HELIDES 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Helides 20 mg capsule gastrorezistente
Helides 40 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine esomeprazol 20 mg (sub formă de esomeprazol magneziu dihidrat)
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine zahăr 8,05 mg, p-hidroxibenzoat de metil (E218)
1,85 micrograme şi p-hidroxibenzoat de propil (E216) 0,56 micrograme.
Fiecare capsulă conţine esomeprazol 40 mg (sub formă de esomeprazol magneziu dihidrat)
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine zahăr 16,09 mg, p-hidroxibenzoat de metil
(E218) 3,65 micrograme şi p-hidroxibenzoat de propil (E216) 1,1 micrograme.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastro-rezistentă
Capsulă formată din capac opac de culoare galbenă şi corp opac de culoare albă. Corpul şi capacul
capsulei sunt inscripţionate cu cerneală neagră cu “20 mg”. Capsula conţine microgranule sferice de
culoare aproape albă până la gri.
Capsulă formată din capac opac de culoare galbenă şi corp opac de culoare galbenă. Corpul şi capacul
capsulei sunt inscripţionate cu cerneală neagră cu “40 mg”. Capsula conţine microgranule sferice de
culoare aproape albă până la gri.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Helides capsule este indicat pentru:
Adulţi
Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE):
- tratamentul esofagitei erozive de reflux;
- tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită vindecată, pentru prevenirea recidivei;
- tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE).
Eradicarea Helicobacter pylori, în asociere cu o schemă terapeutică antibacteriană adecvată, şi:
- vindecarea ulcerului duodenal asociat infecţiei cu Helicobacter pylori;
2
- prevenirea recidivelor ulcerelor gastro-duodenale la pacienţii cu ulcere asociate infecţiei cu
Helicobacter pylori.
Pacienţii care necesită terapie continuă cu AINS:
- vindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS;
- prevenirea ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţi cu risc.
Tratamentul de lungă durată, după prevenirea resângerărilor ulcerelor gastro-duodenale indusă
prin administrare i.v.
Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison
Adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)
- tratamentul esofagitei erozive de reflux
- tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită vindecată pentru prevenirea recidivei
- tratamentul simptromatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)
Tratamentul ulcerului duodenal cauzat de Helicobacter pylori în asociere cu alte antibiotice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid. Capsulele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
În cazul pacienţilor cu dificultăţi la înghiţire, capsulele pot fi deschise şi conţinutul poate fi dispersat
în jumătate de pahar cu apă plată. Nu trebuie utilizate alte lichide deoarece învelişul enteric se poate
dizolva. Suspensia cu granule trebuie consumată imediat sau în decurs de 30 minute. Se clăteşte
paharul cu jumătate de pahar cu apă şi se bea conţinutul. Granulele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi, capsulele pot fi deschise şi conţinutul poate fi dispersat în apă
plată şi administrat printr-o sondă gastrică. Este important să se verifice cu atenţie conformitatea
seringii alese şi a sondei. Pentru instrucţiunile de preparare şi administrare vezi pct. 6.6.
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)
- tratamentul esofagitei erozive de reflux
40 mg o dată pe zi timp de 4 săptămâni
Se recomandă un tratament suplimentar de 4 săptămâni la pacienţii la care esofagita nu s-a
vindecat sau la care simptomele persistă.
- tratamentul de lungă durată la pacienţi cu esofagită vindecată, pentru prevenirea recidivei
20 mg o dată pe zi.
- tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)
20 mg o dată pe zi, la pacienţii fără esofagită. Dacă nu s-a obţinut controlul simptomelor după 4
săptămâni de tratament, pacientul trebuie investigat suplimentar. După ce simptomele s-au
ameliorat, controlul ulterior al simptomelor poate fi obţinut utilizând 20 mg pe zi. La adulţi
poate fi utilizată o schemă de administrare “la nevoie” cu 20 mg pe zi, la nevoie. La pacienţii
trataţi cu AINS, cu risc de a dezvolta ulcere gastrice şi duodenale, nu este recomandat controlul
simptomelor ulterioare utilizând o schemă de administrare “la cerere”.
Adulţi
În asociere cu o schemă terapeutică antibacteriană adecvată pentru eradicarea Helicobacter pylori
şi:
- vindecarea ulcerului duodenal asociat infecţiei cu Helicobacter pylori
- prevenirea recurenţei ulcerelor gastro-duodenale la pacienţii cu ulcere asociate infecţiei cu
Helicobacter pylori
3
20 mg Helides în asociere cu 1 g amoxicilină şi 500 mg claritromicină, toate administrate de
două ori pe zi timp de 7 zile.
Pacienţi care necesită tratament continuu cu AINS
- vindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS
Doza uzuală este de 20 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este de 4-8 săptămâni.
- prevenirea ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţii cu factori
de risc
Doza uzuală este de 20 mg o dată pe zi.
Tratamentul de lungă durată, după prevenirea resângerărilor de la nivelul ulcerelor gastro-duodenale
indusă prin administrare i.v.
40 mg o dată pe zi, timp de 4 săptămâni după prevenirea resângerărilor de la nivelul ulcerelor gastro-
duodenale indusă prin administrare i.v.
Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison
Doza iniţială recomandată este de 40 mg Helides, de două ori pe zi. Ulterior, doza trebuie ajustată
individual şi tratamentul continuat atât timp cât este indicat clinic. Conform datelor clinice disponibile,
majoritatea pacienţilor pot fi controlaţi cu doze cuprinse între 80 şi 160 mg esomeprazol zilnic. Pentru
doze mai mari de 80 mg pe zi, doza trebuie divizată şi administrată de două ori pe zi.
Adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
Tratamentul ulcerului duodenal provocat de Helicobacter pylori
Pentru alegerea schemei de tratament adecvate, trebuie luate în considerare ghidurile terapeutice
oficiale naţionale, regionale şi locale cu privire la rezistenţa bacteriană, durata tratamentului (cel mai
adesea 7 zile, dar uneori până la 14 zile) şi utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.
Tratamentul trebuie supravegheat de un medic specializat.
Dozele recomandate sunt:
Greutate Doze
30 - 40 kg Asociere cu două antibiotice: Helides 20 mg, amoxicilină 750 mg şi claritromicină
7,5 mg/kg corp, administrate împreună de două ori pe zi pentru o săptămână.
> 40 kg Asociere cu două antibiotice: Helides 20 mg, amoxicilină 1 g şi claritromicină 500 mg,
administrate împreună de două ori pe zi pentru o săptamână.
Copii cu vârsta sub 12 ani
Helides nu trebuie administrat la copii cu vârsta sub 12 ani, deoarece nu sunt disponibile date.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Din cauza experienţei limitate la
pacienţi cu insuficienţă renală severă, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie depăşită doza maximă de 20 mg Helides (vezi pct.
5.2).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, derivaţi de benzimidazol sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct 6.1.
Esomeprazolul nu trebuie administrat concomitent cu nelfinavir (vezi pct. 4.5).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În prezenţa oricărui simptom de alarmă (de exemplu scădere ponderală neintenţionată semnificativă,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi când se suspicionează sau este confirmată
prezenţa unui ulcer gastric, trebuie exclus diagnosticul de malignitate, deoarece tratamentul cu
esomeprazol poate ameliora simptomele şi întârzia diagnosticul.
Pacienţii cu tratament de lungă durată (în special cei trataţi pentru mai mult de un an) trebuie
monitorizaţi periodic.
Inhibitorii de pompặ de protoni (IPP), în special cậnd sunt utilizaţi în doze mari şi în tratament de
lungă durată (>1 an) pot să crească, în mod moderat, riscul de fractură la nivelul şoldului,
încheieturilor mâinilor sau a coloanei vertebrale, mai ales la pacienţii vârstnici sau în prezenţa unor
factori de risc. Studiile observaţionale au sugerat faptul că inhibitorii pompei de protoni pot creşte
riscul general de fractură cu 10-40 %. Creşterea acestui risc poate fi determinată şi de alţi factori de
risc. Pacienţii cu risc de osteoporoză trebuie trataţi conform ghidurilor clinice în vigoare şi trebuie să li
se recomande un aport adecvat de vitamin D şi calciu.
Pacienţii cu tratament “la nevoie” trebuie instruiţi să se adreseze medicului curant dacă simptomele îşi
modifică caracterul. Atunci când se prescrie esomeprazol pentru tratamentul “la nevoie”, trebuie avute
în vedere interacţiunile medicamentoase, din cauza fluctuaţiei concentraţiei plasmatice de
esomeprazol. Vezi pct. 4.5.
Atunci când se prescrie esomeprazol pentru eradicarea Helicobacter pylori trebuie avute în vedere
interacţiunile medicamentoase care pot să apară între toate componentele triplei terapii. Claritromicina
este un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 şi, ca urmare, contraindicaţiile şi interacţiunile
medicamentoase ale claritromicinei trebuie avute în vedere atunci când se utilizează tripla terapie la
pacienţii trataţi concomitent cu alte medicamente metabolizate pe calea CYP3A4, cum este cisaprida.
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina o creştere uşoară a riscului de apariţie
a infecţiilor gastro-intestinale, cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter (vezi pct. 5.1).
Nu se recomandă administrarea concomitentă a esomeprazolului cu atazanavir (vezi pct. 4.5). Dacă
asocierea atazanavir cu un inhibitor al pompei de protoni nu poate fi evitată, se recomandă
monitorizarea atentă şi creşterea dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir, nu trebuie
depăşită doza de 20 mg esomeprazol.
Esomeprazolul este un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. Atunci când se iniţiază sau se opreşte
tratamentul cu esomeprazol, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei de interacţiuni cu
medicamentele metabolizate pe calea CYP2C19. A fost observată o interacţiune între clopidogrel şi
omeprazol (vezi pct. 4.5). Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este neclară. Ca măsură de precauţie,
utilizarea concomitentă de esomeprazol şi clopidogrel trebuie descurajată.
Hipomagneziemie
Hipomagneziemia severă a fost raportată la pacienţii trataţi cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP),
cum este şi esomeprazolul, pe o perioadă de cel puţin trei luni sau, în cele mai multe cazuri, timp de un
an. Pot să apară manifestări grave ale hipomagneziemiei cum sunt oboseală, tetanie, delir, convulsii,
ameţeli şi aritmie ventriculară, dar debutul poate fi insidios şi simtomele pot fi ignorate.La majoritatea
pacienţilor, hipomagneziemia este ameliorată după aport de magneziu şi întreruperea tratamentului cu
IPP.
Pentru pacienţii la care este de aşteptat un tratament prelungit sau care iau IPP cu digoxină sau
medicamente care pot determina hipomagneziemie (de exemplu, diuretice), profesioniştii din
domeniul sănătăţii ar trebui să ia în considerare măsurarea concentraţiei de magneziu în sânge înainte
de începerea tratamentului cu IPP şi periodic în timpul tratamentului.
Interferenţa cu testele de laborator
5
Valori crescute ale concentraţiei de cromogranină A ( CgA ) pot interfera cu rezultatele investigaţiilor
pentru diagnosticul tumorilor neuroendocrine. Pentru a evita această interferenţă, tratamentul cu
esomeprazol trebui întrerupt pentru cel puţin cinci zile înainte de determinarea valorilor CgA(vezi
pct.5.1).
Similar tuturor inhibitoarelor secreţiei acide gastrice, este posibil ca esomeprazolul să reducă absorbţia
vitaminei B12 (ciancobalamina) din cauza hipo- sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie avut în vedere la
pacienţii cu rezerve tisulare reduse sau cu factori de risc pentru o absorbţie redusă a vitaminei B12
aflaţi în tratament de lungă durată.
Lupus eritematos cutanat subacut (LECS)
Inhibitorii de pompă de protoni sunt asociați cu cazuri foarte rare de LECS. Dacă apar leziuni, mai
ales în zonele expuse la soare ale pielii, și dacă acestea sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să se
adreseze imediat medicului, iar profesionistul în domenul sănătății trebuie să ia în considerare oprirea
administrării Helides. Apariţia LECS după tratamentul anterior cu un inhibitor de pompă de protoni
poate crește riscul de LECS în cazul utilizării altor inhibitori de pompă de protoni.
Zahăr
Acest medicament conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză,
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zahărului-izomaltazei nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Parahidroxibenzoaţi
Acest medicament conţine parahidroxibenzoaţi, care pot provoca reacţii alergice (chiar întârziate).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiuni numai la adulţi.
Efecte ale esomeprazolului asupra profilului farmacocinetic al altor medicamente
Medicamente cu absorbţie dependentă de pH
Suprimarea secreţiei de acid gastric în timpul tratamentului cu esomeprazol şi alţi IPP, poate să
crească sau să scadă absorbţia medicamentelor cu mecanism de absorbţie care este dependent de pH-
ul gastric. Similar cu utilizarea altor medicamente care scad aciditatea gastrică, în timpul tratamentului
cu esomeprazol absorbţia medicamentelor precum ketoconazol, itraconazol şi erlotinib poate să scadă
iar absorbţia digoxinei poate să crească. Administrarea concomitentă de omeprazol (20 mg zilnic) şi
digoxină la subiecţi sănătoşi a crescut biodisponibilitatea digoxinei cu 10% (până la 30% la doi din
zece subiecţi). Rareori a fost raportată toxicitate la digoxină. Cu toate acestea, este necesară precauţie
atunci când esomeprazolul este administrat în doze mari la pacienţi vâstnici. În acest caz,
monitorizarea tratamentului cu digoxină trebuie intensificată.
S-a raportat faptul că omeprazolul interacţionează cu unii inhibitori de proteaze. Importanţa clinică şi
mecanismele care stau la baza acestor interacţiuni raportate nu sunt întotdeauna cunoscute. Creşterea
pH-ului gastric în timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbţia inhibitorilor de
proteaze. Un alt mecanism de interacţiune posibil este prin inhibarea căii izoenzimei CYP2C19. În
cazul atazanavirului şi nelfinavirului a fost raportată scăderea concentraţiilor plasmatice la
administrarea concomitentă cu omeprazol; ca urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă.
Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) şi atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg
la voluntari sănătoşi a determinat scăderea semnificativă a expunerii la atazanavir (o scădere cu
aproximativ 75% a ASC, C
max şi Cmin.). Creşterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat
impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir. Administrarea concomitentă de omeprazol (20
mg o dată pe zi) şi atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg la voluntari sănătoşi a determinat scăderea cu
aproximativ 30% a expunerii la atazanavir comparativ cu expunerea observată în cazul administrării
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi fără esomeprazol 20 mg o dată pe zi. Administrarea
concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) a scăzut cu 36-39% valorile medii ale ASC, C
max şi
C
min. pentru nelfinavir şi cu 75-92% valorile medii ale ASC, Cmax şi Cmin pentru metabolitul
6
farmacologic activ M8. Pentru saquinavir (administrat concomitent cu ritonavir) au fost raportate
concentraţii plasmatice crescute (80-100%) în timpul tratamentului concomitent cu omeprazol (40 mg
o dată pe zi). Tratamentul cu omeprazol 20 mg o dată pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la
darunavir (administrat concomitent cu ritonavir) şi amprenavir (administrat concomitent cu ritonavir).
Tratamentul cu esomeprazol 20 mg o dată pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la amprenavir
(administrat concomitent sau nu cu ritonavir). Tratamentul cu omeprazol 40 mg o dată pe zi nu a avut
niciun efect asupra expunerii la lopinavir (administrat concomitent cu ritonavir). Având în vedere
efectele farmacodinamice şi proprietăţile farmacocinetice similare între omeprazol şi esomeprazol, nu
se recomandă administrarea concomitentă cu esomeprazol şi atazanavir iar administrarea concomitentă
cu esomeprazol şi nelfinavir este contraindicată.
Medicamente metabolizate de către izoenzima CYP2C19
Esomeprazolul inhibă CYP2C19, principala izoenzimă implicată în metabolizarea esomeprazolului.
Prin urmare, atunci când esomeprazolul este administrat concomitent cu medicamente metabolizate pe
calea izoenzimei CYP2C19, cum sunt diazepam, citalopram, imipramină, clomipramină, fenitoină, etc
concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute şi poate fi necesară reducerea dozei.
Acest lucru trebuie avut în vedere în special când se prescrie esomeprazol pentru tratamentul “la
nevoie”. Administrarea concomitentă a 30 mg esomeprazol a determinat scăderea cu 45% a clearance-
ului diazepamului, substrat al CYP2C19. Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a
determinat creşterea cu 13% a concentraţiilor plasmatice minime ale fenitoinei, la pacienţii cu
epilepsie. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei atunci când
tratamentul cu esomeprazol este iniţiat sau întrerupt. Omeprazolul (40 mg o dată pe zi) a crescut C
max
şi ASCτ pentru voriconazol (un substrat al CYP2C19) cu 15%, respectiv 41%.
Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol la pacienţii trataţi cu warfarină
a arătat că timpul de coagulare a fost în limite acceptabile. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă au
fost raportate câteva cazuri izolate de creştere a INR semnificativă clinic, în timpul tratamentului
concomitent. Se recomandă monitorizare atunci când se iniţiază sau se întrerupe tratamentul
concomitent cu esomeprazol în timpul tratamentului cu warfarină sau alţi derivaţi cumarinici.
Omeprazolul, ca şi esomeprazolul, acţionează ca inhibitori ai izoenzimei CYP2C19. Omeprazolul,
administrat în doze de 40 mg la subiecţi sănătoşi într-un studiu clinic încrucişat, a determinat creşterea
C
max şi ASC pentru cilostazol cu 18% şi, respectiv, cu 26% şi pentru unul din metaboliţii săi activi cu
29% şi, respectiv, 69%.
La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu
32% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o prelungire cu 31% a
timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
1/2), dar nu şi o creştere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice maxime pentru cisapridă. Prelungirea uşoară a intervalului QTc observată
după administrarea cisapridei în monoterapie nu a fost prelungită suplimentar atunci când cisaprida a
fost administrată concomitent cu esomeprazol (vezi şi pct. 4.4).
Nu au fost evidenţiate efecte relevante din punct de vedere clinic ale esomeprazolului asupra
proprietăţilor farmacocinetice ale amoxicilinei sau chinidinei.
Studiile care au evaluat administrarea concomitentă de esomeprazol şi naproxen sau rofecoxib nu au
evidenţiat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic în timpul studiilor de scurtă
durată.
Rezultatele studiilor efectuate la subiecţi sănătoşi au arătat o interacţiune farmacocinetică
(PK)/farmacodinamică (PD) între clopidogrel (300 mg doză de încărcare/75 mg doză zilnică de
întreţinere) şi esomeprazol (40 mg pe zi, administrat oral) rezultând o expunere mai scăzută la
metabolitul activ al clopidogrelului în medie cu 40%, ceea ce a dus la scăderea inhibării maxime (ADP
induse) a agregării plachetare în medie cu 14%.
Într-un studiu efectuat la subiecţi sănătoşi, s-a observat o expunere scăzută cu aproximativ 40% la
metabolitul activ al clopidogrelului, atunci când clopidogrelul a fost administrat împreună cu o
7
combinaţie cu doză fixă de esomeprazol 20 mg + acid acetilsalicilic (AAS) 81 mg, comparativ cu
clopidogrelul administrat singur. Totuşi nivelul maxim de inhibare al agregării plachetate (ADP
induse) la aceşti subiecţi a fost acelaşi în grupul tratat numai cu clopidogrel şi în grupul care a fost
tratat cu combinaţia de medicamente (esomeprazol + AAS).
Atât studiile observaţionale cât şi studiile clinice au raportat date contradictorii privind implicaţiile
clinice ale unei interacţiuni PK/PD a esomeprazolului în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare
majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă a clopidogrelului trebuie descurajată.
Mecanism necunoscut
A fost raportată creşterea concentraţiilor plasmatice ale tacrolimusului în cazul administrării
concomitente cu esomeprazolul.
La unii pacienţi, s-a raportat creşterea concentraţiilor plasmatice ale metotrexatului atunci când acesta
a fost administrat împreună cu un IPP. În cazul administrării de doze mari de metotrexat, este posibil
să trebuiască să fie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu esomeprazol.
Efecte ale altor medicamente asupra profilului farmacocinetic al esomeprazolului
Esomeprazolul este metabolizat pe calea izoenzimelor CYP2C19 şi CYP3A4. Administrarea
concomitentă de esomeprazol şi claritromicină (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP3A4, a
determinat dublarea expunerii la esomeprazol (ASC). Administrarea concomitentă de esomeprazol şi
un inhibitor mixt al CYP2C19 şi CYP3A4 poate determina mai mult decât dublarea expunerii la
esomeprazol. Voriconazolul, inhibitor al CYP2C19 şi CYP3A4, a crescut ASC a omeprazolului cu
280%. O ajustare a dozei de esomeprazol nu este, în general, necesară în niciuna dintre aceste situaţii.
Cu toate acestea, ajustarea dozei trebuie avută în vedere la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi
dacă este indicat tratamentul de lungă durată.
Medicamente cunoscute că induc activitatea CYP2C19 sau CYP3A4 sau a ambelor izoenzime (cum
este rifampicina sau sunătoarea) pot determina scăderea concentraţiilor serice de esomeprazol prin
creşterea metabolizătii esomeprazolului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru esomeprazol, datele clinice privind sarcinile expuse sunt insuficiente. Datele provenite din
studiile epidemiologice privind administrarea amestecului racemic de omeprazol, la un număr mare de
sarcini expuse, nu au evidenţiat efecte teratogene sau fetotoxice. Studiile la animale efectuate cu
esomeprazol nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte asupra dezvoltării embrionare/fetale.
Studiile la animale efectuate cu amestecul racemic nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte
asupra sarcinii, parturiţiei sau dezvoltării postnatale. Se recomandă prudenţă atunci când se prescrie la
gravide.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă esomeprazolul se elimină în laptele uman. Nu au fost efectuate studii la femeile
care alăptează. Prin urmare, Helides nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au observat efecte.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost identificate sau suspicionate în timpul studiilor clinice cu
esomeprazol şi după punerea pe piaţă. Niciuna dintre acestea nu depinde de doză. Aceste reacţii
adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente ( 1/100 şi <
1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
8
Tulburări hematologice şi
limfatice Rare Leucopenie, trombocitopenie
Foarte rare Agranulocitoză, pancitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Reacţii de hipersensibilitate, de
exemplu febră, angioedem şi
reacţie/şoc anafilactic
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puţin frecvente Edeme periferice
Rare Hiponatremie
Cu frecvenţă necunoscută Hipomagneziemie (vezi pct.
4.4); hipomagneziemia severă
poate fi corelată cu
hipocalcemie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Insomnie
Rare Agitaţie, confuzie, depresie
Foarte rare Agresivitate, halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Ameţeli, parestezie, somnolenţă
Rare Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Rare Vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi şi
vestibulare Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Rare Bronhospasm
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Durere abdominală, constipaţie,
diaree, flatulenţă,
greaţă/vărsături
Mai puţin frecvente Xerostomie
Rare Stomatită, candidoză gastro-
intestinală
Cu frecvenţă necunoscută Colită microscopică
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale enzimelor
hepatice
Rare Hepatită cu sau fără icter
Foarte rare Insuficienţă hepatică,
encefalopatie la pacienţii cu
afecţiune hepatică preexistentă
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Dermatită, prurit, erupţie
cutanată tranzitorie, urticarie
Rare Alopecie, fotosensibilitate
Foarte rare Eritem polimorf, sindrom
Stevens-Johnson, necroliză
epidermică toxică (NET)
Cu frecvenţă necunoscută Lupus eritematos cutanat
subacut (vezi pct. 4.4)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Fractură la nivelul şoldului,
încheieturii mâinii sau coloanei
vertebrale (vezi pct. 4.4)
Rare Artralgie, mialgie
Foarte rare Slăbiciune musculară
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Foarte rare Nefrită interstiţială; la unii
pacienţi, concomitent, a fost
raportată insuficienţa renală.
9
Tulburări ale aparatului genital
şi sânului Foarte rare Ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Rare Stare generală de rău,
transpiraţii abundente
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa privind supradozajul intenţionat este limitată. Simptomele apărute după administrarea unei
doze de 280 mg au fost simptome gastro-intestinale şi slăbiciune. Administrarea de doze unice de 80
mg esomeprazol nu a determinat evenimente adverse. Nu se cunoaşte un antidot specific.
Esomeprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi, ca urmare, nu este uşor
dializabil. Similar oricărui caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi trebuie utilizate
măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai pompei de protoni, codul ATC: A02BC05.
Esomeprazolul este izomerul S al omeprazolului şi reduce secreţia acidă gastrică printr-un mecanism
de acţiune ţintit specific. Este un inhibitor specific al pompei de protoni de la nivelul celulelor
parietale. Atât izomerul S cât şi izomerul R al omeprazolului au activitate farmacodinamică similară.
Loc şi mecanism de acţiune
Esomeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi convertit în forma activă în mediul puternic acid
din canaliculele secretorii ale celulei parietale, unde inhibă ATP-aza H+/K+
dependentă, (enzimă care
reprezintă pompa de protoni) şi inhibă atât secreţia acidă bazală cât şi secreţia acidă stimulată.
Efectul asupra secreţiei acide gastrice
După administrarea orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, efectul apare în decurs de o
oră. După administrarea de doze repetate de 20 mg esomeprazol o dată pe zi timp de 5 zile, valoarea
medie a secreţiei maxime de acid după stimularea cu pentagastrină scade cu 90% când este măsurată la
6-7 ore după administrarea dozei în cea de-a cincea zi.
După cinci zile de administrare orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, pH-ul gastric peste
4 s-a menţinut pentru un timp mediu de 13 ore şi 17 ore, respectiv timp de 24 ore la pacienţii cu BRGE
simptomatică. Procentul de pacienţi la care s-a menţinut pH-ul gastric peste 4 pentru cel puţin 8, 12 şi
16 ore a fost de 76%, 54%, respectiv 24% pentru esomeprazol 20 mg. Procentele corespunzătoare
pentru esomeprazol 40 mg au fost 97%, 92%, respectiv 56%.
Utilizând ASC ca parametru înlocuitor pentru concentraţia plasmatică, s-a evidenţiat o relaţie între
inhibarea secreţiei acide şi expunere.
Efectele terapeutice ale inhibării secreţiei acide
Vindecarea esofagitei de reflux prin administrarea de esomeprazol în doză de 40 mg apare la
aproximativ 78% dintre pacienţi după 4 săptămâni şi 93% după 8 săptămâni.
10
O săptămână de tratament cu 20 mg esomeprazol administrat de două ori pe zi şi antibiotice adecvate,
determină eradicarea cu succes a H. pylori la aproximativ 90% dintre pacienţi.
În cazul ulcerelor duodenale necomplicate, după administrarea timp de o săptămână a terapiei de
eradicare, nu este necesară administrarea ulterioară de medicamente antisecretorii în monoterapie
pentru vindecarea eficace a ulcerului şi dispariţia simptomelor.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, pacienţii cu ulcer gastro-duodenal
hemoragic confirmat endoscopic clasificat Forrest Ia, Ib, IIa sau IIb (9%, 43%, 38%, respectiv 10%)
au fost distribuiţi randomizat pentru tratament cu esomeprazol soluţie perfuzabilă (n=375) sau placebo
(n=389). După hemostaza endoscopică, pacienţilor li s-a administrat esomeprazol 80 mg, sub formă de
perfuzie intravenoasă timp de 30 minute, urmată de perfuzie continuă cu 8 mg pe oră sau placebo timp
de 72 ore. După o perioadă iniţială de 72 ore, tuturor pacienţilor li s-a administrat în regim deschis 40
mg esomeprazol pe cale orală, timp de 27 zile, pentru inhibarea secreţiei acide. Incidenţa reapariţiei
sângerărilor după 3 zile a fost de 5,9% în grupul tratat cu esomeprazol, comparativ cu 10,3% în grupul
placebo. La 30 zile după tratament, frecvenţa de reapariţie a sângerărilor în grupul tratat cu
esomeprazol a fost de 7,7%, faţă de 13,6% în grupul placebo.
Alte efecte legate de inhibarea secreţiei acide
În timpul tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei creşte ca
răspuns la scăderea secreţiei acide. De asemenea, valoarea CgA creşte din cauza acidităţii gastrice
scăzute. Valorile crescute ale CgA pot interfera cu rezultatele investigaţiilor pentru diagnosticul
tumorilor neuroendocrine. În literatura de specialitate, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori de
pompă de protoni să fie întrerupt cu cel puţin 5 zile înainte de determinarea valorilor de CgA. Dacă
valorile CgA și gastrinei nu s-au normalizat după 5 zile, determinările trebuie repetate după 14 zile de
la întreruperea tratamentului cu esomeprazol.
În timpul tratamentului de lungă durată cu esomeprazol atât la copii cât şi la adulţi, s-a observat un
număr crescut de celule ECL posibil în relaţie cu creşterea concentraţiilor plasmatice de gastrină.
Rezultatele sunt considerate a fi fără semnificaţie clinică.
În timpul tratamentului de lungă durată cu medicamente antisecretorii, s-a raportat apariţia chisturilor
glandulare gastrice, cu o frecvenţă relativ crescută. Aceste modificări reprezintă o consecinţă
fiziologică a inhibării accentuate a secreţiei acide, sunt benigne şi par a fi reversibile.
Scăderea acidităţii gastrice, indiferent de cauză, inclusiv prin administrarea de inhibitori ai pompei de
protoni, determină creşterea numărului de bacterii comensale la nivelul tractului gastro-intestinal.
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina creşterea uşoară a riscului de apariţie a
infecţiilor gastro-intestinale, cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter şi, la pacienţii spitalizaţi,
posibil şi cu Clostridium difficile.
În cadrul a două studii în care s-a utilizat drept comparator activ ranitidina, esomeprazolul a
demonstrat un efect mai bun în vindecarea ulcerelor gastrice la pacienţii care utilizează AINS,
incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.
În cadrul a două studii cu comparator placebo, esomeprazolul a demonstrat un efect mai bun în
prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice şi duodenale la pacienţii care utilizează AINS (cu vârsta > 60 ani
şi/sau cu ulcer în antecedente), incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu BRGE (cu vârsta <1 an până la 17 ani) trataţi
pe termen lung cu IPP, 61% din pacienţi au dezvoltat grade minore de hiperplazie a celulelor ECL, cu
semnificaţie clinică necunoscută şi fără apariţie de atrofie gastrică sau tumori carcinoide.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
11
Esomeprazolul este instabil în mediu acid şi se administrează pe cale orală sub formă de granule
enterosolubile. Conversia in vivo la izomerul R este neglijabilă. Absorbţia esomeprazolului este
rapidă; concentraţiile plasmatice maxime apar la 1-2 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea
absolută este de 64% după o doză unică de 40 mg şi creşte la 89% după administrarea repetată de doze
unice zilnice. Valorile corespunzătoare pentru 20 mg esomeprazol sunt 50%, respectiv 68%. Volumul
aparent de distribuţie la starea de echilibru la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 0,22 l/kg.
Esomeprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97%.
Ingestia de alimente întârzie şi scade absorbţia esomeprazolului, cu toate că acest lucru nu influenţează
semnificativ efectul esomeprazolului asupra acidităţii gastrice.
Metabolizare şi eliminare
Esomeprazolul este metabolizat complet prin intermediul sistemul enzimatic al citocromului P450
(CYP). Cea mai mare parte a metabolizării esomeprazolului depinde de izoenzima CYP2C19,
responsabilă de formarea metaboliţilor hidroxi- şi dimetil ai esomeprazolului. Restul depinde de o altă
izoenzimă specifică CYP3A4, responsabilă pentru formarea esomeprazol sulfonei, principalul
metabolit prezent în plasmă.
Parametrii de mai jos reflectă, în principal, proprietăţile farmacocinetice la persoanele care au
izoenzima CYP2C19 funcţională, numiţi metabolizatori extensivi.
Clearance-ul plasmatic total este de aproximativ 17 l/oră după administrarea unei doze unice şi de
aproximativ 9 l/oră după administrarea de doze repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de aproximativ 1,3 ore după administrarea repetată de doze unice zilnice. Proprietăţile
farmacocinetice ale esomeprazolului au fost studiate pentru doze de până la 40 mg administrate de
două ori pe zi. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp creşte după administrări
repetate de esomeprazol. Această creştere este dependentă de doză şi determină o creştere mai mult
decât proporţională cu doza a ASC după administrări repetate. Acestă dependenţă de doză şi timp se
datorează unei scăderi a metabolizării la primul pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic, probabil, ca
urmare a inhibării izoenzimei CYP2C19 de către esomeprazol şi/sau metabolitul său sulfonă.
Esomeprazol este eliminat complet din plasmă între administrări fără nicio tendinţă de acumulare în
timpul administrării zilnice de doze unice.
Metabolitul principal al esomeprazolului nu are niciun efect asupra secreţiei acide gastrice. Aproape
80% din doza orală de esomeprazol se excretă ca metabolit în urină, iar restul în materiile fecale. Mai
puţin de 1% din medicamentul nemodificat se regăseşte în urină.
Grupe speciale de pacienţi
La aproximativ 2,9±1,5% din populaţie lipseşte o izoenzimă funcţională CYP2C19 şi sunt numiţi
metabolizatori lenţi. La aceşti indivizi, metabolizarea esomeprazolului este probabil catalizată, în
principal, de izoenzima CYP3A4. După administrarea repetată de doze unice zilnice de 40 mg
esomeprazol valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a fost cu
aproximativ 100% mai mare la metabolizatorii lenţi faţă de subiecţii care au prezentă izoenzima
funcţională CYP2C19 (metabolizatorii extensivi). Media concentraţiilor plasmatice maxime a fost mai
mare cu aproximativ 60%.
Aceste observaţii nu au relevanţă asupra dozelor de esomeprazol.
Metabolizarea esomeprazolului nu este modificată semnificativ la subiecţii vârstnici (cu vârsta
cuprinsă între 71 şi 80 ani).
După administrarea unei doze unice de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei faţă de bărbaţi.
Nu se observă diferenţe între sexe după administrarea repetată de doze zilnice unice. Aceste observaţii
nu au relevanţă asupra dozelor de esomeprazol.
Insuficienţă de organ
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată metabolizarea esomeprazolului poate fi
afectată. Viteza metabolizării este scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, determinând
12
dublarea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a esomeprazolului. Ca urmare,
la pacienţii cu insuficienţă severă nu trebuie depăşită doza maximă de 20 mg. În cazul administrării
zilnice de doze unice, esomeprazolul sau metaboliţii săi principali nu prezintă tendinţă de acumulare.
Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu funcţie renală redusă. Deoarece rinichii sunt responsabili pentru
excreţia metaboliţilor esomeprazolului, dar nu şi pentru eliminarea compusului iniţial, nu se
anticipează ca metabolizarea esomeprazolului să fie modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
Copii şi adolescenţi
Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani
După administrarea de doze repetate de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, expunerea totală (ASC) şi
timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului (t
max) la adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani au fost similare cu cele observate la adulţi, pentru ambele doze de
esomeprazol.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice de extrapolare nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere. Studiile de carcinogenitate la şobolan efectuate cu amestec racemic au evidenţiat
hiperplazia celulelor ECL gastrice şi apariţia de tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la şobolan
sunt rezultatul hipergastrinemiei susţinute, pronunţate, secundară producţiei reduse de acid gastric şi se
observă după tratamentul de lungă durată cu inhibitori ai secreţiei acide gastrice la şobolan.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Sfere de zahăr (zahărşi amidon de porumb)
Hipromeloză
Dimeticonă emulsie 35% care conţine
Dimeticonă
p-hidroxibenzoat de propil (E 216)
p-hidroxibenzoat de metil (E 218)
Acid sorbic
Benzoat de sodiu
Polietilenglicol sorbitan monolaureat
Octilfenoxi-polietoxi etanol
Propilenglicol
Polisorbat 80
Manitol
Monogliceride diacetilate
Talc
Copolimer de acid metacrilic-etil acrilat (1:1) dispersie 30 % care conţine
Copolimer de acid metacrilic şi etil acrilat
Lauril sulfat de sodiu
Polisorbat 80
Trietil citrat
Stearoil macrogolgliceride
Învelişul capsulei:
Oxid negru de fer (E 172)
Shellac
Oxid galben de fer (E 172)
13
Dioxid de titan
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blistere
2 ani
Flacoane
Înainte de deschiderea flaconului: 2 ani
După deschiderea flaconului: 3 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
Flacoane din PEÎD
A se păstra flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.
Blistere
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din PEÎD închise cu capac din PP de culoare albă şi desicant din silicagel, prevăzute cu capsă
din aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 28, 30, 90 sau 98 capsule.
Blistere din PA-Aluminiu-PVC/Aluminiu
Marimi de ambalaj: 3, 7, 14, 15, 25, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 şi 140 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Administrare prin intermediul sondei gastrice
1. Se goleşte conţinutul capsulei în aproximativ 25 ml sau 50 ml apă. (Pentru unele sonde este
necesară dispersia în 50 ml apă pentru a preveni ca granulele să înfunde sonda).
2. Se aspiră suspensia în seringă şi se adaugă aproximativ 5 ml aer.
3. Se agită imediat seringa timp de aproximativ 2 minute pentru a dispersa granulele.
4. Se ţine seringa cu vârful în sus şi se verifică ca vârful să nu fie înfundat.
5. Se ataşează seringa la sondă, menţinând, în acelaşi timp, poziţia cu vârful în sus.
6. Se agită seringa şi se poziţionează cu vârful îndreptat în jos. Se injectează imediat 5-10 ml în
sondă. După injectare, se întoarce seringa cu vârful în sus şi se agită (seringa trebuie aşezată cu
vârful îndreptat în sus pentru a se evita înfundarea).
7. Se întoarce seringa cu vârful îndreptat în jos şi se injectează imediat alţi 5-10 ml în sondă. Se
repetă operaţiunea până la golirea seringii.
14
8. Se umple seringa cu 25 ml apă şi 5 ml aer şi se repetă pasul 6 dacă este necesară eliminarea
resturilor de medicament rămase în seringă. Unele sonde necesită 50 ml apă.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Precauţii speciale pentru eliminare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy
102 37, Praga 10, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3068/2010/01-18
3069/2010/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Decembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Helides 20 mg capsule gastrorezistente
Helides 40 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine esomeprazol 20 mg (sub formă de esomeprazol magneziu dihidrat)
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine zahăr 8,05 mg, p-hidroxibenzoat de metil (E218)
1,85 micrograme şi p-hidroxibenzoat de propil (E216) 0,56 micrograme.
Fiecare capsulă conţine esomeprazol 40 mg (sub formă de esomeprazol magneziu dihidrat)
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine zahăr 16,09 mg, p-hidroxibenzoat de metil
(E218) 3,65 micrograme şi p-hidroxibenzoat de propil (E216) 1,1 micrograme.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastro-rezistentă
Capsulă formată din capac opac de culoare galbenă şi corp opac de culoare albă. Corpul şi capacul
capsulei sunt inscripţionate cu cerneală neagră cu “20 mg”. Capsula conţine microgranule sferice de
culoare aproape albă până la gri.
Capsulă formată din capac opac de culoare galbenă şi corp opac de culoare galbenă. Corpul şi capacul
capsulei sunt inscripţionate cu cerneală neagră cu “40 mg”. Capsula conţine microgranule sferice de
culoare aproape albă până la gri.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Helides capsule este indicat pentru:
Adulţi
Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE):
- tratamentul esofagitei erozive de reflux;
- tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită vindecată, pentru prevenirea recidivei;
- tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE).
Eradicarea Helicobacter pylori, în asociere cu o schemă terapeutică antibacteriană adecvată, şi:
- vindecarea ulcerului duodenal asociat infecţiei cu Helicobacter pylori;
2
- prevenirea recidivelor ulcerelor gastro-duodenale la pacienţii cu ulcere asociate infecţiei cu
Helicobacter pylori.
Pacienţii care necesită terapie continuă cu AINS:
- vindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS;
- prevenirea ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţi cu risc.
Tratamentul de lungă durată, după prevenirea resângerărilor ulcerelor gastro-duodenale indusă
prin administrare i.v.
Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison
Adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)
- tratamentul esofagitei erozive de reflux
- tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită vindecată pentru prevenirea recidivei
- tratamentul simptromatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)
Tratamentul ulcerului duodenal cauzat de Helicobacter pylori în asociere cu alte antibiotice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid. Capsulele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
În cazul pacienţilor cu dificultăţi la înghiţire, capsulele pot fi deschise şi conţinutul poate fi dispersat
în jumătate de pahar cu apă plată. Nu trebuie utilizate alte lichide deoarece învelişul enteric se poate
dizolva. Suspensia cu granule trebuie consumată imediat sau în decurs de 30 minute. Se clăteşte
paharul cu jumătate de pahar cu apă şi se bea conţinutul. Granulele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi, capsulele pot fi deschise şi conţinutul poate fi dispersat în apă
plată şi administrat printr-o sondă gastrică. Este important să se verifice cu atenţie conformitatea
seringii alese şi a sondei. Pentru instrucţiunile de preparare şi administrare vezi pct. 6.6.
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)
- tratamentul esofagitei erozive de reflux
40 mg o dată pe zi timp de 4 săptămâni
Se recomandă un tratament suplimentar de 4 săptămâni la pacienţii la care esofagita nu s-a
vindecat sau la care simptomele persistă.
- tratamentul de lungă durată la pacienţi cu esofagită vindecată, pentru prevenirea recidivei
20 mg o dată pe zi.
- tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)
20 mg o dată pe zi, la pacienţii fără esofagită. Dacă nu s-a obţinut controlul simptomelor după 4
săptămâni de tratament, pacientul trebuie investigat suplimentar. După ce simptomele s-au
ameliorat, controlul ulterior al simptomelor poate fi obţinut utilizând 20 mg pe zi. La adulţi
poate fi utilizată o schemă de administrare “la nevoie” cu 20 mg pe zi, la nevoie. La pacienţii
trataţi cu AINS, cu risc de a dezvolta ulcere gastrice şi duodenale, nu este recomandat controlul
simptomelor ulterioare utilizând o schemă de administrare “la cerere”.
Adulţi
În asociere cu o schemă terapeutică antibacteriană adecvată pentru eradicarea Helicobacter pylori
şi:
- vindecarea ulcerului duodenal asociat infecţiei cu Helicobacter pylori
- prevenirea recurenţei ulcerelor gastro-duodenale la pacienţii cu ulcere asociate infecţiei cu
Helicobacter pylori
3
20 mg Helides în asociere cu 1 g amoxicilină şi 500 mg claritromicină, toate administrate de
două ori pe zi timp de 7 zile.
Pacienţi care necesită tratament continuu cu AINS
- vindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS
Doza uzuală este de 20 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este de 4-8 săptămâni.
- prevenirea ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţii cu factori
de risc
Doza uzuală este de 20 mg o dată pe zi.
Tratamentul de lungă durată, după prevenirea resângerărilor de la nivelul ulcerelor gastro-duodenale
indusă prin administrare i.v.
40 mg o dată pe zi, timp de 4 săptămâni după prevenirea resângerărilor de la nivelul ulcerelor gastro-
duodenale indusă prin administrare i.v.
Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison
Doza iniţială recomandată este de 40 mg Helides, de două ori pe zi. Ulterior, doza trebuie ajustată
individual şi tratamentul continuat atât timp cât este indicat clinic. Conform datelor clinice disponibile,
majoritatea pacienţilor pot fi controlaţi cu doze cuprinse între 80 şi 160 mg esomeprazol zilnic. Pentru
doze mai mari de 80 mg pe zi, doza trebuie divizată şi administrată de două ori pe zi.
Adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
Tratamentul ulcerului duodenal provocat de Helicobacter pylori
Pentru alegerea schemei de tratament adecvate, trebuie luate în considerare ghidurile terapeutice
oficiale naţionale, regionale şi locale cu privire la rezistenţa bacteriană, durata tratamentului (cel mai
adesea 7 zile, dar uneori până la 14 zile) şi utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.
Tratamentul trebuie supravegheat de un medic specializat.
Dozele recomandate sunt:
Greutate Doze
30 - 40 kg Asociere cu două antibiotice: Helides 20 mg, amoxicilină 750 mg şi claritromicină
7,5 mg/kg corp, administrate împreună de două ori pe zi pentru o săptămână.
> 40 kg Asociere cu două antibiotice: Helides 20 mg, amoxicilină 1 g şi claritromicină 500 mg,
administrate împreună de două ori pe zi pentru o săptamână.
Copii cu vârsta sub 12 ani
Helides nu trebuie administrat la copii cu vârsta sub 12 ani, deoarece nu sunt disponibile date.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Din cauza experienţei limitate la
pacienţi cu insuficienţă renală severă, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie depăşită doza maximă de 20 mg Helides (vezi pct.
5.2).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, derivaţi de benzimidazol sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct 6.1.
Esomeprazolul nu trebuie administrat concomitent cu nelfinavir (vezi pct. 4.5).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În prezenţa oricărui simptom de alarmă (de exemplu scădere ponderală neintenţionată semnificativă,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi când se suspicionează sau este confirmată
prezenţa unui ulcer gastric, trebuie exclus diagnosticul de malignitate, deoarece tratamentul cu
esomeprazol poate ameliora simptomele şi întârzia diagnosticul.
Pacienţii cu tratament de lungă durată (în special cei trataţi pentru mai mult de un an) trebuie
monitorizaţi periodic.
Inhibitorii de pompặ de protoni (IPP), în special cậnd sunt utilizaţi în doze mari şi în tratament de
lungă durată (>1 an) pot să crească, în mod moderat, riscul de fractură la nivelul şoldului,
încheieturilor mâinilor sau a coloanei vertebrale, mai ales la pacienţii vârstnici sau în prezenţa unor
factori de risc. Studiile observaţionale au sugerat faptul că inhibitorii pompei de protoni pot creşte
riscul general de fractură cu 10-40 %. Creşterea acestui risc poate fi determinată şi de alţi factori de
risc. Pacienţii cu risc de osteoporoză trebuie trataţi conform ghidurilor clinice în vigoare şi trebuie să li
se recomande un aport adecvat de vitamin D şi calciu.
Pacienţii cu tratament “la nevoie” trebuie instruiţi să se adreseze medicului curant dacă simptomele îşi
modifică caracterul. Atunci când se prescrie esomeprazol pentru tratamentul “la nevoie”, trebuie avute
în vedere interacţiunile medicamentoase, din cauza fluctuaţiei concentraţiei plasmatice de
esomeprazol. Vezi pct. 4.5.
Atunci când se prescrie esomeprazol pentru eradicarea Helicobacter pylori trebuie avute în vedere
interacţiunile medicamentoase care pot să apară între toate componentele triplei terapii. Claritromicina
este un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 şi, ca urmare, contraindicaţiile şi interacţiunile
medicamentoase ale claritromicinei trebuie avute în vedere atunci când se utilizează tripla terapie la
pacienţii trataţi concomitent cu alte medicamente metabolizate pe calea CYP3A4, cum este cisaprida.
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina o creştere uşoară a riscului de apariţie
a infecţiilor gastro-intestinale, cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter (vezi pct. 5.1).
Nu se recomandă administrarea concomitentă a esomeprazolului cu atazanavir (vezi pct. 4.5). Dacă
asocierea atazanavir cu un inhibitor al pompei de protoni nu poate fi evitată, se recomandă
monitorizarea atentă şi creşterea dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir, nu trebuie
depăşită doza de 20 mg esomeprazol.
Esomeprazolul este un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. Atunci când se iniţiază sau se opreşte
tratamentul cu esomeprazol, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei de interacţiuni cu
medicamentele metabolizate pe calea CYP2C19. A fost observată o interacţiune între clopidogrel şi
omeprazol (vezi pct. 4.5). Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este neclară. Ca măsură de precauţie,
utilizarea concomitentă de esomeprazol şi clopidogrel trebuie descurajată.
Hipomagneziemie
Hipomagneziemia severă a fost raportată la pacienţii trataţi cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP),
cum este şi esomeprazolul, pe o perioadă de cel puţin trei luni sau, în cele mai multe cazuri, timp de un
an. Pot să apară manifestări grave ale hipomagneziemiei cum sunt oboseală, tetanie, delir, convulsii,
ameţeli şi aritmie ventriculară, dar debutul poate fi insidios şi simtomele pot fi ignorate.La majoritatea
pacienţilor, hipomagneziemia este ameliorată după aport de magneziu şi întreruperea tratamentului cu
IPP.
Pentru pacienţii la care este de aşteptat un tratament prelungit sau care iau IPP cu digoxină sau
medicamente care pot determina hipomagneziemie (de exemplu, diuretice), profesioniştii din
domeniul sănătăţii ar trebui să ia în considerare măsurarea concentraţiei de magneziu în sânge înainte
de începerea tratamentului cu IPP şi periodic în timpul tratamentului.
Interferenţa cu testele de laborator
5
Valori crescute ale concentraţiei de cromogranină A ( CgA ) pot interfera cu rezultatele investigaţiilor
pentru diagnosticul tumorilor neuroendocrine. Pentru a evita această interferenţă, tratamentul cu
esomeprazol trebui întrerupt pentru cel puţin cinci zile înainte de determinarea valorilor CgA(vezi
pct.5.1).
Similar tuturor inhibitoarelor secreţiei acide gastrice, este posibil ca esomeprazolul să reducă absorbţia
vitaminei B12 (ciancobalamina) din cauza hipo- sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie avut în vedere la
pacienţii cu rezerve tisulare reduse sau cu factori de risc pentru o absorbţie redusă a vitaminei B12
aflaţi în tratament de lungă durată.
Lupus eritematos cutanat subacut (LECS)
Inhibitorii de pompă de protoni sunt asociați cu cazuri foarte rare de LECS. Dacă apar leziuni, mai
ales în zonele expuse la soare ale pielii, și dacă acestea sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să se
adreseze imediat medicului, iar profesionistul în domenul sănătății trebuie să ia în considerare oprirea
administrării Helides. Apariţia LECS după tratamentul anterior cu un inhibitor de pompă de protoni
poate crește riscul de LECS în cazul utilizării altor inhibitori de pompă de protoni.
Zahăr
Acest medicament conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză,
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zahărului-izomaltazei nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Parahidroxibenzoaţi
Acest medicament conţine parahidroxibenzoaţi, care pot provoca reacţii alergice (chiar întârziate).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiuni numai la adulţi.
Efecte ale esomeprazolului asupra profilului farmacocinetic al altor medicamente
Medicamente cu absorbţie dependentă de pH
Suprimarea secreţiei de acid gastric în timpul tratamentului cu esomeprazol şi alţi IPP, poate să
crească sau să scadă absorbţia medicamentelor cu mecanism de absorbţie care este dependent de pH-
ul gastric. Similar cu utilizarea altor medicamente care scad aciditatea gastrică, în timpul tratamentului
cu esomeprazol absorbţia medicamentelor precum ketoconazol, itraconazol şi erlotinib poate să scadă
iar absorbţia digoxinei poate să crească. Administrarea concomitentă de omeprazol (20 mg zilnic) şi
digoxină la subiecţi sănătoşi a crescut biodisponibilitatea digoxinei cu 10% (până la 30% la doi din
zece subiecţi). Rareori a fost raportată toxicitate la digoxină. Cu toate acestea, este necesară precauţie
atunci când esomeprazolul este administrat în doze mari la pacienţi vâstnici. În acest caz,
monitorizarea tratamentului cu digoxină trebuie intensificată.
S-a raportat faptul că omeprazolul interacţionează cu unii inhibitori de proteaze. Importanţa clinică şi
mecanismele care stau la baza acestor interacţiuni raportate nu sunt întotdeauna cunoscute. Creşterea
pH-ului gastric în timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbţia inhibitorilor de
proteaze. Un alt mecanism de interacţiune posibil este prin inhibarea căii izoenzimei CYP2C19. În
cazul atazanavirului şi nelfinavirului a fost raportată scăderea concentraţiilor plasmatice la
administrarea concomitentă cu omeprazol; ca urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă.
Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) şi atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg
la voluntari sănătoşi a determinat scăderea semnificativă a expunerii la atazanavir (o scădere cu
aproximativ 75% a ASC, C
max şi Cmin.). Creşterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat
impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir. Administrarea concomitentă de omeprazol (20
mg o dată pe zi) şi atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg la voluntari sănătoşi a determinat scăderea cu
aproximativ 30% a expunerii la atazanavir comparativ cu expunerea observată în cazul administrării
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi fără esomeprazol 20 mg o dată pe zi. Administrarea
concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) a scăzut cu 36-39% valorile medii ale ASC, C
max şi
C
min. pentru nelfinavir şi cu 75-92% valorile medii ale ASC, Cmax şi Cmin pentru metabolitul
6
farmacologic activ M8. Pentru saquinavir (administrat concomitent cu ritonavir) au fost raportate
concentraţii plasmatice crescute (80-100%) în timpul tratamentului concomitent cu omeprazol (40 mg
o dată pe zi). Tratamentul cu omeprazol 20 mg o dată pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la
darunavir (administrat concomitent cu ritonavir) şi amprenavir (administrat concomitent cu ritonavir).
Tratamentul cu esomeprazol 20 mg o dată pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la amprenavir
(administrat concomitent sau nu cu ritonavir). Tratamentul cu omeprazol 40 mg o dată pe zi nu a avut
niciun efect asupra expunerii la lopinavir (administrat concomitent cu ritonavir). Având în vedere
efectele farmacodinamice şi proprietăţile farmacocinetice similare între omeprazol şi esomeprazol, nu
se recomandă administrarea concomitentă cu esomeprazol şi atazanavir iar administrarea concomitentă
cu esomeprazol şi nelfinavir este contraindicată.
Medicamente metabolizate de către izoenzima CYP2C19
Esomeprazolul inhibă CYP2C19, principala izoenzimă implicată în metabolizarea esomeprazolului.
Prin urmare, atunci când esomeprazolul este administrat concomitent cu medicamente metabolizate pe
calea izoenzimei CYP2C19, cum sunt diazepam, citalopram, imipramină, clomipramină, fenitoină, etc
concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute şi poate fi necesară reducerea dozei.
Acest lucru trebuie avut în vedere în special când se prescrie esomeprazol pentru tratamentul “la
nevoie”. Administrarea concomitentă a 30 mg esomeprazol a determinat scăderea cu 45% a clearance-
ului diazepamului, substrat al CYP2C19. Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a
determinat creşterea cu 13% a concentraţiilor plasmatice minime ale fenitoinei, la pacienţii cu
epilepsie. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei atunci când
tratamentul cu esomeprazol este iniţiat sau întrerupt. Omeprazolul (40 mg o dată pe zi) a crescut C
max
şi ASCτ pentru voriconazol (un substrat al CYP2C19) cu 15%, respectiv 41%.
Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol la pacienţii trataţi cu warfarină
a arătat că timpul de coagulare a fost în limite acceptabile. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă au
fost raportate câteva cazuri izolate de creştere a INR semnificativă clinic, în timpul tratamentului
concomitent. Se recomandă monitorizare atunci când se iniţiază sau se întrerupe tratamentul
concomitent cu esomeprazol în timpul tratamentului cu warfarină sau alţi derivaţi cumarinici.
Omeprazolul, ca şi esomeprazolul, acţionează ca inhibitori ai izoenzimei CYP2C19. Omeprazolul,
administrat în doze de 40 mg la subiecţi sănătoşi într-un studiu clinic încrucişat, a determinat creşterea
C
max şi ASC pentru cilostazol cu 18% şi, respectiv, cu 26% şi pentru unul din metaboliţii săi activi cu
29% şi, respectiv, 69%.
La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu
32% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o prelungire cu 31% a
timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
1/2), dar nu şi o creştere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice maxime pentru cisapridă. Prelungirea uşoară a intervalului QTc observată
după administrarea cisapridei în monoterapie nu a fost prelungită suplimentar atunci când cisaprida a
fost administrată concomitent cu esomeprazol (vezi şi pct. 4.4).
Nu au fost evidenţiate efecte relevante din punct de vedere clinic ale esomeprazolului asupra
proprietăţilor farmacocinetice ale amoxicilinei sau chinidinei.
Studiile care au evaluat administrarea concomitentă de esomeprazol şi naproxen sau rofecoxib nu au
evidenţiat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic în timpul studiilor de scurtă
durată.
Rezultatele studiilor efectuate la subiecţi sănătoşi au arătat o interacţiune farmacocinetică
(PK)/farmacodinamică (PD) între clopidogrel (300 mg doză de încărcare/75 mg doză zilnică de
întreţinere) şi esomeprazol (40 mg pe zi, administrat oral) rezultând o expunere mai scăzută la
metabolitul activ al clopidogrelului în medie cu 40%, ceea ce a dus la scăderea inhibării maxime (ADP
induse) a agregării plachetare în medie cu 14%.
Într-un studiu efectuat la subiecţi sănătoşi, s-a observat o expunere scăzută cu aproximativ 40% la
metabolitul activ al clopidogrelului, atunci când clopidogrelul a fost administrat împreună cu o
7
combinaţie cu doză fixă de esomeprazol 20 mg + acid acetilsalicilic (AAS) 81 mg, comparativ cu
clopidogrelul administrat singur. Totuşi nivelul maxim de inhibare al agregării plachetate (ADP
induse) la aceşti subiecţi a fost acelaşi în grupul tratat numai cu clopidogrel şi în grupul care a fost
tratat cu combinaţia de medicamente (esomeprazol + AAS).
Atât studiile observaţionale cât şi studiile clinice au raportat date contradictorii privind implicaţiile
clinice ale unei interacţiuni PK/PD a esomeprazolului în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare
majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă a clopidogrelului trebuie descurajată.
Mecanism necunoscut
A fost raportată creşterea concentraţiilor plasmatice ale tacrolimusului în cazul administrării
concomitente cu esomeprazolul.
La unii pacienţi, s-a raportat creşterea concentraţiilor plasmatice ale metotrexatului atunci când acesta
a fost administrat împreună cu un IPP. În cazul administrării de doze mari de metotrexat, este posibil
să trebuiască să fie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu esomeprazol.
Efecte ale altor medicamente asupra profilului farmacocinetic al esomeprazolului
Esomeprazolul este metabolizat pe calea izoenzimelor CYP2C19 şi CYP3A4. Administrarea
concomitentă de esomeprazol şi claritromicină (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP3A4, a
determinat dublarea expunerii la esomeprazol (ASC). Administrarea concomitentă de esomeprazol şi
un inhibitor mixt al CYP2C19 şi CYP3A4 poate determina mai mult decât dublarea expunerii la
esomeprazol. Voriconazolul, inhibitor al CYP2C19 şi CYP3A4, a crescut ASC a omeprazolului cu
280%. O ajustare a dozei de esomeprazol nu este, în general, necesară în niciuna dintre aceste situaţii.
Cu toate acestea, ajustarea dozei trebuie avută în vedere la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi
dacă este indicat tratamentul de lungă durată.
Medicamente cunoscute că induc activitatea CYP2C19 sau CYP3A4 sau a ambelor izoenzime (cum
este rifampicina sau sunătoarea) pot determina scăderea concentraţiilor serice de esomeprazol prin
creşterea metabolizătii esomeprazolului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru esomeprazol, datele clinice privind sarcinile expuse sunt insuficiente. Datele provenite din
studiile epidemiologice privind administrarea amestecului racemic de omeprazol, la un număr mare de
sarcini expuse, nu au evidenţiat efecte teratogene sau fetotoxice. Studiile la animale efectuate cu
esomeprazol nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte asupra dezvoltării embrionare/fetale.
Studiile la animale efectuate cu amestecul racemic nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte
asupra sarcinii, parturiţiei sau dezvoltării postnatale. Se recomandă prudenţă atunci când se prescrie la
gravide.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă esomeprazolul se elimină în laptele uman. Nu au fost efectuate studii la femeile
care alăptează. Prin urmare, Helides nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au observat efecte.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost identificate sau suspicionate în timpul studiilor clinice cu
esomeprazol şi după punerea pe piaţă. Niciuna dintre acestea nu depinde de doză. Aceste reacţii
adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente ( 1/100 şi <
1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
8
Tulburări hematologice şi
limfatice Rare Leucopenie, trombocitopenie
Foarte rare Agranulocitoză, pancitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Reacţii de hipersensibilitate, de
exemplu febră, angioedem şi
reacţie/şoc anafilactic
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puţin frecvente Edeme periferice
Rare Hiponatremie
Cu frecvenţă necunoscută Hipomagneziemie (vezi pct.
4.4); hipomagneziemia severă
poate fi corelată cu
hipocalcemie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Insomnie
Rare Agitaţie, confuzie, depresie
Foarte rare Agresivitate, halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Ameţeli, parestezie, somnolenţă
Rare Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Rare Vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi şi
vestibulare Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Rare Bronhospasm
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Durere abdominală, constipaţie,
diaree, flatulenţă,
greaţă/vărsături
Mai puţin frecvente Xerostomie
Rare Stomatită, candidoză gastro-
intestinală
Cu frecvenţă necunoscută Colită microscopică
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale enzimelor
hepatice
Rare Hepatită cu sau fără icter
Foarte rare Insuficienţă hepatică,
encefalopatie la pacienţii cu
afecţiune hepatică preexistentă
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Dermatită, prurit, erupţie
cutanată tranzitorie, urticarie
Rare Alopecie, fotosensibilitate
Foarte rare Eritem polimorf, sindrom
Stevens-Johnson, necroliză
epidermică toxică (NET)
Cu frecvenţă necunoscută Lupus eritematos cutanat
subacut (vezi pct. 4.4)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Fractură la nivelul şoldului,
încheieturii mâinii sau coloanei
vertebrale (vezi pct. 4.4)
Rare Artralgie, mialgie
Foarte rare Slăbiciune musculară
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Foarte rare Nefrită interstiţială; la unii
pacienţi, concomitent, a fost
raportată insuficienţa renală.
9
Tulburări ale aparatului genital
şi sânului Foarte rare Ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Rare Stare generală de rău,
transpiraţii abundente
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa privind supradozajul intenţionat este limitată. Simptomele apărute după administrarea unei
doze de 280 mg au fost simptome gastro-intestinale şi slăbiciune. Administrarea de doze unice de 80
mg esomeprazol nu a determinat evenimente adverse. Nu se cunoaşte un antidot specific.
Esomeprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi, ca urmare, nu este uşor
dializabil. Similar oricărui caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi trebuie utilizate
măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai pompei de protoni, codul ATC: A02BC05.
Esomeprazolul este izomerul S al omeprazolului şi reduce secreţia acidă gastrică printr-un mecanism
de acţiune ţintit specific. Este un inhibitor specific al pompei de protoni de la nivelul celulelor
parietale. Atât izomerul S cât şi izomerul R al omeprazolului au activitate farmacodinamică similară.
Loc şi mecanism de acţiune
Esomeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi convertit în forma activă în mediul puternic acid
din canaliculele secretorii ale celulei parietale, unde inhibă ATP-aza H+/K+
dependentă, (enzimă care
reprezintă pompa de protoni) şi inhibă atât secreţia acidă bazală cât şi secreţia acidă stimulată.
Efectul asupra secreţiei acide gastrice
După administrarea orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, efectul apare în decurs de o
oră. După administrarea de doze repetate de 20 mg esomeprazol o dată pe zi timp de 5 zile, valoarea
medie a secreţiei maxime de acid după stimularea cu pentagastrină scade cu 90% când este măsurată la
6-7 ore după administrarea dozei în cea de-a cincea zi.
După cinci zile de administrare orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, pH-ul gastric peste
4 s-a menţinut pentru un timp mediu de 13 ore şi 17 ore, respectiv timp de 24 ore la pacienţii cu BRGE
simptomatică. Procentul de pacienţi la care s-a menţinut pH-ul gastric peste 4 pentru cel puţin 8, 12 şi
16 ore a fost de 76%, 54%, respectiv 24% pentru esomeprazol 20 mg. Procentele corespunzătoare
pentru esomeprazol 40 mg au fost 97%, 92%, respectiv 56%.
Utilizând ASC ca parametru înlocuitor pentru concentraţia plasmatică, s-a evidenţiat o relaţie între
inhibarea secreţiei acide şi expunere.
Efectele terapeutice ale inhibării secreţiei acide
Vindecarea esofagitei de reflux prin administrarea de esomeprazol în doză de 40 mg apare la
aproximativ 78% dintre pacienţi după 4 săptămâni şi 93% după 8 săptămâni.
10
O săptămână de tratament cu 20 mg esomeprazol administrat de două ori pe zi şi antibiotice adecvate,
determină eradicarea cu succes a H. pylori la aproximativ 90% dintre pacienţi.
În cazul ulcerelor duodenale necomplicate, după administrarea timp de o săptămână a terapiei de
eradicare, nu este necesară administrarea ulterioară de medicamente antisecretorii în monoterapie
pentru vindecarea eficace a ulcerului şi dispariţia simptomelor.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, pacienţii cu ulcer gastro-duodenal
hemoragic confirmat endoscopic clasificat Forrest Ia, Ib, IIa sau IIb (9%, 43%, 38%, respectiv 10%)
au fost distribuiţi randomizat pentru tratament cu esomeprazol soluţie perfuzabilă (n=375) sau placebo
(n=389). După hemostaza endoscopică, pacienţilor li s-a administrat esomeprazol 80 mg, sub formă de
perfuzie intravenoasă timp de 30 minute, urmată de perfuzie continuă cu 8 mg pe oră sau placebo timp
de 72 ore. După o perioadă iniţială de 72 ore, tuturor pacienţilor li s-a administrat în regim deschis 40
mg esomeprazol pe cale orală, timp de 27 zile, pentru inhibarea secreţiei acide. Incidenţa reapariţiei
sângerărilor după 3 zile a fost de 5,9% în grupul tratat cu esomeprazol, comparativ cu 10,3% în grupul
placebo. La 30 zile după tratament, frecvenţa de reapariţie a sângerărilor în grupul tratat cu
esomeprazol a fost de 7,7%, faţă de 13,6% în grupul placebo.
Alte efecte legate de inhibarea secreţiei acide
În timpul tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei creşte ca
răspuns la scăderea secreţiei acide. De asemenea, valoarea CgA creşte din cauza acidităţii gastrice
scăzute. Valorile crescute ale CgA pot interfera cu rezultatele investigaţiilor pentru diagnosticul
tumorilor neuroendocrine. În literatura de specialitate, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori de
pompă de protoni să fie întrerupt cu cel puţin 5 zile înainte de determinarea valorilor de CgA. Dacă
valorile CgA și gastrinei nu s-au normalizat după 5 zile, determinările trebuie repetate după 14 zile de
la întreruperea tratamentului cu esomeprazol.
În timpul tratamentului de lungă durată cu esomeprazol atât la copii cât şi la adulţi, s-a observat un
număr crescut de celule ECL posibil în relaţie cu creşterea concentraţiilor plasmatice de gastrină.
Rezultatele sunt considerate a fi fără semnificaţie clinică.
În timpul tratamentului de lungă durată cu medicamente antisecretorii, s-a raportat apariţia chisturilor
glandulare gastrice, cu o frecvenţă relativ crescută. Aceste modificări reprezintă o consecinţă
fiziologică a inhibării accentuate a secreţiei acide, sunt benigne şi par a fi reversibile.
Scăderea acidităţii gastrice, indiferent de cauză, inclusiv prin administrarea de inhibitori ai pompei de
protoni, determină creşterea numărului de bacterii comensale la nivelul tractului gastro-intestinal.
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina creşterea uşoară a riscului de apariţie a
infecţiilor gastro-intestinale, cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter şi, la pacienţii spitalizaţi,
posibil şi cu Clostridium difficile.
În cadrul a două studii în care s-a utilizat drept comparator activ ranitidina, esomeprazolul a
demonstrat un efect mai bun în vindecarea ulcerelor gastrice la pacienţii care utilizează AINS,
incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.
În cadrul a două studii cu comparator placebo, esomeprazolul a demonstrat un efect mai bun în
prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice şi duodenale la pacienţii care utilizează AINS (cu vârsta > 60 ani
şi/sau cu ulcer în antecedente), incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu BRGE (cu vârsta <1 an până la 17 ani) trataţi
pe termen lung cu IPP, 61% din pacienţi au dezvoltat grade minore de hiperplazie a celulelor ECL, cu
semnificaţie clinică necunoscută şi fără apariţie de atrofie gastrică sau tumori carcinoide.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
11
Esomeprazolul este instabil în mediu acid şi se administrează pe cale orală sub formă de granule
enterosolubile. Conversia in vivo la izomerul R este neglijabilă. Absorbţia esomeprazolului este
rapidă; concentraţiile plasmatice maxime apar la 1-2 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea
absolută este de 64% după o doză unică de 40 mg şi creşte la 89% după administrarea repetată de doze
unice zilnice. Valorile corespunzătoare pentru 20 mg esomeprazol sunt 50%, respectiv 68%. Volumul
aparent de distribuţie la starea de echilibru la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 0,22 l/kg.
Esomeprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97%.
Ingestia de alimente întârzie şi scade absorbţia esomeprazolului, cu toate că acest lucru nu influenţează
semnificativ efectul esomeprazolului asupra acidităţii gastrice.
Metabolizare şi eliminare
Esomeprazolul este metabolizat complet prin intermediul sistemul enzimatic al citocromului P450
(CYP). Cea mai mare parte a metabolizării esomeprazolului depinde de izoenzima CYP2C19,
responsabilă de formarea metaboliţilor hidroxi- şi dimetil ai esomeprazolului. Restul depinde de o altă
izoenzimă specifică CYP3A4, responsabilă pentru formarea esomeprazol sulfonei, principalul
metabolit prezent în plasmă.
Parametrii de mai jos reflectă, în principal, proprietăţile farmacocinetice la persoanele care au
izoenzima CYP2C19 funcţională, numiţi metabolizatori extensivi.
Clearance-ul plasmatic total este de aproximativ 17 l/oră după administrarea unei doze unice şi de
aproximativ 9 l/oră după administrarea de doze repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de aproximativ 1,3 ore după administrarea repetată de doze unice zilnice. Proprietăţile
farmacocinetice ale esomeprazolului au fost studiate pentru doze de până la 40 mg administrate de
două ori pe zi. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp creşte după administrări
repetate de esomeprazol. Această creştere este dependentă de doză şi determină o creştere mai mult
decât proporţională cu doza a ASC după administrări repetate. Acestă dependenţă de doză şi timp se
datorează unei scăderi a metabolizării la primul pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic, probabil, ca
urmare a inhibării izoenzimei CYP2C19 de către esomeprazol şi/sau metabolitul său sulfonă.
Esomeprazol este eliminat complet din plasmă între administrări fără nicio tendinţă de acumulare în
timpul administrării zilnice de doze unice.
Metabolitul principal al esomeprazolului nu are niciun efect asupra secreţiei acide gastrice. Aproape
80% din doza orală de esomeprazol se excretă ca metabolit în urină, iar restul în materiile fecale. Mai
puţin de 1% din medicamentul nemodificat se regăseşte în urină.
Grupe speciale de pacienţi
La aproximativ 2,9±1,5% din populaţie lipseşte o izoenzimă funcţională CYP2C19 şi sunt numiţi
metabolizatori lenţi. La aceşti indivizi, metabolizarea esomeprazolului este probabil catalizată, în
principal, de izoenzima CYP3A4. După administrarea repetată de doze unice zilnice de 40 mg
esomeprazol valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a fost cu
aproximativ 100% mai mare la metabolizatorii lenţi faţă de subiecţii care au prezentă izoenzima
funcţională CYP2C19 (metabolizatorii extensivi). Media concentraţiilor plasmatice maxime a fost mai
mare cu aproximativ 60%.
Aceste observaţii nu au relevanţă asupra dozelor de esomeprazol.
Metabolizarea esomeprazolului nu este modificată semnificativ la subiecţii vârstnici (cu vârsta
cuprinsă între 71 şi 80 ani).
După administrarea unei doze unice de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei faţă de bărbaţi.
Nu se observă diferenţe între sexe după administrarea repetată de doze zilnice unice. Aceste observaţii
nu au relevanţă asupra dozelor de esomeprazol.
Insuficienţă de organ
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată metabolizarea esomeprazolului poate fi
afectată. Viteza metabolizării este scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, determinând
12
dublarea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a esomeprazolului. Ca urmare,
la pacienţii cu insuficienţă severă nu trebuie depăşită doza maximă de 20 mg. În cazul administrării
zilnice de doze unice, esomeprazolul sau metaboliţii săi principali nu prezintă tendinţă de acumulare.
Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu funcţie renală redusă. Deoarece rinichii sunt responsabili pentru
excreţia metaboliţilor esomeprazolului, dar nu şi pentru eliminarea compusului iniţial, nu se
anticipează ca metabolizarea esomeprazolului să fie modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
Copii şi adolescenţi
Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani
După administrarea de doze repetate de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, expunerea totală (ASC) şi
timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului (t
max) la adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani au fost similare cu cele observate la adulţi, pentru ambele doze de
esomeprazol.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice de extrapolare nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere. Studiile de carcinogenitate la şobolan efectuate cu amestec racemic au evidenţiat
hiperplazia celulelor ECL gastrice şi apariţia de tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la şobolan
sunt rezultatul hipergastrinemiei susţinute, pronunţate, secundară producţiei reduse de acid gastric şi se
observă după tratamentul de lungă durată cu inhibitori ai secreţiei acide gastrice la şobolan.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Sfere de zahăr (zahărşi amidon de porumb)
Hipromeloză
Dimeticonă emulsie 35% care conţine
Dimeticonă
p-hidroxibenzoat de propil (E 216)
p-hidroxibenzoat de metil (E 218)
Acid sorbic
Benzoat de sodiu
Polietilenglicol sorbitan monolaureat
Octilfenoxi-polietoxi etanol
Propilenglicol
Polisorbat 80
Manitol
Monogliceride diacetilate
Talc
Copolimer de acid metacrilic-etil acrilat (1:1) dispersie 30 % care conţine
Copolimer de acid metacrilic şi etil acrilat
Lauril sulfat de sodiu
Polisorbat 80
Trietil citrat
Stearoil macrogolgliceride
Învelişul capsulei:
Oxid negru de fer (E 172)
Shellac
Oxid galben de fer (E 172)
13
Dioxid de titan
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blistere
2 ani
Flacoane
Înainte de deschiderea flaconului: 2 ani
După deschiderea flaconului: 3 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
Flacoane din PEÎD
A se păstra flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.
Blistere
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din PEÎD închise cu capac din PP de culoare albă şi desicant din silicagel, prevăzute cu capsă
din aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 28, 30, 90 sau 98 capsule.
Blistere din PA-Aluminiu-PVC/Aluminiu
Marimi de ambalaj: 3, 7, 14, 15, 25, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 şi 140 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Administrare prin intermediul sondei gastrice
1. Se goleşte conţinutul capsulei în aproximativ 25 ml sau 50 ml apă. (Pentru unele sonde este
necesară dispersia în 50 ml apă pentru a preveni ca granulele să înfunde sonda).
2. Se aspiră suspensia în seringă şi se adaugă aproximativ 5 ml aer.
3. Se agită imediat seringa timp de aproximativ 2 minute pentru a dispersa granulele.
4. Se ţine seringa cu vârful în sus şi se verifică ca vârful să nu fie înfundat.
5. Se ataşează seringa la sondă, menţinând, în acelaşi timp, poziţia cu vârful în sus.
6. Se agită seringa şi se poziţionează cu vârful îndreptat în jos. Se injectează imediat 5-10 ml în
sondă. După injectare, se întoarce seringa cu vârful în sus şi se agită (seringa trebuie aşezată cu
vârful îndreptat în sus pentru a se evita înfundarea).
7. Se întoarce seringa cu vârful îndreptat în jos şi se injectează imediat alţi 5-10 ml în sondă. Se
repetă operaţiunea până la golirea seringii.
14
8. Se umple seringa cu 25 ml apă şi 5 ml aer şi se repetă pasul 6 dacă este necesară eliminarea
resturilor de medicament rămase în seringă. Unele sonde necesită 50 ml apă.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Precauţii speciale pentru eliminare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy
102 37, Praga 10, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3068/2010/01-18
3069/2010/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Decembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
