PRINDEX PLUS 2 mg/0,625 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prindex Plus 2 mg/0,625 mg comprimate
Prindex Plus 4 mg/1,25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Prindex Plus 2 mg/0,625 mg comprimate:
Fiecare comprimat conţine sare de perindopril terţ-butilamină 2 mg, echivalent cu perindopril
1,669 mg şi indapamidă 0,625 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 58,47 mg.
Prindex Plus 4 mg/1,25 mg comprimate:
Fiecare comprimat conţine sare de perindopril terţ-butilamină 4 mg, echivalent cu perindopril
3,338 mg şi indapamidă 1,25 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 58,47 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
2 mg/0,625 mg:
Comprimate în formă de tijă, de culoare albă, inscripţionate cu „P” şi „I” de o parte şi de alta a liniei
de demarcaţie de pe una dintre feţe şi cu o linie de demarcaţie pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două jumătăţi.
4 mg/1,25 mg:
Comprimate în formă de tijă, de culoare albă, cu o linie mediană pe ambele feţe, inscripţionate cu „PI”
pe una dintre feţe şi plane pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prindex Plus este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii la care tensiunea
arterială nu este controlată adecvat numai cu administrarea perindopril.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Un comprimat Prindex Plus 2 mg/0,625 mg administrat în doză unică, preferabil dimineaţa şi înainte
de micul dejun. Este recomandată ajustarea individuală a dozei, în funcţie de componente, atunci când
2
este posibil. Prindex Plus 4 mg/1,25 mg comprimate trebuie utilizat atunci când tensiunea arterială nu
poate fi controlată corespunzător cu Prindex Plus 2 mg/0,625 mg comprimate (acolo unde este
disponibil).
Când este posibil, poate fi luată în considerare schimbarea direct de la monoterapia cu perindopril la
Prindex Plus.
Vârstnici (vezi pct.4.4)
Tratamentul trebuie iniţiat după evaluarea răspunsului tensiunii arteriale şi a funcţiei renale.
Pacienţi cu insuficienţa renală (vezi pct. 4.4):
Tratamentul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30
ml/min).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) se recomandă
iniţierea tratamentului cu doze mici adecvate ale medicamentelor administrate individual concomitent.
La pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea
dozei. Monitorizarea stării clinice a pacientului trebuie să includă determinări frecvente ale potasemiei
şi creatininemiei.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2)
În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.
La pacienţii cu alterări moderate ale funcţiei hepatice, nu este necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei perindopril arginină/indapamidă la copii şi adolescenţi nu au fost
încă stabilite.
Prindex Plus nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la perindopril, indapamidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct.6.1.
Contraindicaţii legate de perindopril:
Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA;
Antecedente de edem angioneurotic (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai
ECA;
Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic;
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Administrarea concomitentă a perindoprilului cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73
m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Contraindicaţii legate de indapamidă:
Hipersensibilitate la indapamidă sau orice altă sulfonamidă
Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min)
Encefalopatie hepatică
Insuficienţă hepatică severă
Hipokaliemie
Ca regulă generală, administrarea acestui medicament nu este recomandată în combinaţie cu
agenţi non antiaritmici care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5)
Alăptare (vezi pct. 4.6).
3
Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, Prindex Plus nu trebuie utilizat la:
Pacienţii care urmează proceduri de dializă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Comune pentru perindopril şi indapamidă
Litiu:
Tratamentul concomitent cu litiu şi combinaţia perindopril şi indapamidă nu este, de obicei,
recomandat (vezi pct 4.5).
Cu privire la perindopril
Neutropenie/agranulocitoză:
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei,
trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi,
neutropenia apare rar. Perindopril trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli
vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau
procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special dacă este prezentă şi afectarea
preexistentă a funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care, în unele
cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti
pacienţi, se recomandă monitorizarea regulată a numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie atenţionaţi
să raporteze oricare semn de infecţie (de exemplu dureri în gât, febră).
Hipersensibilitate/angioedem
Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv perindopril, a fost
raportat angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acestea pot apărea
în orice moment al tratamentului. În aceste cazuri, perindopril trebuie întrerupt imediat şi se
recomandă o monitorizare adecvată, pentru a se asigura dispariţia completă a simptomelor, înaintea
externării pacientului. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor, nu a
fost necesar, de obicei, tratament, însă pot fi administrate, la nevoie, antihistaminice.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi fatal. În cazurile în care sunt implicate limba, glota
sau laringele, cu posibilitate de obstrucţie a căilor respiratorii, trebuie administrat imediat tratamentul
adecvat, care poate include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 – 0,5 ml)
şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.
La pacienţii care aparţin rasei negre, care iau tratament cu inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, s-a raportat o frecvenţă mai mare de apariţie a angioedemului comparativ cu celelalte
rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem necorelat cu administrarea inhibitorilor ECA pot prezenta un
risc crescut de apariţie a angioedemului în cursul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
acuzat dureri abdominale (cu sau fără greţuri sau vărsături); în unele cazuri pacienţii nu au prezentat
anterior angioedem facial, iar concentraţia plasmatică a esterazei C-1 a fost normală. Angioedemul a
fost diagnosticat prin tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-
au ameliorat după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus
în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care acuză dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării:
4
La pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA şi în procedură de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespi) au apărut cazuri izolate de reacţii de hipersensibilitate anafilactoide care
pun viaţa în pericol. De aceea, inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici în
tratament de desensibilizare şi sunt contraindicaţi în timpul imunoterapiei antiveninoase. Aceste reacţii
anafilactoide pot fi prevenite prin întreruperea tratamentului cu inhibitor al ECA cu 24 ore înaintea
iniţierii procedurilor de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):
Rar, pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate
mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitori ai ECA, înainte de
fiecare afereză.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:
La pacienții care efectuează şedinţe de dializați cu membrane de flux mare (cum ar fi AN 69) și tratați
concomitent cu un inhibitor al ECA au fost raportate cazuri de reacții anafilactoide. La acești pacienți
se poate lua în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de
medicamente antihipertensive.
Diuretice care economisesc potasiul, săruri de potasiu:
De regulă, nu se recomandă asocierea de perindopril cu diuretice care economisesc potasiul sau cu
săruri de potasiu (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Sarcină:
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
terapia cu inhibitori ai ECA este considerată absolut necesară, la pacientele care doresc să rămână
gravide, tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive al căror profil de siguranţă
pentru utilizare în cursul sarcinii este bine stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu
inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată terapie alternativă (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Cu privire la indapamidă:
La pacienţii cu disfuncţie hepatică, diureticele tiazidice sau de tip tiazidic pot determina encefalopatie
hepatică. În acest caz, tratamentul cu medicamentul care conţine diuretic trebuie întrerupt imediat.
Fotosensibilitate:
Au fost raportate cazuri de fotosensibilitate la utilizarea diureticelor tiazidice şi a celor înrudite cu
tiazidele (vezi pct.4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului, se recomandă
5
oprirea acestuia; dacă se consideră necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă
protejarea zonelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.
Precauţii speciale pentru utilizare
Comune perindoprilului şi indapamidei:
Insuficienţă renală:
Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30
ml/min).
La anumiţi pacienţi hipertensivi fără afecţiuni renale preexistente şi la care analizele de sânge arată
insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt şi eventual reînceput fie cu o doză mai
mică fie prin administrarea unei singure componente active.
La aceşti pacienţi, urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi
potasemiei după 2 săptămâni de tratament şi ulterior la intervale de 2 luni pe perioada de stabilitate a
tratamentului. Insuficienţa renală a fost raportată, mai ales în caz de insuficienţă cardiacă severă sau de
insuficienţa renală produsă de patologia renală preexistentă (de exemplu, stenoza arterei renale).
De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală de arteră renală sau pe rinichi
funcţional unic.
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic:
Hipotensiunea arterială poate apărea brusc la pacienţii cu dezechilibru de sodiu preexistent (în special,
la pacienţii cu stenoza arterei renale). În consecinţă, trebuie căutate sistematic semne clinice pentru
depleţie hidrică şi electrolitică, care pot fi determinate de episoade de diaree sau vărsături.
La aceşti pacienţi trebuie monitorizată electrolitemia în mod regulat.
La apariţia unei hipotensiuni arteriale excesive, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină
izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu exclude continuarea tratamentului. După normalizarea tensiunii
arteriale şi refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat cu doza cea mai mică sau prin
administrarea unei singure componente active a medicamentului.
Hipokaliemia:
Combinaţia de perindopril cu indapamidă nu previne instalarea hipokaliemiei mai ales la pacienţii cu
diabet zaharat sau insuficienţă renală. De aceea, similar altor combinaţii antihipertensive care conţin
diuretic trebuie monitorizată regulat potasemia.
Excipienţi:
Prindex Plus nu trebuie administrat la pacienţi cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.
Cu privire la perindopril:
Tuse:
În timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei poate apărea o tuse seacă.
Aceasta este caracterizată de persistenţă şi remitere la întreruperea tratamentului. Când apare acest
simptom trebuie luată în considerare şi o etiologia iatrogenă. Dacă tratamentul cu inhibitor al ECA
este indispensabil, trebuie luată în considerare continuarea tratamentului.
Copii şi adolescenţi:
6
La copii şi adolescenţi, nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului administrat în
monoterapie sau în asociere.
Există riscul hipotensiunii arteriale bruşte şi/sau a insuficienţei renale acute (în insuficienţă cardiacă şi
la pacienţii cu dezechilibru electrolitic şi/sau hipovolemie etc.)
La pacienţii cu dezechilibru electrolitic şi hipovolemie (determinate, de exemplu, prin restricţii
dietetice de sare, terapie diuretică anterioară pe termen lung), la pacienţii cu tensiune arterială iniţială
scăzută, în stenoza arterei renale, în insuficienţă cardiacă congestivă, precum şi la cei cu ciroză
hepatică cu edeme şi ascită, s-a observat prezenţa unei stimulări pronunţate a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron.
În aceste cazuri, administrarea unui inhibitor al ECA poate induce – în special după administrarea
dozei iniţiale şi în primele 2 săptămâni de tratament - o scădere bruscă a tensiunii arteriale, creşterea
valorilor creatininemiei, manifestări care sunt semnele unei insuficienţe renale funcţionale.
Insuficienţa renală poate apărea brusc, cu toate că este mai puţin frecvent, sau se poate dezvolta în
cursul tratamentului.
În aceste cazuri, se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mai mici, urmată de creşterea gradată a
dozelor.
Vârstnici:
Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale şi a potasemiei. Pentru
evitarea hipotensiunii arteriale indusă de tratament, doza de perindopril trebuie ajustată în funcţie de
modificările tensiunii arteriale, în special la pacienţii cu depleţie hidro-electrolitică.
Pacienţii cu ateroscleroză cunoscută:
Cu toate că riscul hipotensiunii arteriale există la toţi pacienţii, se recomandă precauţie specială în caz
de boală ischemică cardiacă şi tulburări cerebrovasculare, în aceste cazuri, iniţierea tratamentului fiind
făcută cu doza mică.
Hipertensiune renovasculară
Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Totuşi, inhibitori enzimei de conversie
a angiotensinei pot fi utili la pacienţii cu hipertensiune renovasculară în aşteptarea intervenţiei
chirurgicale sau la cei la care tratamentul chirugical nu este posibil.
În cazul unei stenoze arteriale renale cunoscute sau suspectate, tratamentul cu Prindex Plus va fi iniţiat
în spital, cu doză mică şi monitorizare continuă a funcţiei renale şi a potasemiei, deoarece o parte
dintre aceşti pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, de obicei reversibilă la întreruperea
tratamentului.
Alţi pacienţi cu risc:
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent
(asociat cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub
supraveghere medicală atentă şi cu doze scăzute. La pacienţii hipertensivi şi la cei cu insuficienţă
coronariană, după iniţierea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este necesară întreruperea
tratamentului cu beta-blocante: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.
Pacienţi cu diabet zaharat:
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie
monitorizată strict, mai ales în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Diferenţe etnice:
7
Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA, perindoprilul are o eficacitate antihipertensivă mai redusă la
pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu pacienţii care aparţin altor rase, posibil din cauza
prevalenţei mai mari a reninemiei reduse la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
Chirurgie/anestezie:
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot produce hipotensiune arterială în timpul
anesteziei, în special dacă sunt administraţi concomitent cu anestezice cu potenţial hipotensiv.
De aceea, atunci când este posibil, se recomandă întreruperea administrării de inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei cu durată lungă de acţiune aşa cum este perindopril, cu o zi înaintea
intervenţiei chirurgicale.
Stenoza aortică sau stenoză mitrală/cardiomiopatia hipertrofică:
Inhibirorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie în stenoza aortică şi în cardiomiopatia hipertrofică cu
obstrucţia volumului de ejecţie a ventriculului stâng.
Insuficienţă hepatică:
Rareori, utilizarea de inhibitori ai ECA a fost asociată cu apariţia unui sindrom care are ca primă
manifestare icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces.
Mecanismul acestui sindrom este necunoscut. La pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA care
dezvoltă icter sau creşterea marcată a valorilor enzimelor hepatice, trebuie întrerupt tratamentul cu
inhibitor al ECA şi trebuie să li se administreze un tratament adecvat de întreţinere (vezi pct. 4.8).
Hiperkaliemia:
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu perindopril, s-a observat o creştere a
potasemiei. Factorii de risc apentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţă renală, agravarea
disfuncţiei renale, vârsta (peste 70 ani), diabet zaharat, evenimentele intercurente, în special
deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a
diureticelor care economisesc potasiul (spironolactonă, eplerenonă, triamteren, amilorid), a
suplimentelor cu potasiu sau substituenţi de sare ce conţin potasiu; pacienţi în tratament cu alte
medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu, heparina).
Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu, dar şi a substituenţilor de
sare care conţin potasiu poate duce la creşterea semnificativă a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu
insuficienţă renală. Hiperkaliemia poate produce aritmii severe, uneori letale.
Dacă utilizarea concomitentă a acestor medicamente este considerată necesară, aceasta trebuie făcută
cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).
Cu privire la indapamidă:
Echilibrul hidro-electrolitic:
Valoarea natremiei:
Valoarea natremiei trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului, apoi monitorizată la intervale
regulate. Toate diureticele pot produce hiponatremie, uneori cu consecinţe grave. Iniţial, scăderea
valorilor sodiului poate fi asimptomatică, de aceea, monitorizarea regulată este esenţială.
Monitorizarea trebuie efectuată mai frecvent la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.8
şi 4.9).
Valoarea potasemiei:
Scăderea potasiului până la hipokaliemie reprezintă o reacţie adversă principală a tiazidelor şi a
medicamentelor înrudite. La grupele de populaţie cu risc mare, trebuie prevenită apariţia hipokaliemiei
(≤3,4 mmol/l), de exemplu, la vârstnici şi/sau persoane malnutrite, indiferent dacă li se administrează
8
sau nu medicaţie concomitentă, la pacienţii cirotici cu edeme şi ascită, pacienţi coronarieni şi
pacienţicu insuficienţă cardiacă.
La aceşti pacienţi, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul aritmiilor.
Pacienţii cu interval QT prelungit prezintă, de asemenea, risc de aritmie, indiferent dacă etiologia este
congenitală sau iatrogenă.
Hipokaliemia şi bradicardia reprezintă factori predispozanţi pentru apariţia unor aritmii severe,
potenţial letale, mai ales torsada vârfurilor.
În toate aceste situaţii este necesară monitorizarea mai frecventă a potasemiei. Prima determinare a
potasemiei trebuie efectuată în prima săptămână după începerea tratamentului.
Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea
terapeutică.
Calcemia:
Diureticele tiazidice şi cele de tip tiazidic pot scădea excreţia urinară a calciului, cu creşterea uşoară şi
tranzitorie a calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate indica prezenţa unui hiperparatiroidism
nediagnosticat. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie evaluată funcţia
paratiroidiană.
Glicemia:
Monitorizarea glicemiei la diabetici este importantă, în special în prezenţa hipokaliemiei.
Acid uric:
La pacienţii cu hiperuricemie, frecvenţa atacurilor de gută poate creşte.
Funcţia renală şi diureticele:
Diureticele tiazidice şi cele de tip tiazidic au eficacitate maximă numai la funcţie renală normală sau
uşor afectată (creatininemia mai mică decât aproximativ 25 mg/l, de exemplu 220 μmol/l la adult).
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutatea corporală şi sex,
utilizând formula Cockroft, după cum urmează:
Clcr = (140 - vârsta) × greutate corporală/0,814 × creatininemie
unde: vârsta este exprimată în ani,
greutatea corporală în kilograme
creatininemia în μmol/l
Această formulă este validă pentru bărbaţii vârstnici. La paciente vârstnice, valoarea calculată folosind
formula de mai sus, trebuie înmulţită cu 0,85.
Hipovolemia, secundară pierderii de fluide şi sodiu induse de diuretic la iniţierea tratamentului, duce
la scăderea filtrării glomerulare. Aceasta determină creşterea uremiei şi creatininemiei. La pacienţii cu
funcţie renală normală, această disfuncţie renală tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o
insuficienţă renală preexistentă.
Sportivi:
Sportivii trebuie avertizaţi că acest medicament conţine o componentă activă care poate da reacţii fals
pozitive la testele antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
9
Comune perindoprilului şi indapamidei
Administrări concomitente nerecomandate:
Litiu: În timpul tratamentului concomitent cu litiu şi inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri
reversibile ale litemiei şi ale toxicităţii litiului. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice cu
inhibitori ai ECA poate creşte suplimentar valorile litemiei şi riscul toxicităţii litiului. Nu se
recomandă utilizarea combinaţiei de perindopril şi indapamidă, concomitent cu litiul, dar, dacă
administrarea concomitentă de inhibitor al ECA şi litiu este necesară, se recomandă monitorizarea
strictă a litemiei şi ajustarea dozele de litiu (vezi pct. 4.4).
Administrări concomitente care necesită precauţii speciale:
Baclofen:
Potenţare a efectului antihipertensiv.
Monitorizare a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale şi, dacă este
necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.
Antiinflamatoarele nesteriodiene (inclusiv doze mari de acid acetilsalicilic): când inhibitorii ECA sunt
administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiane (adică acid acetilsalicilic în dozele
corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitorii de COX
2 şi AINS neselective),
poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv.
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a
funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi la o creştere a kaliemiei,
mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală pre-existentă . Tratamentul concomitent trebuie administrat
cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în
considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior,
periodic.
Administrări concomitente care necesită precauţii:
Antidepresivele (triciclice) de tip imipraminic, neurolepticele: creşterea efectului antihipertensiv şi a
riscului de hipotensiune arterială postural (efect aditiv).
Corticosteroizi, tetracosactid: reducerea efectului antihipertensiv (corticosteroizii pot induce retenţie
de sodiu şi apă).
Alte antihipertensive: administrarea altor antihipertensive creşte efectele hipotensive ale
perindoprilului şi indapamidei.
Interacţiuni potenţiale determinate de perindopril:
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Administrări concomitente nerecomandate:
Diureticele care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în asociere),
substituenţi de sare care conţin potasiu: inhibitorii ECA pot atenua pierderea de potasiu indusă de
diuretic. Diureticele care economisesc potasiul, de exemplu spironolactona, triamteren sau amilorid,
suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu pot determina creşteri
semnificative ale valorilor potasemiei (cu potenţial letal). Dacă utilizarea concomitentă este indicată,
datorită hipokaliemiei documentate, diureticele trebuie utilizate cu precauţie şi necesită monitorizarea
frecventă a potasemiei şi a ECG.
10
Administrări concomitente care necesită precauţii speciale:
Antidiabeticele (insulina, antidiabetice orale de tip sulfonamidic): interacţiuni raportate pentru
captopril şi enalapril.
Inhibitorii ECA pot creşte efectele de reducere a glicemiei ale insulinei şi antidiabeticelor orale de tip
sulfonamidă. Instalarea episoadelor hipoglicemice este foarte rară (ca urmare a ameliorării toleranţei
la glucoză şi a reducerii necesarului de insulină).
Administrări concomitente care necesită precauţii:
Alopurinolul, citotostatice sau imunosupresoare, corticosteroizii (de uz sistemic) sau procainamide:
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu inhibitori ai ECA creşte riscul leucopeniei
Anestezice: Inhibitorii ECA pot creşte efectele hipotensive ale anumitor anestezice.
Diuretice (tiazidice sau de ansă): La iniţierea tratamentului cu perindopril, un tratament anterior cu
doze mari de diuretice poate determina hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială.
Aur: au fost raportate rar reacţii de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă,
vărsături şi hipotensiune arterială) la pacienţii trataţi concomitent cu aur injectabil (aurotiomalat de
sodiu) şi inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
Interacţiuni potenţiale determinate de indapamidă:
Administrări concomitente care nu sunt recomandate:
Administrări concomitente care necesită precauţii speciale:
Medicamente care determină torsada vârfurilor: Din cauza riscului hipokaliemiei, indapamida trebuie
administrată cu precauţie în asociere cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor, cum sunt:
antiaritmice clasă IA (chinidina, hidrochinidina, disopiramida); antiaritmice clasă III (amiodarona,
dofetilida, ibutilida, bretilium, sotalolul); unele neuroleptice (clorpromazina, ciamemazina,
levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); benzamide (amisulprida, sulpirida, sultopridă,
tiaprida); butirofenone (droperidol, haloperidol); alte neuroleptice (pimozida); alte substanţe, cum sunt
bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină,
pentamidină, sparfloxacină, vincamină intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină. Se recomandă
prevenirea şi corecţia valorilor mici ale potasemiei şi, la nevoie, monitorizarea intervalului QT.
Medicamente care scad nivelul potasiului: amfotericină B (administrare i.v.), glucocorticoizi şi
mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactid, laxative stimulante: Creşterea riscului de
hipokaliemie (efect aditiv). Potasemia trebuie monitorizată şi corectată când este necesar. La pacienţii
în tratament cu glicozide digitalice, se recomandă precauţie specială.
Glicozide cardiace:
Hipokaliemia poate creşte efectul toxic al glicozidelor cardiace. Se recomandă monitorizarea valorilor
plasmatice ale potasiului şi a ECG şi dacă este necesar, tratamentul va fi reconsiderat.
Administrări concomitente care necesită precauţii:
Metformină:
Acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată
de utilizarea diureticelor, şi, în special a diureticelor de ansă.
A nu se utiliza metformină când valorile creatininemiei depăşesc 15 mg/l (135 μmol/l) la bărbaţi şi 12
mg/l (100 μmol/l) la femei.
Substanţe de contrast iodate:
11
În prezenţa deshidratării induse de diuretic, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special
la utilizarea unor doze mari de substanţe de contrast iodate. Înainte de administrarea substanţelor de
contrast iodate, pacientul trebuie rehidratat.
Săruri de calciu:
Risc de hipercalcemie, datorat scăderii eliminării urinare de calciu.
Ciclosporina:
Riscul de apariţie a creatininemiei poate creşte fără modificarea concentraţiei plasmatice a
ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei de sodiu/apă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării,
Prindex Plus nu este recomandat în timpul primului trimestru se sarcină. Prindex Plus este
contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină.
Prindex Plus este contraindicat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere
a tratamentului cu Prindex Plus trebuie luată având în vedere importanţa tratamentului pentru mamă.
Sarcină
Cu privire la perindopril:
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al
treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
D a t e l e epidemiologice privind riscul de teratogenitate apărut în u r m a expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente:
totuşi, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu
IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
S e cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină induce
fetotoxicitate umană (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
N o u - născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Cu privire la indapamidă:
Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce
volumul plasmatic matern, şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-
placentară şi întârziere a creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului, s-au raportat
cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi.
Alăptare
Prindex Plus este contraindicat în cursul alăptării.
Cu privire la perindopril:
12
Deoarece nu există informaţii disponibile cu privire la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării,
perindoprilul nu este recomandat şi sunt de preferat alte tratamente cu un profil de siguranţă dovedit
pentru utilizarea în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.
Cu privire la indapamidă:
Indapamida este excretată în laptele matern. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice
care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei.
Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide, hipokaliemie şi icter
nuclear.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cu privire la perindopril, indapamidă şi Prindex Plus
Niciuna dintre cele două substanţe active, administrate în monoterapie sau combinate în Prindex Plus
nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi pot să apară
anumite reacţii individuale datorate scăderii tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului
sau în cazul terapiei asociate cu alte medicamente antihipertensive.
Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi diminuează pierderea
potasiului produsă de indapamidă. 4% dintre pacienţii în tratament cu Prindex Plus pot să prezinte
hipokaliemie (potasemie <3,4 mmol/l).
În timpul tratamentului pot fi observate următoarele reacţii adverse care au fost clasificate în funcţie
de frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificare în
funcţie de
aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice trombocitopenie,
leucopenie/neutropenie,
agranulocitoză, anemie
aplastică, anemie
hemolitică.
Anemia (vezi pct. 4.4)
a fost raportată în
timpul tratamentului cu
inhibitori ai ECA în
anumite circumstanţe
(pacienţi cu transplant
renal, pacienţi care
efectuează şedinţe de
dializă).
Tulburări
psihice tulburări ale
dispoziţiei sau
ale somnului
Tulburări ale
sistemului
nervos parestezii,
cefalee, astenie,
ameţeli, vertij confuzie sincopă
13
Tulburări
oculare tulburări de
vedere
Tulburări
acustice şi
vestibulare tinitus
Tulburări
cardiace aritmie, inclusiv
bradicardie, tahicardie
ventriculară, fibrilaţie
atrială, angină pectorală
şi infarct miocardic,
posibil ca urmare a
hipotensiunii arteriale
marcate la pacienţii cu
risc crescut (vezi pct.
4.4).
torsada vârfurilor
(cu potenţial letal)
(vezi pct. 4.4 şi
4.5)
Tulburări
vasculare hipotensiune
arterială sau
hipotensiune
arterială
ortostatică
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
tusea uscată a
fost raportată la
utilizarea
inhibitorilor
ECA. Este o
tuse persistentă,
care dispare la
întreruperea
tratamentului.
În prezenţa
acestui
simptom
trebuie avută în
vedere
etiologia
iatrogenă. La
utilizarea
inhibitorilor
ECA a fost
raportată
dispnee.
bronhospasm pneumonie
eozinofilică, rinită
Tulburări
gastrointestinale
constipaţie,
xerostomie,
greaţă, dureri
epigastrice,
anorexie,
vărsături, dureri
abdominale,
disgeuzie,
dispepsie,
diaree
pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
hepatită citolitică sau
colestatică (vezi pct.
4.4)
în caz de
insuficienţă
hepatică, există
posibilitatea
apariţiei
encefalopatiei
hepatice (vezi pct.
4.3 şi 4.4)
Afecţiuni
cutanate şi ale
erupţie cutanată
tranzitorie, angioedem al
feţei,
eritem polimorf,
necroliză epidermică
14
ţesutului
subcutanat
prurit, erupţii
maculopapulare extremităţilor,
buzelor,
mucoaselor,
limbii, glotei
şi/sau laringelui,
urticarie (vezi
pct. 4.4);
reacţii de
hipersensibilitate,
în primul rând
dermatologice, la
persoanele cu
predispoziţie la
alergii şi reacţii
astmatiforme;
purpură;
există
posibilitatea
agravării
lupusului
eritematos
diseminat acut
pre-existent
toxică, sindrom
Stevens Johnson;
au fost raportate cazuri
de reacţii de
fotosensibilizare (vezi
pct. 4.4).
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
crampe
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
insuficineţă
renală
insuficienţă renală
acută
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
impotenţă
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
astenie transpiraţii
Investigaţii
diagnostice
interval QT
prelungit pe
electrocardiogramă
(vezi pct. 4.4 şi
4.5);
creştere a
concentraţiei
plasmatice a
acidului uric şi a
glicemiei, în
timpul
tratamentului ;
creştere uşoară a
uremiei şi a
creatininemiei,
reversibile la
întreruperea
tratamentului.
Această creştere
este mai frecventă
în caz de stenoză a
arterei renale,
hipertensiune
15arterială tratată cu
diuretice,
insuficienţă renală
;
valori serice
crescute ale
enzimelor hepatice
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
hipercalcemie
depleţie de potasiu
cu hipokaliemie
marcată, la anumiţi
pacienţi cu risc
crescut (vezi pct.
4.4);
creştere a
concentraţiei
plasmatice a
potasiului, în
general tranzitorie
;
hiponatremie cu
hipovolemie, care
determină
deshidratare şi
hipotensiune
arterială ortostatică
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială asociată uneori cu
greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre
anurie (datorită hipovolemiei), tulburări de retenţie hidrosalină (hiponatremie şi hipokaliemie).
Primele măsuri care trebuie aplicate constau în eliminarea rapidă a produsului (produselor) ingerate
prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, apoi în refacerea echilibrului hidro-electrolitic
într-un centru specializat, până la revenirea la normal.
Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie plasat în supinaţie, cu capul mai jos decât
restul corpului. Dacă este necesar trebuie să se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină
izotonă sau alte metode de refacere a volumului circulant.
Perindoprilatul, metabolitul active al perindoprilului, poate fi îndepărtat prin dializă (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: perindopril şi diuretice
codul ATC: C09BA04
16
Prindex Plus este o combinaţie de sare de perindopril terţ-butilamină,, un inhibitor al enzimei de
conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile farmacologice ale
combinaţiei derivă din cele ale fiecărei componente în parte, în completarea celor derivate din acţiunea
sinergică a ambelor substanţe active din combinaţie.
Mecanism de acţiune
Cu privire la Prindex Plus
Prindex Plus produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele două componente.
Cu privire la perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) care
converteşte angiotensina I în angiotensină II, substanţă cu proprietăţi vasoconstrictoare; în plus,
enzima stimulează secreţia de aldosteron în cortexul adrenal şi stimulează degradarea bradikininei, o
substanţă vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.
Aceasta duce la:
- o reducere a secreţiei de aldosteron
- o stimulare a activităţii reninei plasmatice deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ.
- reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular din muşchi şi
rinichi, fără retenţie suplimentară de sodiu şi apă sau tahicardie reflexă, în tratamentului de lungă
durată.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului se manifestă şi la pacienţii cu concentraţii mici sau
normale de renină.
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilatul. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.
Perindoprilul reduce efortul inimii prin:
- efect vasodilator venos, determinat probabil de modificările metabolismului prostaglandinelor,
rezultând reducerea presarcinii;
- reducerea rezistenţei periferice totale, rezultând reducerea postsarcinii.
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
- o reducere a presiunilor de umplere ventriculară stângă şi dreaptă;
- o reducere a rezistenţei vasculare periferice totale;
- o creştere a debitului cardiac şi ameliorarea indicelui cardiac;
- o creştere a fluxului sanguin regional muscular.
Testele de efort arată, de asemenea, ameliorări.
Cu privire la indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indol, înrudit farmacologic cu diureticele
tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia de sodiu din segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia
urinară de sodiu şi cloruri şi, într-o măsură mai mică, excreţia de potasiu şi magneziu, crescând astfel
excreţia urinară şi având acţiune antihipertensivă.
Efecte farmacodinamice
Cu privire la Prindex Plus
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Prindex Plus exercită un efect antihipertensiv dependent
de doză asupra tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, în ortostatism sau supinaţie. Efectul
antihipertensiv durează 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună şi
fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice,
administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a produs efect antihipertensiv cu caracter
sinergic, în relaţie cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb, a evaluat din punct de vedere
ecocardiografic efectele combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS comparativ cu administrarea
de enalapril în monoterapie.
17
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indexul de masă al ventriculului stâng
(IMVS) >120g/m² la bărbaţi şi >100g/m² la femei) au fost incluşi prin randomizare fie în grupul de
tratament cu perindopril terţbutilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă
0,625 mg fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, fiind urmăriţi pe parcursul unui an
de terapie. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic al tensiunii arteriale, până la 8mg
perindopril terţbutilamină (echivalent cu 10 mg perindopril arginină) şi până la 2,5 mg indapamidă,
respectiv până la 40 mg enalapril o dată pe zi. Doar 34% dintre subiecţi au rămas trataţi cu 2 mg
perindopril terţbutilamină (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/0,625mg indapamidă
(comparativ cu 20% trataţi cu 10 mg enalapril).
La finalul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult în grupul tratat cu
perindopril/indapamidă (-10,.1 g/m²) decât în grupul tratat cu enalapril (-1.1 g/m²), la toţi pacienţii
randomizaţi. Diferenţa între grupuri în ceea ce priveşte modificarea IMVS a fost de -8,3 (IÎ 95% (-
11,5, -5.0), p<0,0001).
Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins cu doze de perindopril/indapamidă mai mari decât cele
autorizate pentru perindopril/indapamidă 2,5 mg/0,625 mg şi perindopril/indapamidă 5 mg/1,25 mg.
În ceea ce priveşte tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile randomizate a fost de -
5,8 mmHg (IÎ 95% (-7.9, -3.7), p<0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2.3mmHg (IÎ 95%
(-3,6, -0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului tratat cu
perindopril/indapamidă.
Cu privire la perindopril
Perindoprilul este activ în toate gradele de hipertensiune arterială: de la uşoarăla moderată sau severă.
Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în poziţie şezând, cât şi în
ortostatism. Activitatea antihipertensivă după administrarea unei doze unice este maximă în intervalul
4 - 6 ore după administrare şi se menţine peste 24 ore.
Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie la 24 ore, de aproximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună de
tratament şi este menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi reface elasticitatea arterelor mari, corectează
modificările histomorfometrice din arteriole de rezistenţă şi reduce hipertrofia ventriculară stângă.
Dacă este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic. Asocierea unui
inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociată utilizării în monoterapie a
diureticului.
Cu privire la indapamidă
Indapamida, în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv care durează 24 ore, efectul aparând la
doze la care proprietăţile diuretice sunt minime. Acţiunea antihipertensivă este proporţională cu
ameliorarea complianţei arteriale şi cu reducerea rezistenţei vasculare totale şi arteriolare periferice.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
La depăşirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic înrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv
atinge un platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace,
dozele nu trebuie crescute.
În plus, s-a demonstrat că, pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:
- nu prezintă efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol;
- nu prezintă efecte asupra metabolismului hidrocarbonaţilor, nici la diabeticii hipertensivi.
18
Date din studiile clinice cu privire la blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia.
Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea,
pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Cu privire la Prindex Plus
Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor
farmacocinetice, comparativ cu administrarea lor în monoterapie.
Cu privire la perindopril
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, iar concentraţia maximă plasmatică
este atinsă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este
de 1 oră.
Perindopril este un pro-medicament. Douăzeci şi şapte la sută din doza administrată se regăseşte în
plasmă sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai
are alţi 5 metaboliţi, inactivi. Concentraţia maximă plasmatică de perindoprilat este atinsă în decurs de
3 - 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade transformarea în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea,
perindopril terţ-butilamină trebuie administrat oral, în doză unică, dimineaţa, înainte de micul dejun.
S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
19
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei şi este dependentă de
concentraţie. Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică al
fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea stării de echilibru în decurs de 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.
În insuficienţa renală este necesară ajustarea dozelor în funcţie de gradul insuficienţei (clearance-ul
creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului în dializă este de 70 ml/min. Cinetica perindoprilului este modificată la
pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al produsului netransformat este redus la jumătate. Totuşi,
cantitatea de perindoprilat formată nu scade, de aceea nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2
şi 4.4).
Cu privire la indapamidă
Absorbţie
Indapamida este rapid şi complet absorbită din tractul digestiv.
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la om în aproximativ o oră după administrarea orală a
medicamentului. Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire prin eliminare este între 14 şi 24 ore (în medie 18 ore). Administrarea unor
doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70 % din doză) şi
fecale (22 %) sub forma unor metaboliţi inactivi.
Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia de perindopril şi indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de cea a
componentelor individuale. Manifestările renale nu par a fi potenţate la şobolan. Totuşi, combinaţia
produce toxicitate gastro-intestinală la câine şi efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de
şobolan (comparativ cu perindoprilul în monoterapie).
Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de
siguranţă foarte mari în comparaţie cu dozele terapeutice utilizate.
Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui
potenţial genotoxic, carcinogenic sau teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
20
2 ani
2 luni după prima deschidere a pungii laminate în care este ambalat blisterul.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a proteja de umiditate.
Dacă nu se deschide ambalajul, acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare. După
deschiderea pungii laminate, blisterele trebuie păstrate în cutie, la temperaturi sub 30C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în blistere din PVC/PVdC-Aluminiu introduse într-o pungă de protecţie,
din aluminiu, împreună cu un desicant care protejează comprimatele de umezeală. Desicantul nu
trebuie înghiţit.
Mărimi de ambalaj
30, 90 şi 100
30 comprimate x 1 blister
30 comprimate x 3 blistere
25 comprimate x 4 blistere
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GLENMARK PHARMACEUTICALS S.R.O.
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3488/2011/01-02-03
3489/2011/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: Iunie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prindex Plus 2 mg/0,625 mg comprimate
Prindex Plus 4 mg/1,25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Prindex Plus 2 mg/0,625 mg comprimate:
Fiecare comprimat conţine sare de perindopril terţ-butilamină 2 mg, echivalent cu perindopril
1,669 mg şi indapamidă 0,625 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 58,47 mg.
Prindex Plus 4 mg/1,25 mg comprimate:
Fiecare comprimat conţine sare de perindopril terţ-butilamină 4 mg, echivalent cu perindopril
3,338 mg şi indapamidă 1,25 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 58,47 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
2 mg/0,625 mg:
Comprimate în formă de tijă, de culoare albă, inscripţionate cu „P” şi „I” de o parte şi de alta a liniei
de demarcaţie de pe una dintre feţe şi cu o linie de demarcaţie pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două jumătăţi.
4 mg/1,25 mg:
Comprimate în formă de tijă, de culoare albă, cu o linie mediană pe ambele feţe, inscripţionate cu „PI”
pe una dintre feţe şi plane pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prindex Plus este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii la care tensiunea
arterială nu este controlată adecvat numai cu administrarea perindopril.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Un comprimat Prindex Plus 2 mg/0,625 mg administrat în doză unică, preferabil dimineaţa şi înainte
de micul dejun. Este recomandată ajustarea individuală a dozei, în funcţie de componente, atunci când
2
este posibil. Prindex Plus 4 mg/1,25 mg comprimate trebuie utilizat atunci când tensiunea arterială nu
poate fi controlată corespunzător cu Prindex Plus 2 mg/0,625 mg comprimate (acolo unde este
disponibil).
Când este posibil, poate fi luată în considerare schimbarea direct de la monoterapia cu perindopril la
Prindex Plus.
Vârstnici (vezi pct.4.4)
Tratamentul trebuie iniţiat după evaluarea răspunsului tensiunii arteriale şi a funcţiei renale.
Pacienţi cu insuficienţa renală (vezi pct. 4.4):
Tratamentul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30
ml/min).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) se recomandă
iniţierea tratamentului cu doze mici adecvate ale medicamentelor administrate individual concomitent.
La pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea
dozei. Monitorizarea stării clinice a pacientului trebuie să includă determinări frecvente ale potasemiei
şi creatininemiei.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2)
În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.
La pacienţii cu alterări moderate ale funcţiei hepatice, nu este necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei perindopril arginină/indapamidă la copii şi adolescenţi nu au fost
încă stabilite.
Prindex Plus nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la perindopril, indapamidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct.6.1.
Contraindicaţii legate de perindopril:
Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA;
Antecedente de edem angioneurotic (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai
ECA;
Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic;
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Administrarea concomitentă a perindoprilului cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73
m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Contraindicaţii legate de indapamidă:
Hipersensibilitate la indapamidă sau orice altă sulfonamidă
Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min)
Encefalopatie hepatică
Insuficienţă hepatică severă
Hipokaliemie
Ca regulă generală, administrarea acestui medicament nu este recomandată în combinaţie cu
agenţi non antiaritmici care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5)
Alăptare (vezi pct. 4.6).
3
Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, Prindex Plus nu trebuie utilizat la:
Pacienţii care urmează proceduri de dializă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Comune pentru perindopril şi indapamidă
Litiu:
Tratamentul concomitent cu litiu şi combinaţia perindopril şi indapamidă nu este, de obicei,
recomandat (vezi pct 4.5).
Cu privire la perindopril
Neutropenie/agranulocitoză:
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei,
trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi,
neutropenia apare rar. Perindopril trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli
vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau
procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special dacă este prezentă şi afectarea
preexistentă a funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care, în unele
cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti
pacienţi, se recomandă monitorizarea regulată a numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie atenţionaţi
să raporteze oricare semn de infecţie (de exemplu dureri în gât, febră).
Hipersensibilitate/angioedem
Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv perindopril, a fost
raportat angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acestea pot apărea
în orice moment al tratamentului. În aceste cazuri, perindopril trebuie întrerupt imediat şi se
recomandă o monitorizare adecvată, pentru a se asigura dispariţia completă a simptomelor, înaintea
externării pacientului. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor, nu a
fost necesar, de obicei, tratament, însă pot fi administrate, la nevoie, antihistaminice.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi fatal. În cazurile în care sunt implicate limba, glota
sau laringele, cu posibilitate de obstrucţie a căilor respiratorii, trebuie administrat imediat tratamentul
adecvat, care poate include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 – 0,5 ml)
şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.
La pacienţii care aparţin rasei negre, care iau tratament cu inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, s-a raportat o frecvenţă mai mare de apariţie a angioedemului comparativ cu celelalte
rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem necorelat cu administrarea inhibitorilor ECA pot prezenta un
risc crescut de apariţie a angioedemului în cursul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
acuzat dureri abdominale (cu sau fără greţuri sau vărsături); în unele cazuri pacienţii nu au prezentat
anterior angioedem facial, iar concentraţia plasmatică a esterazei C-1 a fost normală. Angioedemul a
fost diagnosticat prin tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-
au ameliorat după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus
în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care acuză dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării:
4
La pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA şi în procedură de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespi) au apărut cazuri izolate de reacţii de hipersensibilitate anafilactoide care
pun viaţa în pericol. De aceea, inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici în
tratament de desensibilizare şi sunt contraindicaţi în timpul imunoterapiei antiveninoase. Aceste reacţii
anafilactoide pot fi prevenite prin întreruperea tratamentului cu inhibitor al ECA cu 24 ore înaintea
iniţierii procedurilor de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):
Rar, pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate
mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitori ai ECA, înainte de
fiecare afereză.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:
La pacienții care efectuează şedinţe de dializați cu membrane de flux mare (cum ar fi AN 69) și tratați
concomitent cu un inhibitor al ECA au fost raportate cazuri de reacții anafilactoide. La acești pacienți
se poate lua în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de
medicamente antihipertensive.
Diuretice care economisesc potasiul, săruri de potasiu:
De regulă, nu se recomandă asocierea de perindopril cu diuretice care economisesc potasiul sau cu
săruri de potasiu (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Sarcină:
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
terapia cu inhibitori ai ECA este considerată absolut necesară, la pacientele care doresc să rămână
gravide, tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive al căror profil de siguranţă
pentru utilizare în cursul sarcinii este bine stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu
inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată terapie alternativă (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Cu privire la indapamidă:
La pacienţii cu disfuncţie hepatică, diureticele tiazidice sau de tip tiazidic pot determina encefalopatie
hepatică. În acest caz, tratamentul cu medicamentul care conţine diuretic trebuie întrerupt imediat.
Fotosensibilitate:
Au fost raportate cazuri de fotosensibilitate la utilizarea diureticelor tiazidice şi a celor înrudite cu
tiazidele (vezi pct.4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului, se recomandă
5
oprirea acestuia; dacă se consideră necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă
protejarea zonelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.
Precauţii speciale pentru utilizare
Comune perindoprilului şi indapamidei:
Insuficienţă renală:
Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30
ml/min).
La anumiţi pacienţi hipertensivi fără afecţiuni renale preexistente şi la care analizele de sânge arată
insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt şi eventual reînceput fie cu o doză mai
mică fie prin administrarea unei singure componente active.
La aceşti pacienţi, urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi
potasemiei după 2 săptămâni de tratament şi ulterior la intervale de 2 luni pe perioada de stabilitate a
tratamentului. Insuficienţa renală a fost raportată, mai ales în caz de insuficienţă cardiacă severă sau de
insuficienţa renală produsă de patologia renală preexistentă (de exemplu, stenoza arterei renale).
De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală de arteră renală sau pe rinichi
funcţional unic.
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic:
Hipotensiunea arterială poate apărea brusc la pacienţii cu dezechilibru de sodiu preexistent (în special,
la pacienţii cu stenoza arterei renale). În consecinţă, trebuie căutate sistematic semne clinice pentru
depleţie hidrică şi electrolitică, care pot fi determinate de episoade de diaree sau vărsături.
La aceşti pacienţi trebuie monitorizată electrolitemia în mod regulat.
La apariţia unei hipotensiuni arteriale excesive, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină
izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu exclude continuarea tratamentului. După normalizarea tensiunii
arteriale şi refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat cu doza cea mai mică sau prin
administrarea unei singure componente active a medicamentului.
Hipokaliemia:
Combinaţia de perindopril cu indapamidă nu previne instalarea hipokaliemiei mai ales la pacienţii cu
diabet zaharat sau insuficienţă renală. De aceea, similar altor combinaţii antihipertensive care conţin
diuretic trebuie monitorizată regulat potasemia.
Excipienţi:
Prindex Plus nu trebuie administrat la pacienţi cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.
Cu privire la perindopril:
Tuse:
În timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei poate apărea o tuse seacă.
Aceasta este caracterizată de persistenţă şi remitere la întreruperea tratamentului. Când apare acest
simptom trebuie luată în considerare şi o etiologia iatrogenă. Dacă tratamentul cu inhibitor al ECA
este indispensabil, trebuie luată în considerare continuarea tratamentului.
Copii şi adolescenţi:
6
La copii şi adolescenţi, nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului administrat în
monoterapie sau în asociere.
Există riscul hipotensiunii arteriale bruşte şi/sau a insuficienţei renale acute (în insuficienţă cardiacă şi
la pacienţii cu dezechilibru electrolitic şi/sau hipovolemie etc.)
La pacienţii cu dezechilibru electrolitic şi hipovolemie (determinate, de exemplu, prin restricţii
dietetice de sare, terapie diuretică anterioară pe termen lung), la pacienţii cu tensiune arterială iniţială
scăzută, în stenoza arterei renale, în insuficienţă cardiacă congestivă, precum şi la cei cu ciroză
hepatică cu edeme şi ascită, s-a observat prezenţa unei stimulări pronunţate a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron.
În aceste cazuri, administrarea unui inhibitor al ECA poate induce – în special după administrarea
dozei iniţiale şi în primele 2 săptămâni de tratament - o scădere bruscă a tensiunii arteriale, creşterea
valorilor creatininemiei, manifestări care sunt semnele unei insuficienţe renale funcţionale.
Insuficienţa renală poate apărea brusc, cu toate că este mai puţin frecvent, sau se poate dezvolta în
cursul tratamentului.
În aceste cazuri, se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mai mici, urmată de creşterea gradată a
dozelor.
Vârstnici:
Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale şi a potasemiei. Pentru
evitarea hipotensiunii arteriale indusă de tratament, doza de perindopril trebuie ajustată în funcţie de
modificările tensiunii arteriale, în special la pacienţii cu depleţie hidro-electrolitică.
Pacienţii cu ateroscleroză cunoscută:
Cu toate că riscul hipotensiunii arteriale există la toţi pacienţii, se recomandă precauţie specială în caz
de boală ischemică cardiacă şi tulburări cerebrovasculare, în aceste cazuri, iniţierea tratamentului fiind
făcută cu doza mică.
Hipertensiune renovasculară
Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Totuşi, inhibitori enzimei de conversie
a angiotensinei pot fi utili la pacienţii cu hipertensiune renovasculară în aşteptarea intervenţiei
chirurgicale sau la cei la care tratamentul chirugical nu este posibil.
În cazul unei stenoze arteriale renale cunoscute sau suspectate, tratamentul cu Prindex Plus va fi iniţiat
în spital, cu doză mică şi monitorizare continuă a funcţiei renale şi a potasemiei, deoarece o parte
dintre aceşti pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, de obicei reversibilă la întreruperea
tratamentului.
Alţi pacienţi cu risc:
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent
(asociat cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub
supraveghere medicală atentă şi cu doze scăzute. La pacienţii hipertensivi şi la cei cu insuficienţă
coronariană, după iniţierea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este necesară întreruperea
tratamentului cu beta-blocante: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.
Pacienţi cu diabet zaharat:
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie
monitorizată strict, mai ales în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Diferenţe etnice:
7
Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA, perindoprilul are o eficacitate antihipertensivă mai redusă la
pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu pacienţii care aparţin altor rase, posibil din cauza
prevalenţei mai mari a reninemiei reduse la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
Chirurgie/anestezie:
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot produce hipotensiune arterială în timpul
anesteziei, în special dacă sunt administraţi concomitent cu anestezice cu potenţial hipotensiv.
De aceea, atunci când este posibil, se recomandă întreruperea administrării de inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei cu durată lungă de acţiune aşa cum este perindopril, cu o zi înaintea
intervenţiei chirurgicale.
Stenoza aortică sau stenoză mitrală/cardiomiopatia hipertrofică:
Inhibirorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie în stenoza aortică şi în cardiomiopatia hipertrofică cu
obstrucţia volumului de ejecţie a ventriculului stâng.
Insuficienţă hepatică:
Rareori, utilizarea de inhibitori ai ECA a fost asociată cu apariţia unui sindrom care are ca primă
manifestare icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces.
Mecanismul acestui sindrom este necunoscut. La pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA care
dezvoltă icter sau creşterea marcată a valorilor enzimelor hepatice, trebuie întrerupt tratamentul cu
inhibitor al ECA şi trebuie să li se administreze un tratament adecvat de întreţinere (vezi pct. 4.8).
Hiperkaliemia:
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu perindopril, s-a observat o creştere a
potasemiei. Factorii de risc apentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţă renală, agravarea
disfuncţiei renale, vârsta (peste 70 ani), diabet zaharat, evenimentele intercurente, în special
deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a
diureticelor care economisesc potasiul (spironolactonă, eplerenonă, triamteren, amilorid), a
suplimentelor cu potasiu sau substituenţi de sare ce conţin potasiu; pacienţi în tratament cu alte
medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu, heparina).
Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu, dar şi a substituenţilor de
sare care conţin potasiu poate duce la creşterea semnificativă a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu
insuficienţă renală. Hiperkaliemia poate produce aritmii severe, uneori letale.
Dacă utilizarea concomitentă a acestor medicamente este considerată necesară, aceasta trebuie făcută
cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).
Cu privire la indapamidă:
Echilibrul hidro-electrolitic:
Valoarea natremiei:
Valoarea natremiei trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului, apoi monitorizată la intervale
regulate. Toate diureticele pot produce hiponatremie, uneori cu consecinţe grave. Iniţial, scăderea
valorilor sodiului poate fi asimptomatică, de aceea, monitorizarea regulată este esenţială.
Monitorizarea trebuie efectuată mai frecvent la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.8
şi 4.9).
Valoarea potasemiei:
Scăderea potasiului până la hipokaliemie reprezintă o reacţie adversă principală a tiazidelor şi a
medicamentelor înrudite. La grupele de populaţie cu risc mare, trebuie prevenită apariţia hipokaliemiei
(≤3,4 mmol/l), de exemplu, la vârstnici şi/sau persoane malnutrite, indiferent dacă li se administrează
8
sau nu medicaţie concomitentă, la pacienţii cirotici cu edeme şi ascită, pacienţi coronarieni şi
pacienţicu insuficienţă cardiacă.
La aceşti pacienţi, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul aritmiilor.
Pacienţii cu interval QT prelungit prezintă, de asemenea, risc de aritmie, indiferent dacă etiologia este
congenitală sau iatrogenă.
Hipokaliemia şi bradicardia reprezintă factori predispozanţi pentru apariţia unor aritmii severe,
potenţial letale, mai ales torsada vârfurilor.
În toate aceste situaţii este necesară monitorizarea mai frecventă a potasemiei. Prima determinare a
potasemiei trebuie efectuată în prima săptămână după începerea tratamentului.
Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea
terapeutică.
Calcemia:
Diureticele tiazidice şi cele de tip tiazidic pot scădea excreţia urinară a calciului, cu creşterea uşoară şi
tranzitorie a calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate indica prezenţa unui hiperparatiroidism
nediagnosticat. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie evaluată funcţia
paratiroidiană.
Glicemia:
Monitorizarea glicemiei la diabetici este importantă, în special în prezenţa hipokaliemiei.
Acid uric:
La pacienţii cu hiperuricemie, frecvenţa atacurilor de gută poate creşte.
Funcţia renală şi diureticele:
Diureticele tiazidice şi cele de tip tiazidic au eficacitate maximă numai la funcţie renală normală sau
uşor afectată (creatininemia mai mică decât aproximativ 25 mg/l, de exemplu 220 μmol/l la adult).
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutatea corporală şi sex,
utilizând formula Cockroft, după cum urmează:
Clcr = (140 - vârsta) × greutate corporală/0,814 × creatininemie
unde: vârsta este exprimată în ani,
greutatea corporală în kilograme
creatininemia în μmol/l
Această formulă este validă pentru bărbaţii vârstnici. La paciente vârstnice, valoarea calculată folosind
formula de mai sus, trebuie înmulţită cu 0,85.
Hipovolemia, secundară pierderii de fluide şi sodiu induse de diuretic la iniţierea tratamentului, duce
la scăderea filtrării glomerulare. Aceasta determină creşterea uremiei şi creatininemiei. La pacienţii cu
funcţie renală normală, această disfuncţie renală tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o
insuficienţă renală preexistentă.
Sportivi:
Sportivii trebuie avertizaţi că acest medicament conţine o componentă activă care poate da reacţii fals
pozitive la testele antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
9
Comune perindoprilului şi indapamidei
Administrări concomitente nerecomandate:
Litiu: În timpul tratamentului concomitent cu litiu şi inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri
reversibile ale litemiei şi ale toxicităţii litiului. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice cu
inhibitori ai ECA poate creşte suplimentar valorile litemiei şi riscul toxicităţii litiului. Nu se
recomandă utilizarea combinaţiei de perindopril şi indapamidă, concomitent cu litiul, dar, dacă
administrarea concomitentă de inhibitor al ECA şi litiu este necesară, se recomandă monitorizarea
strictă a litemiei şi ajustarea dozele de litiu (vezi pct. 4.4).
Administrări concomitente care necesită precauţii speciale:
Baclofen:
Potenţare a efectului antihipertensiv.
Monitorizare a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale şi, dacă este
necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.
Antiinflamatoarele nesteriodiene (inclusiv doze mari de acid acetilsalicilic): când inhibitorii ECA sunt
administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiane (adică acid acetilsalicilic în dozele
corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitorii de COX
2 şi AINS neselective),
poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv.
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a
funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi la o creştere a kaliemiei,
mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală pre-existentă . Tratamentul concomitent trebuie administrat
cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în
considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior,
periodic.
Administrări concomitente care necesită precauţii:
Antidepresivele (triciclice) de tip imipraminic, neurolepticele: creşterea efectului antihipertensiv şi a
riscului de hipotensiune arterială postural (efect aditiv).
Corticosteroizi, tetracosactid: reducerea efectului antihipertensiv (corticosteroizii pot induce retenţie
de sodiu şi apă).
Alte antihipertensive: administrarea altor antihipertensive creşte efectele hipotensive ale
perindoprilului şi indapamidei.
Interacţiuni potenţiale determinate de perindopril:
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Administrări concomitente nerecomandate:
Diureticele care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în asociere),
substituenţi de sare care conţin potasiu: inhibitorii ECA pot atenua pierderea de potasiu indusă de
diuretic. Diureticele care economisesc potasiul, de exemplu spironolactona, triamteren sau amilorid,
suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu pot determina creşteri
semnificative ale valorilor potasemiei (cu potenţial letal). Dacă utilizarea concomitentă este indicată,
datorită hipokaliemiei documentate, diureticele trebuie utilizate cu precauţie şi necesită monitorizarea
frecventă a potasemiei şi a ECG.
10
Administrări concomitente care necesită precauţii speciale:
Antidiabeticele (insulina, antidiabetice orale de tip sulfonamidic): interacţiuni raportate pentru
captopril şi enalapril.
Inhibitorii ECA pot creşte efectele de reducere a glicemiei ale insulinei şi antidiabeticelor orale de tip
sulfonamidă. Instalarea episoadelor hipoglicemice este foarte rară (ca urmare a ameliorării toleranţei
la glucoză şi a reducerii necesarului de insulină).
Administrări concomitente care necesită precauţii:
Alopurinolul, citotostatice sau imunosupresoare, corticosteroizii (de uz sistemic) sau procainamide:
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu inhibitori ai ECA creşte riscul leucopeniei
Anestezice: Inhibitorii ECA pot creşte efectele hipotensive ale anumitor anestezice.
Diuretice (tiazidice sau de ansă): La iniţierea tratamentului cu perindopril, un tratament anterior cu
doze mari de diuretice poate determina hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială.
Aur: au fost raportate rar reacţii de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă,
vărsături şi hipotensiune arterială) la pacienţii trataţi concomitent cu aur injectabil (aurotiomalat de
sodiu) şi inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
Interacţiuni potenţiale determinate de indapamidă:
Administrări concomitente care nu sunt recomandate:
Administrări concomitente care necesită precauţii speciale:
Medicamente care determină torsada vârfurilor: Din cauza riscului hipokaliemiei, indapamida trebuie
administrată cu precauţie în asociere cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor, cum sunt:
antiaritmice clasă IA (chinidina, hidrochinidina, disopiramida); antiaritmice clasă III (amiodarona,
dofetilida, ibutilida, bretilium, sotalolul); unele neuroleptice (clorpromazina, ciamemazina,
levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); benzamide (amisulprida, sulpirida, sultopridă,
tiaprida); butirofenone (droperidol, haloperidol); alte neuroleptice (pimozida); alte substanţe, cum sunt
bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină,
pentamidină, sparfloxacină, vincamină intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină. Se recomandă
prevenirea şi corecţia valorilor mici ale potasemiei şi, la nevoie, monitorizarea intervalului QT.
Medicamente care scad nivelul potasiului: amfotericină B (administrare i.v.), glucocorticoizi şi
mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactid, laxative stimulante: Creşterea riscului de
hipokaliemie (efect aditiv). Potasemia trebuie monitorizată şi corectată când este necesar. La pacienţii
în tratament cu glicozide digitalice, se recomandă precauţie specială.
Glicozide cardiace:
Hipokaliemia poate creşte efectul toxic al glicozidelor cardiace. Se recomandă monitorizarea valorilor
plasmatice ale potasiului şi a ECG şi dacă este necesar, tratamentul va fi reconsiderat.
Administrări concomitente care necesită precauţii:
Metformină:
Acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată
de utilizarea diureticelor, şi, în special a diureticelor de ansă.
A nu se utiliza metformină când valorile creatininemiei depăşesc 15 mg/l (135 μmol/l) la bărbaţi şi 12
mg/l (100 μmol/l) la femei.
Substanţe de contrast iodate:
11
În prezenţa deshidratării induse de diuretic, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special
la utilizarea unor doze mari de substanţe de contrast iodate. Înainte de administrarea substanţelor de
contrast iodate, pacientul trebuie rehidratat.
Săruri de calciu:
Risc de hipercalcemie, datorat scăderii eliminării urinare de calciu.
Ciclosporina:
Riscul de apariţie a creatininemiei poate creşte fără modificarea concentraţiei plasmatice a
ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei de sodiu/apă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării,
Prindex Plus nu este recomandat în timpul primului trimestru se sarcină. Prindex Plus este
contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină.
Prindex Plus este contraindicat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere
a tratamentului cu Prindex Plus trebuie luată având în vedere importanţa tratamentului pentru mamă.
Sarcină
Cu privire la perindopril:
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al
treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
D a t e l e epidemiologice privind riscul de teratogenitate apărut în u r m a expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente:
totuşi, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu
IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
S e cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină induce
fetotoxicitate umană (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
N o u - născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Cu privire la indapamidă:
Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce
volumul plasmatic matern, şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-
placentară şi întârziere a creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului, s-au raportat
cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi.
Alăptare
Prindex Plus este contraindicat în cursul alăptării.
Cu privire la perindopril:
12
Deoarece nu există informaţii disponibile cu privire la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării,
perindoprilul nu este recomandat şi sunt de preferat alte tratamente cu un profil de siguranţă dovedit
pentru utilizarea în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.
Cu privire la indapamidă:
Indapamida este excretată în laptele matern. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice
care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei.
Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide, hipokaliemie şi icter
nuclear.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cu privire la perindopril, indapamidă şi Prindex Plus
Niciuna dintre cele două substanţe active, administrate în monoterapie sau combinate în Prindex Plus
nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi pot să apară
anumite reacţii individuale datorate scăderii tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului
sau în cazul terapiei asociate cu alte medicamente antihipertensive.
Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi diminuează pierderea
potasiului produsă de indapamidă. 4% dintre pacienţii în tratament cu Prindex Plus pot să prezinte
hipokaliemie (potasemie <3,4 mmol/l).
În timpul tratamentului pot fi observate următoarele reacţii adverse care au fost clasificate în funcţie
de frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificare în
funcţie de
aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice trombocitopenie,
leucopenie/neutropenie,
agranulocitoză, anemie
aplastică, anemie
hemolitică.
Anemia (vezi pct. 4.4)
a fost raportată în
timpul tratamentului cu
inhibitori ai ECA în
anumite circumstanţe
(pacienţi cu transplant
renal, pacienţi care
efectuează şedinţe de
dializă).
Tulburări
psihice tulburări ale
dispoziţiei sau
ale somnului
Tulburări ale
sistemului
nervos parestezii,
cefalee, astenie,
ameţeli, vertij confuzie sincopă
13
Tulburări
oculare tulburări de
vedere
Tulburări
acustice şi
vestibulare tinitus
Tulburări
cardiace aritmie, inclusiv
bradicardie, tahicardie
ventriculară, fibrilaţie
atrială, angină pectorală
şi infarct miocardic,
posibil ca urmare a
hipotensiunii arteriale
marcate la pacienţii cu
risc crescut (vezi pct.
4.4).
torsada vârfurilor
(cu potenţial letal)
(vezi pct. 4.4 şi
4.5)
Tulburări
vasculare hipotensiune
arterială sau
hipotensiune
arterială
ortostatică
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
tusea uscată a
fost raportată la
utilizarea
inhibitorilor
ECA. Este o
tuse persistentă,
care dispare la
întreruperea
tratamentului.
În prezenţa
acestui
simptom
trebuie avută în
vedere
etiologia
iatrogenă. La
utilizarea
inhibitorilor
ECA a fost
raportată
dispnee.
bronhospasm pneumonie
eozinofilică, rinită
Tulburări
gastrointestinale
constipaţie,
xerostomie,
greaţă, dureri
epigastrice,
anorexie,
vărsături, dureri
abdominale,
disgeuzie,
dispepsie,
diaree
pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
hepatită citolitică sau
colestatică (vezi pct.
4.4)
în caz de
insuficienţă
hepatică, există
posibilitatea
apariţiei
encefalopatiei
hepatice (vezi pct.
4.3 şi 4.4)
Afecţiuni
cutanate şi ale
erupţie cutanată
tranzitorie, angioedem al
feţei,
eritem polimorf,
necroliză epidermică
14
ţesutului
subcutanat
prurit, erupţii
maculopapulare extremităţilor,
buzelor,
mucoaselor,
limbii, glotei
şi/sau laringelui,
urticarie (vezi
pct. 4.4);
reacţii de
hipersensibilitate,
în primul rând
dermatologice, la
persoanele cu
predispoziţie la
alergii şi reacţii
astmatiforme;
purpură;
există
posibilitatea
agravării
lupusului
eritematos
diseminat acut
pre-existent
toxică, sindrom
Stevens Johnson;
au fost raportate cazuri
de reacţii de
fotosensibilizare (vezi
pct. 4.4).
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
crampe
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
insuficineţă
renală
insuficienţă renală
acută
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
impotenţă
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
astenie transpiraţii
Investigaţii
diagnostice
interval QT
prelungit pe
electrocardiogramă
(vezi pct. 4.4 şi
4.5);
creştere a
concentraţiei
plasmatice a
acidului uric şi a
glicemiei, în
timpul
tratamentului ;
creştere uşoară a
uremiei şi a
creatininemiei,
reversibile la
întreruperea
tratamentului.
Această creştere
este mai frecventă
în caz de stenoză a
arterei renale,
hipertensiune
15arterială tratată cu
diuretice,
insuficienţă renală
;
valori serice
crescute ale
enzimelor hepatice
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
hipercalcemie
depleţie de potasiu
cu hipokaliemie
marcată, la anumiţi
pacienţi cu risc
crescut (vezi pct.
4.4);
creştere a
concentraţiei
plasmatice a
potasiului, în
general tranzitorie
;
hiponatremie cu
hipovolemie, care
determină
deshidratare şi
hipotensiune
arterială ortostatică
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială asociată uneori cu
greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre
anurie (datorită hipovolemiei), tulburări de retenţie hidrosalină (hiponatremie şi hipokaliemie).
Primele măsuri care trebuie aplicate constau în eliminarea rapidă a produsului (produselor) ingerate
prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, apoi în refacerea echilibrului hidro-electrolitic
într-un centru specializat, până la revenirea la normal.
Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie plasat în supinaţie, cu capul mai jos decât
restul corpului. Dacă este necesar trebuie să se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină
izotonă sau alte metode de refacere a volumului circulant.
Perindoprilatul, metabolitul active al perindoprilului, poate fi îndepărtat prin dializă (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: perindopril şi diuretice
codul ATC: C09BA04
16
Prindex Plus este o combinaţie de sare de perindopril terţ-butilamină,, un inhibitor al enzimei de
conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile farmacologice ale
combinaţiei derivă din cele ale fiecărei componente în parte, în completarea celor derivate din acţiunea
sinergică a ambelor substanţe active din combinaţie.
Mecanism de acţiune
Cu privire la Prindex Plus
Prindex Plus produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele două componente.
Cu privire la perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) care
converteşte angiotensina I în angiotensină II, substanţă cu proprietăţi vasoconstrictoare; în plus,
enzima stimulează secreţia de aldosteron în cortexul adrenal şi stimulează degradarea bradikininei, o
substanţă vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.
Aceasta duce la:
- o reducere a secreţiei de aldosteron
- o stimulare a activităţii reninei plasmatice deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ.
- reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular din muşchi şi
rinichi, fără retenţie suplimentară de sodiu şi apă sau tahicardie reflexă, în tratamentului de lungă
durată.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului se manifestă şi la pacienţii cu concentraţii mici sau
normale de renină.
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilatul. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.
Perindoprilul reduce efortul inimii prin:
- efect vasodilator venos, determinat probabil de modificările metabolismului prostaglandinelor,
rezultând reducerea presarcinii;
- reducerea rezistenţei periferice totale, rezultând reducerea postsarcinii.
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
- o reducere a presiunilor de umplere ventriculară stângă şi dreaptă;
- o reducere a rezistenţei vasculare periferice totale;
- o creştere a debitului cardiac şi ameliorarea indicelui cardiac;
- o creştere a fluxului sanguin regional muscular.
Testele de efort arată, de asemenea, ameliorări.
Cu privire la indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indol, înrudit farmacologic cu diureticele
tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia de sodiu din segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia
urinară de sodiu şi cloruri şi, într-o măsură mai mică, excreţia de potasiu şi magneziu, crescând astfel
excreţia urinară şi având acţiune antihipertensivă.
Efecte farmacodinamice
Cu privire la Prindex Plus
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Prindex Plus exercită un efect antihipertensiv dependent
de doză asupra tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, în ortostatism sau supinaţie. Efectul
antihipertensiv durează 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună şi
fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice,
administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a produs efect antihipertensiv cu caracter
sinergic, în relaţie cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb, a evaluat din punct de vedere
ecocardiografic efectele combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS comparativ cu administrarea
de enalapril în monoterapie.
17
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indexul de masă al ventriculului stâng
(IMVS) >120g/m² la bărbaţi şi >100g/m² la femei) au fost incluşi prin randomizare fie în grupul de
tratament cu perindopril terţbutilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă
0,625 mg fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, fiind urmăriţi pe parcursul unui an
de terapie. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic al tensiunii arteriale, până la 8mg
perindopril terţbutilamină (echivalent cu 10 mg perindopril arginină) şi până la 2,5 mg indapamidă,
respectiv până la 40 mg enalapril o dată pe zi. Doar 34% dintre subiecţi au rămas trataţi cu 2 mg
perindopril terţbutilamină (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/0,625mg indapamidă
(comparativ cu 20% trataţi cu 10 mg enalapril).
La finalul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult în grupul tratat cu
perindopril/indapamidă (-10,.1 g/m²) decât în grupul tratat cu enalapril (-1.1 g/m²), la toţi pacienţii
randomizaţi. Diferenţa între grupuri în ceea ce priveşte modificarea IMVS a fost de -8,3 (IÎ 95% (-
11,5, -5.0), p<0,0001).
Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins cu doze de perindopril/indapamidă mai mari decât cele
autorizate pentru perindopril/indapamidă 2,5 mg/0,625 mg şi perindopril/indapamidă 5 mg/1,25 mg.
În ceea ce priveşte tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile randomizate a fost de -
5,8 mmHg (IÎ 95% (-7.9, -3.7), p<0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2.3mmHg (IÎ 95%
(-3,6, -0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului tratat cu
perindopril/indapamidă.
Cu privire la perindopril
Perindoprilul este activ în toate gradele de hipertensiune arterială: de la uşoarăla moderată sau severă.
Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în poziţie şezând, cât şi în
ortostatism. Activitatea antihipertensivă după administrarea unei doze unice este maximă în intervalul
4 - 6 ore după administrare şi se menţine peste 24 ore.
Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie la 24 ore, de aproximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună de
tratament şi este menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi reface elasticitatea arterelor mari, corectează
modificările histomorfometrice din arteriole de rezistenţă şi reduce hipertrofia ventriculară stângă.
Dacă este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic. Asocierea unui
inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociată utilizării în monoterapie a
diureticului.
Cu privire la indapamidă
Indapamida, în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv care durează 24 ore, efectul aparând la
doze la care proprietăţile diuretice sunt minime. Acţiunea antihipertensivă este proporţională cu
ameliorarea complianţei arteriale şi cu reducerea rezistenţei vasculare totale şi arteriolare periferice.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
La depăşirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic înrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv
atinge un platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace,
dozele nu trebuie crescute.
În plus, s-a demonstrat că, pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:
- nu prezintă efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol;
- nu prezintă efecte asupra metabolismului hidrocarbonaţilor, nici la diabeticii hipertensivi.
18
Date din studiile clinice cu privire la blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia.
Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea,
pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Cu privire la Prindex Plus
Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor
farmacocinetice, comparativ cu administrarea lor în monoterapie.
Cu privire la perindopril
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, iar concentraţia maximă plasmatică
este atinsă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este
de 1 oră.
Perindopril este un pro-medicament. Douăzeci şi şapte la sută din doza administrată se regăseşte în
plasmă sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai
are alţi 5 metaboliţi, inactivi. Concentraţia maximă plasmatică de perindoprilat este atinsă în decurs de
3 - 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade transformarea în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea,
perindopril terţ-butilamină trebuie administrat oral, în doză unică, dimineaţa, înainte de micul dejun.
S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
19
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei şi este dependentă de
concentraţie. Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică al
fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea stării de echilibru în decurs de 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.
În insuficienţa renală este necesară ajustarea dozelor în funcţie de gradul insuficienţei (clearance-ul
creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului în dializă este de 70 ml/min. Cinetica perindoprilului este modificată la
pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al produsului netransformat este redus la jumătate. Totuşi,
cantitatea de perindoprilat formată nu scade, de aceea nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2
şi 4.4).
Cu privire la indapamidă
Absorbţie
Indapamida este rapid şi complet absorbită din tractul digestiv.
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la om în aproximativ o oră după administrarea orală a
medicamentului. Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire prin eliminare este între 14 şi 24 ore (în medie 18 ore). Administrarea unor
doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70 % din doză) şi
fecale (22 %) sub forma unor metaboliţi inactivi.
Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia de perindopril şi indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de cea a
componentelor individuale. Manifestările renale nu par a fi potenţate la şobolan. Totuşi, combinaţia
produce toxicitate gastro-intestinală la câine şi efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de
şobolan (comparativ cu perindoprilul în monoterapie).
Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de
siguranţă foarte mari în comparaţie cu dozele terapeutice utilizate.
Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui
potenţial genotoxic, carcinogenic sau teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
20
2 ani
2 luni după prima deschidere a pungii laminate în care este ambalat blisterul.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a proteja de umiditate.
Dacă nu se deschide ambalajul, acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare. După
deschiderea pungii laminate, blisterele trebuie păstrate în cutie, la temperaturi sub 30C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în blistere din PVC/PVdC-Aluminiu introduse într-o pungă de protecţie,
din aluminiu, împreună cu un desicant care protejează comprimatele de umezeală. Desicantul nu
trebuie înghiţit.
Mărimi de ambalaj
30, 90 şi 100
30 comprimate x 1 blister
30 comprimate x 3 blistere
25 comprimate x 4 blistere
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GLENMARK PHARMACEUTICALS S.R.O.
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3488/2011/01-02-03
3489/2011/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: Iunie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
