STANGEN 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Stangen 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine montelukast sodic, echivalent cu 10 mg montelukast.
Excipient: lactoză monohidrat 89,3 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate pătrate rotunjite, de culoare maro, marcat cu “MTS” pe o faţă şi cu “10” pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Stangen este indicat în tratamentul astmului bronşic ca terapie asociată la pacienţi cu vârsta de peste
15 ani, cu astm bronşic persistent uşor până la moderat, care nu sunt controlaţi în mod corespunzător
cu corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea "la nevoie" a β-agoniştilor cu acţiune scurtă nu
asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
La pacientii la care Stangen este indicat pentru astmul bronsic, poate, de asemenea, ameliora rinita
sezonieră alergică.
Stangen este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă
este bronhoconstricţia indusă de efort, la pacienţi cu vârsta de 15 ani şi mai mari.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza zilnică pentru copii cu vârsta peste 15 ani care suferă de astm bronşic sau de astm şi rinită
sezonieră alergică este de un comprimat filmat de 10 mg, administrat seara la culcare.
Recomandări generale. Efectul terapeutic al Stangen asupra parametrilor de control ai astmului
bronşic apare din prima zi de tratament. Stangen poate fi luat cu sau fără alimente. Pacienţii trebuie
sfătuiţi să continue tratamentul cu Stangen atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi
2
în perioadele de agravare. Stangen nu trebuie utilizat concomitent cu alte produse care conţin aceeaşi
substanţă activă, montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza
este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Relaţia dintre tratamentul cu Stangen şi alte tratamente pentru astmul bronşic
Stangen poate fi adăugat la o schemă de tratament existentă a pacientului.
Corticosteroizii inhalatori: tratamentul cu Stangen poate fi utilizat ca terapie asociată atunci cand
terapia cu corticosteroizii inhalatori şi administrarea "la nevoie" a β-agoniştilor cu acţiune scurtă nu
asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic. Tratamentul cu Stangen nu trebuie să
înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.4).
Sunt disponibile comprimate filmate de 10 mg pentru adulţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Sunt disponibile granule de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor de
astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize
astmatice, trebuie utilizat un β-agonist inhalator cu acţiune scurtă. Dacă au nevoie de mai multe
inhalaţii de β-agonişti cu acţiune scurtă decât de obicei, pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului cât
mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse
când se administrează în asociere cu montelukast.
Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în
cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul
Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu tratament corticosteroid administrat sistemic. Aceste
cazuri au fost asociate de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului oral
cu corticosteroid. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se asocieze cu apariţia
sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţi la
pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei
pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie
reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Tratamentul cu montelukast nu afectează necesitatea pacienţilor cu astm sensibil la aspirină de a evita
utilizarea de asprirină şi alte medicamente non-steroidiene anti-inflamatorii.
3
Stangen conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de
lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, se recomandă precauţie, în special la copii,
la administrarea concomitentă cu inductori ai CYP 3A4 cum sunt fenitoină, fenobarbital şi
rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
date dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă utilizând montelukast şi rosiglitazonă (un
substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C8) au
demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. De aceea, nu se anticipează ca montelukast să
afecteze semnificativ metabolizarea medicamentelor de către această enzimă (de exemplu: paclitaxel,
rosiglitazonă şi repaglinidă).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate din registrele de sarcină disponibile nu indică o relaţie cauzală între administrarea
montelukast şi apariţia malformaţiilor (de exemplu defecte ale membrelor), care au fost raportate rar
în lume în experienţa de după punerea pe piaţă.
Stangen poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă se consideră că este absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studii la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dacă montelukast este excretat în laptele matern.
Stangen poate fi utilizat la femei care alăptează doar dacă se consideră că este absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
4
comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi cu vârsta de 15 ani şi peste
comprimate filmate 10 mg la aproximativ 400 pacienţi adulţi cu astm si rinită sezonieră
alergică cu vârsta de 15 ani şi peste
comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani şi
comprimate masticabile 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse legate de administarea medicamentului au fost raportate frecvent (≥1/100
şi <1/10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la
pacienţii trataţi cu placebo:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi oragane
Pacienţi adulţi
vârsta de 15 ani
şi peste
(două studii
clinice cu
durata 12
săptămâni;
n=795)
Pacienţi copii
vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani
(un studiu clinic cu
durata 8 săptămâni;
n=201)
(două studii clinice
cu
durata 56
săptămâni;
n=615)
Pacienţi copii
vârsta cuprinsă între
2 şi 5 ani
(un studiu clinic cu
durata 12 săptămâni;
n=461)
(un studiu clinic cu
durata 48 săptămâni;
n=278)
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee cefalee
Tulburări
gastro-intestinale
durere
abdominală
durere abdominală
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
sete
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast pentru cel
puţin 3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi pentru 12 luni sau mai mult. Profilul de
siguranţă nu s-a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit.
În experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse:
Infecţii: infecţie respiratorie superioară.
Tulburări hematologice şi limfatice: tendinţă accentuată la sângerare.
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii de hipersensibilitate incluzând anafilaxie, infiltrat
eozinofilic hepatic.
Tulburări psihice: tulburări ale viselor inclusiv coşmaruri, halucinaţii, insomnie, somnambulism,
hiperactivitate psihomotorie (inclusiv iritabilitate, nelinişte, agitaţie incluzând comportament agresiv
5
sau ostilitate şi tremor), depresie, anxietate, gânduri şi comportament de suicid (tentativă de
sinucidere) în cazuri foarte rare.
Tulburări ale sistemului nervos: ameţeli, somnolenţă, parestezii/hipoestezie, convulsii.
Tulburări cardiace: palpitaţii.
Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale: epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale: diaree, xerostomie, dispepsie, greaţă, vărsături.
Tulburări hepatobiliare: creşteri ale valorilor transaminazelor serice (ALAT, ASAT), hepatită
(inclusiv tulburare hepatica colestatică, hepatocelulară şi din cauze multiple).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: angioedem, tendinţă la echimoze, urticarie, prurit,
erupţii cutanate tranzitorii, eritem nodos.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: artralgii, mialgii inclusiv crampe
musculare.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: astenie/oboseală, stare generală de rău,
edeme.
În timpul tratamentului cu montelukast la pacienţii astmatici au fost raportate foarte rar cazuri de
sindrom Churg-Strauss (CSS) (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu
montelukast. În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi
timp de 22 săptămâni în doze de până la 200 mg/zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat
timp de aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg/zi, fără apariţia reacţiilor adverse
importante din punct de vedere clinic.
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la
1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator
au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi şi copii. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent observate
au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri abdominale,
somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
6
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de receptori de leucotriene, codul ATC: R03DC03
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de
diverse celule inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil-leucotriene (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte
asupra căilor aeriene inclusiv bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate
vasculară şi atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT1. În studii clinice, montelukast inhibă la doze mici precum cele de 5 mg
bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un β-agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast
la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic
separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile aeriene
(evaluate în spută). La pacienţi adulţi şi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast a scăzut
numărul eozinofilelor din sângele periferic comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp
controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
β-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor
simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de pacient a fost semnificativ mai bună
comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV1 pentru
beclometazonă administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de
beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de β-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%).
Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două ori pe zi cu ajutorul
unui nebulizator) montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pe toată durata
celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun
(modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV1 pentru montelukast comparativ cu beclametazonă:
7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de β-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate
acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei
trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o
îmbunătăţire a FEV1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce
aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
S-a efectuat un studiu clinic pentru evaluarea utilizării de montelukast în tratamentul simptomatic al
rinitei sezoniere alergice la adulţi în vârstă de 15 ani şi mai mari, cu astm bronşic şi rinită sezonieră
alergică concomitentă. În acest studiu, administrarea zilnică a unui comprimat de 10 mg de
montelukast, a demonstrat o ameliorare semnificativă statistică a scorului zilnic al simptomelor
7
rinitei comparativ cu placebo. Scorul zilnic al simptomelor rinitei este media scorului simptomelor
nazale diurne (cum ar fi congestie nazală, rinoree, strănut, prurit nazal) şi scorul simptomelor
nocturne (cum ar fi congestie nazală la trezire, tulburări de somn).Evaluarea globală a rinitei alergice
de către pacienţi şi medici a fost semnificativ îmbunătăţită comparativ cu placebo.Evaluarea
eficacităţii asupra astmului nu a fost criteriul principal de evaluare în acest studiu.
Într-un studiu clinic de 12 săptămâni, controlat placebo, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi
5 ani, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control ai astmului
bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu terapie concomitentă de
control (corticosteroizi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de sodiu inhalator/prin nebulizare).
Şaizeci de procente dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio altă terapie de control. Comparativ cu
placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomatologia diurnă (incluzând tusea, wheezingul, tulburările
de respiraţie şi limitarea activităţii) şi simptomatologia nocturnă. De asemenea, montelukast a redus
utilizarea de β-agonişti „la nevoie” şi administrarea de glucocorticoizi în cazul agravării astmului,
comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast au beneficiat de mai multe zile fără simptome
de astm decât cei trataţi cu placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după prima doză.
Într-un studiu clinic de 12 luni, controlat placebo, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani
prezentând astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a
redus semnificativ (p≤0,001) rata anuală a episoadelor de exacerbări astmatice (EE), comparativ cu
placebo (1,60 EE comparativ cu, respectiv, 2,34 EE), [EE definite ca ≥3 zile consecutive cu
simptomatologie diurnă necesitând administrarea de β-agonişti sau corticosteroizi (oral sau inhalator)
sau spitalizarea pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu
un IÎ 95% de 16,9, 44,1.
Într-un studiu clinic de 8 săptămâni, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, montelukast
5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie comparativ cu placebo
(8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV1 comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare faţă
de valoarea iniţială a PEFR AM comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de β-agonişti „la
nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).
Într-un studiu clinic de 12 luni, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani prezentând astm
bronşic uşor persistent, care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului cu cea a fluticazonei
administrată inhalator referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior fluticazonei în
ceea ce priveşte criteriul principal final, creşterea procentului zilelor fără simptome de astm (RFDs =
rescue-free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără simptome de
astm a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului zilelor fără simptome de
astm, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% de
-4,7, -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De asemenea, atât
montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra parametrilor secundari evaluaţi
după perioada de tratament de 12 luni:
FEV1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în
grupu l tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV1, utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 L cu un IÎ 95% de -0,06, 0,02. Creşterea
medie % faţă de valoarea iniţială a FEV1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de
2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor % medii ale FEV1 faţă de
valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% de -3,6, -0,7.
Procentul de zile în care s-au utilizat β-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri
8
privind procentul de zile în care s-au utilizat β-agonişti, utilizând metoda celor mai mici
pătrate (LS), a fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de
agravare a astmului care necesită tratament cu steroizi administraţi oral, o vizită
neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost 32,2
în grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; raportul privind
diferenţa (IÎ 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale
orală) în timpul perioadei de studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate
(LS), a fost semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% de 2,9; 11,7.
Într-un studiu de 12 săptămâni la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efort (EIB) (scădere maximă a FEV1 de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat
înainte de efort 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12
săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu clinic pe termen
scurt efectuat la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV1 de
18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat iniţial
17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de
administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de aspirină, trataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau orală,
asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o îmbunătăţire
semnificativă a controlului astmului (8,55% modificare a FEV1 faţă de valoarea iniţială comparativ cu
-1,74% şi -27,78% scădere a utilizării de β-agonişti totali faţă de valoarea iniţială comparativ cu
2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie. După administrare orală, montelukast este absorbit rapid. Pentru comprimatul filmat de 10
mg, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrare la adult în
condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un meniu standard.
Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a
fost administrat, indiferent de orarul alimentaţiei.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsă la 2 ore după administrare la adult în condiţii
de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este scăzută la
63% de un meniu standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5
ani, în condiţii de repaus alimentar, Cmax este atinsă la 2 ore. Valoarea medie a Cmax este cu 66% mai
mare, în timp ce valoarea medie a Cmin este mai mică comparativ cu adulţii cărora li se administrează
comprimatul de 10 mg.
Distribuţie. Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul
aparent de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la
şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică. În
plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte
ţesuturi.
9
Biotransformare. Montelukast este metabolizat în mod considerabil. În studii cu doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru,
atât la adulţi cât şi la copii.
Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 a citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. În baza studiilor ulterioare in vitro
utilizând microzomi hepatici umani s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6
a citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare. Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos. După o
doză orală de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit în materiile fecale
într-un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze crescute de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a fost
observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la
administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice serice minore ale
valorilor ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. Semnele
toxicităţii la animale au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune moi şi
dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat creşterea de >17 ori a expunerii
sistemice observate la doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg/zi
(>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În studii clinice la animale, montelukast nu
a afectat fertilitatea sau performanţa de reproducere la expunere sistemică, depăşind expunerea
sistemică clinică cu mai mult de 24 ori. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii efectuat la femele
şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale la puii acestora la doze de 200
mg/kg/zi (>69 ori expunerea sistemică clinică). În studii clinice efectuate la iepuri a fost observată o
incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele de control, la expunere sistemică
>24 ori expunerea sistemică observată la doze clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S-
a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică
de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 şi 30000 mg/m2 la şoareci şi, respectiv,
şobolani), doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică umană
recomandată la adult (baza fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii
vizibile, la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
10
Montelukast nu s-a dovedit mutagen la testele in vitro şi in vivo, nici tumorigen, la speciile de
rozătoare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (E460)
Croscarmeloză sodică (E468)
Hidroxipropil celuloză (Klucel LF)
Stearat de magneziu (E572).
Film:
Hipromeloză 3 cps (E 464)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalat în blister din Al/PE-PEÎD/PE si desicant/Al/OPA
Cutii cu 14, 20, 28, 49, 50, 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
11
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories Romania S.R.L
Str. Nicolae Caramfil nr. 71-73
Et. 5, Spaţiul 10, Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3264/2011/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Februarie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Stangen 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine montelukast sodic, echivalent cu 10 mg montelukast.
Excipient: lactoză monohidrat 89,3 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate pătrate rotunjite, de culoare maro, marcat cu “MTS” pe o faţă şi cu “10” pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Stangen este indicat în tratamentul astmului bronşic ca terapie asociată la pacienţi cu vârsta de peste
15 ani, cu astm bronşic persistent uşor până la moderat, care nu sunt controlaţi în mod corespunzător
cu corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea "la nevoie" a β-agoniştilor cu acţiune scurtă nu
asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
La pacientii la care Stangen este indicat pentru astmul bronsic, poate, de asemenea, ameliora rinita
sezonieră alergică.
Stangen este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă
este bronhoconstricţia indusă de efort, la pacienţi cu vârsta de 15 ani şi mai mari.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza zilnică pentru copii cu vârsta peste 15 ani care suferă de astm bronşic sau de astm şi rinită
sezonieră alergică este de un comprimat filmat de 10 mg, administrat seara la culcare.
Recomandări generale. Efectul terapeutic al Stangen asupra parametrilor de control ai astmului
bronşic apare din prima zi de tratament. Stangen poate fi luat cu sau fără alimente. Pacienţii trebuie
sfătuiţi să continue tratamentul cu Stangen atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi
2
în perioadele de agravare. Stangen nu trebuie utilizat concomitent cu alte produse care conţin aceeaşi
substanţă activă, montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza
este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Relaţia dintre tratamentul cu Stangen şi alte tratamente pentru astmul bronşic
Stangen poate fi adăugat la o schemă de tratament existentă a pacientului.
Corticosteroizii inhalatori: tratamentul cu Stangen poate fi utilizat ca terapie asociată atunci cand
terapia cu corticosteroizii inhalatori şi administrarea "la nevoie" a β-agoniştilor cu acţiune scurtă nu
asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic. Tratamentul cu Stangen nu trebuie să
înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.4).
Sunt disponibile comprimate filmate de 10 mg pentru adulţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Sunt disponibile granule de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor de
astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize
astmatice, trebuie utilizat un β-agonist inhalator cu acţiune scurtă. Dacă au nevoie de mai multe
inhalaţii de β-agonişti cu acţiune scurtă decât de obicei, pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului cât
mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse
când se administrează în asociere cu montelukast.
Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în
cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul
Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu tratament corticosteroid administrat sistemic. Aceste
cazuri au fost asociate de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului oral
cu corticosteroid. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se asocieze cu apariţia
sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţi la
pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei
pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie
reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Tratamentul cu montelukast nu afectează necesitatea pacienţilor cu astm sensibil la aspirină de a evita
utilizarea de asprirină şi alte medicamente non-steroidiene anti-inflamatorii.
3
Stangen conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de
lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, se recomandă precauţie, în special la copii,
la administrarea concomitentă cu inductori ai CYP 3A4 cum sunt fenitoină, fenobarbital şi
rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
date dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă utilizând montelukast şi rosiglitazonă (un
substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C8) au
demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. De aceea, nu se anticipează ca montelukast să
afecteze semnificativ metabolizarea medicamentelor de către această enzimă (de exemplu: paclitaxel,
rosiglitazonă şi repaglinidă).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate din registrele de sarcină disponibile nu indică o relaţie cauzală între administrarea
montelukast şi apariţia malformaţiilor (de exemplu defecte ale membrelor), care au fost raportate rar
în lume în experienţa de după punerea pe piaţă.
Stangen poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă se consideră că este absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studii la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dacă montelukast este excretat în laptele matern.
Stangen poate fi utilizat la femei care alăptează doar dacă se consideră că este absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
4
comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi cu vârsta de 15 ani şi peste
comprimate filmate 10 mg la aproximativ 400 pacienţi adulţi cu astm si rinită sezonieră
alergică cu vârsta de 15 ani şi peste
comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani şi
comprimate masticabile 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse legate de administarea medicamentului au fost raportate frecvent (≥1/100
şi <1/10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la
pacienţii trataţi cu placebo:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi oragane
Pacienţi adulţi
vârsta de 15 ani
şi peste
(două studii
clinice cu
durata 12
săptămâni;
n=795)
Pacienţi copii
vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani
(un studiu clinic cu
durata 8 săptămâni;
n=201)
(două studii clinice
cu
durata 56
săptămâni;
n=615)
Pacienţi copii
vârsta cuprinsă între
2 şi 5 ani
(un studiu clinic cu
durata 12 săptămâni;
n=461)
(un studiu clinic cu
durata 48 săptămâni;
n=278)
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee cefalee
Tulburări
gastro-intestinale
durere
abdominală
durere abdominală
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
sete
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast pentru cel
puţin 3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi pentru 12 luni sau mai mult. Profilul de
siguranţă nu s-a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit.
În experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse:
Infecţii: infecţie respiratorie superioară.
Tulburări hematologice şi limfatice: tendinţă accentuată la sângerare.
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii de hipersensibilitate incluzând anafilaxie, infiltrat
eozinofilic hepatic.
Tulburări psihice: tulburări ale viselor inclusiv coşmaruri, halucinaţii, insomnie, somnambulism,
hiperactivitate psihomotorie (inclusiv iritabilitate, nelinişte, agitaţie incluzând comportament agresiv
5
sau ostilitate şi tremor), depresie, anxietate, gânduri şi comportament de suicid (tentativă de
sinucidere) în cazuri foarte rare.
Tulburări ale sistemului nervos: ameţeli, somnolenţă, parestezii/hipoestezie, convulsii.
Tulburări cardiace: palpitaţii.
Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale: epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale: diaree, xerostomie, dispepsie, greaţă, vărsături.
Tulburări hepatobiliare: creşteri ale valorilor transaminazelor serice (ALAT, ASAT), hepatită
(inclusiv tulburare hepatica colestatică, hepatocelulară şi din cauze multiple).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: angioedem, tendinţă la echimoze, urticarie, prurit,
erupţii cutanate tranzitorii, eritem nodos.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: artralgii, mialgii inclusiv crampe
musculare.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: astenie/oboseală, stare generală de rău,
edeme.
În timpul tratamentului cu montelukast la pacienţii astmatici au fost raportate foarte rar cazuri de
sindrom Churg-Strauss (CSS) (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu
montelukast. În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi
timp de 22 săptămâni în doze de până la 200 mg/zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat
timp de aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg/zi, fără apariţia reacţiilor adverse
importante din punct de vedere clinic.
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la
1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator
au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi şi copii. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent observate
au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri abdominale,
somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
6
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de receptori de leucotriene, codul ATC: R03DC03
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de
diverse celule inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil-leucotriene (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte
asupra căilor aeriene inclusiv bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate
vasculară şi atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT1. În studii clinice, montelukast inhibă la doze mici precum cele de 5 mg
bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un β-agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast
la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic
separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile aeriene
(evaluate în spută). La pacienţi adulţi şi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast a scăzut
numărul eozinofilelor din sângele periferic comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp
controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
β-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor
simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de pacient a fost semnificativ mai bună
comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV1 pentru
beclometazonă administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de
beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de β-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%).
Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două ori pe zi cu ajutorul
unui nebulizator) montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pe toată durata
celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun
(modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV1 pentru montelukast comparativ cu beclametazonă:
7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de β-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate
acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei
trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o
îmbunătăţire a FEV1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce
aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
S-a efectuat un studiu clinic pentru evaluarea utilizării de montelukast în tratamentul simptomatic al
rinitei sezoniere alergice la adulţi în vârstă de 15 ani şi mai mari, cu astm bronşic şi rinită sezonieră
alergică concomitentă. În acest studiu, administrarea zilnică a unui comprimat de 10 mg de
montelukast, a demonstrat o ameliorare semnificativă statistică a scorului zilnic al simptomelor
7
rinitei comparativ cu placebo. Scorul zilnic al simptomelor rinitei este media scorului simptomelor
nazale diurne (cum ar fi congestie nazală, rinoree, strănut, prurit nazal) şi scorul simptomelor
nocturne (cum ar fi congestie nazală la trezire, tulburări de somn).Evaluarea globală a rinitei alergice
de către pacienţi şi medici a fost semnificativ îmbunătăţită comparativ cu placebo.Evaluarea
eficacităţii asupra astmului nu a fost criteriul principal de evaluare în acest studiu.
Într-un studiu clinic de 12 săptămâni, controlat placebo, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi
5 ani, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control ai astmului
bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu terapie concomitentă de
control (corticosteroizi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de sodiu inhalator/prin nebulizare).
Şaizeci de procente dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio altă terapie de control. Comparativ cu
placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomatologia diurnă (incluzând tusea, wheezingul, tulburările
de respiraţie şi limitarea activităţii) şi simptomatologia nocturnă. De asemenea, montelukast a redus
utilizarea de β-agonişti „la nevoie” şi administrarea de glucocorticoizi în cazul agravării astmului,
comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast au beneficiat de mai multe zile fără simptome
de astm decât cei trataţi cu placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după prima doză.
Într-un studiu clinic de 12 luni, controlat placebo, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani
prezentând astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a
redus semnificativ (p≤0,001) rata anuală a episoadelor de exacerbări astmatice (EE), comparativ cu
placebo (1,60 EE comparativ cu, respectiv, 2,34 EE), [EE definite ca ≥3 zile consecutive cu
simptomatologie diurnă necesitând administrarea de β-agonişti sau corticosteroizi (oral sau inhalator)
sau spitalizarea pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu
un IÎ 95% de 16,9, 44,1.
Într-un studiu clinic de 8 săptămâni, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, montelukast
5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie comparativ cu placebo
(8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV1 comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare faţă
de valoarea iniţială a PEFR AM comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de β-agonişti „la
nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).
Într-un studiu clinic de 12 luni, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani prezentând astm
bronşic uşor persistent, care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului cu cea a fluticazonei
administrată inhalator referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior fluticazonei în
ceea ce priveşte criteriul principal final, creşterea procentului zilelor fără simptome de astm (RFDs =
rescue-free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără simptome de
astm a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului zilelor fără simptome de
astm, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% de
-4,7, -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De asemenea, atât
montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra parametrilor secundari evaluaţi
după perioada de tratament de 12 luni:
FEV1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în
grupu l tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV1, utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 L cu un IÎ 95% de -0,06, 0,02. Creşterea
medie % faţă de valoarea iniţială a FEV1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de
2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor % medii ale FEV1 faţă de
valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% de -3,6, -0,7.
Procentul de zile în care s-au utilizat β-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri
8
privind procentul de zile în care s-au utilizat β-agonişti, utilizând metoda celor mai mici
pătrate (LS), a fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de
agravare a astmului care necesită tratament cu steroizi administraţi oral, o vizită
neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost 32,2
în grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; raportul privind
diferenţa (IÎ 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale
orală) în timpul perioadei de studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate
(LS), a fost semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% de 2,9; 11,7.
Într-un studiu de 12 săptămâni la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efort (EIB) (scădere maximă a FEV1 de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat
înainte de efort 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12
săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu clinic pe termen
scurt efectuat la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV1 de
18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat iniţial
17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de
administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de aspirină, trataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau orală,
asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o îmbunătăţire
semnificativă a controlului astmului (8,55% modificare a FEV1 faţă de valoarea iniţială comparativ cu
-1,74% şi -27,78% scădere a utilizării de β-agonişti totali faţă de valoarea iniţială comparativ cu
2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie. După administrare orală, montelukast este absorbit rapid. Pentru comprimatul filmat de 10
mg, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrare la adult în
condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un meniu standard.
Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a
fost administrat, indiferent de orarul alimentaţiei.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsă la 2 ore după administrare la adult în condiţii
de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este scăzută la
63% de un meniu standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5
ani, în condiţii de repaus alimentar, Cmax este atinsă la 2 ore. Valoarea medie a Cmax este cu 66% mai
mare, în timp ce valoarea medie a Cmin este mai mică comparativ cu adulţii cărora li se administrează
comprimatul de 10 mg.
Distribuţie. Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul
aparent de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la
şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică. În
plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte
ţesuturi.
9
Biotransformare. Montelukast este metabolizat în mod considerabil. În studii cu doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru,
atât la adulţi cât şi la copii.
Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 a citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. În baza studiilor ulterioare in vitro
utilizând microzomi hepatici umani s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6
a citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare. Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos. După o
doză orală de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit în materiile fecale
într-un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze crescute de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a fost
observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la
administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice serice minore ale
valorilor ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. Semnele
toxicităţii la animale au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune moi şi
dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat creşterea de >17 ori a expunerii
sistemice observate la doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg/zi
(>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În studii clinice la animale, montelukast nu
a afectat fertilitatea sau performanţa de reproducere la expunere sistemică, depăşind expunerea
sistemică clinică cu mai mult de 24 ori. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii efectuat la femele
şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale la puii acestora la doze de 200
mg/kg/zi (>69 ori expunerea sistemică clinică). În studii clinice efectuate la iepuri a fost observată o
incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele de control, la expunere sistemică
>24 ori expunerea sistemică observată la doze clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S-
a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică
de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 şi 30000 mg/m2 la şoareci şi, respectiv,
şobolani), doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică umană
recomandată la adult (baza fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii
vizibile, la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
10
Montelukast nu s-a dovedit mutagen la testele in vitro şi in vivo, nici tumorigen, la speciile de
rozătoare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (E460)
Croscarmeloză sodică (E468)
Hidroxipropil celuloză (Klucel LF)
Stearat de magneziu (E572).
Film:
Hipromeloză 3 cps (E 464)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalat în blister din Al/PE-PEÎD/PE si desicant/Al/OPA
Cutii cu 14, 20, 28, 49, 50, 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
11
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories Romania S.R.L
Str. Nicolae Caramfil nr. 71-73
Et. 5, Spaţiul 10, Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3264/2011/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Februarie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2011
