, trebuie utilizate comprimate
filmate convenţionale de olanzapină .
(Vezi pct. 4.5 şi. 5.2).
Mod de administrare
Comprimatul orodispersabil de Olanzapină Actavis trebuie introdus în cavitatea bucală, unde se
dispersează rapid în salivă, astfel încât poate fi înghiţit cu uşurinţă. Îndepărtarea intactă din gură a unui
comprimat orodispersabil este dificilă. Deoarece comprimatul orodispersabil este fragil, el trebuie
administrat imediat după scoaterea din blister. Alternativ, imediat înainte de administrare el poate fi
dispersat într -un pahar plin cu ap ă sau cu o altă băutură potrivită (suc de portocale, suc de mere sau
lapte).
Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatele convenţionale de
olanzapină, având o viteză şi un g rad de absorbţie similare. Dozele şi frecvenţa de administrare sunt
aceleaşi ca pentru comprimatele convenţionale . Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi
utilizate ca o alternativă la comprimatele conven ţionale de olanzapină .
4.3 Contraindicaţ ii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva
zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie atent monitorizaţi.
Psihoz ă asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament
Olanzapina nu este autorizată pentru tratamentul psihozei asociate demenţei şi/sau tulburărilor de
comportament asociate demenţei şi nu se recomandă la acest grup particular de pacienţi, datorită
creşterii mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studii clinice contr olate cu placebo
(cu o durată de 6- 12 săptămâni), la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) , cu psihoză şi/sau tulburări
de comportament asociate demenţei, s -a observat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii
trataţi cu olanzapină compara tiv cu cei la care s- a administrat placebo (3,5% , respectiv 1,5%).
Incidenţa mai mare a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie
zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului.
Factorii de risc care pot predispune acest gru p de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta > 65
ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia , cu
sau fără aspiraţie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Totuşi , incidenţa deceselo r a fost
mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s- a administrat placebo,
independent de aceşti factori de risc.
În aceleaşi studii clinice s -au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu
acciden t vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S -a înregistrat o creştere de 3
ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s- a administrat placebo (1,3% ,
4
respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină şi toţi pacienţii la care s-a administrat placebo,
care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc preexistenţi. Vârsta > 75
ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc pentru apariţia EACV în
a sociere cu tratamentul cu olanzapină. În aceste studii clinice, nu s -a stabilit eficacitatea olanzapinei .
Boal ă Parkinson
În studiile clinice , agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor s-au raportat foarte
frecvent şi mai frecvent com parativ cu placebo (vezi pct. 4.8) şi olanzapina nu a fost mai eficace decât
placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii
să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicamente anti-parkins oniene (agonist dopaminergic)
şi să rămână cu aceleaşi medicamente şi doze de anti-parkinsoniene pe toată durat a studiului.
Tratamentul cu olanzapină a început cu o doză de 2,5 mg pe zi , care a fost crescută treptat până la
maxim 15 mg /zi, în funcţie de ap recierea investigatorului .
Sindrom neuroleptic m align (SNM)
SNM este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol asociat medicaţiei antipsihotice. Cazuri rare
raportate ca SNM au fost , de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările c linice
ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea statusului mental şi semne de instabilitate
vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne
pot include creşterea concentraţiilor creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă
renală acută. Dacă pacientul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM şi prezintă febră mare
inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor
m edicamentelor antipsihotice, incluzând olanzapina .
Hiperglicemi e ş i diabet zaharat
S-au raportat mai pu ţin frecvent hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat,
asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele
cazuri, s -a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale, care poate fi un factor predispozant. Se
recomandă monitorizare a clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea
medicamentelor antipsihotice, de exemplu măsurarea glucozei din sânge la începutul tratamentului,
după 12 săptămâni de tratament cu olanzapină şi după aceasta anual . Pacienţii trataţi cu oricare
medicamente antipsihotic e, inclusiv O lanzapină Actavis comprimate orodispensabile , trebuie
monit orizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie ( cum sunt polidipsia , poliuria,
polifagi a şi starea de slăbiciune şi pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat
trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru depistarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea
corporală trebuie monitorizată în mod regulat, de exemplu la începutul tratamentului, după 4, 8 şi 12
săptămâni de tratament cu olanzapină şi după aceasta la fiecare 3 luni .
Alterăr i ale profilului lipidi c
În studiile clinice controlate cu placebo, s -au observat alterări nedorite ale profilului lipidic la pacienţii
trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate corespunzător din
punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc pentru
apariţia tulburărilor profilului lipidic. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotic, inclusiv Olanzapin a
Sigillata comprimate orodispersabile , trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluare a concentraţiei
plasmatice a lipidelor , în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice , de
exemplu la începutul tratamentului, după 12 săptămâni de tratament cu olanzapină şi după aceasta la
fiecare 5 ani .
Activitate anticoli nergică
Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a
evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece
experienţa clinică cu olanzapină la pacien ţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în
prescrierea medicamentului la pacienţii cu hiper trofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.
Funcţi e hepatică
5
S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale conc entraţiilor transaminazelor hepatice,
alanin transferaza (ALT) şi aspartat transferaza (AST), în special la începutul tratamentului.
Este necesară prudenţă şi monitorizare ulterioară la pacienţii cu concentraţii mari ale ALT şi/sau AST,
la pacienţii cu se mne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni pre -existente
asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial
hepatotoxic .
În cazurile în care s- a diagnosticat o hepatită (incluzâ nd forme cu afectare hepatocelulară, forme cu
colestază sau forme mixte), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt .
Neutropeni e
Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile,
indiferent de cauză , la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la
pacienţii cu antecedente de toxicitate /deprimare medulară determinată de medicamente, la pacienţii cu
deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioter apie şi la pacienţii cu
afecţiuni cu hipereozinofilie sau cu afecţiuni mieloproliferative .
Neutropenia a fost frecvent rapo rtată atunci când olanzapina a fost utilizată concomitent cu valproat
(vezi pct. 4.8).
Întreruperea tratamentului
În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s- au raportat foarte rar (≥0,01% şi
< 0,1% ) simptome acute, cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături .
Interval QT
În studiile cliniceprelungirea intervalului QTc semnificativă clinic (corecţia tip Fridericia a
intervalului QT [QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec] oricând după momentul iniţial, la pacienţii cu valori
iniţiale ale QTcF < 500 msec) a fost mai puţin frecventă ( 0,1% până la 1%) la pacienţii trataţi cu
olanzapină comparati v cu cei la care s-a administrat placebo, fără diferenţe semnificative în ceea ce
priveşte evenimentele cardiace asociate. Totuşi , similar altor medicamente antipsihotice, este necesară
prudenţă atunci când olanzapina este prescrisă în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc
intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital,
insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.
Tromboembolism venos
Asocierea temp orală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s -a raportat mai
puţin frecvent (≥ 0.1% şi < 1%) . Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismulu i
venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţi i cu schizofrenie prezintă
adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu
imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Activitate generală asupra SNC
Din ca uza efectelor primare ale olanzapinei asupra SNC, este necesară prudenţă atunci când aceasta se
administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală şi cu alcoolul etilic. Deoarece
prezintă antagonism dopaminergic in vitro , olanzapina poate să antagonizeze efectele agoniştilor
dopaminergici direcţi şi indirecţi.
Convulsii
Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de convulsii sau la cei expuşi unor
factori care pot să scadă pragul convulsivant.
La pacienţii trataţi cu olanzapină s -a raportat mai puţin frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea
acestor cazuri s- au raportat antecedente de convulsi i sau factori de risc pentru convulsii.
Diskinezi e tardivă
În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s -a asociat cu o frecvenţă mai
mică, semnificativă statistic , a diskineziei iatrogene. Cu toate acesteariscul de diskinezie tardivă creşte
odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne
sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozei sau întreruperea
6
tratamentului. Aceste simptome se pot accentua temporar sau chiar apar după întreruperea
tratamentului.
Hipotensiune ortostatică
În studiile clinice cu olan zapină la pacienţi vârstnici , s-a observat rar hipotensiune arterială ortostatică.
Similar altor antipsihotice, se recomandă măsurarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta
peste 65 ani .
Moarte subită de etiologie cardiacă
În raportările după punerea pe piaţă a olanzapinei, moartea subită de cauză cardiacă a fost raportată la
pacienţi trataţi cu olanzapină. Într -un studiu clinic de cohortă, retrospectiv, observaţional, riscul de
moarte subită presupusă de cauză cardiacă la pacienţi trataţ i cu olanzapină a fost de aproximativ două
ori mai mare comparativ cu pacienţii care nu utilizau antipsihotice. În studiu, acest risc la olanzapină a
fost comparabil cu riscul la antipsihotiele atipice, incluse într -o analiză comună .
C opii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru utilizare în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la
pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în
greutate, modificări ale parametrilor m etabolici şi creşteri ale concentraţiilor plasmatice a le
prolactinei. Nu au fost studiate consecinţele pe termen lung asociate acestor evenimente şi ca urmare
acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1) .
Fenilalanină
Olanzapină Actavis comprimatele orodispersabile conţine aspartam, care este o sursă de fenilalanină.
Poate fi dăunător persoanelor cu fenilcetonurie .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile s -au efectuat n umai la adulţi.
Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina
Deoarece olanzapina este metabolizată de CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific
această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.
Inducţia CYP1A2
Metabolizarea olanzapinei poate să fie indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate determina
scăderea concentraţiilor plasmatice ale olanzapinei .
S -a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance- ului olanzapinei.
Consecinţele clinice sunt , probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este
necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).
Inhibiţia CYP1A2
S -a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea
olanzapinei. Creşterea medie a C
max a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile
nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%,
respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi
ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină.
Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor al
CYP1A2.
Reducerea biodisponibilităţii
Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei după administrarea orală a acesteia cu 50
până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină .
S -a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacid (aluminiu, magneziu)
sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.
7
Potenţialul olanzapinei de a influenţa efectele altor medicamente
Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sa u indirecţi ai dopaminei.
Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). Deci nu este de aşteptat nici o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo , în care nu
s-a constatat inhibar ea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice
(reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam
(CYP3A4 şi 2C19) .
Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost administrată în asociere cu litiu sau biperiden.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea ajustării
dozei de valproat după introducerea administrării concomitente a olanzapinei .
Activitatea generală a SNC
Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu
medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.
Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţi i cu boală
Park inson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Intervalul QTc
Este necesară prudenţă dacă olanzapina este administrat ă concomitent cu medicamente cunoscute că
determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăpt area
Sarcina
Nu există studii clinice adecvate şi bine controlate la gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande
să- şi anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în timpul
tratamentului cu olanzapină. Totuşi , deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie
utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial la făt .
La nou născuţii expuşi la medicaţie antipsihotică (inclusiv olanzapina ) în trimestrul al III -lea de
sarci nă, pot apărea reacţii adverse, inclusiv reacţii extrapiramidale şi/sau simptome de întrerupere, care
pot varia ca severitate şi durată după naştere. S -au raportat simptome precum agitaţie, hipertonie
musculară, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă, tul burări respiratorii şi dificultăţi de alimentaţie.
În consecinţă, nou născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Al ăptarea
Într -un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s -a excretat în lapte. Expunerea medie a
sugarului (mg/kg) la starea de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă
(mg/kg).
Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au e fectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în legătur ă cu
folosirea utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor .
4.8 Reacţii adverse
Adulţi
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice,
asociate cu utilizarea olanzapinei, au fost somnolenţă, creştere în greutate, eozinofilie, creşterea
8
concentraţiilor plasmatice ale prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4),
glucozurie, creştere a apetitului alimentar, ameţeli, acati zie, parkinsonism , leucopenie, neutropenie
(vezi pct. 4.4), diskinezie, hipotensiune arterială ortostatică, efecte anticoli nergice, creşteri tranzitorii
asimptomatice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţii cutanate tranzitorii,
astenie, oboseală , pirexie, artralgie, creşterea concentraţiilor alcalin fosfatazei, creşterea
concentraţiilor gama glu tamiltransferazei, creşterea concentraţiilor acidului uric, creşterea
concentraţiilor creatin fosfokinazei şi edeme.
Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observat e în timpul studiilor
clinice, precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită
după cum urmează: F oarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 până la <1/100 ), rare ( ≥1/10000 % până la <1/100), foarte rare (<1 /10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie
Leucopenie10
Neutropenie10
Trombocitopenie11
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate11
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere ponderală¹ Valori crescute ale
colesterolului2,3
Valori crescute ale
glicemiei
4
Valori crescute ale
trigliceridelor
2,5
Glucozurie
Creştere a apetitului
alimentar
Apariţia sau
exacerbarea
diabetului
zaharat asociat
ocazional cu
cetoacidoză sau
comă, incluzând
unele cazuri letale
(vezi pct. 4.4)
11
Hipotermie12
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli
Acatizie6
Parkinsonism6
Diskinezie6
Convulsii în
majoritatea
cazurilor în care s- a
raportat un risc de
convulsii sau de
factori de risc
pentru ap ariţia
convulsiilor
11
Distonie (incluzând
mişcări oculogire)
11
Diskinezie tardivă11
Amnezie
9
Dizartrie
Sindrom neuroleptic
malign (vezi pct.
4.4)12
Simptom e
determinate de
întreruperea
tratamentului
7,12
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis9
Tulburări cardiace
Bradicardie Tahicardie/fibrilaţie
9
Prelungirea
intervalului QTc
(vezi pct. 4.4)
ventriculară (vezi pct.
4.4)11
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială
Ortostatică10
Tromboembolism
(incluzând
embolism
pulmonar şi
tromboză venoasă
profundă) (vezi pct.
4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Efecte
anticolinergice
uşoare, tranzitorii,
incluzând
constipaţie şi
xerostomie
Distensie
abdominală9
Pancreatită11
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii,
asimptomatice ale
valorilor serice ale
transaminazelor
hepatice (ALT,
AST), în special la
iniţierea
tratamentului
(vezi pct. 4.4)
Hepatită (incluzând
forme cu afectare
hepatocelulară,
colestază sau
mecanism mixt)
11
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Reacţii de
fotosensibilizare
Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgie9 Rabdomioliză11
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Iniţierea ezitantă a
micţiunii 11
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Priapism12
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie
Fatigabilitate
Edeme
Febră10
Investigaţii diagnostice
Concentraţii
plasmatice crescute ale
prolactinei8
Creşterea valorilor
fosfatazei alcaline10
Creşterea valorilor
creatin fosfokinazei
11
Creşterea gamma
glutamiltransferaza
10
Creşterea acidului
uric10
Creştere a valorilor
bilirubinei totale
10
Cu frecventa
necunoscută
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Sindrom de
întrerupere la nou-
născut (vezi pct 4.6)
1 Creşterea în greutate, semnificativă din punct de vedere clinic, a fost observată faţă de valorile
iniţiale ale tuturor categoriilor de i ndici de masă corporală (IMC). După tratament de scurtă durată
(durata mediană de 47 zile) , creşterea în greutate ≥ 7% faţă de greutatea iniţială a fost foarte frecventă
(22.2%), ≥ 15% a fost frecventă (4.2%) şi ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0.8%). O creş tere în
greutate cu ≥ 7%, ≥15% şi ≥ 25% faţă de greutatea iniţială a fost observată foarte frecvent (64.4%,
31.7% şi , respectiv , 12.3%) la pacienţii trataţi pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni) .
2
Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale li pidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol
total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări ale
profilului lipidic la momentul iniţial.
3 Observate pentru concentraţii iniţiale normale în condi ţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au
ajuns la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările concentraţiilor iniţiale ale colesterolului total în
condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,2
mmol/l) au fost foarte frecvente .
4
Observat e pentru concentraţii iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56
mmol/l) care au ajuns la concentraţii crescute (≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii
de repa us alimentar de la valori limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost
foarte frecvente.
5
Observată pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au
ajuns la concentraţii crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările concentraţiilor iniţiale ale trigliceridelor în
condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥
2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente .
6
În studii le clinice, incidenţa parkin sonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost
mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu
olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distonie i comparativ cu
pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind
antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu
se poate concluziona că olanzapina p roduce mai rar diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame
extrapiramidale tardive.
7
Simptome acute , cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost
raportate atunci când tratamentul cu olanzapină a fost întrerupt brusc.
8 În studii le clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au
depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină ,
cu valori normale ale prolactinei la momentul in iţial. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost ,
în general , uşoare şi au rămas sub de două ori limita superioară a valorilor normale.
9Reacţie adversă identificată în studii clinice, în Baza de Date Integrate a Olanzapinei.
10Reacţie adversă identificată din raportarea spontană de după punerea pe piaţă, cu o frecvenţă
determinată utilizând Baza de Date Integrate a Olanzapinei.
12Reacţie adversă identificată din raportarea spontană de după punerea pe piaţă, cu o frecvenţă
estimată la limita s uperioară a intervalului de încredere de 95%, utilizând Baza de Date Integrate a
Olanzapinei.
11
Expunerea pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni)
Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în
greutate, glicemiei, colesterolului total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de -a lungul timpului.
La pacienţii adulţi care au încheiat o perioadă de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a
concentraţiiilor medii ale glicemiei a încetinit după aproximativ 6 luni.
Informaţii suplimentare privind grupurile speciale de pacienţi
În studiile clinice la pacienţi i vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o
incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare comparativ cu placebo
(vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de
pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s -au observat pneumonie, creşterea
temperaturii corpului, letargie, eritem, h alucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară.
În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu
boala Parkinson, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor s-au raportat foarte
frecvent şi m ai frecvent decât după administrarea de placebo.
Într -un studiu clinic la pacienţii cu episod mani acal în cadrul tulburării bipolare, tratamentul asociat cu
valproat şi olanzapină a d eterminat la o incidenţă a neutropeniei de 4,1%; un factor potenţial
fa vorizant ar putea fi concentraţiile plasmatice crescute ale valproatului. Olanzapina administrată în
asociere cu litiu sau valproat a determinat creşterea frecvenţei (≥10%) tremorului, xerostomiei,
apetitului alimentar crescut şi creşterii în greutate. De asemenea, au fost raportate frecvent tulburări de
vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului
acut (până la 6 săptămâni), la 17,4% dintre pacienţi s -a produs o creştere a greutăţii corporale cu ≥7%
faţă de valoarea iniţială. Tratamentul pe termen lung cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea
recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat , la 39,9% dintre pacienţi, cu o creştere cu
≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar
dacă nu s -au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, datele din studiile cli nice
la adolescenţi au fost comparate cu cele ale adulţilor.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii
adolescenţi ( vârsta 13-17 ani) decât la pacienţii adulţi sau reacţii le adverse observate doar î n cadrul
studiilor clinice de scurtă durată la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă clinic
( ≥ 7%) pare să apară mai frecvent la adolescenţi faţă de adulţii care au avut expuneri comparabile.
Magnitudinea creşterii în greutate şi proporţ ia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate
semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii pe termen lung (cel puţin 24 săptămâni) decât
în cazul expunerii pe termen scurt .
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adver se sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10 ),
frecvente (≥1/100 şi <1/10).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: creştere în greutate13, concentraţiilor crescute de trigliceridelor14, apetit alimentar
crescut .
Frecvente: concentraţii crescute ale colesterolului
15
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: sedare (incluzând hipersomnie, letargie, somnolenţă)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente : xerostomie
Tulburări hepato -biliare
Frecvente: creşteri ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (ALT/AST; vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: bilirubin a total ă scăzută , GGT cre scut, concentraţii plasmatice crescute ale
prolactinei16
12
13 După tratamentul pe termen scurt (durată mediană de 22 zile), creşterea în greutate cu ≥ 7% faţă de
greutatea iniţială (kg) a fost foarte frecventă (40,6%), cu ≥ 15% faţă de greutatea iniţială a fost
frecventă (7,1%) şi cu ≥ 25% faţă de greutatea iniţială a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii pe
termen lung (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au crescut în greutate cu ≥ 7%, 55,3% au
crescut în greutate cu ≥15% şi 29,1% au crescut în greutate cu ≥ 25% fa ţă de greutatea iniţială.
14 Observată pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care
au ajuns la concentraţii crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor în
condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥
1,467 mmol/l) .
15 S -au observat frecvent modificări ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total în condiţii de
repaus alimenta r de la valori normale ini ţial (10%) includ tahicardie,
agitaţie/agresivitate,dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi nivelul de conştie nţă redu s, de la
sedare până la comă .
Alte manifestări semnificative de supradozaj includ delir, convulsii, comă, posibil sindrom neuroleptic
malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială,
aritmii card iace (< 2% dintre cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S -au raportat cazuri
letale pentru supradozajul acut cu numai 450 mg, dar s -a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj
acut cu aproximativ 2 g olanzapină administrată pe cale orală .
Tratament
Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi
indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu lavaj gastric, administrarea
de cărbune activat). S -a demonstrat că adminis trarea concomitentă a cărbunelui activat reduce
biodisponibilitatea după administrarea pe cale orală a olanzapinei cu 50 până la 60%.
Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică,
incluzând trata mentul hipotensiunii arteriale şi a l colapsului circulator şi susţinerea funcţiei
respiratorii.
A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta-
agonistă, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arte rială.
Este necesară monitorizare cardiovasculară pentru depistarea unor posibile aritmii. Supravegherea şi
monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul îşi revine.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
13
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
G rupa farmacoterapeutică: diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxepine, cod ATC: N05A H03.
Efecte farmacodinamice
Olanzapina este un medicament antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil
farmacologic larg, care include mai multe sist eme de receptori.
În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de o serie de receptori (Ki; <100 nmol)
pentru serotonină 5HT
2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptorii pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru
receptorii colinergici muscarinici M 1-M 5; pentru receptorii α
1 adrenergici ; pentru receptorii
histaminergici H
1.
Studiile comportamentale cu olanzapină efectuate la animale au evidenţiat că aceasta prezintă
antagonism 5 -HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de
receptor. Pe modele in vitro , olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii
serotoninergici 5 -HT
2 decât pentru receptorii dopaminergici D2, iar pe modele in vivo, a demonstrat o
activitate mai mare pentru receptorii 5 -HT
2 decât pentru receptorii D2. Studiile electrofiziologice au
demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10),
având , în acelaşi timp, o acţiune t slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie.
Olanz apina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la
doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre
deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice, olanzapina creşte responsivitatea într -un test
„anxiolitic ”.
Într -un s tudiu de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) efectuat la voluntari sănătoşi la care s-a
administrat o doză unică pe cale orală (10 mg), olanzapina a determinat un grad mai mare de ocupar e a
receptorilor 5- HT
2A decât a celor dopaminergici D2. În plus, un studiu de imagistică (SPECT) efectuat
la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care au răspuns la tratamentul cu olanzapină au
avut un grad de ocupare a receptorilor D
2 striat ali mai mic decât pacienţii care au răspuns la
tratamentul cu anumite alte antipsihotice şi decât pacienţii care au răspuns la tratamentul cu
risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la tratamentul cu clozapină .
Eficacitate clinică şi siguranţă
În două din două studii controlate cu placebo şi în două din trei studii controlate cu un comparator ,
efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive, cât şi
simptome negative, olanzapina s -a asociat cu ameliorăr i semnificativ statistic mai mari atât pentru
simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive .
Într -un studiu multinaţional, dublu- orb, comparativ pentru schizofrenie, tulburări schizoafective şi
tulburări înrudite, care a inclus 1481 pacienţi cu grade diferite de simptome de depresie asociate
(media iniţială a scorului de 16,6 pe Montgomery- Asberg Depression Rating Scale), o analiză
secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la
încetarea acestuia a demonstrat îmbunătăţirea semnificativă statistic a acestui scor (p=0,001) în
favoarea olanzapinei ( -6,0) versus haloperidol ( -3,1).
La pacienţii cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat
eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproatul semisodic (divalproex)
privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate
comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a
maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într -un studiu de asociere terapeutică, la pacienţii trataţi cu
litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu
sau valproat ) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în
cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat .
Într -un studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale, la pacienţii aflaţi
în remisiune după tratament cu ola nzapină şi care au fost apoi randomizaţi pentru tratamentul cu
olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu
14
placebo din punct de vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării bipolare.
Olanzapina a demonstrat, de asemenea, un avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea
ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.
Într -un al doilea studiu cu durata de 12 luni pentru prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale la
pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi
randomizaţi pentru tratamentul cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat o non-
inferioritate statistic ă faţă de litiu din punct de vedere al criteriului principal de evaluare, recurenţa
tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).
Într -un studiu cu durata de 18 luni, privind tratament asociat , la pacienţi cu episoade maniacale sau
mixte stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (valproat sau litiu), asocierea pe termen
lung a olanzapinei şi litiului sau valproat ului nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu
litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tu lburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice .
Copii şi adolescenţi
Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt
în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni ) şi al maniei asociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), care
au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într -un interval de dozaj flexibil
începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg pe zi. În timpul tratamentului cu olanzapină , adolescenţii
au crescut semnificativ mai mult în greutate, comparativ cu adulţii. Amploarea modificărilor în
condiţii de repaus alimentar a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL -colesterolului,
trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost ma i mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu
există informaţii referitoare la menţinerea efectului şi datele referitoare la siguranţa în administrare pe
termen lung sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8) .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatele convenţionale de
olanzapină, cu o rată şi cu un grad de absorbţie similare. Comprimatele orodispersabile de olanzapină
pot fi utilizate ca o alternativă la comprimatele filmate de olanzapină.
Olanzapina se absoarbe bine după administrare pe cale orală, atingând concentraţia plasmatică maximă
în decurs de 5 până la 8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea absolută
după administrare pe cale orală în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată .
Distribuţie
Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor
cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de
albumină şi de α1- glicoproteina acidă.
Metabolizare
Olanzapina este metabolizată la nivelul ficatului prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant
principal este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato -encefalică. Enzimele
citocromil or P450- CYP1A2 şi P450- CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N -demetil şi 2 -
hidroximetil; ambii metaboliţi, în studii la animale , au prezentat activitate farmacologică in vivo
semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacolo gice este în principal
olanzapina în formă nemodificată.
Eliminare
La voluntari sănătoşi, după administrare pe cale orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex .
La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi, comparativ cu subiecţi mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost prelungit (51,8 ore versus 33,8 ore) , iar clearance- ul a fost mai mic
(17,5 l/oră versus 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observ ată la vârstnici se încadrează în
15
domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani,
dozele cuprinse între 5 şi 20 mg/ zi nu s-au asociat cu un profil deosebit al evenimentelor adverse.
La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore versus 32,3 ore) şi clearance- ul a fost redus
(18,9 l/oră versus 27,3 l/oră). Totuşi, olanzapina (5- 20 mg) a demonstrat un prof il de siguranţă
comparabil la femei (n =467) şi la bărbaţi (n= 869).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance- ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii
sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (37,7 ore versus 32,4 ore) sau a clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră versus 25,0 l/oră).
Într -un studiu de echilibru al maselor s -a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată
radioactiv s -a regăsit î n urină, în principal ca metaboliţi .
Fumători
La subiecţi fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii
sănăt oşi nefumători (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).
La subiecţii nefumători , comparativ cu cei fumători ( bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore versus 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6
l/oră versus 27,7 l/oră) .
Clearance- ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la
femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa
impactului vârstei, sexulu i sau fumatului asupra clearance- ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică
pentru olanzapină este mică în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală .
Într -un studiu la subiecţi i caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor
farmacocinetici între cele trei populaţii.
Copii şi adolescenţi
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la
adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai
mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală
medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să
contribuie la o expunere medie mai mare observată la adolescenţi .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută ( doză unică)
Semnele de toxicitate după administrarea pe cale orală la rozătoare au fost cele caracteristice
neurolepticel or cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, t remor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în
greutate. Valorile mediane ale dozelor letale au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de
175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate.
Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză
şi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la
doze mai mari, semiconştienţă .
Toxicitate la doze repetate
În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolani şi câini, efectele
predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca
efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze m ari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La
şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea concentraţiilor prolactinei au inclus reducerea
greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare .
16
Toxicitate hematologică : La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, care
au inclus reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri
nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolani; cu toate acestea, nu s -au evidenţiat
fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei osoase. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg /zi
(expunere totală la olanzapină [ aria de sub curbă ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12
mg la om) s -a u înregistrat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie ,
nu au existat efecte adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de
reproducere. Ciclurile estrogenice au fost afectate la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza
maximă la om) , iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobo lanii cărora li s-au administrat
3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s -au
observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale nivelurilor de activitate a puilor.
Mutagenitate
Olanza pina nu a fost mutagen ă sau clastogen ă în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste
de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.
Carcinogenitate
Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolani, s -a concluzionat că ol anzapina nu este
carcinogenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Stearat de magneziu
L -metionină
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Hidroxipropilceluloză de joasă subtituţie
Crospovidonă tip B
Aspartam
Celuloză microcristalină
Gumă guar
Carbonat greu de magneziu
Aromă de portocale
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere perforabile din OPA- Al-PVC/Al
Cutie cu blistere din hârtie- P ETP- Al/Al cu folie care se desface.
Mărimi de ambalaj:
Cutie cu blistere perforabile :28, 35, 56 şi 70 comprimate orodispersabile .
17
Cutie cu blistere cu folie care se desface :28, 35, 56 şi 70 comprimate orodispersabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegur 76 - 78,
220 Hafnarfjordur, Islanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3056/2010/01-08
3057/2010/01- 08
3058/2010/01- 08
3059/2010/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Noiembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2014
