STANGEN 4 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Stangen 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat masticabil conţine montelukast sodic, echivalent cu 4 mg montelukast .
Excipient: aspartam (E 951) 1,2 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil.
Comprimate masticabile ovale, biconvexe, de culoare roz deschis până la roz, pigmentate,
marcate pe o faţă cu “MTS” şi pe cealaltă faţă cu “4” .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Stangen este indicat în tratamentul astmului bronşic ca terapie asociată la pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic persistent uşor până la moderat, care nu sunt
controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea "la
nevoie" a β-agoniştilor cu acţiune scurtă nu asigură un control clinic adecvat al astmului
bronşic.
De asemenea, Stangen poate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la doze mici de
corticosteroizi inhalatori, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic
persistent uşor, care nu au prezentat în antecedentele recente crize astmatice grave necesitând
administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de utilizare
a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
Stangen este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă
predominantă este bronhoconstricţia indusă de efort , la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult. Pentru copiii
care au probleme cu administrarea unui comprimat masticabil, este disponibilă o formă
farmaceutică de granule. Doza zilnică pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani este de
un comprimat masticabil de 4 mg, administrat seara la culcare. În ceea ce priveşte
administrarea în raport cu alimentaţia, Stangen trebuie luat cu 1 oră înainte sau la 2 ore după
masă. Nu este necesară ajustarea dozei în cadrul aceastei grupe de vârstă. Forma
farmaceutică Stangen 4 mg, comprimat masticabil nu este recomandată la copii cu vârsta mai
mică de 2 ani.
Recomandări generale. Efectul terapeutic al Stangen asupra parametrilor de control ai
astmului bronşic apare din prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue
tratamentul cu Stangen atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în
perioadele de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Stangen ca o opţiune terapeutică alternativă la doze mici de corticosteroizi inhalatori în
astmul bronşic persistent uşor:
Montelukast nu este recomandat sub formă de monoterapie la pacienţii cu astm bronşic
persistent moderat. Utilizarea montelukastului sub forma unei opţiuni terapeutice alternative
la doze mici de corticosteroizi inhalatori, la copii cu astm bronşic persistent uşor, trebuie
luată în considerare doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize astmatice
grave, necesitând administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat
incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul
bronşic persistent uşor este definit prin simptome astmatice mai frecvente decât o dată pe
săptămână, dar mai rare decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvente decât de două
ori pe lună, dar mai rare decât o dată pe săptămână, funcţie pulmonară normală între
episoade. Dacă la urmărire (de obicei într-o lună) nu se obţine un control satisfăcător al
astmului bronşic, trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau
diferit, ţinând cont de etapele de tratament în astmul bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în
mod periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
Stangen ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă predominantă este
bronhoconstricţia indusă de efort , pentru pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani:
La pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, bronhoconstricţia indusă de efort poate fi
manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent care necesită tratament cu
corticosteroizi inhalatori. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament
cu montelukast. În cazul în care nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în
considerare un tratament suplimentar sau diferit.
3
Relaţia dintre tratamentul cu Stangen şi alte tratamente pentru astmul bronşic
În cazul în care Stangen este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii inhalatori,
tratamentul cu Stangen nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi
inhalatori (vezi pct. 4.4).
Sunt disponibile comprimate filmate de 10 mg pentru adulţi cu vârsta de 15 ani şi mai mari.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14
ani.
Comprimatele masticabile de 4 mg nu sunt recomandate copiilor mai mici de 2 ani.
Sunt disponibile granule de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În
cazul apariţiei unei crize astmatice, trebuie utilizat un β-agonist inhalator cu acţiune scurtă.
Dacă au nevoie de mai multe inhalaţii de β-agonişti cu acţiune scurtă decât de obicei,
pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi administraţi pe
cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot
fi reduse când se administrează în asociere cu montelukast.
Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot
prezenta în cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale
vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu tratament
corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate de obicei, dat nu
întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului oral cu corticosteroid. Posibilitatea
ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se asocieze cu apariţia sindromului Churg-
Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii la care
apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei
pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome
trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Stangen conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Poate dăuna pacienţilor cu fenilcetonurie.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent
pentru profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile
medicamentoase, doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice
importante asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison,
prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindron 35/1), terfenadină, digoxină şi
warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a
scăzut cu aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat concomitent cu fenobarbital.
Deoarece montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, se recomandă precauţie,
în special la copii, la administrarea concomitentă cu inductori ai CYP 3A4 cum sunt
fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate
acestea, date dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă utilizând montelukast şi
rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin
intermediul CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. De aceea,
nu se anticipează ca montelukast să afecteze semnificativ metabolizarea medicamentelor de
către această enzimă (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare asupra sarcinii sau a dezvoltării
embrionare/fetale.
Date limitate disponibile privind sarcina nu indică o relaţie cauzală între administrarea
Stangen şi apariţia malformaţiilor (de exemplu defecte ale membrelor) care au fost raportate
rar în lume în experienţa de după punerea pe piaţă.
Stangen poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă se consideră că este absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studii la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast este excretat în laptele matern.
Stangen poate fi utilizat la femei care alăptează doar dacă se consideră că este absolut
necesar.
5
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă
sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi cu vârsta de 15 ani şi
peste
comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani şi
comprimate masticabile 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse legate de administarea medicamentului au fost raportate frecvent
(≥1/100 şi <1/10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare
decât la pacienţii trataţi cu placebo:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi oragane
Pacienţi adulţi
vârsta de 15 ani
şi peste
(două studii
clinice cu
durata 12
săptămâni;
n=795)
Pacienţi copii
vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani
(un studiu clinic cu
durata 8 săptămâni;
n=201)
(două studii clinice
cu
durata 56
săptămâni;
n=615)
Pacienţi copii
vârsta cuprinsă între
2 şi 5 ani
(un studiu clinic cu
durata 12 săptămâni;
n=461)
(un studiu clinic cu
durata 48 săptămâni;
n=278)
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee cefalee
Tulburări
gastro-intestinale
durere
abdominală
durere abdominală
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
sete
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de
pacienţi la care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni
pentru pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast
pentru cel puţin 3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi pentru 12 luni sau mai
mult. Profilul de siguranţă nu s-a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului
prelungit.
6
În experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse:
Infecţii: infecţie respiratorie superioară.
Tulburări hematologice şi limfatice: tendinţă accentuată la sângerare.
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii de hipersensibilitate incluzând anafilaxie,
infiltrat eozinofilic hepatic.
Tulburări psihice: tulburări ale viselor inclusiv coşmaruri, halucinaţii, insomnie,
somnambulism, hiperactivitate psihomotorie (inclusiv iritabilitate, nelinişte, agitaţie
incluzând comportament agresiv sau ostilitate şi tremor), depresie, anxietate, gânduri şi
comportament de suicid (tentativă de sinucidere) în cazuri foarte rare.
Tulburări ale sistemului nervos: ameţeli, somnolenţă, parestezii/hipoestezie, convulsii.
Tulburări cardiace: palpitaţii.
Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale: epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale: diaree, xerostomie, dispepsie, greaţă, vărsături.
Tulburări hepatobiliare: creşteri ale valorilor transaminazelor serice (ALAT, ASAT),
hepatită (inclusiv tulburare hepatica colestatică, hepatocelulară şi din cauze multiple).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: angioedem, tendinţă la echimoze, urticarie,
prurit, erupţii cutanate tranzitorii, eritem nodos.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: artralgii, mialgii inclusiv crampe
musculare.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: astenie/oboseală, stare generală
de rău, edeme, pirexie.
În timpul tratamentului cu montelukast la pacienţii astmatici au fost raportate foarte rar
cazuri de sindrom Churg-Strauss (CSS) (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu
montelukast. În studiile pentru astm bronşic cronic , montelukast a fost administrat
pacienţilor adulţi timp de 22 săptămâni în doze de până la 200 mg/zi, iar în studiile de scurtă
durată, a fost administrat timp de aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg/zi, fără
apariţia reacţiilor adverse importante din punct de vedere clinic.
7
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au
fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză
de până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile
clinice şi de laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi
adulţi şi copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse.
Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi
hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de receptori de leucotriene, codul ATC: R03DC03
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice,
eliberate de diverse celule inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-astmatici
importanţi se leagă de receptorii de cisteinil-leucotriene (CysLT) prezenţi în căile respiratorii
la om şi determină efecte asupra căilor aeriene inclusiv bronhoconstricţie, creştere a secreţiei
de mucus, permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate
mare de receptorul CysLT1. În studii clinice, montelukast inhibă la doze mici precum cele de
5 mg bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD4. Bronhodilataţia a fost observată la 2
ore de la administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un β-agonist a fost aditiv
celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi
cea tardivă a bronhoconstricţiei datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo,
tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din
sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut
semnificativ numărul eozinofilelor din căile aeriene (evaluate în spută). La pacienţi adulţi şi
copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast a scăzut numărul eozinofilelor din
sângele periferic comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al
astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat,
comparativ cu placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de
valoarea iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de
prânz (AM) (modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o
reducere semnificativă a utilizării totale de β-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -
26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi
nocturne raportate de pacient a fost semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect
aditiv cu efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială a
8
FEV1 pentru beclometazonă administrată inhalator plus montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de β-agonist: -
8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie
(200 μg de două ori pe zi cu ajutorul unui nebulizator) montelukast a demonstrat un răspuns
iniţial mai rapid, cu toate că pe toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a
prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV1
pentru montelukast comparativ cu beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de
β-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi
trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de
exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV1 cu
aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din
pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Într-un studiu clinic de 12 săptămâni, controlat placebo, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control
ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu terapie
concomitentă de control (corticosteroizi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de sodiu
inhalator/prin nebulizare). Şaizeci de procente dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio altă
terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomatologia diurnă
(incluzând tusea, wheezingul, tulburările de respiraţie şi limitarea activităţii) şi
simptomatologia nocturnă. De asemenea, montelukast a redus utilizarea de β-agonişti „la
nevoie” şi administrarea de glucocorticoizi în cazul agravării astmului, comparativ cu
placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast au beneficiat de mai multe zile fără simptome de
astm decât cei trataţi cu placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după prima doză.
Într-un studiu clinic de 12 luni, controlat placebo, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2
şi 5 ani prezentând astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast 4 mg administrat o
dată pe zi a redus semnificativ (p≤0,001) rata anuală a episoadelor de exacerbări astmatice
(EE), comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu, respectiv, 2,34 EE), [EE definite ca ≥3
zile consecutive cu simptomatologie diurnă necesitând administrarea de β-agonişti sau
corticosteroizi (oral sau inhalator) sau spitalizarea pentru astm bronşic]. Reducerea
procentuală a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95% de 16,9, 44,1.
Într-un studiu clinic de 8 săptămâni, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani,
montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie
comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV1 comparativ cu
4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR AM comparativ cu 17,8 l/min)
şi a redus utilizarea de β-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu +8,2%).
Într-un studiu clinic de 12 luni, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
prezentând astm bronşic uşor persistent, care a urmărit compararea eficacităţii
montelukastului cu cea a fluticazonei administrată inhalator referitor la controlul astmului,
montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul principal final,
creşterea procentului zilelor fără simptome de astm (RFDs = rescue-free days). După o
perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără simptome de astm a crescut de
9
la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului zilelor fără
simptome de astm, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic
(-2,8 cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu prezenta
inferioritate clinică. De asemenea, atât montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul
astmatic asupra parametrilor secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni:
FEV1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la
2,14 l în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a
FEV1, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 L cu un IÎ 95% de -
0,06, 0,02. Creşterea medie % faţă de valoarea iniţială a FEV1 a fost de 0,6% în
grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa
modificărilor % medii ale FEV1 faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost
semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% de -3,6, -0,7.
Procentul de zile în care s-au utilizat β-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul
tratat cu montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa
între grupuri privind procentul de zile în care s-au utilizat β-agonişti, utilizând metoda
celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o
perioadă de agravare a astmului care necesită tratament cu steroizi administraţi oral, o
vizită neprogramată la cabinetul medicului,o vizită la camera de urgenţă sau
spitalizare) a fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu
fluticazonă; raportul privind diferenţa (IÎ 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04,
1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal
pe cale orală) în timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu
montelukast şi 10,5% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% de 2,9;
11,7.
Într-un studiu de 12 săptămâni la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efort (EIB) (scădere maximă a FEV1 de 22,33% pentru
montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5%
a FEV1 înregistrat înainte de efort 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a
menţinut pe toată perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost, de asemenea,
demonstrată într-un studiu clinic pe termen scurt efectuat la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la
recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În
ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în
cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de aspirină, trataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie
şi/sau orală, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului (8,55% modificare a FEV1 faţă de valoarea
iniţială comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării de β-agonişti totali faţă de
valoarea iniţială comparativ cu 2,09%).
10
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie. După administrare orală, montelukast este absorbit rapid. Pentru comprimatul
filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la 3 ore (Tmax) după
administrare la adult în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după
administrare orală este 64%. Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt
influenţate de un meniu standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studii
clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat, indiferent de orarul
alimentaţiei.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsă la 2 ore după administrare la adult în
condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi
este scăzută la 63% de un meniu standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani, în condiţii de repaus alimentar, Cmax este atinsă la 2 ore. Valoarea medie a
Cmax este cu 66% mai mare, în timp ce valoarea medie a Cmin este mai mică comparativ cu
adulţii cărora li se administrează comprimatul de 10 mg.
Distribuţie. Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%.
Volumul aparent de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri.
Studiile efectuate la şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin
bariera hematoencefalică. În plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei
marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Biotransformare. Montelukast este metabolizat în mod considerabil. În studii cu doze
terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la
starea de echilibru, atât la adulţi cât şi la copii.
Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor
3A4, 2A6 şi 2C9 a citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. În baza studiilor
ulterioare in vitro utilizând microzomi hepatici umani s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,
1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 a citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la
concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al
montelukastului este minimă.
Eliminare. Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul
sănătos. După o doză orală de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a
regăsit în materiile fecale într-un interval de 5 zile şi <0,2%, în urină. Coroborat cu
biodisponibilitatea orală estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape
exclusivă a montelukastului şi a metaboliţilor săi pe cale biliară.
Caracteristici la pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau cu
insuficienţă hepatică uşoară spre moderată. Nu s-au realizat studii clinice la pacienţi cu
insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu
11
se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu afectare renală. Nu există date privind
farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh
>9).
La administrarea unor doze crescute de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la
adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost
observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice serice minore
ale valorilor ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii.
Semnele toxicităţii la animale au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-
intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat
creşterea de >17 ori a expunerii sistemice observate la doze clinice. La maimuţe, reacţiile
adverse au apărut la doze de 150 mg/kg/zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze
clinice). În studii clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa de
reproducere la expunere sistemică depăşind expunerea sistemică clinică cu mai mult de 24
ori. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii efectuat la femele şobolan, a fost observată o
scădere uşoară a greutăţii corporale la puii acestora la doze de 200 mg/kg/zi (>69 ori
expunerea sistemică observată la doze clinice). În studii clinice efectuate la iepuri a fost
observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele de control,
la >24 ori expunerea sistemică observată la doze clinice. Nu au fost observate modificări la
şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în
laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în
doză unică de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 şi 30000 mg/m2 la
şoareci şi, respectiv, şobolani), doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de
25000 ori doza zilnică umană recomandată la adult (baza fiind un pacient adult cu greutatea
de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul
luminii vizibile, la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea
sistemică).
Montelukast nu s-a dovedit mutagen la testele in vitro şi in vivo, nici tumorigen, la speciile de
rozătoare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
Hidroxipropilceluloză (Klucel EXF)
12
Croscarmeloză sodică
Oxid roşu de fer (E 172)
Aromă de cireşe ART #594 (Spray dried)
Aspartam
Celuloză microcristalină
(PH112)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalat în blistere din Al/PE - PEÎD/PE şi desicant/Al/OPA.
Cutia conţine: 14, 20, 28, 50, 100 comprimate masticabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories Romania S.R.L
Str. Nicolae Caramfil nr. 71-73
Et. 5, Spaţiul 10, Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3262/2011/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII/A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Februarie 2011
13
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Stangen 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat masticabil conţine montelukast sodic, echivalent cu 4 mg montelukast .
Excipient: aspartam (E 951) 1,2 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil.
Comprimate masticabile ovale, biconvexe, de culoare roz deschis până la roz, pigmentate,
marcate pe o faţă cu “MTS” şi pe cealaltă faţă cu “4” .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Stangen este indicat în tratamentul astmului bronşic ca terapie asociată la pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic persistent uşor până la moderat, care nu sunt
controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea "la
nevoie" a β-agoniştilor cu acţiune scurtă nu asigură un control clinic adecvat al astmului
bronşic.
De asemenea, Stangen poate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la doze mici de
corticosteroizi inhalatori, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic
persistent uşor, care nu au prezentat în antecedentele recente crize astmatice grave necesitând
administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de utilizare
a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
Stangen este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă
predominantă este bronhoconstricţia indusă de efort , la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult. Pentru copiii
care au probleme cu administrarea unui comprimat masticabil, este disponibilă o formă
farmaceutică de granule. Doza zilnică pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani este de
un comprimat masticabil de 4 mg, administrat seara la culcare. În ceea ce priveşte
administrarea în raport cu alimentaţia, Stangen trebuie luat cu 1 oră înainte sau la 2 ore după
masă. Nu este necesară ajustarea dozei în cadrul aceastei grupe de vârstă. Forma
farmaceutică Stangen 4 mg, comprimat masticabil nu este recomandată la copii cu vârsta mai
mică de 2 ani.
Recomandări generale. Efectul terapeutic al Stangen asupra parametrilor de control ai
astmului bronşic apare din prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue
tratamentul cu Stangen atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în
perioadele de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Stangen ca o opţiune terapeutică alternativă la doze mici de corticosteroizi inhalatori în
astmul bronşic persistent uşor:
Montelukast nu este recomandat sub formă de monoterapie la pacienţii cu astm bronşic
persistent moderat. Utilizarea montelukastului sub forma unei opţiuni terapeutice alternative
la doze mici de corticosteroizi inhalatori, la copii cu astm bronşic persistent uşor, trebuie
luată în considerare doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize astmatice
grave, necesitând administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat
incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul
bronşic persistent uşor este definit prin simptome astmatice mai frecvente decât o dată pe
săptămână, dar mai rare decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvente decât de două
ori pe lună, dar mai rare decât o dată pe săptămână, funcţie pulmonară normală între
episoade. Dacă la urmărire (de obicei într-o lună) nu se obţine un control satisfăcător al
astmului bronşic, trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau
diferit, ţinând cont de etapele de tratament în astmul bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în
mod periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
Stangen ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă predominantă este
bronhoconstricţia indusă de efort , pentru pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani:
La pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, bronhoconstricţia indusă de efort poate fi
manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent care necesită tratament cu
corticosteroizi inhalatori. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament
cu montelukast. În cazul în care nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în
considerare un tratament suplimentar sau diferit.
3
Relaţia dintre tratamentul cu Stangen şi alte tratamente pentru astmul bronşic
În cazul în care Stangen este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii inhalatori,
tratamentul cu Stangen nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi
inhalatori (vezi pct. 4.4).
Sunt disponibile comprimate filmate de 10 mg pentru adulţi cu vârsta de 15 ani şi mai mari.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14
ani.
Comprimatele masticabile de 4 mg nu sunt recomandate copiilor mai mici de 2 ani.
Sunt disponibile granule de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În
cazul apariţiei unei crize astmatice, trebuie utilizat un β-agonist inhalator cu acţiune scurtă.
Dacă au nevoie de mai multe inhalaţii de β-agonişti cu acţiune scurtă decât de obicei,
pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi administraţi pe
cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot
fi reduse când se administrează în asociere cu montelukast.
Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot
prezenta în cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale
vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu tratament
corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate de obicei, dat nu
întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului oral cu corticosteroid. Posibilitatea
ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se asocieze cu apariţia sindromului Churg-
Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii la care
apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei
pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome
trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Stangen conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Poate dăuna pacienţilor cu fenilcetonurie.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent
pentru profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile
medicamentoase, doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice
importante asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison,
prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindron 35/1), terfenadină, digoxină şi
warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a
scăzut cu aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat concomitent cu fenobarbital.
Deoarece montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, se recomandă precauţie,
în special la copii, la administrarea concomitentă cu inductori ai CYP 3A4 cum sunt
fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate
acestea, date dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă utilizând montelukast şi
rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin
intermediul CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. De aceea,
nu se anticipează ca montelukast să afecteze semnificativ metabolizarea medicamentelor de
către această enzimă (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare asupra sarcinii sau a dezvoltării
embrionare/fetale.
Date limitate disponibile privind sarcina nu indică o relaţie cauzală între administrarea
Stangen şi apariţia malformaţiilor (de exemplu defecte ale membrelor) care au fost raportate
rar în lume în experienţa de după punerea pe piaţă.
Stangen poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă se consideră că este absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studii la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast este excretat în laptele matern.
Stangen poate fi utilizat la femei care alăptează doar dacă se consideră că este absolut
necesar.
5
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă
sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi cu vârsta de 15 ani şi
peste
comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani şi
comprimate masticabile 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse legate de administarea medicamentului au fost raportate frecvent
(≥1/100 şi <1/10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare
decât la pacienţii trataţi cu placebo:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi oragane
Pacienţi adulţi
vârsta de 15 ani
şi peste
(două studii
clinice cu
durata 12
săptămâni;
n=795)
Pacienţi copii
vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani
(un studiu clinic cu
durata 8 săptămâni;
n=201)
(două studii clinice
cu
durata 56
săptămâni;
n=615)
Pacienţi copii
vârsta cuprinsă între
2 şi 5 ani
(un studiu clinic cu
durata 12 săptămâni;
n=461)
(un studiu clinic cu
durata 48 săptămâni;
n=278)
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee cefalee
Tulburări
gastro-intestinale
durere
abdominală
durere abdominală
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
sete
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de
pacienţi la care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni
pentru pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast
pentru cel puţin 3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi pentru 12 luni sau mai
mult. Profilul de siguranţă nu s-a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului
prelungit.
6
În experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse:
Infecţii: infecţie respiratorie superioară.
Tulburări hematologice şi limfatice: tendinţă accentuată la sângerare.
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii de hipersensibilitate incluzând anafilaxie,
infiltrat eozinofilic hepatic.
Tulburări psihice: tulburări ale viselor inclusiv coşmaruri, halucinaţii, insomnie,
somnambulism, hiperactivitate psihomotorie (inclusiv iritabilitate, nelinişte, agitaţie
incluzând comportament agresiv sau ostilitate şi tremor), depresie, anxietate, gânduri şi
comportament de suicid (tentativă de sinucidere) în cazuri foarte rare.
Tulburări ale sistemului nervos: ameţeli, somnolenţă, parestezii/hipoestezie, convulsii.
Tulburări cardiace: palpitaţii.
Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale: epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale: diaree, xerostomie, dispepsie, greaţă, vărsături.
Tulburări hepatobiliare: creşteri ale valorilor transaminazelor serice (ALAT, ASAT),
hepatită (inclusiv tulburare hepatica colestatică, hepatocelulară şi din cauze multiple).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: angioedem, tendinţă la echimoze, urticarie,
prurit, erupţii cutanate tranzitorii, eritem nodos.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: artralgii, mialgii inclusiv crampe
musculare.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: astenie/oboseală, stare generală
de rău, edeme, pirexie.
În timpul tratamentului cu montelukast la pacienţii astmatici au fost raportate foarte rar
cazuri de sindrom Churg-Strauss (CSS) (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu
montelukast. În studiile pentru astm bronşic cronic , montelukast a fost administrat
pacienţilor adulţi timp de 22 săptămâni în doze de până la 200 mg/zi, iar în studiile de scurtă
durată, a fost administrat timp de aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg/zi, fără
apariţia reacţiilor adverse importante din punct de vedere clinic.
7
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au
fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză
de până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile
clinice şi de laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi
adulţi şi copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse.
Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi
hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de receptori de leucotriene, codul ATC: R03DC03
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice,
eliberate de diverse celule inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-astmatici
importanţi se leagă de receptorii de cisteinil-leucotriene (CysLT) prezenţi în căile respiratorii
la om şi determină efecte asupra căilor aeriene inclusiv bronhoconstricţie, creştere a secreţiei
de mucus, permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate
mare de receptorul CysLT1. În studii clinice, montelukast inhibă la doze mici precum cele de
5 mg bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD4. Bronhodilataţia a fost observată la 2
ore de la administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un β-agonist a fost aditiv
celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi
cea tardivă a bronhoconstricţiei datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo,
tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din
sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut
semnificativ numărul eozinofilelor din căile aeriene (evaluate în spută). La pacienţi adulţi şi
copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast a scăzut numărul eozinofilelor din
sângele periferic comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al
astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat,
comparativ cu placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de
valoarea iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de
prânz (AM) (modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o
reducere semnificativă a utilizării totale de β-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -
26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi
nocturne raportate de pacient a fost semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect
aditiv cu efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială a
8
FEV1 pentru beclometazonă administrată inhalator plus montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de β-agonist: -
8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie
(200 μg de două ori pe zi cu ajutorul unui nebulizator) montelukast a demonstrat un răspuns
iniţial mai rapid, cu toate că pe toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a
prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV1
pentru montelukast comparativ cu beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de
β-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi
trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de
exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV1 cu
aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din
pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Într-un studiu clinic de 12 săptămâni, controlat placebo, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control
ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu terapie
concomitentă de control (corticosteroizi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de sodiu
inhalator/prin nebulizare). Şaizeci de procente dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio altă
terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomatologia diurnă
(incluzând tusea, wheezingul, tulburările de respiraţie şi limitarea activităţii) şi
simptomatologia nocturnă. De asemenea, montelukast a redus utilizarea de β-agonişti „la
nevoie” şi administrarea de glucocorticoizi în cazul agravării astmului, comparativ cu
placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast au beneficiat de mai multe zile fără simptome de
astm decât cei trataţi cu placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după prima doză.
Într-un studiu clinic de 12 luni, controlat placebo, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2
şi 5 ani prezentând astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast 4 mg administrat o
dată pe zi a redus semnificativ (p≤0,001) rata anuală a episoadelor de exacerbări astmatice
(EE), comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu, respectiv, 2,34 EE), [EE definite ca ≥3
zile consecutive cu simptomatologie diurnă necesitând administrarea de β-agonişti sau
corticosteroizi (oral sau inhalator) sau spitalizarea pentru astm bronşic]. Reducerea
procentuală a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95% de 16,9, 44,1.
Într-un studiu clinic de 8 săptămâni, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani,
montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie
comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV1 comparativ cu
4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR AM comparativ cu 17,8 l/min)
şi a redus utilizarea de β-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu +8,2%).
Într-un studiu clinic de 12 luni, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
prezentând astm bronşic uşor persistent, care a urmărit compararea eficacităţii
montelukastului cu cea a fluticazonei administrată inhalator referitor la controlul astmului,
montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul principal final,
creşterea procentului zilelor fără simptome de astm (RFDs = rescue-free days). După o
perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără simptome de astm a crescut de
9
la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului zilelor fără
simptome de astm, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic
(-2,8 cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu prezenta
inferioritate clinică. De asemenea, atât montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul
astmatic asupra parametrilor secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni:
FEV1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la
2,14 l în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a
FEV1, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 L cu un IÎ 95% de -
0,06, 0,02. Creşterea medie % faţă de valoarea iniţială a FEV1 a fost de 0,6% în
grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa
modificărilor % medii ale FEV1 faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost
semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% de -3,6, -0,7.
Procentul de zile în care s-au utilizat β-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul
tratat cu montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa
între grupuri privind procentul de zile în care s-au utilizat β-agonişti, utilizând metoda
celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o
perioadă de agravare a astmului care necesită tratament cu steroizi administraţi oral, o
vizită neprogramată la cabinetul medicului,o vizită la camera de urgenţă sau
spitalizare) a fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu
fluticazonă; raportul privind diferenţa (IÎ 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04,
1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal
pe cale orală) în timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu
montelukast şi 10,5% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% de 2,9;
11,7.
Într-un studiu de 12 săptămâni la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efort (EIB) (scădere maximă a FEV1 de 22,33% pentru
montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5%
a FEV1 înregistrat înainte de efort 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a
menţinut pe toată perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost, de asemenea,
demonstrată într-un studiu clinic pe termen scurt efectuat la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la
recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În
ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în
cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de aspirină, trataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie
şi/sau orală, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului (8,55% modificare a FEV1 faţă de valoarea
iniţială comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării de β-agonişti totali faţă de
valoarea iniţială comparativ cu 2,09%).
10
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie. După administrare orală, montelukast este absorbit rapid. Pentru comprimatul
filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la 3 ore (Tmax) după
administrare la adult în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după
administrare orală este 64%. Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt
influenţate de un meniu standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studii
clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat, indiferent de orarul
alimentaţiei.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsă la 2 ore după administrare la adult în
condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi
este scăzută la 63% de un meniu standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani, în condiţii de repaus alimentar, Cmax este atinsă la 2 ore. Valoarea medie a
Cmax este cu 66% mai mare, în timp ce valoarea medie a Cmin este mai mică comparativ cu
adulţii cărora li se administrează comprimatul de 10 mg.
Distribuţie. Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%.
Volumul aparent de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri.
Studiile efectuate la şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin
bariera hematoencefalică. În plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei
marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Biotransformare. Montelukast este metabolizat în mod considerabil. În studii cu doze
terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la
starea de echilibru, atât la adulţi cât şi la copii.
Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor
3A4, 2A6 şi 2C9 a citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. În baza studiilor
ulterioare in vitro utilizând microzomi hepatici umani s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,
1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 a citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la
concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al
montelukastului este minimă.
Eliminare. Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul
sănătos. După o doză orală de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a
regăsit în materiile fecale într-un interval de 5 zile şi <0,2%, în urină. Coroborat cu
biodisponibilitatea orală estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape
exclusivă a montelukastului şi a metaboliţilor săi pe cale biliară.
Caracteristici la pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau cu
insuficienţă hepatică uşoară spre moderată. Nu s-au realizat studii clinice la pacienţi cu
insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu
11
se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu afectare renală. Nu există date privind
farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh
>9).
La administrarea unor doze crescute de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la
adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost
observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice serice minore
ale valorilor ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii.
Semnele toxicităţii la animale au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-
intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat
creşterea de >17 ori a expunerii sistemice observate la doze clinice. La maimuţe, reacţiile
adverse au apărut la doze de 150 mg/kg/zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze
clinice). În studii clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa de
reproducere la expunere sistemică depăşind expunerea sistemică clinică cu mai mult de 24
ori. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii efectuat la femele şobolan, a fost observată o
scădere uşoară a greutăţii corporale la puii acestora la doze de 200 mg/kg/zi (>69 ori
expunerea sistemică observată la doze clinice). În studii clinice efectuate la iepuri a fost
observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele de control,
la >24 ori expunerea sistemică observată la doze clinice. Nu au fost observate modificări la
şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în
laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în
doză unică de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 şi 30000 mg/m2 la
şoareci şi, respectiv, şobolani), doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de
25000 ori doza zilnică umană recomandată la adult (baza fiind un pacient adult cu greutatea
de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul
luminii vizibile, la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea
sistemică).
Montelukast nu s-a dovedit mutagen la testele in vitro şi in vivo, nici tumorigen, la speciile de
rozătoare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
Hidroxipropilceluloză (Klucel EXF)
12
Croscarmeloză sodică
Oxid roşu de fer (E 172)
Aromă de cireşe ART #594 (Spray dried)
Aspartam
Celuloză microcristalină
(PH112)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalat în blistere din Al/PE - PEÎD/PE şi desicant/Al/OPA.
Cutia conţine: 14, 20, 28, 50, 100 comprimate masticabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories Romania S.R.L
Str. Nicolae Caramfil nr. 71-73
Et. 5, Spaţiul 10, Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3262/2011/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII/A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Februarie 2011
13
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2011
