TOPOTECAN KABI 4 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 3427/2011/01-02-03-04 Anexa 2
Rezumatul Caracteristicilor Produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Topotecan Kabi 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine topotecan 4 mg (sub formă de clorhidrat). Fiecare ml de soluţie reconstituită
conţine topotecan 1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere de culoare galben deschis până la verzui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Topotecanul administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul:
pacientelor cu carcinom ovarian metastazat după eşecul terapiei de primă linie sau a celei
ulterioare.
pacienţilor cu recidivă de neoplasm pulmonar cu celule mici (NPCM), la care reînceperea
tratamentului cu medicaţia de primă linie nu este considerată adecvată (vezi pct. 5.1).
Topotecanul administrat în asociere cu cisplatină este indicat la pacientele cu carcinom de col uterin
recidivant după radioterapie şi la pacientele cu stadiul IVB de boală. Pacientele tratate anterior cu
cisplatină necesită un interval prelungit fără tratament pentru a justifica administrarea terapiei asociate
(vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Utilizarea topotecanului trebuie limitată la unităţile specializate în administrarea chimioterapiei
citotoxice, iar acest medicament trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu
experienţă în utilizarea chimioterapiei (vezi pct. 6.6).
În cazul în care topotecanul se utilizează în asociere cu cisplatină, trebuie consultate toate informaţiile
referitoare la prescrierea cisplatinei.
Anterior administrării primului ciclu terapeutic cu topotecan, pacienţii trebuie să aibă un număr de
neutrofile ≥ 1,5 x 109/l, un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l şi o concentraţie a hemoglobinei ≥ 9 g/dl
(după transfuzie, dacă este necesară).
Înainte de utilizare, Topotecan Kabi trebuie reconstituit şi apoi diluat suplimentar (vezi pct. 6.6).
2
Carcinom ovarian şi neoplasm pulmonar cu celule mici
Doza iniţială
Doza recomandată de topotecan este de 1,5 mg/m2 suprafaţă corporală şi zi, administrată zilnic sub
formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute, timp de 5 zile consecutive, cu un interval de
3 săptămâni între momentul începerii fiecărei ciclu terapeutic. Dacă este bine tolerat, tratamentul poate
fi continuat până la apariţia progresiei bolii (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Dozele ulterioare
Topotecanul nu trebuie readministrat decât în cazul în care numărul de neutrofile este ≥ 1 x 109/l,
numărul de trombocite este ≥ 100 x 109/l şi concentraţia de hemoglobină este ≥ 9 g/dl (după transfuzie,
dacă este necesară).
Practica standard în oncologie privind abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de
topotecan în asociere cu alte medicamente (de exemplu FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a
menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.
Dacă se alege reducerea dozelor la pacienţii care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile
< 0,5 x 109/l) timp de 7 zile sau mai mult sau neutropenie severă asociată cu febră sau infecţie, sau la
care tratamentul a fost temporizat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă cu 0,25 mg/m2 şi zi până
la 1,25 mg/m2 şi zi (sau scăzută ulterior până la 1,0 mg/m2 şi zi, dacă este necesar).
Dozele trebuie reduse în mod similar în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l. În
studiile clinice, administrarea de topotecan a fost întreruptă dacă doza a fost redusă la 1,0 mg/m2 şi,
apoi, a fost necesară o reducere suplimentară a dozei pentru a controla reacţiile adverse.
Carcinom de col uterin
Doza iniţială
Doza recomandată de topotecan este de 0,75 mg/m2 şi zi, administrată sub formă de perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1, 2 şi 3. Cisplatina se administrează în ziua 1, sub
formă de perfuzie intravenoasă, în doză de 50 mg/m2 şi zi şi după doza de topotecan. Această schemă
de tratament se repetă la fiecare 21 zile, pentru 6 cicluri terapeutice sau până la apariţia progresiei
bolii.
Dozele ulterioare
Topotecanul nu trebuie readministrat decât în cazul în care numărul de neutrofile este mai mare sau
egal cu 1,5 x 109/l, numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 100 x 109/l şi concentraţia
hemoglobinei este mai mare sau egală cu 9 g/dl (după transfuzie, dacă este necesară).
Practica standard în oncologie privind abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de
topotecan în asociere cu alte medicamente (de exemplu FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a
menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.
Dacă se alege reducerea dozelor la pacienţii care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile mai
mic de 0,5 x 109/l) timp de 7 zile sau mai mult sau neutropenie severă asociată cu febră sau infecţie
sau la care tratamentul a fost temporizat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă în curele
ulterioare cu 20%, până la 0,60 mg/m2 şi zi (sau scăzută ulterior până la 0,45 mg/m2 şi zi, dacă este
necesar).
Dozele trebuie reduse în mod similar în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l.
3
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Monoterapie (Carcinom ovarian şi neoplasm pulmonar cu celule mici)
Nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări la pacienţii cu un clearance al creatininei
< 20 ml/min. Date limitate indică faptul că la pacienţii cu insuficienţă renală moderată doza trebuie
redusă. Doza de topotecan recomandată în monoterapie la pacienţii cu carcinom ovarian sau neoplasm
pulmonar cu celule mici şi cu un clearance al creatininei cuprins între 20 şi 39 ml/min este de
0,75 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile consecutive.
Terapie asociată (Carcinom de col uterin)
În studiile clinice în care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină pentru tratamentul
carcinomului de col uterin, terapia a fost iniţiată doar la pacienţii cu creatininemia mai mică sau egală
cu 1,5 mg/dl. Dacă în timpul tratamentului asociat cu topotecan/cisplatină creatininemia depăşeşte
1,5 mg/dl, se recomandă să se consulte toate informaţiile referitoare la prescrierea cisplatinei privind
recomandările referitoare la reducerea dozei/continuarea tratamentului. Dacă tratamentul cu cisplatină
se întrerupe, nu există suficiente date cu privire la continuarea monoterapiei cu topotecan la pacientele
cu carcinom de col uterin.
Copii şi adolescenţi
Experienţa privind utilizarea medicamentului la copii şi adolescenţi este limitată şi, prin urmare, nu se
pot face recomandări privind tratamentul cu Topotecan Kabi la această grupă de vârstă (vezi pct. 5.1 şi
5.2).
4.3 Contraindicaţii
Topotecan este contraindicat la pacienţii care
- au antecedente de hipersensibilitate severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- alăptează (vezi pct. 4.6)
- prezintă deja supresie medulară severă înainte de iniţierea primului ciclu terapeutic, evidenţiată
printr-un număr de neutrofile < 1,5 x 109/l şi/sau un număr de trombocite < 100 x 109/l, la
momentul iniţial.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea hematologică este dependentă de doză şi este necesară monitorizarea periodică a
hemoleucogramei complete, incluzând şi numărul de trombocite (vezi pct. 4.2).
Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate provoca mielosupresie severă. La pacienţii
trataţi cu topotecan, s-a raportat apariţia mielosupresiei care conduce la sepsis şi decese secundare
sepsisului (vezi pct. 4.8).
Neutropenia indusă de topotecan poate determina colită neutropenică. În studiile clinice efectuate cu
topotecan, au fost raportate decese determinate de colita neutropenică. Trebuie luată în considerare
posibilitatea existenţei colitei neutropenice la pacienţii care prezintă febră, neutropenie şi durere
abdominală compatibilă cu acest diagnostic.
Administrarea de topotecan a fost asociată cu raportări de boală pulmonară interstiţială, câteva dintre
acestea finalizate cu deces (vezi pct. 4.8). Factorii de risc subiacenţi includ antecedente de boală
pulmonară interstiţială (BPI), fibroză pulmonară, neoplasm pulmonar, iradiere toracică şi utilizarea
medicamentelor pneumotoxice şi/sau a factorilor de stimulare a coloniilor. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru depistarea simptomelor pulmonare sugestive pentru existenţa bolii pulmonare
interstiţiale (de exemplu tuse, febră, dispnee şi/sau hipoxie), iar administrarea topotecanului trebuie
întreruptă dacă se confirmă un nou diagnostic de BPI.
Tratamentul cu topotecan şi topotecan în asociere cu cisplatină este în mod frecvent asociat cu apariţia
trombocitopeniei semnificative din punct de vedere clinic. Acest fapt trebuie avut în vedere, de
exemplu în cazul în care terapia este indicată pacienţilor cu risc crescut de sângerare tumorală.
4
Aşa cum era de aşteptat, pacienţii cu indice de performanţă fizică scăzut (IPF > 1) au o rată mai mică
de răspuns la tratament şi o incidenţă mai mare a complicaţiilor, cum sunt febră, infecţii şi sepsis (vezi
pct. 4.8). Evaluarea exactă a indicelui de performanţă fizică la momentul administrării terapiei este
importantă, pentru a se asigura că starea pacienţilor nu s-a deteriorat până la un indice de performanţă
fizică de 3.
Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte utilizarea topotecanului la pacienţii cu insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei < 20 ml/min) sau cu insuficienţă hepatică severă (bilirubinemie
≥ 10 mg/dl) secundară cirozei. La aceste categorii de pacienţi utilizarea topotecanului nu este
recomandată.
La un număr mic de pacienţi cu insuficienţă hepatică (valori ale bilirubinemiei cuprinse între 1,5 şi
10 mg/dl) au fost administrate doze de 1,5 mg/m2, timp de cinci zile, la fiecare trei săptămâni. S-a
observat o reducere a clearance-ului topotecanului; cu toate acestea, nu sunt disponibile date suficiente
pentru a face o recomandare privind doza administrată la această grupă de pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii de interacţiune farmacocinetică in vivo, la om.
Topotecanul nu inhibă izoenzimele citocromului P450, la om (vezi pct. 5.2). În cadrul unui studiu
populaţional, administrarea concomitentă de granisetron, ondansetron, morfină sau corticosteroizi nu a
părut să aibă un efect semnificativ asupra farmacocineticii topotecanului total (forma activă şi
inactivă).
În cazul asocierii topotecanului cu alte medicamente chimioterapice, poate fi necesară reducerea
dozelor fiecărui medicament pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Cu toate acestea, în cazul
tratamentului asociat cu derivaţi de platină, există o interacţiune diferită în funcţie de momentul
administrării derivatului de platină, în ziua 1 sau ziua 5 de tratament cu topotecan. Pentru
îmbunătăţirea tolerabilitaţii, dacă cisplatina sau carboplatina se administrează în ziua 1 a tratamentului
cu topotecan, trebuie utilizată o doză mai mică din fiecare medicament, comparativ cu doza din fiecare
medicament care poate fi utilizată dacă derivatul de platină se administrează în ziua 5 a tratamentului
cu topotecan.
Atunci când topotecanul (0,75 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile consecutive) şi cisplatina (60 mg/m2 şi zi, în
ziua 1) au fost administrate unui număr de 13 paciente cu neoplasm ovarian, s-a observat o uşoară
creştere a ASC (12%, n = 9) şi Cmax (23%, n = 11) în ziua 5. Se consideră că această creştere este puţin
probabil să aibă semnificaţie clinică.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Similar altor medicamente chimioterapice citotoxice, trebuie recomandate metode contraceptive
eficace în cazul în care unul dintre parteneri este tratat cu topotecan.
În studiile preclinice, s-a demonstrat că topotecanul determină mortalitate embriofetală şi malformaţii
(vezi pct. 5.3). Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate avea efecte nocive asupra
fătului şi, de aceea, femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în
timpul tratamentului cu topotecan. Pacienta trebuie atenţionată asupra potenţialului risc pentru făt,
dacă topotecanul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul
tratamentului cu topotecan.
Topotecanul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Deşi nu se cunoaşte dacă topotecanul
se excretă în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă în momentul iniţierii tratamentului.
În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, efectuate la şobolani, nu au fost observate
efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, similar altor
5
medicamente citotoxice, topotecanul este genotoxic, iar efectele asupra fertilităţii, inclusiv a celei
masculine, nu pot fi excluse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, dacă fatigabilitatea şi astenia persistă, este necesară prudenţă în cazul
conducerii vehiculelor şi al folosirii utilajelor.
4.9 Reacţii adverse
În studiile de stabilire a dozei, care au inclus 523 paciente cu recidivă de carcinom ovarian şi
631 pacienţi cu recidivă de neoplasm pulmonar cu celule mici, toxicitatea care limitează doza de
topotecan administrat în monoterapie a fost cea hematologică. Toxicitatea a fost predictibilă şi
reversibilă. Nu au existat semne de toxicitate cumulativă hematologică sau nehematologică.
Profilul evenimentelor adverse pentru topotecan administrat în asociere cu cisplatină în cadrul studiilor
clinice efectuate la paciente cu carcinom de col uterin este similar cu cel observat în cazul
monoterapiei cu topotecan. Toxicitatea hematologică cumulativă este mai mică la pacienţii trataţi cu
topotecan în asociere cu cisplatină, în comparaţie cu topotecan în monoterapie, dar mai mare decât în
cazul monoterapiei cu cisplatină.
Atunci când topotecanul a fost administrat în asociere cu cisplatina, s-au observat evenimente adverse
suplimentare; cu toate acestea, aceste evenimente adverse au fost observate în timpul monoterapiei cu
cisplatină şi nu sunt atribuibile topotecanului. Pentru lista completă a evenimentelor adverse asociate
cu utilizarea cisplatinei, trebuie consultate informaţiile referitoare la prescrierea acesteia.
Datele complete privind siguranţa administrării topotecanului în monoterapie sunt prezentate mai jos.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţa absolută (toate evenimentele raportate). Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi
< 1/1000), foarte rare (< 1/10000), incluzând cazuri izolate şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente Infecţii=
Frecvente=pepsis=
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie febrilă, neutropenie (vezi „Tulburări=
gastrointestinale”), trombocitopenie, anemie,
leucopenie=
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Reacţii de hipersensibilitate, incluzând erupţii
cutanate tranzitorii=
Rare=oeacţie anafilactică, angioedem, urticarie=
Tulburări metabolice si de nutriţie
Foarte frecvente Anorexie (care poate fi severăF=
Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale
Rare Boală pulmonară interstiţială=
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente
Greaţă, îărsături=şi diaree (toate pot fi severe),
constipaţie, durere abdominală* şi mucozită.==
=
6
*Apariţia cazurilor de colită neutropenică,
inclusiv colită neutropenică finalizată cu deces, a
fost raportată ca o complicaţie a neutropeniei
induse de topotecan (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Hiperbilirubinemie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Alopecie
Frecvente Prurit
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră, astenie, fatigabilitate
Frecvente Stare generală de rău
Foarte rare
Extravazare*
*Extravazarea a fost raportată foarte rar. Reacţiile
au fost de intensitate uşoară şi, în general, nu au
necesitat tratament specific.
Incidenţa evenimentelor adverse enumerate mai sus prezintă probabilitate de apariţie mai mare la
pacienţii cu indice de performanţă fizică scăzut (vezi pct. 4.4).
Frecvenţele asociate cu evenimentele adverse hematologice şi nehematologice prezentate mai jos
reprezintă evenimente adverse raportate, considerate ca fiind legate/posibil legate de tratamentul cu
topotecan.
Hematologice
Neutropenie: Severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) în timpul primului ciclu terapeutic a fost
observată la 55% dintre pacienţi, cu durată ≥ 7 zile la 20% dintre pacienţi, iar în total a fost observată
la 77% dintre pacienţi (39% dintre ciclurile terapeutice). În asociere cu neutropenia severă, febra sau
infecţia a apărut la 16% dintre pacienţi în timpul primului ciclu terapeutic, iar în total la 23% dintre
pacienţi (6% dintre ciclurile terapeutice). Valoarea mediană a timpului până la apariţia neutropeniei
severe a fost de 9 zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de 7 zile. Neutropenia severă a
avut o durată mai mare de 7 zile în 11% dintre ciclurile terapeutice. Dintre toţi pacienţii care au fost
trataţi în cadrul studiilor clinice (incluzându-i atât pe cei cu neutropenie severă, cât şi pe cei la care nu
a apărut neutropenia severă), 11% (4% dintre ciclurile terapeutice) au dezvoltat febră şi 26% (9%
dintre ciclurile terapeutice) au dezvoltat infecţie. În plus, 5% dintre toţi pacienţii trataţi (1% dintre
ciclurile terapeutice) au dezvoltat sepsis (vezi pct. 4.4).
Trombocitopenie: Severă (număr de trombocite mai mic de 25 x 109/l) la 25% dintre pacienţi (8%
dintre ciclurile terapeutice); moderată (număr de trombocite cuprins între 25,0 şi 50,0 x 109/l) la 25%
dintre pacienţi (15% dintre ciclurile terapeutice). Valoarea mediană a timpului până la apariţia
trombocitopeniei severe a fost de 15 zile, iar durata mediană a acesteia a fost de 5 zile. În 4% dintre
ciclurile terapeutice s-a administrat masă trombocitară. Raportările privind complicaţiile semnificative
ale trombocitopeniei, inclusiv decese ca urmare a sângerărilor tumorale, au fost rare.
Anemie: Moderată până la severă (Hb ≤ 8,0 g/dl) la 37% dintre pacienţi (14% din ciclurile
terapeutice). S-au administrat transfuzii cu masă eritrocitară la 52% dintre pacienţi (21% din ciclurile
terapeutice).
Nehematologice
Reacţiile adverse nehematologice raportate frecvent au fost cele de tip gastrointestinal, precum greaţă
(52%), vărsături (32%) şi diaree (18%), constipaţie (9%) şi mucozită (15%). Greaţa, vărsăturile,
diareea şi mucozita severe (de grad 3 sau 4) au fost raportate cu o frecvenţă de 4%, 3%, 2% şi,
respectiv 1%.
7
De asemenea, durerea abdominală uşoară a fost raportată la 4% dintre pacienţi.
Fatigabilitatea a fost observată la aproximativ 25%, iar astenia la 16% dintre pacienţii trataţi cu
topotecan. Incidenţele fatigabilităţii şi asteniei severe (de grad 3 sau 4) au fost de 3% şi, respectiv 3%.
Alopecia totală sau accentuată a fost observată la 30% dintre pacienţi, iar alopecia parţială la 15%
dintre pacienţi.
Alte evenimente severe raportate la pacienţi, care au fost clasificate ca fiind legate sau posibil legate
de tratamentul cu topotecan, au fost anorexia (12%), starea generală de rău (3%) şi hiperbilirubinemia
(1%).
Reacţiile de hipersensibilitate, incluzând erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem şi reacţii
anafilactice, au fost raportate rar. În studiile clinice, erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate la
4% dintre pacienţi, iar pruritul la 1,5% dintre pacienţi.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu topotecan. Principalele complicaţii anticipate ale
supradozajului sunt supresia medulară şi mucozita.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, codul ATC: L01XX17.
Activitatea antitumorală a topotecanului implică inhibarea topoizomerazei-I, o enzimă cu acţiune
importantă în replicarea ADN-ului, care diminuează tensiunea de răsucire indusă în faţa furcii mobile
de replicare. Topotecanul inhibă topoizomeraza-I prin stabilizarea complexului covalent format de
enzimă şi ADN-ul monocatenar, care reprezintă o structură intermediară în procesul de replicare.
Rezultatele la nivel celular ale inhibării topoizomerazei-I de către topotecan sunt reprezentate de
inducerea de rupturi ale ADN-ului monocatenar asociat cu proteine.
Carcinom ovarian recidivant
În cadrul unui studiu comparativ între topotecan şi paclitaxel la paciente tratate în prealabil pentru
carcinom ovarian cu chimioterapice din clasa derivaţi de platină (n = 112 şi, respectiv 114), rata de
răspuns (IÎ = 95%) a fost de 20,5% (13%, 28%) faţă de 14% (8%, 20%) şi valoarea mediană a timpului
până la apariţia progresiei bolii de 19 săptămâni faţă de 15 săptămâni (risc relativ 0,7 [0,6; 1,0]),
pentru topotecan şi, respectiv paclitaxel. Valoarea mediană a supravieţuirii globale a fost de
62 săptămâni pentru topotecan, faţă de 53 săptămâni pentru paclitaxel (risc relativ 0,9 [0,6; 1,3]).
Rata de răspuns în cadrul întregului program de carcinom ovarian (n = 392, toate pacientele fiind
tratate în prealabil cu cisplatină sau cu cisplatină şi paclitaxel) a fost de 16%. Valoarea mediană a
timpului de răspuns în cadrul studiilor clinice a fost de 7,6 - 11,6 săptămâni. În cazul pacientelor cu
cancer ovarian refractar la tratament sau recidivant în decurs de 3 luni după terapia cu cisplatină
(n = 186), rata de răspuns a fost de 10%.
Aceste date trebuie evaluate în contextul profilului de siguranţă general al medicamentului, în
particular a toxicităţii hematologice importante (vezi pct. 4.8).
O analiză retrospectivă suplimentară a fost realizată pe baza datelor obţinute de la 523 paciente cu
neoplasm ovarian recidivant. În total, s-au observat 87 răspunsuri complete şi parţiale, dintre care 13
s-au produs în timpul ciclurilor 5 şi 6 de terapie şi 3 s-au produs ulterior. Dintre pacientele cărora li
8
s-au administrat 6 sau mai multe cicluri terapeutice, 91% au încheiat studiul conform planului sau au
fost tratate până la apariţia progresiei bolii şi doar 3% au întrerupt studiul din cauza evenimentelor
adverse.
Neoplasm pulmonar cu celule mici (NPCM) recidivant
Un studiu de fază III a comparat tratamentul cu topotecan, administrat pe cale orală, plus utilizarea
celor mai bune măsuri de susţinere [BMS] [n = 71] cu utilizarea doar a BMS [n = 70], la pacienţi cu
recidivă după terapia de primă linie [valoarea mediană a timpului până la apariţia progresiei bolii
[TAP] după terapia de primă linie: 84 zile în cazul administrării de topotecan pe cale orală + BMS,
90 zile în cazul BMS] şi la care reiniţierea chimioterapiei i.v. nu a fost considerată adecvată. Grupul la
care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS a înregistrat o ameliorare semnificativă din
punct de vedere statistic a supravieţuirii globale, în comparaţie cu grupul BMS (log-rank p = 0,0104).
Valoarea neajustată a riscului relativ pentru grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus
BMS, comparativ cu grupul care a beneficiat doar de BMS, a fost de 0,64 (IÎ=95% 0,45; 0,90).
Valoarea mediană a supravieţuirii la pacienţii trataţi cu topotecan + BMS a fost de 25,9 săptămâni
[IÎ=95% 18,3; 31,6], comparativ cu 13,9 săptămâni [IÎ=95% 11,1; 18,6] la pacienţii care au beneficiat
doar de BMS [p = 0,0104].
Rapoartele de autoevaluare a simptomelor, efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei metode de
evaluare cunoscute, au arătat o tendinţă constantă de ameliorare a simptomelor sub tratamentul cu
topotecan administrat pe cale orală + BMS.
Un studiu de fază II (Studiul 065) şi un studiu de fază III (Studiul 396) au fost efectuate pentru a
evalua eficacitatea topotecanului administrat pe cale orală, comparativ cu cea a topotecanului
administrat pe cale intravenoasă, la pacienţii care au suferit o recidivă după ≥ 90 zile de la terminarea
unui regim anterior de chimioterapie (vezi Tabelul 1). În rapoartele de autoevaluare a simptomelor,
efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei scale de evaluare cunoscute, în fiecare dintre aceste două
studii, administrarea orală şi cea intravenoasă a topotecanului au fost asociate cu o ameliorare similară
a simptomelor la pacienţii cu NPCM recidivant, responsiv la tratament.
Tabelul 1. Prezentare sumară a duratei de supravieţuire, ratei de răspuns la tratament şi
timpului până la apariţia progresiei bolii înregistrate în rândul pacienţilor cu NPCM la care s-a
administrat topotecan pe cale orală, respectiv topotecan pe cale intravenoasă
Studiul 065 Studiul 396
Topotecan
oral
Topotecan
intravenos
Topotecan
oral
Topotecan
intravenos
(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)
Valoarea mediană a
supravieţuirii (săptămni)
32,3 25,1 33,0 35,0
(IÎ=95%) (26,3; 40,9) (21,1; 33,0) (29,1; 42,4) (31,0; 37,1)
Risc relativ (IÎ=95%) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11)
Rata de răspuns (%) 23,1 14,8 18,3 21,9
(IÎ=95%) (11,6; 34,5) (5,3; 24,3) (12,2; 24,4) (15,3; 28,5)
Diferenţa n rata de
răspuns (I=95%)
8,3 (-6,6; 23,1) -3,6 (-12,6; 5,5)
Timpul median până la
apariţia progresiei bolii
(săptămni)
14,9 13,1 11,9 14,6
(IÎ=95%) (8,3; 21,3) (11,6; 18,3) (9,7; 14,1) (13,3; 18,9)
Risc relativ (IÎ=95%) 0,90 (0,60; 1,35) 1,21 (0,96; 1,53)
N = numărul total de pacienţi trataţi
IÎ = interval de încredere
9
În cadrul unui alt studiu randomizat de fază III care a comparat topotecanul administrat i.v. cu
asocierea ciclofosfamidă, Adriamycin (doxorubicină) şi vincristină (CAV) la pacienţi cu recidivă a
NPCM responsiv la tratament, rata globală de răspuns la tratament a fost de 24,3% în cazul
topotecanului, comparativ cu 18,3% în grupul tratat cu CAV. Timpul median până la apariţia
progresiei bolii a fost similară pentru cele două grupuri (13,3 săptămâni şi, respectiv 12,3 săptămâni).
Valoarea mediană a duratei de supravieţuire pentru cele două grupuri au fost de 25,0 şi, respectiv
24,7 săptămâni. Indicele de risc relativ în cazul supravieţuirii cu topotecan i.v comparativ cu CAV a
fost de 1,04 (IÎ=95% 0,78-1,40).
În cadrul programului referitor la cancerul pulmonar cu celule mici tipul combinat [n = 480], rata de
răspuns la tratamentul cu topotecan a pacienţilor cu recidivă, responsivi la terapia de primă linie a fost
de 20,2%. Valoarea mediană a duratei de supravieţuire a fost de 30,3 săptămâni (IÎ=95%: 27,6; 33,4).
La o populaţie de pacienţi cu NPCM refractar la tratament (acei pacienţi care nu răspund la terapia de
primă linie), rata de răspuns la tratamentul cu topotecan a fost de 4,0%.
Cancer de col uterin
Într-un studiu clinic randomizat, comparativ, de fază III, condus de Grupul de Oncologie Ginecologică
(GOG 0179), administrarea de topotecan şi cisplatină (n = 147) a fost comparată cu administrarea de
cisplatină în monoterapie (n = 146), în tratamentul carcinomului de col uterin confirmat histologic,
persistent, recurent sau în stadiul IVB, atunci când tratamentul curativ chirurgical şi/sau radioterapia
au fost considerate neadecvate. Asocierea de topotecan şi cisplatină a demonstrat un beneficiu
semnificativ din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea globală, comparativ cu
monoterapia cu cisplatină, după ajustarea analizelor intermediare (Log-rank p = 0,033).
Analiza rezultatelor Studiului GOG-0179
Populaţia ITT
Cisplatină 50 mg/m2
în ziua 1
la fiecare 21 zile
Cisplatină 50 mg/m2 ziua 1 +
Topotecan 0,75 mg/m2 zile×3,
la fiecare 21 zile
Durata de supravieţuire (luni) (n = 146) (n = 147)
Valoare mediană (IÎ=95%) 6,5 (5,8; 8,8) 9,4 (7,9; 11,9)
Risc relativ (IÎ=95%) 0,76 (0,59; 0,98)
Valoare log rank p 0,033
Paciente care nu au efectuat anterior chimioterapie cu cisplatină n asociere cu radioterapie
Cisplatină Topotecan/cisplatină
Durata de supravieţuire (luni) (n = 46) (n = 44)
Valoare mediană (IÎ=95%) 8,8 (6,4; 11,5) 15,7 (11,9; 17,7)
Risc relativ (IÎ=95%) 0,51 (0,31; 0,82)
Paciente care au efectuat anterior chimioterapie cu cisplatină n asociere cu radioterapie
Cisplatină Topotecan/cisplatină
pupravieţuirea (luni) (n = 72) (n = 69)
Valoare mediană (IÎ=95%) 5,9 (4,7; 8,8) 7,9 (5,5; 10,9)
Risc relativ (IÎ=95%) 0,85 (0,59; 1,21)
La pacientele (n = 39) cu recidivă apărută în interval de 180 zile după chimioradioterapia cu cisplatină,
durata mediană a supravieţuirii în braţul la care s-a administrat topotecan plus cisplatină a fost de
4,6 luni (IÎ=95%: 2,6; 6,1) comparativ cu 4,5 luni (IÎ=95%: 2,9; 9,6) în braţul la care s-a administrat
cisplatină, cu un risc relativ de 1,15 (0,59; 2,23). La pacientele (n = 102) cu recidivă apărută după
180 zile, supravieţuirea mediană în braţul la care s-a administrat topotecan plus cisplatină a fost de
9,9 luni (IÎ=95%: 7; 12,6) comparativ cu 6,3 luni (IÎ=95%: 4,9; 9,5) în braţul la care s-a administrat
cisplatină, cu un risc relativ de 0,75 (0,49; 1,16).
10
Copii şi adolescenţi
Administrarea topotecanului a fost, de asemenea, evaluată la copii şi adolescenţi; cu toate acestea,
există numai date limitate cu privire la eficacitate şi siguranţă.
Într-un studiu clinic deschis, efectuat la copii (n = 108, cu vârsta cuprinsă între câteva luni până la
16 ani) cu tumori solide recidivante sau progresive, topotecanul a fost administrat în doză iniţială de
2,0 mg/m2, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute, timp de 5 zile consecutive,
repetată la interval de 3 săptămâni timp de până la un an, în funcţie de răspunsul la tratament.
Tipurile de tumori au inclus sarcom Ewing/tumoră primitivă neuroectodermală, neuroblastom,
osteoblastom şi rabdomiosarcom. Activitatea antitumorală a fost demonstrată în principal la pacienţii
cu neuroblastom. Toxicitatea topotecanului la copiii cu tumori solide recidivante şi refractare la
tratament a fost similară cu cea observată histologic la pacienţii adulţi. În cadrul acestui studiu, la
patruzeci şi şase de pacienţi (43%) s-a administrat FSC-G în peste 192 (42,1%) de cicluri terapeutice;
la şaizeci şi cinci de pacienţi (60%) s-au administrat transfuzii de masă eritrocitară şi la cincizeci
(46%) transfuzii de masă trombocitară, în 139, şi respectiv 159 cicluri terapeutice (30,5% şi 34,9%).
Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la copii cu tumori solide refractare la tratament, pe baza
mielosupresiei ca toxicitate limitantă a dozei, doza maximă tolerată (DMT) a fost stabilită la
2,0 mg/m2 şi zi în cazul asocierii cu FSC-G şi 1,4 mg/m2 şi zi fără FSC-G (vezi pct. 5.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă zilnică, timp de cinci zile, de topotecan în doze de 0,5-1,5 mg/m2 sub
formă de perfuzie cu durata de 30 minute, s-a observat un clearance plasmatic crescut al acestuia, de
62 l/oră (DS 22), corespunzător cu aproximativ 2/3 din fluxul sanguin hepatic. De asemenea,
topotecanul a prezentat un volum de distribuţie mare, de aproximativ 132 l (DS 57) şi un timp de
înjumătăţire plasmatică relativ scurt, de 2-3 ore. Compararea parametrilor farmacocinetici nu a indicat
modificarea proprietăţilor farmacocinetice pe parcursul celor 5 zile de administrare. Aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a crescut aproximativ proporţional cu creşterea dozei.
Acumularea topotecanului în urma administrărilor repetate zilnice este scăzută sau absentă şi nu s-a
dovedit că ar exista modificări ale profilului farmacocinetic după administrarea de doze multiple.
Studiile preclinice arată că legarea topotecanului de proteinele plasmatice este scăzută (35%), iar
distribuţia între celulele sanguine şi plasmă a fost destul de omogenă.
Eliminarea topotecanului a fost investigată doar parţial la om. O cale importantă de eliminare a
topotecanului este reprezentată de hidroliza inelului lactonic, cu formarea carboxilatului cu inel
deschis.
Metabolizarea este responsabilă de < 10% din eliminarea topotecanului. Un metabolit N-demetilat,
care a demonstrat in vitro că are activitate similară sau mai redusă decât compusul de bază, a fost
identificat în urină, plasmă şi materiile fecale. Raportul mediu dintre ASC a metabolitului şi a
compusului de bază a fost mai mic de 10%, atât pentru topotecanul total, cât şi pentru topotecanul sub
formă de lactonă. În urină au fost identificaţi un metabolit O-glucuronoconjugat al topotecanului şi
topotecan N-demetilat.
Regăsirea totală a substanţelor care provin din medicament după administrarea a cinci doze zilnice de
topotecan a fost între 71 şi 76% din doza administrată i.v. Aproximativ 51% s-a eliminat sub formă de
topotecan total şi 3% sub formă de topotecan N-demetilat, în urină. Eliminarea în materiile fecale a
topotecanului total a fost de 18%, iar eliminarea în materiile fecale a topotecanului N-demetilat a fost
de 1,7%. Per total, metabolitul N-demetilat reprezintă mai puţin de 7% (interval: 4-9%) din totalul
substanţelor care provin din medicament în urină şi materiile fecale. Topotecan–O–glucuronoconjugat
şi N-demetil–topotecan–O–glucuronoconjugat din urină au reprezentat mai puţin de 2%.
Datele obţinute in vitro, utilizând microzomi hepatici umani indică formarea de cantităţi mici de
topotecan N-demetilat. In vitro, topotecanul nu a inhibat izoenzimele citocromului P450 CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A sau CYP4A şi nici enzimele citosolice
umane dihidropirimidina sau xantinoxidaza.
11
Atunci când s-a administrat în asociere cu cisplatină (cisplatină ziua 1, topotecan zilele 1-5),
clearance-ul topotecanului a fost mai mic în ziua 5, comparativ cu ziua 1 (19,1 l/oră şi m2, comparativ
cu 21,3 l/oră şi m2 [n = 9]) (vezi pct. 4.5).
Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă hepatică (bilirubinemia cuprinsă între 1,5 şi
10 mg/dl) a scăzut la aproximativ 67%, comparativ cu un lot de pacienţi de control. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al topotecanului a crescut cu aproximativ 30%, dar nu s-a observat nicio
modificare evidentă a volumului de distribuţie. Clearance-ul plasmatic al topotecanului total (forma
activă şi forma inactivă) la pacienţii cu insuficienţă hepatică a scăzut doar cu aproximativ 10%,
comparativ cu lotul de pacienţi de control.
Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei cuprins între 41 şi
60 ml/min) a scăzut la aproximativ 67%, comparativ cu lotul de control. Volumul de distribuţie a
scăzut uşor şi, astfel, timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut cu doar 14%. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată, clearance-ul plasmatic al topotecanului a scăzut la 34% din valoarea
înregistrată la pacienţii din lotul de control. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu a crescut de la
1,9 ore la 4,9 ore.
În cadrul unui studiu populaţional, mai mulţi factori, incluzând vârsta, greutatea şi prezenţa ascitei, nu
au avut niciun efect semnificativ asupra clearance-ului total al topotecanului (forma activă şi forma
inactivă).
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica topotecanului administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute,
timp de 5 zile consecutive a fost evaluată în două studii. Într-unul din studii, s-a administrat o doză
care a variat între 1,4 mg/m2 şi 2,4 mg/m2 la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, n = 18),
adolescenţi (vârsta cuprinsă între 12 şi 16 ani, n = 9) şi adulţi tineri (vârsta cuprinsă între 16 şi 21 ani,
n = 9) cu tumori solide refractare la tratament. Al doilea studiu a inclus doze cuprinse între 2,0 mg/m2
şi 5,2 mg/m2 la copii (n = 8), adolescenţi (n = 3) şi adulţi tineri (n = 3) cu leucemie. În aceste studii nu
au existat diferenţe evidente între farmacocinetica topotecanului la copii, adolescenţi şi adulţi tineri cu
tumori solide sau leucemie, dar datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii definitive.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Ca urmare a mecanismului său de acţiune, topotecanul este genotoxic pentru celulele de mamifere
(celulele limfomului de şoarece şi limfocitele umane) in vitro şi pentru celulele din măduva osoasă de
şoarece, in vivo. A fost evidenţiat, de asemenea, faptul că topotecanul produce mortalitate
embriofetală, în cazul administrării la şobolani şi iepuri.
În cadrul studiilor privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate pentru topotecan la
şobolani, nu au fost raportate efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele; cu toate acestea, la femele
au fost observate fenomene de superovulaţie şi o uşoară creştere a incidenţei pierderilor preimplantare.
Nu a fost studiat potenţialul carcinogen al topotecanului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Acid tartric (E 334)
Acid clorhidric (E 507) (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (E 524) (pentru ajustarea pH-ului)
12
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane nedeschise
2 ani
Soluţii reconstituite
Medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire, deoarece nu conţine conservanţi
antibacterieni.
Soluţii diluate
Stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului după diluarea în soluţiile perfuzabile recomandate (vezi
pct. 6.6) a fost demonstrată pentru o perioadă de 48 ore la temperaturi de 2°C până la 8°C şi 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează
imediat, intervalele şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării, înainte de administrare, reprezintă
responsabilitatea utilizatorului şi nu vor depăşi în mod obişnuit 24 ore la temperaturi de 2°C-8°C, cu
excepţia cazului în care reconstituirea/diluarea s-a efectuat în condiţii controlate şi validate de asepsie.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Medicamentul este ambalat în flacoane cilindrice din sticlă incoloră, transparentă, de tip I, cu
capacitatea de 6 ml, închise cu dopuri din cauciuc lyotec flurotec cu diametrul de 20 mm şi sertizate cu
capse din aluminiu, cu diametrul de 20 mm.
Topotecan Kabi este disponibil în cutii cu 1 sau 5 flacoane. Fiecare flacon poate fi prevăzut cu un
ambalaj exterior de protecţie şi ar putea fi/ar putea să nu fie ambalat într-un recipient din plastic.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Topotecan Kabi 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituit cu 4 ml
apă pentru preparate injectabile.
Soluţia reconstituită este de culoare galbenă până la galben-verzui şi conţine topotecan 1 mg /ml.
Este necesară diluarea ulterioară a volumului respectiv de soluţie reconstituită, fie cu soluţie
perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% m/vol, fie cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5% m/vol, până la o
concentraţie finală cuprinsă între 0,01 şi 0,5 miligrame/ml.
Trebuie aplicate procedurile uzuale pentru manipularea şi eliminarea corespunzătoare a
medicamentelor citotoxice, şi anume:
- Personalul medical trebuie instruit cu privire la reconstituirea medicamentului.
- Gravidele din cadrul personalului medical nu trebuie să manipuleze acest medicament.
- Personalul care manipulează acest medicament în timpul reconstituirii trebuie să poarte
îmbrăcăminte de protecţie, incluzând mască, ochelari şi mănuşi.
- Toate obiectele utilizate pentru administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie colectate în
saci pentru deşeuri cu risc crescut, pentru a fi incinerate la temperatură înaltă. Deşeurile lichide
pot fi îndepărtate cu cantităţi mari de apă.
- În cazul contactului accidental cu tegumentele sau ochii, zonele respective trebuie spălate
imediat cu apă din abundenţă.
13
Resturile de medicament, precum şi toate materialele utilizate pentru reconsituire, diluare sau
administrare trebuie distruse conform procedurilor standard ale spitalului cu privire la medicamentele
citotoxice şi în conformitate cu reglementarile legale privind eliminarea deşeurilor periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road
Bordon, Hampshire GU35 0NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3427/2011/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2011
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 3427/2011/01-02-03-04 Anexa 2
Rezumatul Caracteristicilor Produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Topotecan Kabi 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine topotecan 4 mg (sub formă de clorhidrat). Fiecare ml de soluţie reconstituită
conţine topotecan 1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere de culoare galben deschis până la verzui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Topotecanul administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul:
pacientelor cu carcinom ovarian metastazat după eşecul terapiei de primă linie sau a celei
ulterioare.
pacienţilor cu recidivă de neoplasm pulmonar cu celule mici (NPCM), la care reînceperea
tratamentului cu medicaţia de primă linie nu este considerată adecvată (vezi pct. 5.1).
Topotecanul administrat în asociere cu cisplatină este indicat la pacientele cu carcinom de col uterin
recidivant după radioterapie şi la pacientele cu stadiul IVB de boală. Pacientele tratate anterior cu
cisplatină necesită un interval prelungit fără tratament pentru a justifica administrarea terapiei asociate
(vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Utilizarea topotecanului trebuie limitată la unităţile specializate în administrarea chimioterapiei
citotoxice, iar acest medicament trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu
experienţă în utilizarea chimioterapiei (vezi pct. 6.6).
În cazul în care topotecanul se utilizează în asociere cu cisplatină, trebuie consultate toate informaţiile
referitoare la prescrierea cisplatinei.
Anterior administrării primului ciclu terapeutic cu topotecan, pacienţii trebuie să aibă un număr de
neutrofile ≥ 1,5 x 109/l, un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l şi o concentraţie a hemoglobinei ≥ 9 g/dl
(după transfuzie, dacă este necesară).
Înainte de utilizare, Topotecan Kabi trebuie reconstituit şi apoi diluat suplimentar (vezi pct. 6.6).
2
Carcinom ovarian şi neoplasm pulmonar cu celule mici
Doza iniţială
Doza recomandată de topotecan este de 1,5 mg/m2 suprafaţă corporală şi zi, administrată zilnic sub
formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute, timp de 5 zile consecutive, cu un interval de
3 săptămâni între momentul începerii fiecărei ciclu terapeutic. Dacă este bine tolerat, tratamentul poate
fi continuat până la apariţia progresiei bolii (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Dozele ulterioare
Topotecanul nu trebuie readministrat decât în cazul în care numărul de neutrofile este ≥ 1 x 109/l,
numărul de trombocite este ≥ 100 x 109/l şi concentraţia de hemoglobină este ≥ 9 g/dl (după transfuzie,
dacă este necesară).
Practica standard în oncologie privind abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de
topotecan în asociere cu alte medicamente (de exemplu FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a
menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.
Dacă se alege reducerea dozelor la pacienţii care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile
< 0,5 x 109/l) timp de 7 zile sau mai mult sau neutropenie severă asociată cu febră sau infecţie, sau la
care tratamentul a fost temporizat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă cu 0,25 mg/m2 şi zi până
la 1,25 mg/m2 şi zi (sau scăzută ulterior până la 1,0 mg/m2 şi zi, dacă este necesar).
Dozele trebuie reduse în mod similar în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l. În
studiile clinice, administrarea de topotecan a fost întreruptă dacă doza a fost redusă la 1,0 mg/m2 şi,
apoi, a fost necesară o reducere suplimentară a dozei pentru a controla reacţiile adverse.
Carcinom de col uterin
Doza iniţială
Doza recomandată de topotecan este de 0,75 mg/m2 şi zi, administrată sub formă de perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1, 2 şi 3. Cisplatina se administrează în ziua 1, sub
formă de perfuzie intravenoasă, în doză de 50 mg/m2 şi zi şi după doza de topotecan. Această schemă
de tratament se repetă la fiecare 21 zile, pentru 6 cicluri terapeutice sau până la apariţia progresiei
bolii.
Dozele ulterioare
Topotecanul nu trebuie readministrat decât în cazul în care numărul de neutrofile este mai mare sau
egal cu 1,5 x 109/l, numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 100 x 109/l şi concentraţia
hemoglobinei este mai mare sau egală cu 9 g/dl (după transfuzie, dacă este necesară).
Practica standard în oncologie privind abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de
topotecan în asociere cu alte medicamente (de exemplu FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a
menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.
Dacă se alege reducerea dozelor la pacienţii care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile mai
mic de 0,5 x 109/l) timp de 7 zile sau mai mult sau neutropenie severă asociată cu febră sau infecţie
sau la care tratamentul a fost temporizat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă în curele
ulterioare cu 20%, până la 0,60 mg/m2 şi zi (sau scăzută ulterior până la 0,45 mg/m2 şi zi, dacă este
necesar).
Dozele trebuie reduse în mod similar în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l.
3
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Monoterapie (Carcinom ovarian şi neoplasm pulmonar cu celule mici)
Nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări la pacienţii cu un clearance al creatininei
< 20 ml/min. Date limitate indică faptul că la pacienţii cu insuficienţă renală moderată doza trebuie
redusă. Doza de topotecan recomandată în monoterapie la pacienţii cu carcinom ovarian sau neoplasm
pulmonar cu celule mici şi cu un clearance al creatininei cuprins între 20 şi 39 ml/min este de
0,75 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile consecutive.
Terapie asociată (Carcinom de col uterin)
În studiile clinice în care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină pentru tratamentul
carcinomului de col uterin, terapia a fost iniţiată doar la pacienţii cu creatininemia mai mică sau egală
cu 1,5 mg/dl. Dacă în timpul tratamentului asociat cu topotecan/cisplatină creatininemia depăşeşte
1,5 mg/dl, se recomandă să se consulte toate informaţiile referitoare la prescrierea cisplatinei privind
recomandările referitoare la reducerea dozei/continuarea tratamentului. Dacă tratamentul cu cisplatină
se întrerupe, nu există suficiente date cu privire la continuarea monoterapiei cu topotecan la pacientele
cu carcinom de col uterin.
Copii şi adolescenţi
Experienţa privind utilizarea medicamentului la copii şi adolescenţi este limitată şi, prin urmare, nu se
pot face recomandări privind tratamentul cu Topotecan Kabi la această grupă de vârstă (vezi pct. 5.1 şi
5.2).
4.3 Contraindicaţii
Topotecan este contraindicat la pacienţii care
- au antecedente de hipersensibilitate severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- alăptează (vezi pct. 4.6)
- prezintă deja supresie medulară severă înainte de iniţierea primului ciclu terapeutic, evidenţiată
printr-un număr de neutrofile < 1,5 x 109/l şi/sau un număr de trombocite < 100 x 109/l, la
momentul iniţial.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea hematologică este dependentă de doză şi este necesară monitorizarea periodică a
hemoleucogramei complete, incluzând şi numărul de trombocite (vezi pct. 4.2).
Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate provoca mielosupresie severă. La pacienţii
trataţi cu topotecan, s-a raportat apariţia mielosupresiei care conduce la sepsis şi decese secundare
sepsisului (vezi pct. 4.8).
Neutropenia indusă de topotecan poate determina colită neutropenică. În studiile clinice efectuate cu
topotecan, au fost raportate decese determinate de colita neutropenică. Trebuie luată în considerare
posibilitatea existenţei colitei neutropenice la pacienţii care prezintă febră, neutropenie şi durere
abdominală compatibilă cu acest diagnostic.
Administrarea de topotecan a fost asociată cu raportări de boală pulmonară interstiţială, câteva dintre
acestea finalizate cu deces (vezi pct. 4.8). Factorii de risc subiacenţi includ antecedente de boală
pulmonară interstiţială (BPI), fibroză pulmonară, neoplasm pulmonar, iradiere toracică şi utilizarea
medicamentelor pneumotoxice şi/sau a factorilor de stimulare a coloniilor. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru depistarea simptomelor pulmonare sugestive pentru existenţa bolii pulmonare
interstiţiale (de exemplu tuse, febră, dispnee şi/sau hipoxie), iar administrarea topotecanului trebuie
întreruptă dacă se confirmă un nou diagnostic de BPI.
Tratamentul cu topotecan şi topotecan în asociere cu cisplatină este în mod frecvent asociat cu apariţia
trombocitopeniei semnificative din punct de vedere clinic. Acest fapt trebuie avut în vedere, de
exemplu în cazul în care terapia este indicată pacienţilor cu risc crescut de sângerare tumorală.
4
Aşa cum era de aşteptat, pacienţii cu indice de performanţă fizică scăzut (IPF > 1) au o rată mai mică
de răspuns la tratament şi o incidenţă mai mare a complicaţiilor, cum sunt febră, infecţii şi sepsis (vezi
pct. 4.8). Evaluarea exactă a indicelui de performanţă fizică la momentul administrării terapiei este
importantă, pentru a se asigura că starea pacienţilor nu s-a deteriorat până la un indice de performanţă
fizică de 3.
Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte utilizarea topotecanului la pacienţii cu insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei < 20 ml/min) sau cu insuficienţă hepatică severă (bilirubinemie
≥ 10 mg/dl) secundară cirozei. La aceste categorii de pacienţi utilizarea topotecanului nu este
recomandată.
La un număr mic de pacienţi cu insuficienţă hepatică (valori ale bilirubinemiei cuprinse între 1,5 şi
10 mg/dl) au fost administrate doze de 1,5 mg/m2, timp de cinci zile, la fiecare trei săptămâni. S-a
observat o reducere a clearance-ului topotecanului; cu toate acestea, nu sunt disponibile date suficiente
pentru a face o recomandare privind doza administrată la această grupă de pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii de interacţiune farmacocinetică in vivo, la om.
Topotecanul nu inhibă izoenzimele citocromului P450, la om (vezi pct. 5.2). În cadrul unui studiu
populaţional, administrarea concomitentă de granisetron, ondansetron, morfină sau corticosteroizi nu a
părut să aibă un efect semnificativ asupra farmacocineticii topotecanului total (forma activă şi
inactivă).
În cazul asocierii topotecanului cu alte medicamente chimioterapice, poate fi necesară reducerea
dozelor fiecărui medicament pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Cu toate acestea, în cazul
tratamentului asociat cu derivaţi de platină, există o interacţiune diferită în funcţie de momentul
administrării derivatului de platină, în ziua 1 sau ziua 5 de tratament cu topotecan. Pentru
îmbunătăţirea tolerabilitaţii, dacă cisplatina sau carboplatina se administrează în ziua 1 a tratamentului
cu topotecan, trebuie utilizată o doză mai mică din fiecare medicament, comparativ cu doza din fiecare
medicament care poate fi utilizată dacă derivatul de platină se administrează în ziua 5 a tratamentului
cu topotecan.
Atunci când topotecanul (0,75 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile consecutive) şi cisplatina (60 mg/m2 şi zi, în
ziua 1) au fost administrate unui număr de 13 paciente cu neoplasm ovarian, s-a observat o uşoară
creştere a ASC (12%, n = 9) şi Cmax (23%, n = 11) în ziua 5. Se consideră că această creştere este puţin
probabil să aibă semnificaţie clinică.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Similar altor medicamente chimioterapice citotoxice, trebuie recomandate metode contraceptive
eficace în cazul în care unul dintre parteneri este tratat cu topotecan.
În studiile preclinice, s-a demonstrat că topotecanul determină mortalitate embriofetală şi malformaţii
(vezi pct. 5.3). Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate avea efecte nocive asupra
fătului şi, de aceea, femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în
timpul tratamentului cu topotecan. Pacienta trebuie atenţionată asupra potenţialului risc pentru făt,
dacă topotecanul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul
tratamentului cu topotecan.
Topotecanul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Deşi nu se cunoaşte dacă topotecanul
se excretă în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă în momentul iniţierii tratamentului.
În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, efectuate la şobolani, nu au fost observate
efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, similar altor
5
medicamente citotoxice, topotecanul este genotoxic, iar efectele asupra fertilităţii, inclusiv a celei
masculine, nu pot fi excluse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, dacă fatigabilitatea şi astenia persistă, este necesară prudenţă în cazul
conducerii vehiculelor şi al folosirii utilajelor.
4.9 Reacţii adverse
În studiile de stabilire a dozei, care au inclus 523 paciente cu recidivă de carcinom ovarian şi
631 pacienţi cu recidivă de neoplasm pulmonar cu celule mici, toxicitatea care limitează doza de
topotecan administrat în monoterapie a fost cea hematologică. Toxicitatea a fost predictibilă şi
reversibilă. Nu au existat semne de toxicitate cumulativă hematologică sau nehematologică.
Profilul evenimentelor adverse pentru topotecan administrat în asociere cu cisplatină în cadrul studiilor
clinice efectuate la paciente cu carcinom de col uterin este similar cu cel observat în cazul
monoterapiei cu topotecan. Toxicitatea hematologică cumulativă este mai mică la pacienţii trataţi cu
topotecan în asociere cu cisplatină, în comparaţie cu topotecan în monoterapie, dar mai mare decât în
cazul monoterapiei cu cisplatină.
Atunci când topotecanul a fost administrat în asociere cu cisplatina, s-au observat evenimente adverse
suplimentare; cu toate acestea, aceste evenimente adverse au fost observate în timpul monoterapiei cu
cisplatină şi nu sunt atribuibile topotecanului. Pentru lista completă a evenimentelor adverse asociate
cu utilizarea cisplatinei, trebuie consultate informaţiile referitoare la prescrierea acesteia.
Datele complete privind siguranţa administrării topotecanului în monoterapie sunt prezentate mai jos.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţa absolută (toate evenimentele raportate). Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi
< 1/1000), foarte rare (< 1/10000), incluzând cazuri izolate şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente Infecţii=
Frecvente=pepsis=
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie febrilă, neutropenie (vezi „Tulburări=
gastrointestinale”), trombocitopenie, anemie,
leucopenie=
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Reacţii de hipersensibilitate, incluzând erupţii
cutanate tranzitorii=
Rare=oeacţie anafilactică, angioedem, urticarie=
Tulburări metabolice si de nutriţie
Foarte frecvente Anorexie (care poate fi severăF=
Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale
Rare Boală pulmonară interstiţială=
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente
Greaţă, îărsături=şi diaree (toate pot fi severe),
constipaţie, durere abdominală* şi mucozită.==
=
6
*Apariţia cazurilor de colită neutropenică,
inclusiv colită neutropenică finalizată cu deces, a
fost raportată ca o complicaţie a neutropeniei
induse de topotecan (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Hiperbilirubinemie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Alopecie
Frecvente Prurit
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră, astenie, fatigabilitate
Frecvente Stare generală de rău
Foarte rare
Extravazare*
*Extravazarea a fost raportată foarte rar. Reacţiile
au fost de intensitate uşoară şi, în general, nu au
necesitat tratament specific.
Incidenţa evenimentelor adverse enumerate mai sus prezintă probabilitate de apariţie mai mare la
pacienţii cu indice de performanţă fizică scăzut (vezi pct. 4.4).
Frecvenţele asociate cu evenimentele adverse hematologice şi nehematologice prezentate mai jos
reprezintă evenimente adverse raportate, considerate ca fiind legate/posibil legate de tratamentul cu
topotecan.
Hematologice
Neutropenie: Severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) în timpul primului ciclu terapeutic a fost
observată la 55% dintre pacienţi, cu durată ≥ 7 zile la 20% dintre pacienţi, iar în total a fost observată
la 77% dintre pacienţi (39% dintre ciclurile terapeutice). În asociere cu neutropenia severă, febra sau
infecţia a apărut la 16% dintre pacienţi în timpul primului ciclu terapeutic, iar în total la 23% dintre
pacienţi (6% dintre ciclurile terapeutice). Valoarea mediană a timpului până la apariţia neutropeniei
severe a fost de 9 zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de 7 zile. Neutropenia severă a
avut o durată mai mare de 7 zile în 11% dintre ciclurile terapeutice. Dintre toţi pacienţii care au fost
trataţi în cadrul studiilor clinice (incluzându-i atât pe cei cu neutropenie severă, cât şi pe cei la care nu
a apărut neutropenia severă), 11% (4% dintre ciclurile terapeutice) au dezvoltat febră şi 26% (9%
dintre ciclurile terapeutice) au dezvoltat infecţie. În plus, 5% dintre toţi pacienţii trataţi (1% dintre
ciclurile terapeutice) au dezvoltat sepsis (vezi pct. 4.4).
Trombocitopenie: Severă (număr de trombocite mai mic de 25 x 109/l) la 25% dintre pacienţi (8%
dintre ciclurile terapeutice); moderată (număr de trombocite cuprins între 25,0 şi 50,0 x 109/l) la 25%
dintre pacienţi (15% dintre ciclurile terapeutice). Valoarea mediană a timpului până la apariţia
trombocitopeniei severe a fost de 15 zile, iar durata mediană a acesteia a fost de 5 zile. În 4% dintre
ciclurile terapeutice s-a administrat masă trombocitară. Raportările privind complicaţiile semnificative
ale trombocitopeniei, inclusiv decese ca urmare a sângerărilor tumorale, au fost rare.
Anemie: Moderată până la severă (Hb ≤ 8,0 g/dl) la 37% dintre pacienţi (14% din ciclurile
terapeutice). S-au administrat transfuzii cu masă eritrocitară la 52% dintre pacienţi (21% din ciclurile
terapeutice).
Nehematologice
Reacţiile adverse nehematologice raportate frecvent au fost cele de tip gastrointestinal, precum greaţă
(52%), vărsături (32%) şi diaree (18%), constipaţie (9%) şi mucozită (15%). Greaţa, vărsăturile,
diareea şi mucozita severe (de grad 3 sau 4) au fost raportate cu o frecvenţă de 4%, 3%, 2% şi,
respectiv 1%.
7
De asemenea, durerea abdominală uşoară a fost raportată la 4% dintre pacienţi.
Fatigabilitatea a fost observată la aproximativ 25%, iar astenia la 16% dintre pacienţii trataţi cu
topotecan. Incidenţele fatigabilităţii şi asteniei severe (de grad 3 sau 4) au fost de 3% şi, respectiv 3%.
Alopecia totală sau accentuată a fost observată la 30% dintre pacienţi, iar alopecia parţială la 15%
dintre pacienţi.
Alte evenimente severe raportate la pacienţi, care au fost clasificate ca fiind legate sau posibil legate
de tratamentul cu topotecan, au fost anorexia (12%), starea generală de rău (3%) şi hiperbilirubinemia
(1%).
Reacţiile de hipersensibilitate, incluzând erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem şi reacţii
anafilactice, au fost raportate rar. În studiile clinice, erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate la
4% dintre pacienţi, iar pruritul la 1,5% dintre pacienţi.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu topotecan. Principalele complicaţii anticipate ale
supradozajului sunt supresia medulară şi mucozita.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, codul ATC: L01XX17.
Activitatea antitumorală a topotecanului implică inhibarea topoizomerazei-I, o enzimă cu acţiune
importantă în replicarea ADN-ului, care diminuează tensiunea de răsucire indusă în faţa furcii mobile
de replicare. Topotecanul inhibă topoizomeraza-I prin stabilizarea complexului covalent format de
enzimă şi ADN-ul monocatenar, care reprezintă o structură intermediară în procesul de replicare.
Rezultatele la nivel celular ale inhibării topoizomerazei-I de către topotecan sunt reprezentate de
inducerea de rupturi ale ADN-ului monocatenar asociat cu proteine.
Carcinom ovarian recidivant
În cadrul unui studiu comparativ între topotecan şi paclitaxel la paciente tratate în prealabil pentru
carcinom ovarian cu chimioterapice din clasa derivaţi de platină (n = 112 şi, respectiv 114), rata de
răspuns (IÎ = 95%) a fost de 20,5% (13%, 28%) faţă de 14% (8%, 20%) şi valoarea mediană a timpului
până la apariţia progresiei bolii de 19 săptămâni faţă de 15 săptămâni (risc relativ 0,7 [0,6; 1,0]),
pentru topotecan şi, respectiv paclitaxel. Valoarea mediană a supravieţuirii globale a fost de
62 săptămâni pentru topotecan, faţă de 53 săptămâni pentru paclitaxel (risc relativ 0,9 [0,6; 1,3]).
Rata de răspuns în cadrul întregului program de carcinom ovarian (n = 392, toate pacientele fiind
tratate în prealabil cu cisplatină sau cu cisplatină şi paclitaxel) a fost de 16%. Valoarea mediană a
timpului de răspuns în cadrul studiilor clinice a fost de 7,6 - 11,6 săptămâni. În cazul pacientelor cu
cancer ovarian refractar la tratament sau recidivant în decurs de 3 luni după terapia cu cisplatină
(n = 186), rata de răspuns a fost de 10%.
Aceste date trebuie evaluate în contextul profilului de siguranţă general al medicamentului, în
particular a toxicităţii hematologice importante (vezi pct. 4.8).
O analiză retrospectivă suplimentară a fost realizată pe baza datelor obţinute de la 523 paciente cu
neoplasm ovarian recidivant. În total, s-au observat 87 răspunsuri complete şi parţiale, dintre care 13
s-au produs în timpul ciclurilor 5 şi 6 de terapie şi 3 s-au produs ulterior. Dintre pacientele cărora li
8
s-au administrat 6 sau mai multe cicluri terapeutice, 91% au încheiat studiul conform planului sau au
fost tratate până la apariţia progresiei bolii şi doar 3% au întrerupt studiul din cauza evenimentelor
adverse.
Neoplasm pulmonar cu celule mici (NPCM) recidivant
Un studiu de fază III a comparat tratamentul cu topotecan, administrat pe cale orală, plus utilizarea
celor mai bune măsuri de susţinere [BMS] [n = 71] cu utilizarea doar a BMS [n = 70], la pacienţi cu
recidivă după terapia de primă linie [valoarea mediană a timpului până la apariţia progresiei bolii
[TAP] după terapia de primă linie: 84 zile în cazul administrării de topotecan pe cale orală + BMS,
90 zile în cazul BMS] şi la care reiniţierea chimioterapiei i.v. nu a fost considerată adecvată. Grupul la
care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS a înregistrat o ameliorare semnificativă din
punct de vedere statistic a supravieţuirii globale, în comparaţie cu grupul BMS (log-rank p = 0,0104).
Valoarea neajustată a riscului relativ pentru grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus
BMS, comparativ cu grupul care a beneficiat doar de BMS, a fost de 0,64 (IÎ=95% 0,45; 0,90).
Valoarea mediană a supravieţuirii la pacienţii trataţi cu topotecan + BMS a fost de 25,9 săptămâni
[IÎ=95% 18,3; 31,6], comparativ cu 13,9 săptămâni [IÎ=95% 11,1; 18,6] la pacienţii care au beneficiat
doar de BMS [p = 0,0104].
Rapoartele de autoevaluare a simptomelor, efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei metode de
evaluare cunoscute, au arătat o tendinţă constantă de ameliorare a simptomelor sub tratamentul cu
topotecan administrat pe cale orală + BMS.
Un studiu de fază II (Studiul 065) şi un studiu de fază III (Studiul 396) au fost efectuate pentru a
evalua eficacitatea topotecanului administrat pe cale orală, comparativ cu cea a topotecanului
administrat pe cale intravenoasă, la pacienţii care au suferit o recidivă după ≥ 90 zile de la terminarea
unui regim anterior de chimioterapie (vezi Tabelul 1). În rapoartele de autoevaluare a simptomelor,
efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei scale de evaluare cunoscute, în fiecare dintre aceste două
studii, administrarea orală şi cea intravenoasă a topotecanului au fost asociate cu o ameliorare similară
a simptomelor la pacienţii cu NPCM recidivant, responsiv la tratament.
Tabelul 1. Prezentare sumară a duratei de supravieţuire, ratei de răspuns la tratament şi
timpului până la apariţia progresiei bolii înregistrate în rândul pacienţilor cu NPCM la care s-a
administrat topotecan pe cale orală, respectiv topotecan pe cale intravenoasă
Studiul 065 Studiul 396
Topotecan
oral
Topotecan
intravenos
Topotecan
oral
Topotecan
intravenos
(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)
Valoarea mediană a
supravieţuirii (săptămni)
32,3 25,1 33,0 35,0
(IÎ=95%) (26,3; 40,9) (21,1; 33,0) (29,1; 42,4) (31,0; 37,1)
Risc relativ (IÎ=95%) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11)
Rata de răspuns (%) 23,1 14,8 18,3 21,9
(IÎ=95%) (11,6; 34,5) (5,3; 24,3) (12,2; 24,4) (15,3; 28,5)
Diferenţa n rata de
răspuns (I=95%)
8,3 (-6,6; 23,1) -3,6 (-12,6; 5,5)
Timpul median până la
apariţia progresiei bolii
(săptămni)
14,9 13,1 11,9 14,6
(IÎ=95%) (8,3; 21,3) (11,6; 18,3) (9,7; 14,1) (13,3; 18,9)
Risc relativ (IÎ=95%) 0,90 (0,60; 1,35) 1,21 (0,96; 1,53)
N = numărul total de pacienţi trataţi
IÎ = interval de încredere
9
În cadrul unui alt studiu randomizat de fază III care a comparat topotecanul administrat i.v. cu
asocierea ciclofosfamidă, Adriamycin (doxorubicină) şi vincristină (CAV) la pacienţi cu recidivă a
NPCM responsiv la tratament, rata globală de răspuns la tratament a fost de 24,3% în cazul
topotecanului, comparativ cu 18,3% în grupul tratat cu CAV. Timpul median până la apariţia
progresiei bolii a fost similară pentru cele două grupuri (13,3 săptămâni şi, respectiv 12,3 săptămâni).
Valoarea mediană a duratei de supravieţuire pentru cele două grupuri au fost de 25,0 şi, respectiv
24,7 săptămâni. Indicele de risc relativ în cazul supravieţuirii cu topotecan i.v comparativ cu CAV a
fost de 1,04 (IÎ=95% 0,78-1,40).
În cadrul programului referitor la cancerul pulmonar cu celule mici tipul combinat [n = 480], rata de
răspuns la tratamentul cu topotecan a pacienţilor cu recidivă, responsivi la terapia de primă linie a fost
de 20,2%. Valoarea mediană a duratei de supravieţuire a fost de 30,3 săptămâni (IÎ=95%: 27,6; 33,4).
La o populaţie de pacienţi cu NPCM refractar la tratament (acei pacienţi care nu răspund la terapia de
primă linie), rata de răspuns la tratamentul cu topotecan a fost de 4,0%.
Cancer de col uterin
Într-un studiu clinic randomizat, comparativ, de fază III, condus de Grupul de Oncologie Ginecologică
(GOG 0179), administrarea de topotecan şi cisplatină (n = 147) a fost comparată cu administrarea de
cisplatină în monoterapie (n = 146), în tratamentul carcinomului de col uterin confirmat histologic,
persistent, recurent sau în stadiul IVB, atunci când tratamentul curativ chirurgical şi/sau radioterapia
au fost considerate neadecvate. Asocierea de topotecan şi cisplatină a demonstrat un beneficiu
semnificativ din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea globală, comparativ cu
monoterapia cu cisplatină, după ajustarea analizelor intermediare (Log-rank p = 0,033).
Analiza rezultatelor Studiului GOG-0179
Populaţia ITT
Cisplatină 50 mg/m2
în ziua 1
la fiecare 21 zile
Cisplatină 50 mg/m2 ziua 1 +
Topotecan 0,75 mg/m2 zile×3,
la fiecare 21 zile
Durata de supravieţuire (luni) (n = 146) (n = 147)
Valoare mediană (IÎ=95%) 6,5 (5,8; 8,8) 9,4 (7,9; 11,9)
Risc relativ (IÎ=95%) 0,76 (0,59; 0,98)
Valoare log rank p 0,033
Paciente care nu au efectuat anterior chimioterapie cu cisplatină n asociere cu radioterapie
Cisplatină Topotecan/cisplatină
Durata de supravieţuire (luni) (n = 46) (n = 44)
Valoare mediană (IÎ=95%) 8,8 (6,4; 11,5) 15,7 (11,9; 17,7)
Risc relativ (IÎ=95%) 0,51 (0,31; 0,82)
Paciente care au efectuat anterior chimioterapie cu cisplatină n asociere cu radioterapie
Cisplatină Topotecan/cisplatină
pupravieţuirea (luni) (n = 72) (n = 69)
Valoare mediană (IÎ=95%) 5,9 (4,7; 8,8) 7,9 (5,5; 10,9)
Risc relativ (IÎ=95%) 0,85 (0,59; 1,21)
La pacientele (n = 39) cu recidivă apărută în interval de 180 zile după chimioradioterapia cu cisplatină,
durata mediană a supravieţuirii în braţul la care s-a administrat topotecan plus cisplatină a fost de
4,6 luni (IÎ=95%: 2,6; 6,1) comparativ cu 4,5 luni (IÎ=95%: 2,9; 9,6) în braţul la care s-a administrat
cisplatină, cu un risc relativ de 1,15 (0,59; 2,23). La pacientele (n = 102) cu recidivă apărută după
180 zile, supravieţuirea mediană în braţul la care s-a administrat topotecan plus cisplatină a fost de
9,9 luni (IÎ=95%: 7; 12,6) comparativ cu 6,3 luni (IÎ=95%: 4,9; 9,5) în braţul la care s-a administrat
cisplatină, cu un risc relativ de 0,75 (0,49; 1,16).
10
Copii şi adolescenţi
Administrarea topotecanului a fost, de asemenea, evaluată la copii şi adolescenţi; cu toate acestea,
există numai date limitate cu privire la eficacitate şi siguranţă.
Într-un studiu clinic deschis, efectuat la copii (n = 108, cu vârsta cuprinsă între câteva luni până la
16 ani) cu tumori solide recidivante sau progresive, topotecanul a fost administrat în doză iniţială de
2,0 mg/m2, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute, timp de 5 zile consecutive,
repetată la interval de 3 săptămâni timp de până la un an, în funcţie de răspunsul la tratament.
Tipurile de tumori au inclus sarcom Ewing/tumoră primitivă neuroectodermală, neuroblastom,
osteoblastom şi rabdomiosarcom. Activitatea antitumorală a fost demonstrată în principal la pacienţii
cu neuroblastom. Toxicitatea topotecanului la copiii cu tumori solide recidivante şi refractare la
tratament a fost similară cu cea observată histologic la pacienţii adulţi. În cadrul acestui studiu, la
patruzeci şi şase de pacienţi (43%) s-a administrat FSC-G în peste 192 (42,1%) de cicluri terapeutice;
la şaizeci şi cinci de pacienţi (60%) s-au administrat transfuzii de masă eritrocitară şi la cincizeci
(46%) transfuzii de masă trombocitară, în 139, şi respectiv 159 cicluri terapeutice (30,5% şi 34,9%).
Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la copii cu tumori solide refractare la tratament, pe baza
mielosupresiei ca toxicitate limitantă a dozei, doza maximă tolerată (DMT) a fost stabilită la
2,0 mg/m2 şi zi în cazul asocierii cu FSC-G şi 1,4 mg/m2 şi zi fără FSC-G (vezi pct. 5.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă zilnică, timp de cinci zile, de topotecan în doze de 0,5-1,5 mg/m2 sub
formă de perfuzie cu durata de 30 minute, s-a observat un clearance plasmatic crescut al acestuia, de
62 l/oră (DS 22), corespunzător cu aproximativ 2/3 din fluxul sanguin hepatic. De asemenea,
topotecanul a prezentat un volum de distribuţie mare, de aproximativ 132 l (DS 57) şi un timp de
înjumătăţire plasmatică relativ scurt, de 2-3 ore. Compararea parametrilor farmacocinetici nu a indicat
modificarea proprietăţilor farmacocinetice pe parcursul celor 5 zile de administrare. Aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a crescut aproximativ proporţional cu creşterea dozei.
Acumularea topotecanului în urma administrărilor repetate zilnice este scăzută sau absentă şi nu s-a
dovedit că ar exista modificări ale profilului farmacocinetic după administrarea de doze multiple.
Studiile preclinice arată că legarea topotecanului de proteinele plasmatice este scăzută (35%), iar
distribuţia între celulele sanguine şi plasmă a fost destul de omogenă.
Eliminarea topotecanului a fost investigată doar parţial la om. O cale importantă de eliminare a
topotecanului este reprezentată de hidroliza inelului lactonic, cu formarea carboxilatului cu inel
deschis.
Metabolizarea este responsabilă de < 10% din eliminarea topotecanului. Un metabolit N-demetilat,
care a demonstrat in vitro că are activitate similară sau mai redusă decât compusul de bază, a fost
identificat în urină, plasmă şi materiile fecale. Raportul mediu dintre ASC a metabolitului şi a
compusului de bază a fost mai mic de 10%, atât pentru topotecanul total, cât şi pentru topotecanul sub
formă de lactonă. În urină au fost identificaţi un metabolit O-glucuronoconjugat al topotecanului şi
topotecan N-demetilat.
Regăsirea totală a substanţelor care provin din medicament după administrarea a cinci doze zilnice de
topotecan a fost între 71 şi 76% din doza administrată i.v. Aproximativ 51% s-a eliminat sub formă de
topotecan total şi 3% sub formă de topotecan N-demetilat, în urină. Eliminarea în materiile fecale a
topotecanului total a fost de 18%, iar eliminarea în materiile fecale a topotecanului N-demetilat a fost
de 1,7%. Per total, metabolitul N-demetilat reprezintă mai puţin de 7% (interval: 4-9%) din totalul
substanţelor care provin din medicament în urină şi materiile fecale. Topotecan–O–glucuronoconjugat
şi N-demetil–topotecan–O–glucuronoconjugat din urină au reprezentat mai puţin de 2%.
Datele obţinute in vitro, utilizând microzomi hepatici umani indică formarea de cantităţi mici de
topotecan N-demetilat. In vitro, topotecanul nu a inhibat izoenzimele citocromului P450 CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A sau CYP4A şi nici enzimele citosolice
umane dihidropirimidina sau xantinoxidaza.
11
Atunci când s-a administrat în asociere cu cisplatină (cisplatină ziua 1, topotecan zilele 1-5),
clearance-ul topotecanului a fost mai mic în ziua 5, comparativ cu ziua 1 (19,1 l/oră şi m2, comparativ
cu 21,3 l/oră şi m2 [n = 9]) (vezi pct. 4.5).
Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă hepatică (bilirubinemia cuprinsă între 1,5 şi
10 mg/dl) a scăzut la aproximativ 67%, comparativ cu un lot de pacienţi de control. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al topotecanului a crescut cu aproximativ 30%, dar nu s-a observat nicio
modificare evidentă a volumului de distribuţie. Clearance-ul plasmatic al topotecanului total (forma
activă şi forma inactivă) la pacienţii cu insuficienţă hepatică a scăzut doar cu aproximativ 10%,
comparativ cu lotul de pacienţi de control.
Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei cuprins între 41 şi
60 ml/min) a scăzut la aproximativ 67%, comparativ cu lotul de control. Volumul de distribuţie a
scăzut uşor şi, astfel, timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut cu doar 14%. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată, clearance-ul plasmatic al topotecanului a scăzut la 34% din valoarea
înregistrată la pacienţii din lotul de control. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu a crescut de la
1,9 ore la 4,9 ore.
În cadrul unui studiu populaţional, mai mulţi factori, incluzând vârsta, greutatea şi prezenţa ascitei, nu
au avut niciun efect semnificativ asupra clearance-ului total al topotecanului (forma activă şi forma
inactivă).
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica topotecanului administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute,
timp de 5 zile consecutive a fost evaluată în două studii. Într-unul din studii, s-a administrat o doză
care a variat între 1,4 mg/m2 şi 2,4 mg/m2 la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, n = 18),
adolescenţi (vârsta cuprinsă între 12 şi 16 ani, n = 9) şi adulţi tineri (vârsta cuprinsă între 16 şi 21 ani,
n = 9) cu tumori solide refractare la tratament. Al doilea studiu a inclus doze cuprinse între 2,0 mg/m2
şi 5,2 mg/m2 la copii (n = 8), adolescenţi (n = 3) şi adulţi tineri (n = 3) cu leucemie. În aceste studii nu
au existat diferenţe evidente între farmacocinetica topotecanului la copii, adolescenţi şi adulţi tineri cu
tumori solide sau leucemie, dar datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii definitive.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Ca urmare a mecanismului său de acţiune, topotecanul este genotoxic pentru celulele de mamifere
(celulele limfomului de şoarece şi limfocitele umane) in vitro şi pentru celulele din măduva osoasă de
şoarece, in vivo. A fost evidenţiat, de asemenea, faptul că topotecanul produce mortalitate
embriofetală, în cazul administrării la şobolani şi iepuri.
În cadrul studiilor privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate pentru topotecan la
şobolani, nu au fost raportate efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele; cu toate acestea, la femele
au fost observate fenomene de superovulaţie şi o uşoară creştere a incidenţei pierderilor preimplantare.
Nu a fost studiat potenţialul carcinogen al topotecanului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Acid tartric (E 334)
Acid clorhidric (E 507) (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (E 524) (pentru ajustarea pH-ului)
12
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane nedeschise
2 ani
Soluţii reconstituite
Medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire, deoarece nu conţine conservanţi
antibacterieni.
Soluţii diluate
Stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului după diluarea în soluţiile perfuzabile recomandate (vezi
pct. 6.6) a fost demonstrată pentru o perioadă de 48 ore la temperaturi de 2°C până la 8°C şi 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează
imediat, intervalele şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării, înainte de administrare, reprezintă
responsabilitatea utilizatorului şi nu vor depăşi în mod obişnuit 24 ore la temperaturi de 2°C-8°C, cu
excepţia cazului în care reconstituirea/diluarea s-a efectuat în condiţii controlate şi validate de asepsie.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Medicamentul este ambalat în flacoane cilindrice din sticlă incoloră, transparentă, de tip I, cu
capacitatea de 6 ml, închise cu dopuri din cauciuc lyotec flurotec cu diametrul de 20 mm şi sertizate cu
capse din aluminiu, cu diametrul de 20 mm.
Topotecan Kabi este disponibil în cutii cu 1 sau 5 flacoane. Fiecare flacon poate fi prevăzut cu un
ambalaj exterior de protecţie şi ar putea fi/ar putea să nu fie ambalat într-un recipient din plastic.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Topotecan Kabi 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituit cu 4 ml
apă pentru preparate injectabile.
Soluţia reconstituită este de culoare galbenă până la galben-verzui şi conţine topotecan 1 mg /ml.
Este necesară diluarea ulterioară a volumului respectiv de soluţie reconstituită, fie cu soluţie
perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% m/vol, fie cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5% m/vol, până la o
concentraţie finală cuprinsă între 0,01 şi 0,5 miligrame/ml.
Trebuie aplicate procedurile uzuale pentru manipularea şi eliminarea corespunzătoare a
medicamentelor citotoxice, şi anume:
- Personalul medical trebuie instruit cu privire la reconstituirea medicamentului.
- Gravidele din cadrul personalului medical nu trebuie să manipuleze acest medicament.
- Personalul care manipulează acest medicament în timpul reconstituirii trebuie să poarte
îmbrăcăminte de protecţie, incluzând mască, ochelari şi mănuşi.
- Toate obiectele utilizate pentru administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie colectate în
saci pentru deşeuri cu risc crescut, pentru a fi incinerate la temperatură înaltă. Deşeurile lichide
pot fi îndepărtate cu cantităţi mari de apă.
- În cazul contactului accidental cu tegumentele sau ochii, zonele respective trebuie spălate
imediat cu apă din abundenţă.
13
Resturile de medicament, precum şi toate materialele utilizate pentru reconsituire, diluare sau
administrare trebuie distruse conform procedurilor standard ale spitalului cu privire la medicamentele
citotoxice şi în conformitate cu reglementarile legale privind eliminarea deşeurilor periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road
Bordon, Hampshire GU35 0NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3427/2011/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2011
