ISOTREXIN 20 mg/g+0,5 mg/g
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Isotrexin 20 mg/g + 0,5 mg/g gel
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare gram de gel con ţine eritromicină 20 mg (2,0 % m/m) şi izotretinoin 0,5 mg ( 0,5 % m/m).
E xcipien t: butilhidroxitoluen (E321) .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Gel
Gel de culoare galben pal .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Isotrexin este indicat în tratamentul local al formelor uşoare până la moderate de acnee vulgară.
4.2 Doze şi mod de administrare
Isotrexin este indicat doar pentru administrare cutanată.
Adulţi şi adolescenţi
Se spălă cu grijă tegumentul folosind o loţiune de curăţare blândă şi se va usca complet. Se aplică Isotrexin
în strat subţire pe întreaga zonă afectată, o dată sau de două ori pe zi. Se evită contactul cu ochii, buzele şi
alte mucoase. Mâinile trebuie spălate după aplicare.
Efectul terapeutic poate fi observ at după 8 săptămâni de tratament. Pot fi necesare până la 12 săptămâni de
tratament pentru ca efectele complete să fie vizibile. Eficacitatea şi siguranţa utilizării Isotrexin nu au fost
studiate după 12 săptămâni în studiile clinice pentru acneea vulgară. Medicul care prescrie tratamentul ar
trebui să evalueze beneficiul continuării tratamentului după 12 săptămâni de utilizare neîntreruptă, ţinând
cont de un risc crescut de rezistenţă antimicrobiană.
Pacienţii trebuie atenţionaţi că o aplicare excesivă nu va îmbunătăţi eficacitatea, dimpotrivă, ar putea creşte
riscul apariţiei iritaţii lor la nivel tegumentar .
2
În cazul apariţiei unei iritaţii excesive (roşeaţă, descuamare sau disconfort), pacienţii pot utiliza, în funcţie de
nevoie, o cremă hidratantă şi trebuie să reducă frecvenţa de aplicare sau să întrerupă temporar tratamentul.
Frecvenţa normală de aplicare trebuie reluată odată ce dispare iritaţia. În cazul în care iritaţia persistă,
tratamentul trebuie întrerupt. Pentru frecvenţe de administrare mai reduse de o dată pe zi nu a fost stabilită
eficacitatea.
Datorită caracterului inflamabil al Isotrexin, pacienţii trebuie să evite fumatul sau apropierea de surse de foc
în timpul şi imediat după aplicarea acestuia.
Copii
U tilizarea acestuia nu este reco mandată pentru această grupă de vârstă , întrucât siguranţa şi eficacitatea
Isotrexin gel nu au fost încă stabilite la copiii cu vârsta sub 12 ani .
Vârstnici
Nu există recomandări specifice cu privire la utilizarea la vârstnici.
Insuficienţa renală
Nu es te necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală.
Nu se cunosc date privind faptul că insuficienţa renală să determine expunere sistemică semnificativă la
Isotrexin. Acest lucru se datorează absorbţiei cutanate reduse a Isotrexin după aplic area topică.
Insuficienţa hepatic ă
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Nu se cunosc date privind faptul că insuficienţa hepatică să conducă la o expunere sistemică semnificativă la
Isotrexin. Acest lucru se datorează a bsorbţiei cutanate reduse a Isotrexin după aplicarea topică.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la izotretinoin, eritromicină sau la oricare dintre excipienţi .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tolerabilitate locală ş i reacţii fotoalergice
Isotrexin se va administra cu precauţie pacienţilor cu antecedente de toleranţă locală sau reacţii fotoalergice.
Irita ţie
Trebuie evitat contactul cu cavitatea bucală, ochii, buzele sau alte mucoase ori cu zonele lezate cutanate. În
caz de contact accidental, se va clăti cu apă din abundenţă . Trebuie avut grijă ca medicamentul să nu se
acumuleze între pliurile pielii.
Datorită iritanţiei determinate de izotretinoin , aplicarea gelului pe zonele sensibile cutanate precum gâtul,
zonele cu excor iaţii sau pe tegumentele cu eczeme trebuie făcută cu precauţie, de asemenea şi în cazul
pacienţilor cu boli inflamatorii cutanate care pot coexista cu acneea, de exemplu: acnee rozacee sau
dermatită periorală.
Tratamentul topic asociat pentru acnee trebuie administrat cu precauţie deoarece este posibilă apariţia unui
efect iritant cumulativ. În cazul apariţiei iritaţiei sau dermatitei, se reduce frecvenţa aplicării sau se întrerupe
temporar tratamentul, care trebuie reluat odată ce iritaţia dispare. În cazul în care iritaţia persistă, tratamentul
trebuie întrerupt.
În cazul pacienţilor a căror piele a fost supusă unor proceduri precum depilarea, tratamente chimice aplicate
pe păr, peelinguri chimice, dermabraziune sau refacerea suprafeţei cutanate cu laser, înainte de a aplica gelul,
tegumentul trebuie să îş i recapete elasticitatea.
Produsele cosmetice cu un efect puternic de uscare, incluzând u-le pe cele care au concentraţii ridicate de
alcool ş i/sau produse astringen te, sau care prezintă un potenţial efect iritant trebuie utilizate cu grijă,
deoarece este posibilă apariţia unui efect iritant cumulativ.
Rezisten ţa la eritromicină
Tratamentul acneei cu antibiotice topice este asociat cu dezvoltarea rezistenţei antimicrobiene pentru
Propionibacterium acnes pr ecum şi pentru alte bacterii ( de exemplu . Staphylococcus aureus, Streptococcus
pyogenes ). Utilizarea eritromicinei poate determina dezvoltarea rezistenţei acestor organisme.
3
În cazul în care există dovezi cu privire la dezvoltarea rezistenţei clinice în t impul tratamentului (de exemplu
răspuns slab sau agravarea bolii), tratamentul cu Isotrexin trebuie întrerupt.
Rezisten ţa încruci şată
D ezvoltarea rezisten ţei încruci şate la alte antibiotice din grupa macrolidelor ş i la clindamicină (vezi
Interacţ iuni) este posibilă .
Utilizarea antibioticelor poate fi asociată cu creşterea exagerată a organismelor non sensibile la acestea. Dacă
acest lucru se întâmplă, se întrerupe utilizarea.
Colita pseudomembranoasă
Isotrexin trebuie utilizat cu precau ţie la pacien ţi car e prezintă sau care au istoric de enter ită regională, colită
ulceroasă , colită asociată antibioticelor (inclusiv colita pseudomembranoasă).
Colita pseudomembranoasă a fost raportată la utilizarea de antibiotice, severitatea acesteia variind de la
uşoară până la punerea în pericol a vieţii. De aceea, este important să se ia în considerare acest diagnostic la
pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după utilizarea de antibiotice. Deşi acest lucru este mai puţin
probabil să apară în cazul Isotrexin aplica t cutanat, dacă este raportată diaree prelungită sau semnificativă,
sau dacă pacientul prezintă crampe abdominale, tratamentul trebuie întrerupt imediat, iar pacientul trebuie să
fie supus unor investigaţii ulterioare.
Sensibilitatea la lumina solară şi e xpunerea la mediu
Deoarece izotretinoinul poate produce sensibilitate crescută la lumina solară, trebuie evitată folosirea
lămpilor ultraviolete, iar expunerea prelungită la soare ar trebui evitată sau redusă. În cazul în care expunerea
la soare nu poate fi evitată, pacienţii trebuie atenţionaţi să folosească un produs de protecţie solară cu spectru
larg (care să protejeze împotriva razelor UVA şi UVB) şi să poarte îmbrăcăminte de protecţie. Datorită
potenţialului de fotosensibilitate, rezultând într-un ris c mărit de arsuri solare, Isotrexin gel ar trebui să fie
utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente personale sau familiale de cancer de piele.
Dacă un pacient prezintă arsuri solare, acestea ar trebui vindecate înainte de utilizarea Isotrexin gel.
Condiţiile meteorologice extreme, precum vântul sau frigul, pot fi mai iritante pentru pacienţii care utilizează
produse ce conţin izotretinoin.
Medicamentul con ţine butilhidroxitoluen. Poate provoca reacţii adverse cutanate locale (de exemplu,
dermatită de contact) sau iritaţia ochilor sau a mucoaselor.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au efectuat studii specifice privind interacţiunile Isotrexin gel cu alte medicamente.
Isotrexin gel nu ar tr ebui să fie utilizat în combinaţie cu medicamente ce conţ in clindamicină datorită
posibilului antagonism cu c lindamicina.
Aplicarea concomitentă a agenţilor oxidanţ i, cum ar fi peroxidul de benzoil, trebuie evitată deoarece aceştia
ar putea reduce eficacitatea izotretinoinulu i aplicat topic. Dacă se recomandă utilizarea unui tratament
combinat, medicamentele trebuie aplicate în momente diferite ale zilei (de exemplu unul dimineaţa şi unul
seara).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Isotrexin gel aplicat cutanat n u este recomandat în timpul sarcinii sau în cazul femeilor aflate la vârsta fertilă
care nu utilizează o metodă contraceptivă eficace.
Datele provenite din utilizarea Isotrexin gel la femeile gravide sunt limitate.
Eritromicina
Datele provenite din utiliz area eritromicinei la femeile gravide sunt limitate. Nu se anticipează apariţia de
efecte în timpul sarcinii, deoarece expunerea sistemică la eritromicină este neglijabilă (ve zi pct.5 Proprietăţi
Farmacologice ).
4
Izotretinoin
Conform unui număr de studii observaţionale cu dimensiuni variate de eşantioane implicând un număr total
de 1535 de femei expuse la tretinoin (un izomer al izotretinoinului) în prima perioadă a sarcinii nu s -a
evidenţiat un risc crescut de malformaţii congenitale.
Un număr redus de m alformaţii congenitale în asociere temporară a fost raportat în timpul utilizării clinice a
tretinoinului cu aplicare cutanată. Cu toate că din aceste cazuri nu a fost stabilit cu certitudine un tipar al
teratogenităţii şi o legătură cauzală, acestea inclu d rapoarte din categoria malformaţiilor congenitale rare,
holoprozencefalie (defecte asociate cu dezvoltarea incompletă a liniei mediane a creierului). Importanţa
acestor rapoarte în ceea ce priveşte riscul pentru făt este incertă, deoarece aceste efecte n u au fost reproduse.
Retinoizii cu administrare orală au fost asociaţi cu malformaţiile congenitale. Când este utilizat conform
indicaţiilor aprobate, absorbţia sistemică din izotretinoinul administrat cutanat este redusă. Cu toate acestea,
riscul nu poat e fi exclus, deoarece pot exista alţi factori care contribuie la o expunere sistemică mărită, cum
ar fi:
- doza folosită
- integritatea barierei cutanate
- utilizarea concomitenta a altor medicamente
- aportul alimentar sau ingestia de suplimente care conţin v itamina A.
În concluzie , Isotrexin gel aplicat cutanat nu este recomandat în timpul sarcinii sau în cazul femeilor aflate la
vârsta fertilă care nu utilizează o metodă contraceptivă eficace.
Nu sunt necesare măsuri specifice contraceptive pentru bărbaţii c are utilizează Isotrexin gel aplicat cutanat.
Alăptarea
Efectele Isotrexin gel aplicat cutanat nu au fost studiate în timpul alăptării.
Absorbţia percutanată a eritromicinei este redusă; cu toate acestea, nu se cunoaşte dacă eritromicina se
excretă în lap tele matern după aplicarea cutanată. Eritromicina se excretă în laptele matern după
administrarea orală şi parenterală.
Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia în laptele matern a izotretinoinului aplicat cutanat.
Nu se poate exclude un ris c pentru nou-născuţi/sugari.
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu
Isotrexin gel având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date cu privire la efectele Isotrexin gel aplicat cutanat (sau ale substanţelor active unice
cu aplicare cutanată) asupra fertilităţii la oameni, dar izotretinoinul în doze terapeutice orale nu afectează
numărul, motilitatea şi morf ologia spermatozoizilor (vezi pct.6.5).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele Isotrexin gel asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Având în vedere p rofilul reacţiilor adverse ale Isotrexin gel, nu se preconizează niciun efect negativ
asupra acestor activităţ i.
4.8 Reacţii adverse
Reacţ iile adverse la medicament (RAM) ale eritromicinei/izotretinoin cu aplicare cutanată ca şi combinaţie
sunt rezumate mai jos şi ele includ orice RAM suplimentare care au fost raportate pentru ingredientele active
topice unice, eritromicina sau izotretinoinul. Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile).
5
Date din studiile clinice
Eficacitatea şi siguranţ a eritromicinei/izotretinoinului au fost evaluate într -un studiu de fază III, randomizat,
dublu orb, controlat cu placebo, pe grupuri paralele, într -un singur centru care a inclus 161 de pacienţi (dintre
care 40 au utilizat eritromicină/izotretinoin) suferind de acnee vulgară într -o formă uş oară până la moderată.
Pacienţ ii cu vârste cuprinse între 16 şi 32 de ani au fost trataţ i de două ori pe zi timp de 12 săptămâni ( vezi
Studii Clinice) .
RAM pentru e ritromicină 2%/izotretinoin 0,05% sunt prezentate mai jos.
Clasificare MeDRA Foarte frecvente Frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Eritem
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Durere Reacţii la nivelul locului de aplicare
incluzând eczema, dermatita
exfoliativă şi xeroza.
Pe lângă RAM raportate mai sus, evaluările toleranţei au raportat următoarele reacţii adverse ca fiind foarte
frecvente: uscăciune, eritem, descuamare, arsuri şi prurit ( vezi subpct. ″Tol erabilitate locală″ ). De
asemenea, în studiile clinice efectuate cu izotretinoin aplicat cutanat şi cu eritromicină aplicat cutanat,
iritaţiile pielii au fost raportate ca fiind foarte frecvente.
Tolerabilitate locală
În timpul studiului clinic cu eritrom icină/izotretinoin, evaluările investigatorului cu privire la uscăciune,
eritem şi descuamare şi evaluările pacienţilor legate de arsuri şi prurit în zonele de aplicare ale produsului au
fost evaluate pe durata studiului de 12 săptămâni. Reacţiile cutanate locale sau de toleranţă au fost evaluate
la momentul iniţial şi în săptămânile 4, 8 şi 12.
Evaluarea toleranţei locale în momentul iniţial, în săptămânile 4, 8 şi la sfârşitul tratamentului
(Săptămâna 12) (Studiul nr. 166- GB-01, 1995).
Procent de
pacienţ i
prezentând
simptome %
Eritromicină 2%/
Izotretinoin 0,05%
(N=40)
Eritromicină
(2%)
(N=41)
Izotretinoin
(0,05%)
(N=40)
Gel bază
(Placebo)
(N=40)
Eritem
Săptămâna 0 0 0 0 0
Săptămâna 4 78 41 70 50
Săptămâna 8 53 37 68 43
Săptămâna 12 50 20 60 37
Descuamare
Săptămâna 0 0 0 3 0
Săptămâna 4 81 32 75 35
Săptămâna 8 47 43 65 37
Săptămâna 12 39 9 34 23
Uscăciune
Săptămâna 0 0 0 3 0
Săptămâna 4 72 46 85 48
Săptămâna 8 64 57 73 46
Săptămâna 12 64 29 60 34
Arsuri
Săptămâna 0 0 0 0 0
Săptămâna 4 66 28 69 28
Săptămâna 8 33 11 32 6
Săptămâna 12 28 14 23 14
Prurit
6
Săptămâna 0 0 0 0 0
Săptămâna 4 56 19 59 19
Săptămâna 8 28 6 24 0
Săptămâna 12 17 6 11 9
În genera l, formulările de eritromicină ş i placebo au fost mai bine tolerate d ecât eritromicina/izotretinoin şi
izotretinoinul. C u toate acestea, aceste diferenţ e nu au afectat tiparul de retrageri pe parcursul studiului. În
orice moment al oricăreia dintre ev aluările de toleranţă nu au fost detectate diferenţ e semnificative între
eritromicină/izotr etinoin şi izotretinoin. Pentru f iecare dintre parametrii evaluaţ i pentru formulările de
eri tromicină/izotretinoin, incidenţa pacienţilor cu simptome a scăzut în timp în general.
Date obţinute după punerea pe piaţă
În plus faţă de reacţ iile raportate în timpul stud iilor clinice, următoarele reacţ ii adverse au fost raportate după
introducerea pe pia ţă.
Clasificare MeDRA Rare
Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică
Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală superioară,
Diaree
Disconfort a bdominal
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Reacţie de fotosensibilitate,
Modificarea pigmentării pielii,
Hiperpigmentaţia pielii,
Hipopigmenta ţia pielii,
Urticarie
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Edem facial.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
În caz de ingerare accidentală , pot fi observate reacţii adverse gastro-intestinale asemănătoare celor care
survin în urma administării oral e de eritromicină (de ex emplu greaţă, vărsături, diaree).
Ingerarea orală a unui t ub de 50 g Isotrexin gel ar duce la o expunere mai redusă decât cea obţinută în urma
dozei recomandate de izotretinoin administrat oral. Prin urmare, apariţia teoretică a simptomelor de
supradozaj (de exemplu hipervitaminoză A) este foarte puţin probabilă.
Medicamentul conţine o cantitate semnificativă de etanol. În caz de supradozaj, absorbţia sistemică a
acestuia trebuie să fie considerată ca o posibilitate în eventualitatea unui supradozaj.
Tratament
Pentru atenuarea simptomelor de iritaţie cutanată cauzate de aplica rea excesivă, trebuie luate măsuri
simptomatice adecvate.
Ingerarea accidentală trebuie să fie gestionată conform indicaţiilor clinice sau conform recomandărilor
Centrelor Toxicologice Naţionale, atunci când acestea sunt disponibile.
7
5. PROPRIETĂŢI F ARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: retinoizi de uz topic pentru tratamentul acneei, combinaţii ale izotretionoin, c odul
ATC: D10AD54
Mecanism de acţiune
Eritromicina
Eritromicina este un antibiotic din grupa macrolide lor, cu spectru larg şi acţiune bacteriostatică împotriva a
numeroase bacterii Gram pozitive şi într -o măsură mai mică, împotriva bacteriilor Gram negative.
Eritromicina se leagă reversibil de subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni, blocând formarea de l egături
peptidice între aminoacizi, fapt care duce la inhibarea sintezei proteice şi a creşterii celulare în organismele
sensibile. În funcţie de organism şi de dozele administrate, eritromicina prezintă fie activitate bacteriostatică,
fie activitate bacte ricidă.
În cazul aplicării topice, eritromicina suprimă Propionibacterium acnes, populaţie bacteriană rezidentă a
foliculilor sebacei, reducând astfel hidroliza mediată de P. acnes a trigliceridelor în acizi graşi şi prin urmare,
reducând formarea de acizi graşi. Eritromicina are de asemenea efecte demonstrate de inhibare a producţiei
de mediatori inflamatori asociaţi bacteriei P. acnes. Prin urmare, este eficace şi în reducerea leziunilor
acneice prin efectele sale direct antibacteriene şi indirect anti -in flamatorii.
Izotretinoinul
Izotretinoinul este izomerul cis 13 al acidului all- trans retinoic. Este înrudit structural şi farmacologic cu
vitamina A, care reglează procesele de creştere şi diferenţiere ale celulelor epiteliale. Se consideră că, aplicat
to pic, izotretinoinul acţionează în mod asemănător cu stereoizomerul său, tretinoinul, prin:
- stimularea mitozei în epiderm,
- reducerea coeziunii intercelulare a stratului cornos şi eliminarea comedoanelor mature (închise şi
deschise) ,
- inhibarea hipercheratoze i caracteristice acneei vulgare prin suprimarea formării de noi
microcomedoane ,
- prevenirea formării leziunilor prin inhibarea procesului inflamator ,
- medierea unei sinteze crescute de celule sebacee cu coeziune redusă, fapt ce pare să favorizeze
eliminarea iniţială a comedoanelor şi prevenirea ulterioară a formării acestora,
- facilitarea absorbţiei percutanate atunci când este administrat împreună cu alte medicamente topice.
Izotretinoinul are o acţiune antiinflamatoare topică ce este mediată de inhibarea mig rării leucocitelor
polimorfonucleare indusă de leucotrienele B4 (LTB4). Migrarea LTB4 în tegumentul uman este inhibată în
mod semnificativ prin aplicarea topică a izotretinoinului, însă doar slab inhibată de aplicarea topică a
tretinoinului. Acest fapt poa te explica efectul redus de rebound observat pentru izotretinoinul administrat
topic, comparativ cu tretinoinul administrat topic.
Efecte farmacodinamice
Eritromicina
Mecanismul exact prin care eritromicina reduce leziunile provocate de acneea vulgară nu este cunoscut în
întregime. Cu toate acestea, efectul se pare că se datorează parţial activităţii antibacteriene a medicamentului
şi efectelor antiinflamatorii ale eritromicinei.
Izotretinoinul
Izotretinoinul se leagă de cei 3 receptori nucleari pentru aci dul retinoic (RAR), alfa, beta şi gamma şi mai
puţin de receptorii X retinoizi (RXR) şi de receptorul celular care leagă acidul retinoic (CRABP).
Rezistenţa şi rezistenţa încrucişată
Tratamentul acneei cu antibiotice cu administrare topică utilizate ca m onoterapie, cum ar fi clindamicina şi
eritromicina a fost asociat cu dezvoltarea rezistenţei antimicrobiene a
Propionibacterium acnes precum şi a florei comensale ( de exemplu S. aureus, S. pyogenes ). Utilizarea
eritromicinei poate duce la dezvoltarea unei rezistenţe constitutive sau generate în aceste organisme.
8
Rezistenţa încrucişată poate apărea ca urmare a mutaţiilor punctiforme în genele care codifică ARN -ul
ribozomal 23S. Ca urmare a acestor mutaţii punctiforme, cele mai multe tulpini P. acnes care sunt rezistente
la eritromicină pot fi , de asemenea, rezistente şi la clindamicină.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru organisme selectate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Studiile susţin concluzia că absorbţia sistemică a eritromicinei şi a izotretinoinului în urma administrării
topice a Isotrexin gel este redusă şi nu diferă de cea a medicament elor care conţin medicamente le
individuale.
Concentraţiile plasmatice ale eritromicinei, izotretinoinului şi ale m etaboliţilor lor din gelul aplicat topic
(izotretinoin (0,05%), eritromicină (2,0%) şi în combinaţie) au fost măsurate în 2 studii efectuate pe pacienţi
cu acnee. Primul studiu, un studiu deschis, de urmărire a studiului pivotal de 12 săptămâni, a măsurat
concentraţiile plasmatice ale substanţelor active în cazul a 24 de subiecţi suferind de acnee în formă uşoară
până la moderată, pe perioada a 4 săptămâni. Subiecţii au aplicat gelul cu o valoare medie de 0,652 g ±
0,871 g per aplicare. Cel de -al doilea stu diu a inclus 51 de subiecţi suferind de acnee în formă moderată până
la severă şi a măsurat absorbţia după aplicarea în doză maximă a gelului asupra unei zone extinse cu acnee
vulgară (valoare medie de 2,078 g per aplicare) de două ori pe zi, timp de 4 săp tămâni.
Ambele studii au demonstrat faptul că absorbţia izotretinoinului şi a eritromicinei a fost redusă.
Concentraţiile sistemice în urma aplicării topice a izotretinoinu lui au fost mai mici de 2 ng/ml sau în limitele
valorilor endogene naturale ale izot retinoinului de 0,5 până la 5 ng/ml. De asemenea, eritromicina aplicată
topic nu pare să fie absorbită prin piele (din niciuna din probele analizate nu au fost obţinute concentraţii
cuantificabile de eritromicină). Asocierea izotretinoinului cu eritromicina în preparatul sub formă de gel nu
afectează caracteristicile de absorbţie individuale ale substanţelor medicamentoase.
Distribuţia
Distribuţia eritromicinei sau a izotretinoinului în organism după aplicarea topică nu a fost luată în
considerare, deoarece nu există nicio dovadă că aceşti compuşi sunt absorbiţi într -o măsură cuantificabilă
după aplicarea pe piele.
Eritromicina este legată de proteinele plasmatice în proporţie de 65%, în principal de alfa 1 – glicoproteina
acidă (aproximativ 55%).
Izotretin oinul este legat de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99,9%, în principal de albumină.
Metabolizarea
Nu există date cu privire la metabolizarea eritromicinei administrate cutanat. După administrarea sistemică,
eritromicina este inactivată la niv elul ficatului prin demetilarea grupului d -desosamine, o reacţie catalizată de
citocromul P450 IIA.
Nu există suficiente date care să descrie metabolizarea izotretinoinului după aplicarea topică pe pielea
umană. Izotretinoinul poate fi metabolizat de enzim ele citocromului P450 sau de către alţi agenţi oxidanţi
endogeni şi radicali din piele.
Studiile in vivo la om au arătat că cei trei principali metaboliţi identificaţi în plasma umană în urma
administrării orale de izotretinoin au fost 4- oxo-izotretinoin, acidul retinoic (tretinoin) şi acidul 4 -oxo -
retinoic (4 -oxo -tretinoin). Studiile in vitro au indicat faptul că toţi aceşti metaboliţi au avut activitate
retinoidă. Studiile in vitro au arătat că principalele enzime responsabile pentru metabolizarea izotret inoinului
sunt izoenzimele citocromului P450 2C8 şi 3A4.
Eliminarea
Este puţin probabil ca eritromicina sau izotretinoinul aplicate topic să ajungă în circulaţia sistemică în
cantităţi măsurabile. În cazul în care sunt absorbite cantităţi foarte mici de eritromicină sau izotretinoin,
acestea vor fi oxidate şi excretate în bilă, respectiv în urină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Siguranţa şi eficacitatea eritromicinei 2%/izotretinoin 0,05% (aplicat de două ori pe zi) au fost evaluate într -
un studiu de 12 săptămâni, dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, pe grupuri paralele, care a inclus 161
de pacienţi cu vârste cuprinse între 16 şi 32 de ani, suferind de acnee vulgară în formă uşoară până la
9
moderată. Eritromicina/izotretinoinul a fost comparat cu eritromicina 2% în gel ca şi vehicul, cu izotretinoin
0,05% în gel ca şi vehicul şi cu un gel vehicul individual.
Eficacitatea a fost evaluată prin comparaţie între grupurile cuprinzând numărul total de leziuni (combinate,
inflamatorii şi non -inflamat orii), numărul total de leziuni inflamatorii, numărul total de leziuni non-
inflamatorii, severitatea acneei, scorurile globale de modificare (evaluarea investigatorului) şi auto -evaluarea
stării de sănătate a pacientului. Constatările sunt prezentate în ta belul de mai jos.
Modificări de la momentul iniţial până în săptămâna 12 în ceea ce priveşte numărul de leziuni şi
gradul de severitate al acneei (Studiul nr. 166 -GB -01, 1995).
Eritromicină 2%/
Izotretinoin 0,05%
(N=40)
Eritromicină
(2%)
(N=41)
Izotretinoin
(0,05%)
(N=40)
Gel vehicul
(Placebo)
(N=40)
Leziuni inflamatorii
Reducerea valorii
medii faţă de
valoarea iniţială
-16.3 -10.9 -8.1 -6.9
±SD 22.9 12.4 16.2 20.0
Valoarea-p comparată cu
Eritromicina/izotretinoin
0.213 0.060 0.032
Leziuni non-inflamatorii
Reducerea valorii
medii fa ţă de
valoarea iniţială
-18.9 -13.2 -16.9 -6.4
±SD 26.5 19.5 26.8 23.4
Valoarea-p comparată cu
Eritromicina/izotretinoin
0.323 0.727 0.031
Total leziuni (inflamatorii şi non-inflamatorii)
Reducerea valorii
medii faţă de
valoarea iniţială
-35.2 -24.0 -25.0 -13.4
±SD 45.1 25.3 33.7 36.6
Valoarea-p comparată cu
Eritromicina/izotretinoin
0.190 0.232 0.012
Gradul de severitate al acneei
Reducerea valorii
medii faţă de
valoarea iniţială
-0.31 -0.20 -0.17 -0.23
±SD 0.37 0.22 0.32 0.28
Valoarea-p comparată cu
Eritromicina/izotretinoin
0.144 0.054 0.223
Toate testele statistice au fost de tipul „cu două capete” la nivelul de semnificaţie de 5% (p = 0,05).
Pentru a compara cele 4 grupuri de tratament în ceea ce priv eşte schimbările în săptămânile 4, 8 şi 12 faţă de valoarea
iniţială, a fost folosită analiza varianţei.
Eritromicina/izotretinoinul au produs cea mai mare ameliorare pentru toate evaluările acneei în săptămâna
12. Eritromicina/izotretinoinul au redus în mod semnificativ (p<0,05) media leziunilor totale (inflamatorii şi
non- inflamatorii) în comparaţie cu placebo.
10
Scorul global al modificării şi Scorurile auto -evaluărilor pacienţilor în săptămânile 4, 8 şi 12 (Studiul
nr. 166- GB-01, 1995).
Procent de
pacienţi %
Eritromicină 2%/ Izotretinoin
0,05%
(N=40)
Eritromicină (2%)
(N=41)
Izotretinoin (0,05%)
(N=40)
Gel vehicul (Placebo)
(N=40)
Săptămâna
4
Săptă
mâna
8
Săptă
mâna
12
Săptă
mâna
4
Săptă
mâna
8
Săptă
mâna
12
Săptă
mâna
4
Săptă
mâna
8
Săptă
mâna
12
Săptă
mâna
4
Săptă
mâna
8
Săptă
mâna
12
Scorul global pentru modificări al investigatorului
Ameliorat 57 73 75 57 57 69 45 59 69 42 46 60
Fără
schimbare
35 19 11 27 40 11 37 30 22 40 40 20
Deteriorat 8 8 14 16 3 20 17 11 8 17 14 20
Scorul auto-evaluării pacientului
Ameliorat 57 76 69 57 60 58 58 75 66 40 46 53
Fără
schimbare
37 18 22 37 37 27 29 17 34 43 40 42
Deteriorat 6 6 8 6 3 15 13 8 0 16 14 6
Pentru evaluările investigatorilor cu privire la modificarea globală, proporţii similare de subiecţi din
gru purile de eritromicină/izotretinoin şi eritromicină au arătat ameliorări în săptămâna 4. În săptămânile 8 şi
12, un număr mai mare de subiecţi din grupul eritromicină/izotretinoin a arătat ameliorări în comparaţie cu
celelalte 3 grupuri. Pacienţii au efect uat evaluări subiective ale condiţiei lor observând dacă aceasta s -a
îmbunătăţit. Un număr similar de pacienţi a declarat că starea lor s -a ameliorat în urma tratamentului cu
eritromicină/izotretinoin sau izotretinoin, iar acestea au fost considerate mai e ficiente decât tratamentele cu
eritromicină sau placebo, când au fost observate în săptămâna 12.
Nu s -au constatat diferenţe semnificative între grupurile de tratament în ceea ce priveşte toleranţa generală la
preparat, conform evaluării investigatorului. Toleranţa a fost considerată excelentă sau bună pentru 86%
dintre pacienţii cărora li s -a administrat eritromicină/izotretinoin, 91% pentru cei cărora li s -a administrat
eritromicină, 81% pentru grupul izotretinoin şi 91% pentru placebo.
Aceste constatăr i sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Toleranţa generală la săptămâna 12 (Studiul nr. 166- GB-01, 1995)
Toleranţa
generală
Eritromicină 2%/
Izotretinoin 0,05%
(N=40)
Eritromicină
(2%)
(N=41)
Izotretinoin
(0,05%
(N=40)
Gel vehicul
(Placebo)
(N=40)
Excelentă 28 (78%) 27 (77%) 24 (67%) 26 (74%)
Bună 3 (8%) 5 (14%) 5 (14%) 6 (17%)
Acceptabilă 3 (8%) 3(8%) 4 (11%) 3 (9%)
Slabă 2 (6%) 0 3 (8%) 0
Toleranţa pentru toate cele patru tratamente a fost apreciată şi evaluată la punctual final de 12 săptămâni.
DATE NON-CLINICE
Carcinogeneza/mutageneza
Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate sau genotoxicitate cu eritromicină/izotretinoin gel.
Eritromicina
Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate având la bază eritromicina.
Studiile de carcinogeni tate efectuate pe şoareci şi şobolani cu administrare în amestec cu hrană a stearatului
de eritromicină nu au evidenţiat niciun potenţial carcinogen.
Nu au fost efectuate studii de genotoxicitate având la bază eritromicina.
11
Stearatul de eritromicină nu a fost mutagen într-un test de mutagenitate bacteriană ( Salmonella typhimurium)
în prezenţa şi absenţa activării metabolice şi nu a fost genotoxic într -un test de aberaţie cromozomială şi într -
o analiză a transferului de cromatide surori efectuate pe celule ovariene de hamster chinezesc, în prezenţa şi
absenţa activării metabolice. O mică creştere a frecvenţei de mutaţie de relevanţă biologică discutabilă a fost
observată în cadrul testului pe celule de limfom de şoarece L5178Y în absenţa activării metabolic e.
Izotretinoin
Studiile efectuate pe şoareci fără păr sugerează faptul că expunerea cutanată simultană la izotretinoin la
niveluri de dozare de până la 500 mg/kg poate creşte potenţialul tumorigen al iradierii UV. Relevanţa acestor
studii pentru om nu e ste clară.
Izotretinoinul a fost negativ pentru mutagenitate in vitro în testul Ames, în testul de aberaţie cromozomială şi
în testul de sinteză neprogramată a ADN -ului şi in vivo în testele micronucleilor de şoarece.
Toxicitatea asupra func ţiei de reproducere
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii privind afectarea fertilităţii şi etapelor iniţiale ale dezvoltării embrionare cu
eritromicină/izotretinoin gel.
Eritromicina
Nu există date cu privire la efectul eritromicinei cu aplicare topică asupra fer tilităţii.
Izotretinoin
Nu au fost observate efecte adverse asupra funcţiei gonadice, fertilităţii, frecven ţei de concepţie, gestaţiei,
parturiţiei, viabilităţii neonatale sau alăptării la doze orale de izotretinoin de până la 32 mg/kg/zi la ş obolani.
La câini, atrofia testiculară şi scăderea spermatogenezei au fost observate după 30 de săptămâni de tratament
cu izotretinoin în doze de 20 sau 120 mg/kg/zi.
Sarcina
Nu au fost efectuate studii de dezvoltare embrio -fetală cu eritromicină/izotretinoin gel.
Eritromicina
Nu există date cu privire la efectul eritromicinei cu aplicare topică asupra dezvoltării embrio -fetale.
Izotretinoin
Un studiu de teratogenitate realizat pe iepuri neozeelandezi albi cărora le -a fost administrat topic izotretinoin
gel de la p ână la 60 de ori doza umană nu a evidenţiat embriotoxicitate sau teratogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Butilhidroxitoluen
H idroxipropilceluloză
E tanol anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valab ilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
12
A se păstra recipientul bine închis atunci când nu este folosit.
Conţinutul este inflamabil. A se păstra departe de surse de foc şi căldu ră.
A se închide bine tubul după utilizare pentru a preveni evaporarea.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un tub din Al a 30 g gel.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GLAXOSMITHKLINE (GSK) S.R.L.
Str. Costache Negri, Nr. 1- 5, Opera Center One
Eta j 5 şi 6 (Zona 1), Sector 5, Bucureşti, Româ nia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5856/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoir ea autorizaţiei - Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Isotrexin 20 mg/g + 0,5 mg/g gel
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare gram de gel con ţine eritromicină 20 mg (2,0 % m/m) şi izotretinoin 0,5 mg ( 0,5 % m/m).
E xcipien t: butilhidroxitoluen (E321) .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Gel
Gel de culoare galben pal .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Isotrexin este indicat în tratamentul local al formelor uşoare până la moderate de acnee vulgară.
4.2 Doze şi mod de administrare
Isotrexin este indicat doar pentru administrare cutanată.
Adulţi şi adolescenţi
Se spălă cu grijă tegumentul folosind o loţiune de curăţare blândă şi se va usca complet. Se aplică Isotrexin
în strat subţire pe întreaga zonă afectată, o dată sau de două ori pe zi. Se evită contactul cu ochii, buzele şi
alte mucoase. Mâinile trebuie spălate după aplicare.
Efectul terapeutic poate fi observ at după 8 săptămâni de tratament. Pot fi necesare până la 12 săptămâni de
tratament pentru ca efectele complete să fie vizibile. Eficacitatea şi siguranţa utilizării Isotrexin nu au fost
studiate după 12 săptămâni în studiile clinice pentru acneea vulgară. Medicul care prescrie tratamentul ar
trebui să evalueze beneficiul continuării tratamentului după 12 săptămâni de utilizare neîntreruptă, ţinând
cont de un risc crescut de rezistenţă antimicrobiană.
Pacienţii trebuie atenţionaţi că o aplicare excesivă nu va îmbunătăţi eficacitatea, dimpotrivă, ar putea creşte
riscul apariţiei iritaţii lor la nivel tegumentar .
2
În cazul apariţiei unei iritaţii excesive (roşeaţă, descuamare sau disconfort), pacienţii pot utiliza, în funcţie de
nevoie, o cremă hidratantă şi trebuie să reducă frecvenţa de aplicare sau să întrerupă temporar tratamentul.
Frecvenţa normală de aplicare trebuie reluată odată ce dispare iritaţia. În cazul în care iritaţia persistă,
tratamentul trebuie întrerupt. Pentru frecvenţe de administrare mai reduse de o dată pe zi nu a fost stabilită
eficacitatea.
Datorită caracterului inflamabil al Isotrexin, pacienţii trebuie să evite fumatul sau apropierea de surse de foc
în timpul şi imediat după aplicarea acestuia.
Copii
U tilizarea acestuia nu este reco mandată pentru această grupă de vârstă , întrucât siguranţa şi eficacitatea
Isotrexin gel nu au fost încă stabilite la copiii cu vârsta sub 12 ani .
Vârstnici
Nu există recomandări specifice cu privire la utilizarea la vârstnici.
Insuficienţa renală
Nu es te necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală.
Nu se cunosc date privind faptul că insuficienţa renală să determine expunere sistemică semnificativă la
Isotrexin. Acest lucru se datorează absorbţiei cutanate reduse a Isotrexin după aplic area topică.
Insuficienţa hepatic ă
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Nu se cunosc date privind faptul că insuficienţa hepatică să conducă la o expunere sistemică semnificativă la
Isotrexin. Acest lucru se datorează a bsorbţiei cutanate reduse a Isotrexin după aplicarea topică.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la izotretinoin, eritromicină sau la oricare dintre excipienţi .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tolerabilitate locală ş i reacţii fotoalergice
Isotrexin se va administra cu precauţie pacienţilor cu antecedente de toleranţă locală sau reacţii fotoalergice.
Irita ţie
Trebuie evitat contactul cu cavitatea bucală, ochii, buzele sau alte mucoase ori cu zonele lezate cutanate. În
caz de contact accidental, se va clăti cu apă din abundenţă . Trebuie avut grijă ca medicamentul să nu se
acumuleze între pliurile pielii.
Datorită iritanţiei determinate de izotretinoin , aplicarea gelului pe zonele sensibile cutanate precum gâtul,
zonele cu excor iaţii sau pe tegumentele cu eczeme trebuie făcută cu precauţie, de asemenea şi în cazul
pacienţilor cu boli inflamatorii cutanate care pot coexista cu acneea, de exemplu: acnee rozacee sau
dermatită periorală.
Tratamentul topic asociat pentru acnee trebuie administrat cu precauţie deoarece este posibilă apariţia unui
efect iritant cumulativ. În cazul apariţiei iritaţiei sau dermatitei, se reduce frecvenţa aplicării sau se întrerupe
temporar tratamentul, care trebuie reluat odată ce iritaţia dispare. În cazul în care iritaţia persistă, tratamentul
trebuie întrerupt.
În cazul pacienţilor a căror piele a fost supusă unor proceduri precum depilarea, tratamente chimice aplicate
pe păr, peelinguri chimice, dermabraziune sau refacerea suprafeţei cutanate cu laser, înainte de a aplica gelul,
tegumentul trebuie să îş i recapete elasticitatea.
Produsele cosmetice cu un efect puternic de uscare, incluzând u-le pe cele care au concentraţii ridicate de
alcool ş i/sau produse astringen te, sau care prezintă un potenţial efect iritant trebuie utilizate cu grijă,
deoarece este posibilă apariţia unui efect iritant cumulativ.
Rezisten ţa la eritromicină
Tratamentul acneei cu antibiotice topice este asociat cu dezvoltarea rezistenţei antimicrobiene pentru
Propionibacterium acnes pr ecum şi pentru alte bacterii ( de exemplu . Staphylococcus aureus, Streptococcus
pyogenes ). Utilizarea eritromicinei poate determina dezvoltarea rezistenţei acestor organisme.
3
În cazul în care există dovezi cu privire la dezvoltarea rezistenţei clinice în t impul tratamentului (de exemplu
răspuns slab sau agravarea bolii), tratamentul cu Isotrexin trebuie întrerupt.
Rezisten ţa încruci şată
D ezvoltarea rezisten ţei încruci şate la alte antibiotice din grupa macrolidelor ş i la clindamicină (vezi
Interacţ iuni) este posibilă .
Utilizarea antibioticelor poate fi asociată cu creşterea exagerată a organismelor non sensibile la acestea. Dacă
acest lucru se întâmplă, se întrerupe utilizarea.
Colita pseudomembranoasă
Isotrexin trebuie utilizat cu precau ţie la pacien ţi car e prezintă sau care au istoric de enter ită regională, colită
ulceroasă , colită asociată antibioticelor (inclusiv colita pseudomembranoasă).
Colita pseudomembranoasă a fost raportată la utilizarea de antibiotice, severitatea acesteia variind de la
uşoară până la punerea în pericol a vieţii. De aceea, este important să se ia în considerare acest diagnostic la
pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după utilizarea de antibiotice. Deşi acest lucru este mai puţin
probabil să apară în cazul Isotrexin aplica t cutanat, dacă este raportată diaree prelungită sau semnificativă,
sau dacă pacientul prezintă crampe abdominale, tratamentul trebuie întrerupt imediat, iar pacientul trebuie să
fie supus unor investigaţii ulterioare.
Sensibilitatea la lumina solară şi e xpunerea la mediu
Deoarece izotretinoinul poate produce sensibilitate crescută la lumina solară, trebuie evitată folosirea
lămpilor ultraviolete, iar expunerea prelungită la soare ar trebui evitată sau redusă. În cazul în care expunerea
la soare nu poate fi evitată, pacienţii trebuie atenţionaţi să folosească un produs de protecţie solară cu spectru
larg (care să protejeze împotriva razelor UVA şi UVB) şi să poarte îmbrăcăminte de protecţie. Datorită
potenţialului de fotosensibilitate, rezultând într-un ris c mărit de arsuri solare, Isotrexin gel ar trebui să fie
utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente personale sau familiale de cancer de piele.
Dacă un pacient prezintă arsuri solare, acestea ar trebui vindecate înainte de utilizarea Isotrexin gel.
Condiţiile meteorologice extreme, precum vântul sau frigul, pot fi mai iritante pentru pacienţii care utilizează
produse ce conţin izotretinoin.
Medicamentul con ţine butilhidroxitoluen. Poate provoca reacţii adverse cutanate locale (de exemplu,
dermatită de contact) sau iritaţia ochilor sau a mucoaselor.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au efectuat studii specifice privind interacţiunile Isotrexin gel cu alte medicamente.
Isotrexin gel nu ar tr ebui să fie utilizat în combinaţie cu medicamente ce conţ in clindamicină datorită
posibilului antagonism cu c lindamicina.
Aplicarea concomitentă a agenţilor oxidanţ i, cum ar fi peroxidul de benzoil, trebuie evitată deoarece aceştia
ar putea reduce eficacitatea izotretinoinulu i aplicat topic. Dacă se recomandă utilizarea unui tratament
combinat, medicamentele trebuie aplicate în momente diferite ale zilei (de exemplu unul dimineaţa şi unul
seara).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Isotrexin gel aplicat cutanat n u este recomandat în timpul sarcinii sau în cazul femeilor aflate la vârsta fertilă
care nu utilizează o metodă contraceptivă eficace.
Datele provenite din utilizarea Isotrexin gel la femeile gravide sunt limitate.
Eritromicina
Datele provenite din utiliz area eritromicinei la femeile gravide sunt limitate. Nu se anticipează apariţia de
efecte în timpul sarcinii, deoarece expunerea sistemică la eritromicină este neglijabilă (ve zi pct.5 Proprietăţi
Farmacologice ).
4
Izotretinoin
Conform unui număr de studii observaţionale cu dimensiuni variate de eşantioane implicând un număr total
de 1535 de femei expuse la tretinoin (un izomer al izotretinoinului) în prima perioadă a sarcinii nu s -a
evidenţiat un risc crescut de malformaţii congenitale.
Un număr redus de m alformaţii congenitale în asociere temporară a fost raportat în timpul utilizării clinice a
tretinoinului cu aplicare cutanată. Cu toate că din aceste cazuri nu a fost stabilit cu certitudine un tipar al
teratogenităţii şi o legătură cauzală, acestea inclu d rapoarte din categoria malformaţiilor congenitale rare,
holoprozencefalie (defecte asociate cu dezvoltarea incompletă a liniei mediane a creierului). Importanţa
acestor rapoarte în ceea ce priveşte riscul pentru făt este incertă, deoarece aceste efecte n u au fost reproduse.
Retinoizii cu administrare orală au fost asociaţi cu malformaţiile congenitale. Când este utilizat conform
indicaţiilor aprobate, absorbţia sistemică din izotretinoinul administrat cutanat este redusă. Cu toate acestea,
riscul nu poat e fi exclus, deoarece pot exista alţi factori care contribuie la o expunere sistemică mărită, cum
ar fi:
- doza folosită
- integritatea barierei cutanate
- utilizarea concomitenta a altor medicamente
- aportul alimentar sau ingestia de suplimente care conţin v itamina A.
În concluzie , Isotrexin gel aplicat cutanat nu este recomandat în timpul sarcinii sau în cazul femeilor aflate la
vârsta fertilă care nu utilizează o metodă contraceptivă eficace.
Nu sunt necesare măsuri specifice contraceptive pentru bărbaţii c are utilizează Isotrexin gel aplicat cutanat.
Alăptarea
Efectele Isotrexin gel aplicat cutanat nu au fost studiate în timpul alăptării.
Absorbţia percutanată a eritromicinei este redusă; cu toate acestea, nu se cunoaşte dacă eritromicina se
excretă în lap tele matern după aplicarea cutanată. Eritromicina se excretă în laptele matern după
administrarea orală şi parenterală.
Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia în laptele matern a izotretinoinului aplicat cutanat.
Nu se poate exclude un ris c pentru nou-născuţi/sugari.
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu
Isotrexin gel având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date cu privire la efectele Isotrexin gel aplicat cutanat (sau ale substanţelor active unice
cu aplicare cutanată) asupra fertilităţii la oameni, dar izotretinoinul în doze terapeutice orale nu afectează
numărul, motilitatea şi morf ologia spermatozoizilor (vezi pct.6.5).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele Isotrexin gel asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Având în vedere p rofilul reacţiilor adverse ale Isotrexin gel, nu se preconizează niciun efect negativ
asupra acestor activităţ i.
4.8 Reacţii adverse
Reacţ iile adverse la medicament (RAM) ale eritromicinei/izotretinoin cu aplicare cutanată ca şi combinaţie
sunt rezumate mai jos şi ele includ orice RAM suplimentare care au fost raportate pentru ingredientele active
topice unice, eritromicina sau izotretinoinul. Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile).
5
Date din studiile clinice
Eficacitatea şi siguranţ a eritromicinei/izotretinoinului au fost evaluate într -un studiu de fază III, randomizat,
dublu orb, controlat cu placebo, pe grupuri paralele, într -un singur centru care a inclus 161 de pacienţi (dintre
care 40 au utilizat eritromicină/izotretinoin) suferind de acnee vulgară într -o formă uş oară până la moderată.
Pacienţ ii cu vârste cuprinse între 16 şi 32 de ani au fost trataţ i de două ori pe zi timp de 12 săptămâni ( vezi
Studii Clinice) .
RAM pentru e ritromicină 2%/izotretinoin 0,05% sunt prezentate mai jos.
Clasificare MeDRA Foarte frecvente Frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Eritem
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Durere Reacţii la nivelul locului de aplicare
incluzând eczema, dermatita
exfoliativă şi xeroza.
Pe lângă RAM raportate mai sus, evaluările toleranţei au raportat următoarele reacţii adverse ca fiind foarte
frecvente: uscăciune, eritem, descuamare, arsuri şi prurit ( vezi subpct. ″Tol erabilitate locală″ ). De
asemenea, în studiile clinice efectuate cu izotretinoin aplicat cutanat şi cu eritromicină aplicat cutanat,
iritaţiile pielii au fost raportate ca fiind foarte frecvente.
Tolerabilitate locală
În timpul studiului clinic cu eritrom icină/izotretinoin, evaluările investigatorului cu privire la uscăciune,
eritem şi descuamare şi evaluările pacienţilor legate de arsuri şi prurit în zonele de aplicare ale produsului au
fost evaluate pe durata studiului de 12 săptămâni. Reacţiile cutanate locale sau de toleranţă au fost evaluate
la momentul iniţial şi în săptămânile 4, 8 şi 12.
Evaluarea toleranţei locale în momentul iniţial, în săptămânile 4, 8 şi la sfârşitul tratamentului
(Săptămâna 12) (Studiul nr. 166- GB-01, 1995).
Procent de
pacienţ i
prezentând
simptome %
Eritromicină 2%/
Izotretinoin 0,05%
(N=40)
Eritromicină
(2%)
(N=41)
Izotretinoin
(0,05%)
(N=40)
Gel bază
(Placebo)
(N=40)
Eritem
Săptămâna 0 0 0 0 0
Săptămâna 4 78 41 70 50
Săptămâna 8 53 37 68 43
Săptămâna 12 50 20 60 37
Descuamare
Săptămâna 0 0 0 3 0
Săptămâna 4 81 32 75 35
Săptămâna 8 47 43 65 37
Săptămâna 12 39 9 34 23
Uscăciune
Săptămâna 0 0 0 3 0
Săptămâna 4 72 46 85 48
Săptămâna 8 64 57 73 46
Săptămâna 12 64 29 60 34
Arsuri
Săptămâna 0 0 0 0 0
Săptămâna 4 66 28 69 28
Săptămâna 8 33 11 32 6
Săptămâna 12 28 14 23 14
Prurit
6
Săptămâna 0 0 0 0 0
Săptămâna 4 56 19 59 19
Săptămâna 8 28 6 24 0
Săptămâna 12 17 6 11 9
În genera l, formulările de eritromicină ş i placebo au fost mai bine tolerate d ecât eritromicina/izotretinoin şi
izotretinoinul. C u toate acestea, aceste diferenţ e nu au afectat tiparul de retrageri pe parcursul studiului. În
orice moment al oricăreia dintre ev aluările de toleranţă nu au fost detectate diferenţ e semnificative între
eritromicină/izotr etinoin şi izotretinoin. Pentru f iecare dintre parametrii evaluaţ i pentru formulările de
eri tromicină/izotretinoin, incidenţa pacienţilor cu simptome a scăzut în timp în general.
Date obţinute după punerea pe piaţă
În plus faţă de reacţ iile raportate în timpul stud iilor clinice, următoarele reacţ ii adverse au fost raportate după
introducerea pe pia ţă.
Clasificare MeDRA Rare
Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică
Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală superioară,
Diaree
Disconfort a bdominal
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Reacţie de fotosensibilitate,
Modificarea pigmentării pielii,
Hiperpigmentaţia pielii,
Hipopigmenta ţia pielii,
Urticarie
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Edem facial.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
În caz de ingerare accidentală , pot fi observate reacţii adverse gastro-intestinale asemănătoare celor care
survin în urma administării oral e de eritromicină (de ex emplu greaţă, vărsături, diaree).
Ingerarea orală a unui t ub de 50 g Isotrexin gel ar duce la o expunere mai redusă decât cea obţinută în urma
dozei recomandate de izotretinoin administrat oral. Prin urmare, apariţia teoretică a simptomelor de
supradozaj (de exemplu hipervitaminoză A) este foarte puţin probabilă.
Medicamentul conţine o cantitate semnificativă de etanol. În caz de supradozaj, absorbţia sistemică a
acestuia trebuie să fie considerată ca o posibilitate în eventualitatea unui supradozaj.
Tratament
Pentru atenuarea simptomelor de iritaţie cutanată cauzate de aplica rea excesivă, trebuie luate măsuri
simptomatice adecvate.
Ingerarea accidentală trebuie să fie gestionată conform indicaţiilor clinice sau conform recomandărilor
Centrelor Toxicologice Naţionale, atunci când acestea sunt disponibile.
7
5. PROPRIETĂŢI F ARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: retinoizi de uz topic pentru tratamentul acneei, combinaţii ale izotretionoin, c odul
ATC: D10AD54
Mecanism de acţiune
Eritromicina
Eritromicina este un antibiotic din grupa macrolide lor, cu spectru larg şi acţiune bacteriostatică împotriva a
numeroase bacterii Gram pozitive şi într -o măsură mai mică, împotriva bacteriilor Gram negative.
Eritromicina se leagă reversibil de subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni, blocând formarea de l egături
peptidice între aminoacizi, fapt care duce la inhibarea sintezei proteice şi a creşterii celulare în organismele
sensibile. În funcţie de organism şi de dozele administrate, eritromicina prezintă fie activitate bacteriostatică,
fie activitate bacte ricidă.
În cazul aplicării topice, eritromicina suprimă Propionibacterium acnes, populaţie bacteriană rezidentă a
foliculilor sebacei, reducând astfel hidroliza mediată de P. acnes a trigliceridelor în acizi graşi şi prin urmare,
reducând formarea de acizi graşi. Eritromicina are de asemenea efecte demonstrate de inhibare a producţiei
de mediatori inflamatori asociaţi bacteriei P. acnes. Prin urmare, este eficace şi în reducerea leziunilor
acneice prin efectele sale direct antibacteriene şi indirect anti -in flamatorii.
Izotretinoinul
Izotretinoinul este izomerul cis 13 al acidului all- trans retinoic. Este înrudit structural şi farmacologic cu
vitamina A, care reglează procesele de creştere şi diferenţiere ale celulelor epiteliale. Se consideră că, aplicat
to pic, izotretinoinul acţionează în mod asemănător cu stereoizomerul său, tretinoinul, prin:
- stimularea mitozei în epiderm,
- reducerea coeziunii intercelulare a stratului cornos şi eliminarea comedoanelor mature (închise şi
deschise) ,
- inhibarea hipercheratoze i caracteristice acneei vulgare prin suprimarea formării de noi
microcomedoane ,
- prevenirea formării leziunilor prin inhibarea procesului inflamator ,
- medierea unei sinteze crescute de celule sebacee cu coeziune redusă, fapt ce pare să favorizeze
eliminarea iniţială a comedoanelor şi prevenirea ulterioară a formării acestora,
- facilitarea absorbţiei percutanate atunci când este administrat împreună cu alte medicamente topice.
Izotretinoinul are o acţiune antiinflamatoare topică ce este mediată de inhibarea mig rării leucocitelor
polimorfonucleare indusă de leucotrienele B4 (LTB4). Migrarea LTB4 în tegumentul uman este inhibată în
mod semnificativ prin aplicarea topică a izotretinoinului, însă doar slab inhibată de aplicarea topică a
tretinoinului. Acest fapt poa te explica efectul redus de rebound observat pentru izotretinoinul administrat
topic, comparativ cu tretinoinul administrat topic.
Efecte farmacodinamice
Eritromicina
Mecanismul exact prin care eritromicina reduce leziunile provocate de acneea vulgară nu este cunoscut în
întregime. Cu toate acestea, efectul se pare că se datorează parţial activităţii antibacteriene a medicamentului
şi efectelor antiinflamatorii ale eritromicinei.
Izotretinoinul
Izotretinoinul se leagă de cei 3 receptori nucleari pentru aci dul retinoic (RAR), alfa, beta şi gamma şi mai
puţin de receptorii X retinoizi (RXR) şi de receptorul celular care leagă acidul retinoic (CRABP).
Rezistenţa şi rezistenţa încrucişată
Tratamentul acneei cu antibiotice cu administrare topică utilizate ca m onoterapie, cum ar fi clindamicina şi
eritromicina a fost asociat cu dezvoltarea rezistenţei antimicrobiene a
Propionibacterium acnes precum şi a florei comensale ( de exemplu S. aureus, S. pyogenes ). Utilizarea
eritromicinei poate duce la dezvoltarea unei rezistenţe constitutive sau generate în aceste organisme.
8
Rezistenţa încrucişată poate apărea ca urmare a mutaţiilor punctiforme în genele care codifică ARN -ul
ribozomal 23S. Ca urmare a acestor mutaţii punctiforme, cele mai multe tulpini P. acnes care sunt rezistente
la eritromicină pot fi , de asemenea, rezistente şi la clindamicină.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru organisme selectate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Studiile susţin concluzia că absorbţia sistemică a eritromicinei şi a izotretinoinului în urma administrării
topice a Isotrexin gel este redusă şi nu diferă de cea a medicament elor care conţin medicamente le
individuale.
Concentraţiile plasmatice ale eritromicinei, izotretinoinului şi ale m etaboliţilor lor din gelul aplicat topic
(izotretinoin (0,05%), eritromicină (2,0%) şi în combinaţie) au fost măsurate în 2 studii efectuate pe pacienţi
cu acnee. Primul studiu, un studiu deschis, de urmărire a studiului pivotal de 12 săptămâni, a măsurat
concentraţiile plasmatice ale substanţelor active în cazul a 24 de subiecţi suferind de acnee în formă uşoară
până la moderată, pe perioada a 4 săptămâni. Subiecţii au aplicat gelul cu o valoare medie de 0,652 g ±
0,871 g per aplicare. Cel de -al doilea stu diu a inclus 51 de subiecţi suferind de acnee în formă moderată până
la severă şi a măsurat absorbţia după aplicarea în doză maximă a gelului asupra unei zone extinse cu acnee
vulgară (valoare medie de 2,078 g per aplicare) de două ori pe zi, timp de 4 săp tămâni.
Ambele studii au demonstrat faptul că absorbţia izotretinoinului şi a eritromicinei a fost redusă.
Concentraţiile sistemice în urma aplicării topice a izotretinoinu lui au fost mai mici de 2 ng/ml sau în limitele
valorilor endogene naturale ale izot retinoinului de 0,5 până la 5 ng/ml. De asemenea, eritromicina aplicată
topic nu pare să fie absorbită prin piele (din niciuna din probele analizate nu au fost obţinute concentraţii
cuantificabile de eritromicină). Asocierea izotretinoinului cu eritromicina în preparatul sub formă de gel nu
afectează caracteristicile de absorbţie individuale ale substanţelor medicamentoase.
Distribuţia
Distribuţia eritromicinei sau a izotretinoinului în organism după aplicarea topică nu a fost luată în
considerare, deoarece nu există nicio dovadă că aceşti compuşi sunt absorbiţi într -o măsură cuantificabilă
după aplicarea pe piele.
Eritromicina este legată de proteinele plasmatice în proporţie de 65%, în principal de alfa 1 – glicoproteina
acidă (aproximativ 55%).
Izotretin oinul este legat de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99,9%, în principal de albumină.
Metabolizarea
Nu există date cu privire la metabolizarea eritromicinei administrate cutanat. După administrarea sistemică,
eritromicina este inactivată la niv elul ficatului prin demetilarea grupului d -desosamine, o reacţie catalizată de
citocromul P450 IIA.
Nu există suficiente date care să descrie metabolizarea izotretinoinului după aplicarea topică pe pielea
umană. Izotretinoinul poate fi metabolizat de enzim ele citocromului P450 sau de către alţi agenţi oxidanţi
endogeni şi radicali din piele.
Studiile in vivo la om au arătat că cei trei principali metaboliţi identificaţi în plasma umană în urma
administrării orale de izotretinoin au fost 4- oxo-izotretinoin, acidul retinoic (tretinoin) şi acidul 4 -oxo -
retinoic (4 -oxo -tretinoin). Studiile in vitro au indicat faptul că toţi aceşti metaboliţi au avut activitate
retinoidă. Studiile in vitro au arătat că principalele enzime responsabile pentru metabolizarea izotret inoinului
sunt izoenzimele citocromului P450 2C8 şi 3A4.
Eliminarea
Este puţin probabil ca eritromicina sau izotretinoinul aplicate topic să ajungă în circulaţia sistemică în
cantităţi măsurabile. În cazul în care sunt absorbite cantităţi foarte mici de eritromicină sau izotretinoin,
acestea vor fi oxidate şi excretate în bilă, respectiv în urină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Siguranţa şi eficacitatea eritromicinei 2%/izotretinoin 0,05% (aplicat de două ori pe zi) au fost evaluate într -
un studiu de 12 săptămâni, dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, pe grupuri paralele, care a inclus 161
de pacienţi cu vârste cuprinse între 16 şi 32 de ani, suferind de acnee vulgară în formă uşoară până la
9
moderată. Eritromicina/izotretinoinul a fost comparat cu eritromicina 2% în gel ca şi vehicul, cu izotretinoin
0,05% în gel ca şi vehicul şi cu un gel vehicul individual.
Eficacitatea a fost evaluată prin comparaţie între grupurile cuprinzând numărul total de leziuni (combinate,
inflamatorii şi non -inflamat orii), numărul total de leziuni inflamatorii, numărul total de leziuni non-
inflamatorii, severitatea acneei, scorurile globale de modificare (evaluarea investigatorului) şi auto -evaluarea
stării de sănătate a pacientului. Constatările sunt prezentate în ta belul de mai jos.
Modificări de la momentul iniţial până în săptămâna 12 în ceea ce priveşte numărul de leziuni şi
gradul de severitate al acneei (Studiul nr. 166 -GB -01, 1995).
Eritromicină 2%/
Izotretinoin 0,05%
(N=40)
Eritromicină
(2%)
(N=41)
Izotretinoin
(0,05%)
(N=40)
Gel vehicul
(Placebo)
(N=40)
Leziuni inflamatorii
Reducerea valorii
medii faţă de
valoarea iniţială
-16.3 -10.9 -8.1 -6.9
±SD 22.9 12.4 16.2 20.0
Valoarea-p comparată cu
Eritromicina/izotretinoin
0.213 0.060 0.032
Leziuni non-inflamatorii
Reducerea valorii
medii fa ţă de
valoarea iniţială
-18.9 -13.2 -16.9 -6.4
±SD 26.5 19.5 26.8 23.4
Valoarea-p comparată cu
Eritromicina/izotretinoin
0.323 0.727 0.031
Total leziuni (inflamatorii şi non-inflamatorii)
Reducerea valorii
medii faţă de
valoarea iniţială
-35.2 -24.0 -25.0 -13.4
±SD 45.1 25.3 33.7 36.6
Valoarea-p comparată cu
Eritromicina/izotretinoin
0.190 0.232 0.012
Gradul de severitate al acneei
Reducerea valorii
medii faţă de
valoarea iniţială
-0.31 -0.20 -0.17 -0.23
±SD 0.37 0.22 0.32 0.28
Valoarea-p comparată cu
Eritromicina/izotretinoin
0.144 0.054 0.223
Toate testele statistice au fost de tipul „cu două capete” la nivelul de semnificaţie de 5% (p = 0,05).
Pentru a compara cele 4 grupuri de tratament în ceea ce priv eşte schimbările în săptămânile 4, 8 şi 12 faţă de valoarea
iniţială, a fost folosită analiza varianţei.
Eritromicina/izotretinoinul au produs cea mai mare ameliorare pentru toate evaluările acneei în săptămâna
12. Eritromicina/izotretinoinul au redus în mod semnificativ (p<0,05) media leziunilor totale (inflamatorii şi
non- inflamatorii) în comparaţie cu placebo.
10
Scorul global al modificării şi Scorurile auto -evaluărilor pacienţilor în săptămânile 4, 8 şi 12 (Studiul
nr. 166- GB-01, 1995).
Procent de
pacienţi %
Eritromicină 2%/ Izotretinoin
0,05%
(N=40)
Eritromicină (2%)
(N=41)
Izotretinoin (0,05%)
(N=40)
Gel vehicul (Placebo)
(N=40)
Săptămâna
4
Săptă
mâna
8
Săptă
mâna
12
Săptă
mâna
4
Săptă
mâna
8
Săptă
mâna
12
Săptă
mâna
4
Săptă
mâna
8
Săptă
mâna
12
Săptă
mâna
4
Săptă
mâna
8
Săptă
mâna
12
Scorul global pentru modificări al investigatorului
Ameliorat 57 73 75 57 57 69 45 59 69 42 46 60
Fără
schimbare
35 19 11 27 40 11 37 30 22 40 40 20
Deteriorat 8 8 14 16 3 20 17 11 8 17 14 20
Scorul auto-evaluării pacientului
Ameliorat 57 76 69 57 60 58 58 75 66 40 46 53
Fără
schimbare
37 18 22 37 37 27 29 17 34 43 40 42
Deteriorat 6 6 8 6 3 15 13 8 0 16 14 6
Pentru evaluările investigatorilor cu privire la modificarea globală, proporţii similare de subiecţi din
gru purile de eritromicină/izotretinoin şi eritromicină au arătat ameliorări în săptămâna 4. În săptămânile 8 şi
12, un număr mai mare de subiecţi din grupul eritromicină/izotretinoin a arătat ameliorări în comparaţie cu
celelalte 3 grupuri. Pacienţii au efect uat evaluări subiective ale condiţiei lor observând dacă aceasta s -a
îmbunătăţit. Un număr similar de pacienţi a declarat că starea lor s -a ameliorat în urma tratamentului cu
eritromicină/izotretinoin sau izotretinoin, iar acestea au fost considerate mai e ficiente decât tratamentele cu
eritromicină sau placebo, când au fost observate în săptămâna 12.
Nu s -au constatat diferenţe semnificative între grupurile de tratament în ceea ce priveşte toleranţa generală la
preparat, conform evaluării investigatorului. Toleranţa a fost considerată excelentă sau bună pentru 86%
dintre pacienţii cărora li s -a administrat eritromicină/izotretinoin, 91% pentru cei cărora li s -a administrat
eritromicină, 81% pentru grupul izotretinoin şi 91% pentru placebo.
Aceste constatăr i sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Toleranţa generală la săptămâna 12 (Studiul nr. 166- GB-01, 1995)
Toleranţa
generală
Eritromicină 2%/
Izotretinoin 0,05%
(N=40)
Eritromicină
(2%)
(N=41)
Izotretinoin
(0,05%
(N=40)
Gel vehicul
(Placebo)
(N=40)
Excelentă 28 (78%) 27 (77%) 24 (67%) 26 (74%)
Bună 3 (8%) 5 (14%) 5 (14%) 6 (17%)
Acceptabilă 3 (8%) 3(8%) 4 (11%) 3 (9%)
Slabă 2 (6%) 0 3 (8%) 0
Toleranţa pentru toate cele patru tratamente a fost apreciată şi evaluată la punctual final de 12 săptămâni.
DATE NON-CLINICE
Carcinogeneza/mutageneza
Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate sau genotoxicitate cu eritromicină/izotretinoin gel.
Eritromicina
Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate având la bază eritromicina.
Studiile de carcinogeni tate efectuate pe şoareci şi şobolani cu administrare în amestec cu hrană a stearatului
de eritromicină nu au evidenţiat niciun potenţial carcinogen.
Nu au fost efectuate studii de genotoxicitate având la bază eritromicina.
11
Stearatul de eritromicină nu a fost mutagen într-un test de mutagenitate bacteriană ( Salmonella typhimurium)
în prezenţa şi absenţa activării metabolice şi nu a fost genotoxic într -un test de aberaţie cromozomială şi într -
o analiză a transferului de cromatide surori efectuate pe celule ovariene de hamster chinezesc, în prezenţa şi
absenţa activării metabolice. O mică creştere a frecvenţei de mutaţie de relevanţă biologică discutabilă a fost
observată în cadrul testului pe celule de limfom de şoarece L5178Y în absenţa activării metabolic e.
Izotretinoin
Studiile efectuate pe şoareci fără păr sugerează faptul că expunerea cutanată simultană la izotretinoin la
niveluri de dozare de până la 500 mg/kg poate creşte potenţialul tumorigen al iradierii UV. Relevanţa acestor
studii pentru om nu e ste clară.
Izotretinoinul a fost negativ pentru mutagenitate in vitro în testul Ames, în testul de aberaţie cromozomială şi
în testul de sinteză neprogramată a ADN -ului şi in vivo în testele micronucleilor de şoarece.
Toxicitatea asupra func ţiei de reproducere
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii privind afectarea fertilităţii şi etapelor iniţiale ale dezvoltării embrionare cu
eritromicină/izotretinoin gel.
Eritromicina
Nu există date cu privire la efectul eritromicinei cu aplicare topică asupra fer tilităţii.
Izotretinoin
Nu au fost observate efecte adverse asupra funcţiei gonadice, fertilităţii, frecven ţei de concepţie, gestaţiei,
parturiţiei, viabilităţii neonatale sau alăptării la doze orale de izotretinoin de până la 32 mg/kg/zi la ş obolani.
La câini, atrofia testiculară şi scăderea spermatogenezei au fost observate după 30 de săptămâni de tratament
cu izotretinoin în doze de 20 sau 120 mg/kg/zi.
Sarcina
Nu au fost efectuate studii de dezvoltare embrio -fetală cu eritromicină/izotretinoin gel.
Eritromicina
Nu există date cu privire la efectul eritromicinei cu aplicare topică asupra dezvoltării embrio -fetale.
Izotretinoin
Un studiu de teratogenitate realizat pe iepuri neozeelandezi albi cărora le -a fost administrat topic izotretinoin
gel de la p ână la 60 de ori doza umană nu a evidenţiat embriotoxicitate sau teratogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Butilhidroxitoluen
H idroxipropilceluloză
E tanol anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valab ilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
12
A se păstra recipientul bine închis atunci când nu este folosit.
Conţinutul este inflamabil. A se păstra departe de surse de foc şi căldu ră.
A se închide bine tubul după utilizare pentru a preveni evaporarea.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un tub din Al a 30 g gel.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GLAXOSMITHKLINE (GSK) S.R.L.
Str. Costache Negri, Nr. 1- 5, Opera Center One
Eta j 5 şi 6 (Zona 1), Sector 5, Bucureşti, Româ nia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5856/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoir ea autorizaţiei - Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2013
