TRIMETAZIDINA MYLAN 35 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trimetazidină Mylan 35 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de trimetazidină 35 mg echivalent cu trimetazidină 27,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită.
Comprimate circulare, biconvexe, de culoare roz, marcate cu „35” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Trimetazidina este indicată la adulţi ca terapie adăugată la tratamentul simptomatic al pacienţilor cu angină
pectorală stabilă insuficient controlaţi terapeutic sau care prezintă intoleranţă la tratamentele antianginoase
de primă linie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Adulţi:
Doza recomandată este un comprimat de 35 mg de trimetazidină două ori pe zi în timpul meselor, 1
comprimat dimineaţa şi 1 comprimat seara cu alimente, înghiţite cu un pahar cu apă.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) (vezi punctele 4.4 şi
5.2), doza recomandată este 1 comprimat a 35 mg dimineaţa, la micul dejun.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici pot prezenta o expunere crescută la trimetazidină, din cauza scăderii funcţiei renale în
corelaţie cu vârsta (vezi punctul 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei
30-60 ml/min), doza recomandată este 1 comprimat a 35 mg dimineaţa în timpul meselor.
Creşterea dozelor la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie (vezi punctul 4.4).
2
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea trimetazidinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1
- Boală Parkinson, simptome parkinsoniene, tremor, sindromul picioarelor neliniştite şi alte tulburări de
mişcare
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trimetazidina poate provoca sau agrava simptomele parkinsoniene (tremor, akinezie, hipertonie), care
trebuie investigate în mod regulat, mai ales la pacienţii vârstnici. În situaţiile incerte, pacienţii trebuie
îndrumaţi către un medic neurolog pentru investigaţii adecvate.
Apariţia tulburărilor de mişcare, cum sunt simptomele parkinsoniene, sindromul picioarelor neliniştite,
tremorul şi instabilitatea în mers, trebuie să ducă la întreruperea definitivă a tratamentului cu trimetazidină.
Aceste cazuri au o incidenţă scăzută şi sunt de obicei reversibile după întreruperea tratamentului. Majoritatea
pacienţilor s-a recuperat, în decurs de 4 luni după întreruperea administrării de trimetazidină. Dacă
simptomele parkinsoniene persistă mai mult de 4 luni după întreruperea administrării medicamentului,
trebuie solicitată opinia unui medic neurolog.
Pot apărea căderi, corelate cu instabilitatea în mers sau cu hipotensiunea arterială, în special la pacienţii care
urmează tratament antihipertensiv (vezi punctul 4.8).
Se recomandă precauţie la prescrierea trimetazidinei la pacienţii care prezintă expunere crescută:
- insuficienţă renală moderată (vezi punctele 4.2 şi 5.2)
- pacienţi cu vârsta peste 75 de ani (vezi punctul 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au observat interacţiuni cu alte medicamente sau produse alimentare.
Trimetazidina poate fi utilizată cu heparină, calciparină, anticoagulante orale, medicamente utilizate pentru
tulburări de metabolizare a lipidelor, acid salicilic, medicamente beta-adrenergice, blocante de calciu,
glicozide digitalice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Nu există date adecvate despre utilizarea comprimatelor de trimetazidină la femeile gravide. Studiile pe
animale sunt insuficiente (vezi pct 5.3), prin urmare riscul pentru copil este necunoscut. Datorită acestui
lucru se recomandă evitarea administrării medicamentului în timpul sarcinii.
Alăptare
Nu se ştie dacă trimetazidina este eliminată în lapte la om sau la animale. Deoarece excreţia în laptele uman
şi un risc asupra copilului nu pot fi excluse, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaj
Trimetazidina nu a avut efecte hemodinamice în studiile clinice; cu toate acestea, pe baza experienţei după
punerea pe piaţă, au fost observate cazuri de ameţeli sau somnolenţă (vezi punctul 4.8) care pot influenţa
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
3
4.8 Reacţii adverse
Trimetazidina poate cauza următoarele reacţii adverse, cu următoarea frecvenţă:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi <1/100)
Rare (≥1/10.000 şi <1/1.000)
Foarte rare (<1/10.000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Termen utilizat
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli, cefalee
Cu frecvenţă
necunoscută Simptome parkinsoniene (tremor, akinezie,
hipertonie), instabilitate în mers, sindromul
picioarelor neliniştite, alte tulburări de mişcare,
de obicei reversibile după întreruperea
tratamentului
Cu frecvenţă
necunoscută Tulburări ale somnului (insomnie, somnolenţă)
Tulburări cardiace Rare Palpitaţii, extrasistole, tahicardie
Tulburări vasculare Rare Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică ce poate fi asociată cu stare generală
de rău, ameţeli sau căderi, în special la pacienţii
care utilizează tratament antihipertensiv,
hiperemie tranzitorie la nivelul feţei şi gâtului
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Dureri abdominale, diaree, dispepsie, greaţă,
vărsături
Cu frecvenţă
necunoscută Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie
Cu frecvenţă
necunoscută Pustuloză exentematoasă acută generalizată
(PEAG), angioedem
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Astenie
Tulburări hematologice şi
limfatice Cu frecvenţă
necunoscută Agranulocitoză
Trombocitopenie
Purpură trombocitopenică
Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă
necunoscută Hepatită
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate cazuri de apariţie a intoxicaţiei cu trimetazidină datorită supradozajului.
4
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente cardiace, codul ATC: C01EB15
Mecanism de acţiune
Trimetazidina inhibă β-oxidarea acizilor graşi prin blocarea 3-cetoacil-CoA-tiolazei cu lanţ lung, ceea ce
duce la creşterea oxidării glucozei. În celula ischemică, energia rezultată în timpul oxidării glucozei necesită
un consum mai mic de oxigen comparativ cu cel necesar în cursul procesului de β-oxidare. Potenţarea
oxidării glucozei optimizează procesele energetice celulare, menţinând astfel un metabolism energetic
adecvat în caz de ischemie.
La animale:
În condiţii ischemice la nivel cardiac, trimetazidina inhibă oxidarea acizilor graşi inhibând activitatea ultimei
enzime implicate în oxidarea acizilor graşi, 3 KAT (3-cetoacil coenzima A tiolază). Prin urrmare
trimetazidina creşte indirect oxidarea glucozei. Efectele antiischemice ale trimetazidinei au fost demonstrate
in-vitro pe miocite cardiace izolate şi pe inimile izolate ale subiecţi expuşi la hipoxie (de exemplu prevenţia
depleţiei de ATP, a acidozei intracelulare, a acumulării de Na
+ şi Ca2+ şi a pierderilor de K+) şi în cadrul
studiilor in-vivo mai ales la şobolani care au demonstrat că trimetazidina limitează aria de necroză după
ligaturarea arterei coronare. Trimetazidina nu are efecte majore asupra parametrilor hemodinamici sistemici
sau coronarieni.
Efecte farmacodinamice
La pacienţii cu boală cardiacă ischemică, trimetazidina acţionează ca substanţă implicată în metabolism,
menţinând la nivelul miocardului concentraţii intracelulare ale fosfatului ce asigură o valoare energetică
crescută. Efectele anti-ischemice sunt obţinute fără efecte hemodinamice concomitente.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Studiile clinice au demonstrat eficacitatea şi siguranţa trimetazidinei în tratamentul pacienţilor cu angină
pectorală cronică, fie în cazul administrării în monoterapie, fie în cazul în care beneficiul tratamentului cu
alte medicamente antianginoase nu a fost suficient.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 426 pacienţi (TRIMPOL-II),
trimetazidina (60 mg pe zi), adăugată la tratamentul zilnic cu metoprolol 100 mg (50 mg de două ori pe zi)
timp de 12 săptămâni, a îmbunătăţit semnificativ statistic parametrii probelor de efort şi simptomele clinice,
comparativ cu placebo: durata totală a efortului +20,1 s, p=0,023; capacitatea totală de efort +0,54 METs,
p=0,001; timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST +33,4 s, p=0,003; timpul până la
debutul episodului de angină pectorală +33,9 s, p<0,001; episoade de angină pectorală per săptămână -0,73,
p=0,014; utilizare de nitraţi cu acţiune de scurtă durată per săptămână -0,63, p=0,032, fără modificări
hemodinamice.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 223 pacienţi (Sellier), un comprimat
cu eliberare modificată care conţine trimetazidină 35 mg (administrat de două ori pe zi), adăugat la
tratamentul cu atenolol 50 mg (o dată pe zi) timp de 8 săptămâni, a determinat la un subgrup de pacienţi
(n=173), la 12 ore de la administrarea medicamentului, o creştere semnificativă (+34,4 s, p=0,03) a timpului
până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST la probele de efort, comparativ cu placebo. O
diferenţă semnificativă a fost dovedită şi în ceea ce priveşte timpul până la debutul episodului de angină
pectorală (p=0,049). Nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative între grupuri pentru celelalte criterii de
evaluare secundare (durata totală a efortului, capacitatea totală de efort şi criterii cu privire la
simptomatologia clinică).
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de trei luni, care a inclus 1962 pacienţi (studiul Vasco), au
fost evaluate două doze de trimetazidină (70 mg pe zi şi 140 mg pe zi) adăugate la tratamentul cu atenolol 50
mg pe zi, comparativ cu placebo. În populaţia generală, care a inclus atât pacienţi asimptomatici cât şi
5
pacienţi simptomatici, administrarea de trimetazidină nu a reuşit să demonstreze un beneficiu în ceea ce
priveşte atât rezultatele ergometrice (durata totală a efortului, timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm
a segmentului ST, timpul până la debutul episodului de angină pectorală) cât şi rezultatele clinice. Cu toate
acestea, în subgrupul pacienţilor simptomatici (n=1574) stabilit ca urmare a unei analize post-hoc,
trimetazidina (140 mg) a îmbunătăţit semnificativ durata totală a efortului (+23,8 s, comparativ cu +13,1 s
pentru placebo); p=0,001) şi timpul până la debutul episodului de angină pectorală (+46,3 s, comparativ cu
+32,5 s pentru placebo; p=0,005).
În cardiologie:
Studii controlate la pacienţi cu angină pectorală stabilă, trimetazidina:
reduce semnificativ frecvenţa crizelor de angină pectorală cu reducerea simultană a necesarului de
nitraţi
previne disfuncţia camerelor muşchiului cardiac în timpul ischemiei.
creşte rezerva coronariană, de la 15 zile de utilizare creşte semnificativ timpul până la apariţia
ischemiei determinate de efort.
în aceleaşi studii trimetazidina nu produce o scădere a activităţii muşchiului cardiac sau prăbuşirea
tensiunii arteriale.
Un studiu de 3 luni s-a efectuat la pacienţii cu angină pectorală stabilă utilizând un test dublu-orb şi un grup
de control ce primeşte placebo.
S-a demonstrat că trimetazidina determină:
creşterea pragului ischemiei în timpul efortului
creşterea rezervei coronariene manifestată prin :
o extinderea timpului de plimbare până la apariţia subdenivelării de ST de 1 mm
o creşterea eficienţei în timpul testelor de efort
o creşterea duratei totale a testului de efort
o scăderea frecvenţei atacurilor de angină pectorală şi a dozei de nitroglicerină necesară.
Acţiunea antiischemică şi antianginoasă a trimetazidinei este menţinută timp de 12 ore după administrarea
medicamentului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Trimetazidina după administrare orală şi absorbţie din tractul digestiv atinge concentraţia maximă din ser
după aproximativ 5 ore de la administrarea medicamentului.
Concentraţia plasmatică a medicamentului la starea de echilibru este atinsă după 60 de ore şi este stabilă pe
parcursul perioadei de tratament. Nu au fost observate interacţiuni cu alimentele.
Distribuţia
Medicamentul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 16 %. Volumul de distribuţie este de 4,8 l/kg
ceea ce înseamnă penetrare bună a medicamentului în ţesuturi.
Eliminare
Trimetazidina este eliminată în principal prin urină, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire mediu
este de 7 ore, la pacienţi în jurul vârstei de 65 de ani el creşte la 12 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica utilizării de trimetazidină la pacienţii cu insuficienţă
hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută a trimetazidinei la şoareci, şobolani şi purcei de guineea este scăzută. Studiile privind
toxicitatea repetată cu trimetazidină au fost efectuate la şobolani şi câini şi nu a fost identificat în aceste
studii niciun organ ţintă din punct de vedere toxicologic. Trimetazidina nu a fost genotoxică în testele
6
standard in vitro şi in vivo. Studiile despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au fost efectuate cu
trimetazidină la şobolani, şoareci şi iepuri, şi nu au fost observate efecte adverse asupra funcţiei de
reproducere (în special efecte teratogene).
În studiile privind embriotoxicitatea la şobolani şi iepuri, trimetazidina nu a determinat efecte adverse. Nu au
fost observate modificări ale funcţiei de reproducere în studiile efectuate pe trei generaţii de şobolani. Nu au
fost efectuate studii convenţionale asupra fertilităţii sau dezvoltării pre/postnatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Celuloză microcristalină
Povidonă K30
Gumă de Xantam
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister din PVC-PVDC/ Al sau PVC-Aclar/ Al: 18 luni
Blister din OPA-Al-PVC/ Al sau OPA – Al- PE/Al: 2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 ̊
C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din:
PVC-PVDC/ Al
PVC-Aclar/ Al
OPA-Al-PVC/ Al
OPA – Al- PE/Al
Aceste comprimate sunt disponibile în blistere de 10, 20, 30, 40, 60 şi 90 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Mylan S.A.S.
117, Allée des Parcs – 69800 Saint Priest
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3418/2011/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢI
Aprilie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trimetazidină Mylan 35 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de trimetazidină 35 mg echivalent cu trimetazidină 27,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită.
Comprimate circulare, biconvexe, de culoare roz, marcate cu „35” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Trimetazidina este indicată la adulţi ca terapie adăugată la tratamentul simptomatic al pacienţilor cu angină
pectorală stabilă insuficient controlaţi terapeutic sau care prezintă intoleranţă la tratamentele antianginoase
de primă linie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Adulţi:
Doza recomandată este un comprimat de 35 mg de trimetazidină două ori pe zi în timpul meselor, 1
comprimat dimineaţa şi 1 comprimat seara cu alimente, înghiţite cu un pahar cu apă.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) (vezi punctele 4.4 şi
5.2), doza recomandată este 1 comprimat a 35 mg dimineaţa, la micul dejun.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici pot prezenta o expunere crescută la trimetazidină, din cauza scăderii funcţiei renale în
corelaţie cu vârsta (vezi punctul 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei
30-60 ml/min), doza recomandată este 1 comprimat a 35 mg dimineaţa în timpul meselor.
Creşterea dozelor la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie (vezi punctul 4.4).
2
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea trimetazidinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1
- Boală Parkinson, simptome parkinsoniene, tremor, sindromul picioarelor neliniştite şi alte tulburări de
mişcare
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trimetazidina poate provoca sau agrava simptomele parkinsoniene (tremor, akinezie, hipertonie), care
trebuie investigate în mod regulat, mai ales la pacienţii vârstnici. În situaţiile incerte, pacienţii trebuie
îndrumaţi către un medic neurolog pentru investigaţii adecvate.
Apariţia tulburărilor de mişcare, cum sunt simptomele parkinsoniene, sindromul picioarelor neliniştite,
tremorul şi instabilitatea în mers, trebuie să ducă la întreruperea definitivă a tratamentului cu trimetazidină.
Aceste cazuri au o incidenţă scăzută şi sunt de obicei reversibile după întreruperea tratamentului. Majoritatea
pacienţilor s-a recuperat, în decurs de 4 luni după întreruperea administrării de trimetazidină. Dacă
simptomele parkinsoniene persistă mai mult de 4 luni după întreruperea administrării medicamentului,
trebuie solicitată opinia unui medic neurolog.
Pot apărea căderi, corelate cu instabilitatea în mers sau cu hipotensiunea arterială, în special la pacienţii care
urmează tratament antihipertensiv (vezi punctul 4.8).
Se recomandă precauţie la prescrierea trimetazidinei la pacienţii care prezintă expunere crescută:
- insuficienţă renală moderată (vezi punctele 4.2 şi 5.2)
- pacienţi cu vârsta peste 75 de ani (vezi punctul 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au observat interacţiuni cu alte medicamente sau produse alimentare.
Trimetazidina poate fi utilizată cu heparină, calciparină, anticoagulante orale, medicamente utilizate pentru
tulburări de metabolizare a lipidelor, acid salicilic, medicamente beta-adrenergice, blocante de calciu,
glicozide digitalice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Nu există date adecvate despre utilizarea comprimatelor de trimetazidină la femeile gravide. Studiile pe
animale sunt insuficiente (vezi pct 5.3), prin urmare riscul pentru copil este necunoscut. Datorită acestui
lucru se recomandă evitarea administrării medicamentului în timpul sarcinii.
Alăptare
Nu se ştie dacă trimetazidina este eliminată în lapte la om sau la animale. Deoarece excreţia în laptele uman
şi un risc asupra copilului nu pot fi excluse, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaj
Trimetazidina nu a avut efecte hemodinamice în studiile clinice; cu toate acestea, pe baza experienţei după
punerea pe piaţă, au fost observate cazuri de ameţeli sau somnolenţă (vezi punctul 4.8) care pot influenţa
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
3
4.8 Reacţii adverse
Trimetazidina poate cauza următoarele reacţii adverse, cu următoarea frecvenţă:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi <1/100)
Rare (≥1/10.000 şi <1/1.000)
Foarte rare (<1/10.000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Termen utilizat
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli, cefalee
Cu frecvenţă
necunoscută Simptome parkinsoniene (tremor, akinezie,
hipertonie), instabilitate în mers, sindromul
picioarelor neliniştite, alte tulburări de mişcare,
de obicei reversibile după întreruperea
tratamentului
Cu frecvenţă
necunoscută Tulburări ale somnului (insomnie, somnolenţă)
Tulburări cardiace Rare Palpitaţii, extrasistole, tahicardie
Tulburări vasculare Rare Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică ce poate fi asociată cu stare generală
de rău, ameţeli sau căderi, în special la pacienţii
care utilizează tratament antihipertensiv,
hiperemie tranzitorie la nivelul feţei şi gâtului
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Dureri abdominale, diaree, dispepsie, greaţă,
vărsături
Cu frecvenţă
necunoscută Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie
Cu frecvenţă
necunoscută Pustuloză exentematoasă acută generalizată
(PEAG), angioedem
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Astenie
Tulburări hematologice şi
limfatice Cu frecvenţă
necunoscută Agranulocitoză
Trombocitopenie
Purpură trombocitopenică
Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă
necunoscută Hepatită
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate cazuri de apariţie a intoxicaţiei cu trimetazidină datorită supradozajului.
4
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente cardiace, codul ATC: C01EB15
Mecanism de acţiune
Trimetazidina inhibă β-oxidarea acizilor graşi prin blocarea 3-cetoacil-CoA-tiolazei cu lanţ lung, ceea ce
duce la creşterea oxidării glucozei. În celula ischemică, energia rezultată în timpul oxidării glucozei necesită
un consum mai mic de oxigen comparativ cu cel necesar în cursul procesului de β-oxidare. Potenţarea
oxidării glucozei optimizează procesele energetice celulare, menţinând astfel un metabolism energetic
adecvat în caz de ischemie.
La animale:
În condiţii ischemice la nivel cardiac, trimetazidina inhibă oxidarea acizilor graşi inhibând activitatea ultimei
enzime implicate în oxidarea acizilor graşi, 3 KAT (3-cetoacil coenzima A tiolază). Prin urrmare
trimetazidina creşte indirect oxidarea glucozei. Efectele antiischemice ale trimetazidinei au fost demonstrate
in-vitro pe miocite cardiace izolate şi pe inimile izolate ale subiecţi expuşi la hipoxie (de exemplu prevenţia
depleţiei de ATP, a acidozei intracelulare, a acumulării de Na
+ şi Ca2+ şi a pierderilor de K+) şi în cadrul
studiilor in-vivo mai ales la şobolani care au demonstrat că trimetazidina limitează aria de necroză după
ligaturarea arterei coronare. Trimetazidina nu are efecte majore asupra parametrilor hemodinamici sistemici
sau coronarieni.
Efecte farmacodinamice
La pacienţii cu boală cardiacă ischemică, trimetazidina acţionează ca substanţă implicată în metabolism,
menţinând la nivelul miocardului concentraţii intracelulare ale fosfatului ce asigură o valoare energetică
crescută. Efectele anti-ischemice sunt obţinute fără efecte hemodinamice concomitente.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Studiile clinice au demonstrat eficacitatea şi siguranţa trimetazidinei în tratamentul pacienţilor cu angină
pectorală cronică, fie în cazul administrării în monoterapie, fie în cazul în care beneficiul tratamentului cu
alte medicamente antianginoase nu a fost suficient.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 426 pacienţi (TRIMPOL-II),
trimetazidina (60 mg pe zi), adăugată la tratamentul zilnic cu metoprolol 100 mg (50 mg de două ori pe zi)
timp de 12 săptămâni, a îmbunătăţit semnificativ statistic parametrii probelor de efort şi simptomele clinice,
comparativ cu placebo: durata totală a efortului +20,1 s, p=0,023; capacitatea totală de efort +0,54 METs,
p=0,001; timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST +33,4 s, p=0,003; timpul până la
debutul episodului de angină pectorală +33,9 s, p<0,001; episoade de angină pectorală per săptămână -0,73,
p=0,014; utilizare de nitraţi cu acţiune de scurtă durată per săptămână -0,63, p=0,032, fără modificări
hemodinamice.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 223 pacienţi (Sellier), un comprimat
cu eliberare modificată care conţine trimetazidină 35 mg (administrat de două ori pe zi), adăugat la
tratamentul cu atenolol 50 mg (o dată pe zi) timp de 8 săptămâni, a determinat la un subgrup de pacienţi
(n=173), la 12 ore de la administrarea medicamentului, o creştere semnificativă (+34,4 s, p=0,03) a timpului
până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST la probele de efort, comparativ cu placebo. O
diferenţă semnificativă a fost dovedită şi în ceea ce priveşte timpul până la debutul episodului de angină
pectorală (p=0,049). Nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative între grupuri pentru celelalte criterii de
evaluare secundare (durata totală a efortului, capacitatea totală de efort şi criterii cu privire la
simptomatologia clinică).
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de trei luni, care a inclus 1962 pacienţi (studiul Vasco), au
fost evaluate două doze de trimetazidină (70 mg pe zi şi 140 mg pe zi) adăugate la tratamentul cu atenolol 50
mg pe zi, comparativ cu placebo. În populaţia generală, care a inclus atât pacienţi asimptomatici cât şi
5
pacienţi simptomatici, administrarea de trimetazidină nu a reuşit să demonstreze un beneficiu în ceea ce
priveşte atât rezultatele ergometrice (durata totală a efortului, timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm
a segmentului ST, timpul până la debutul episodului de angină pectorală) cât şi rezultatele clinice. Cu toate
acestea, în subgrupul pacienţilor simptomatici (n=1574) stabilit ca urmare a unei analize post-hoc,
trimetazidina (140 mg) a îmbunătăţit semnificativ durata totală a efortului (+23,8 s, comparativ cu +13,1 s
pentru placebo); p=0,001) şi timpul până la debutul episodului de angină pectorală (+46,3 s, comparativ cu
+32,5 s pentru placebo; p=0,005).
În cardiologie:
Studii controlate la pacienţi cu angină pectorală stabilă, trimetazidina:
reduce semnificativ frecvenţa crizelor de angină pectorală cu reducerea simultană a necesarului de
nitraţi
previne disfuncţia camerelor muşchiului cardiac în timpul ischemiei.
creşte rezerva coronariană, de la 15 zile de utilizare creşte semnificativ timpul până la apariţia
ischemiei determinate de efort.
în aceleaşi studii trimetazidina nu produce o scădere a activităţii muşchiului cardiac sau prăbuşirea
tensiunii arteriale.
Un studiu de 3 luni s-a efectuat la pacienţii cu angină pectorală stabilă utilizând un test dublu-orb şi un grup
de control ce primeşte placebo.
S-a demonstrat că trimetazidina determină:
creşterea pragului ischemiei în timpul efortului
creşterea rezervei coronariene manifestată prin :
o extinderea timpului de plimbare până la apariţia subdenivelării de ST de 1 mm
o creşterea eficienţei în timpul testelor de efort
o creşterea duratei totale a testului de efort
o scăderea frecvenţei atacurilor de angină pectorală şi a dozei de nitroglicerină necesară.
Acţiunea antiischemică şi antianginoasă a trimetazidinei este menţinută timp de 12 ore după administrarea
medicamentului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Trimetazidina după administrare orală şi absorbţie din tractul digestiv atinge concentraţia maximă din ser
după aproximativ 5 ore de la administrarea medicamentului.
Concentraţia plasmatică a medicamentului la starea de echilibru este atinsă după 60 de ore şi este stabilă pe
parcursul perioadei de tratament. Nu au fost observate interacţiuni cu alimentele.
Distribuţia
Medicamentul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 16 %. Volumul de distribuţie este de 4,8 l/kg
ceea ce înseamnă penetrare bună a medicamentului în ţesuturi.
Eliminare
Trimetazidina este eliminată în principal prin urină, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire mediu
este de 7 ore, la pacienţi în jurul vârstei de 65 de ani el creşte la 12 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica utilizării de trimetazidină la pacienţii cu insuficienţă
hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută a trimetazidinei la şoareci, şobolani şi purcei de guineea este scăzută. Studiile privind
toxicitatea repetată cu trimetazidină au fost efectuate la şobolani şi câini şi nu a fost identificat în aceste
studii niciun organ ţintă din punct de vedere toxicologic. Trimetazidina nu a fost genotoxică în testele
6
standard in vitro şi in vivo. Studiile despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au fost efectuate cu
trimetazidină la şobolani, şoareci şi iepuri, şi nu au fost observate efecte adverse asupra funcţiei de
reproducere (în special efecte teratogene).
În studiile privind embriotoxicitatea la şobolani şi iepuri, trimetazidina nu a determinat efecte adverse. Nu au
fost observate modificări ale funcţiei de reproducere în studiile efectuate pe trei generaţii de şobolani. Nu au
fost efectuate studii convenţionale asupra fertilităţii sau dezvoltării pre/postnatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Celuloză microcristalină
Povidonă K30
Gumă de Xantam
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister din PVC-PVDC/ Al sau PVC-Aclar/ Al: 18 luni
Blister din OPA-Al-PVC/ Al sau OPA – Al- PE/Al: 2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 ̊
C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din:
PVC-PVDC/ Al
PVC-Aclar/ Al
OPA-Al-PVC/ Al
OPA – Al- PE/Al
Aceste comprimate sunt disponibile în blistere de 10, 20, 30, 40, 60 şi 90 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Mylan S.A.S.
117, Allée des Parcs – 69800 Saint Priest
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3418/2011/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢI
Aprilie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
