APSTAR 35 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Apstar 35 mg comprimate cu eliberare prelungită
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de trimetazidină 35 mg, echivalent cu trimetazidină
27,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate de culoare roz, rotunde, biconvexe, marcate cu “35” pe o parte şi netede pe
cealaltă parte.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Trimetazidina este indicată la adulţi ca terapie adăugată la tratamentul simptomatic al
pacienţilor cu angină pectorală stabilă insuficient controlaţi terapeutic sau care prezintă
intoleranţă la tratamentele antianginoase de primă linie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată este un comprimat care conţine trimetazidină 35mg de 2 ori pe zi, în
timpul meselor.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) (vezi
punctele 4.4 şi 5.2), doza recomandată este 1 comprimat a 35 mg dimineaţa, la micul dejun.
2
Pacienţi vârstnici:
Pacienţii vârstnici pot prezenta o expunere crescută la trimetazidină, din cauza scăderii
funcţiei renale în corelaţie cu vârsta (vezi punctul 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală
moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), doza recomandată este 1 comprimat a 35
mg dimineaţa, la micul dejun.
Creşterea dozelor la pacienţii vârstnici trebuie efectuată
cu precauţie (vezi punctul 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea trimetazidinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost
stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul. 6.1.
Boală Parkinson, simptome parkinsoniene, tremor, sindromul picioarelor neliniştite şi alte
tulburări de mişcare
Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acest medicament trebuie administrat cu precauţie la pacienţii predispuşi la glaucom cu unghi
închis.
Acest medicament nu constituie un tratament curativ pentru crizele de angină pectorală şi nici
nu este indicat ca tratament iniţial pentru angina instabilă sau infarctul miocardic acut. Nu se
recomandă iniţierea tratamentului în ambulator şi nici în primele zile de spitalizare.
În cazul crizelor de angină pectorală, trebuie reevaluată boala coronariană şi reconsiderat
tratamentul.
Trimetazidina poate provoca sau agrava simptomele parkinsoniene (tremor, akinezie,
hipertonie), care trebuie investigate în mod regulat, mai ales la pacienţii vârstnici. În situaţiile
incerte, pacienţii trebuie îndrumaţi către un medic neurolog pentru investigaţii adecvate.
Apariţia tulburărilor de mişcare, cum sunt simptomele parkinsoniene, sindromul picioarelor
neliniştite, tremorul şi instabilitatea în mers, trebuie să ducă la întreruperea definitivă a
tratamentului cu trimetazidină.
Aceste cazuri au o incidenţă scăzută şi sunt de obicei reversibile după întreruperea
tratamentului. Majoritatea pacienţilor s-a recuperat, în decurs de 4 luni după întreruperea
administrării de trimetazidină. Dacă simptomele parkinsoniene persistă mai mult de 4 luni
după întreruperea administrării medicamentului, trebuie solicitată opinia unui medic neurolog.
Pot apărea căderi, corelate cu instabilitatea în mers sau cu hipotensiunea arterială, în special la
pacienţii care urmează tratament antihipertensiv (vezi punctul 4.8).
Se recomandă precauţie la prescrierea trimetazidinei la pacienţii care prezintă expunere
crescută:
insuficienţă renală moderată (vezi punctele 4.2 şi 5.2)
3
pacienţi cu vârsta peste 75 de ani (vezi punctul 4.2).
Nu este recomandată administrarea acestui medicament în cazuri de insuficienţă hepatică
severă, din cauza lipsei experienţei clinice
.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost identificate interacţiuni cu alte medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea:
Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au demonstrat niciun efect dăunător
asupra fertilităţii la şoareci, şobolani sau iepuri (vezi pct 5.3).
Sarcina:
Studiile la animale nu au demonstrat un efect teratogen; cu toate acestea, în absența datelor
clinice, riscul de malformații nu poate fi exclus. Prin urmare, din motive de siguranță,
prescrierea acestui medicament trebuie evitată în timpul sarcinii.
Alăptarea:
În absența datelor privind excreția în laptele matern, alăptarea nu se recomandă în timpul
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Trimetazidina nu a avut efecte hemodinamice în studiile clinice; cu toate acestea, pe baza
experienţei după punerea pe piaţă, au fost observate cazuri de ameţeli sau somnolenţă (vezi
punctul 4.8) care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Trimetazidina poate determina următoarele reacții adverse, clasificate utilizând următoarea
convenție:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1,000
până la <1/100), rare (≥1/10,000 până la <1/1,000), foarte rare (<1/10,000), cu frecvență
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Termen utilizat
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli, cefalee
Cu frecvenţă
necunoscută Simptome parkinsoniene (tremor, akinezie,
hipertonie), instabilitate în mers, sindromul
picioarelor neliniştite, alte tulburări de mişcare, de
obicei reversibile după întreruperea tratamentului
Cu frecvenţă
necunoscută Tulburări ale somnului (insomnie, somnolenţă)
Tulburări cardiace Rare Palpitaţii, extrasistole, tahicardie
4
Tulburări vasculare Rare Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică ce poate fi asociată cu stare generală de
rău, ameţeli sau căderi, în special la pacienţii care
utilizează tratament antihipertensiv, hiperemie
tranzitorie la nivelul feţei şi gâtului
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Dureri abdominale, diaree, dispepsie, greaţă,
vărsături
Cu frecvenţă
necunoscută Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie
Cu frecvenţă
necunoscută Pustuloză exantematoasă acută generalizată
(PEAG), angioedem
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Astenie
Tulburări hematologice şi
limfatice Cu frecvenţă
necunoscută Agranulocitoză
Trombocitopenie
Purpură trombocitopenică
Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă
necunoscută Hepatită
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este
importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al
medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie
adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt
publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile informaţii foarte limitate privind supradozajul la trimetazidină. Tratamentul
este simptomatic.
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente cardiace antianginoase, codul ATC: C01EB15
Mecanism de acţiune
Trimetazidina inhibă β-oxidarea acizilor graşi prin blocarea 3-cetoacil-CoA-tiolazei cu lanţ
lung, ceea ce duce la creşterea oxidării glucozei. În celula ischemică, energia rezultată în
timpul oxidării glucozei necesită un consum mai mic de oxigen comparativ cu cel necesar în
cursul procesului de β-oxidare. Potenţarea oxidării glucozei optimizează procesele energetice
celulare, menţinând astfel un metabolism energetic adecvat în caz de ischemie.
Efecte farmacodinamice
La pacienţii cu boală cardiacă ischemică, trimetazidina acţionează ca substanţă implicată în
metabolism, menţinând la nivelul miocardului concentraţii intracelulare ale fosfatului ce
5
asigură o valoare energetică crescută. Efectele anti-ischemice sunt obţinute fără efecte
hemodinamice concomitente.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Studiile clinice au demonstrat eficacitatea şi siguranţa trimetazidinei în tratamentul pacienţilor
cu angină pectorală cronică, fie în cazul administrării în monoterapie, fie în cazul în care
beneficiul tratamentului cu alte medicamente antianginoase nu a fost suficient.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 426 pacienţi
(TRIMPOL-II), trimetazidina (60 mg pe zi), adăugată la tratamentul zilnic cu metoprolol 100
mg (50 mg de două ori pe zi) timp de 12 săptămâni, a îmbunătăţit semnificativ statistic
parametrii probelor de efort şi simptomele clinice, comparativ cu placebo: durata totală a
efortului +20,1 s, p=0,023; capacitatea totală de efort +0,54 METs, p=0,001; timpul până la
apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST +33,4 s, p=0,003; timpul până la debutul
episodului de angină pectorală +33,9 s, p<0,001; episoade de angină pectorală per săptămână
-0,73, p=0,014; utilizare de nitraţi cu acţiune de scurtă durată per săptămână -0,63, p=0,032,
fără modificări hemodinamice.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 223 pacienţi (Sellier),
un comprimat cu eliberare modificată care conţine trimetazidină 35 mg (administrat de două
ori pe zi), adăugat la tratamentul cu atenolol 50 mg (o dată pe zi) timp de 8 săptămâni, a
determinat la un subgrup de pacienţi (n=173), la 12 ore de la administrarea medicamentului, o
creştere semnificativă (+34,4 s, p=0,03) a timpului până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a
segmentului ST la probele de efort, comparativ cu placebo. O diferenţă semnificativă a fost
dovedită şi în ceea ce priveşte timpul până la debutul episodului de angină pectorală
(p=0,049). Nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative între grupuri pentru celelalte criterii de
evaluare secundare (durata totală a efortului, capacitatea totală de efort şi criterii cu privire la
simptomatologia clinică).
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de trei luni, care a inclus 1962 pacienţi
(studiul Vasco), au fost evaluate două doze de trimetazidină (70 mg pe zi şi 140 mg pe zi)
adăugate la tratamentul cu atenolol 50 mg pe zi, comparativ cu placebo. În populaţia generală,
care a inclus atât pacienţi asimptomatici cât şi pacienţi simptomatici, administrarea de
trimetazidină nu a reuşit să demonstreze un beneficiu în ceea ce priveşte atât rezultatele
ergometrice (durata totală a efortului, timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a
segmentului ST, timpul până la debutul episodului de angină pectorală) cât şi rezultatele
clinice. Cu toate acestea, în subgrupul pacienţilor simptomatici (n=1574) stabilit ca urmare a
unei analize post-hoc, trimetazidina (140 mg) a îmbunătăţit semnificativ durata totală a
efortului (+23,8 s, comparativ cu +13,1 s pentru placebo); p=0,001) şi timpul până la debutul
episodului de angină pectorală (+46,3 s, comparativ cu +32,5 s pentru placebo; p=0,005).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
În urma administrării orale şi absorbţiei din tractul digestiv, trimetazidina atinge concentraţia
serică maximă după aproximativ 5 ore de la administrarea medicamentului. În decurs de 24
ore, concentraţia plasmatică se păstrează la nivele egale sau peste 75% din concentraţia
plasmatică maximă pentru 11 ore. Starea de echilibru a medicamentului în ser este atinsă după
60 ore şi se menţine stabilă pe toată perioada tratamentului. Nu au fost constatate interacţiuni
cu alimentele.
Distribuţie:
Medicamentul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 16%. Volumul de
distribuţie este de 4,8 l/kg, ceea ce înseamnă o bună penetrare a medicamentului în ţesuturi.
6
Eliminare:
Trimetazidina este eliminată în principal prin urină, în formă nemodificată. Timpul mediu de
înjumătăţire este de 7 ore, iar la pacienţii cu vârsta peste 65 ani, acesta creşte la 12 ore.
Clearance-ul total al trimetazidinei este rezultatul clearance-ului renal major, care este direct
corelat cu clearance-ul creatininei şi, într-o măsură mai mică, cu clearance-ul hepatic (care
scade cu vârsta)
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi:
Un studiu clinic specific, efectuat la pacienţi vârstnici cărora li s-au administrat 2 comprimate
pe zi, în 2 prize şi care au fost testaţi printr-o metodă de cinetică populaţională, a demonstrat o
creştere a expunerii plasmatice care nu justifică o modificare a dozajului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută a trimetazidinei la şoareci, şobolani şi hamsteri este scăzută. Au fost
efectuate studii de toxicitate cu doze repetate de trimetazidină la şobolani şi câini, nefiind
identificat niciun organ-ţintă din punct de vedere toxicologic. Trimetazidina nu s-a dovedit
genotoxică în cadrul unei baterii standard de teste in-vitro şi in-vivo. Au fost efectuate studii
de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu trimetazidină la şobolani, şoareci şi iepuri şi nu
au fost observate reacţii adverse ale trimetazidinei asupra funcţiei de reproducere (în mod
special, nu au fost observate efecte teratogene).
În cadrul studiilor de embriotoxicitate la şobolani şi iepuri, trimetazidina nu a provocat efecte
teratogene. Nu au fost observate modificări ale funcţiei de reproducere în cadrul unui studiu
desfăşurat la trei generaţii de şobolani. Nu au fost efectuate studii convenţionale asupra
fertilităţii sau dezvoltării pre/postnatale.
6 PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hidrogeno fosfat de calciu dihidrat
Celuloză microcristalină
Povidonă K30
Gumă Xantan
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
Blistere din PVC-PVdC/Al şi PVC-Aclar/Al: 18 luni
Blistere din OPA-Al-PVC/Al şi OPA-Al-PE/Al: 2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
7
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister având una dintre următoarele compoziţii:
Blister din PVC-PVDC/Al
Blister din PVC-Aclar/Al
Blister din OPA-Al-PVC/Al
Blister din OPA-Al-PE/Al
Aceste comprimate sunt disponibile în blistere cu 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120 şi 180
comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lupin Europe Limited,
Suite 1, Victoria Court,
Bexton Road, Knutsford,
Cheshire, WA16 0PF,
Marea Britanie
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3417/2011/01-32
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Aprilie 2011
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Apstar 35 mg comprimate cu eliberare prelungită
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de trimetazidină 35 mg, echivalent cu trimetazidină
27,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate de culoare roz, rotunde, biconvexe, marcate cu “35” pe o parte şi netede pe
cealaltă parte.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Trimetazidina este indicată la adulţi ca terapie adăugată la tratamentul simptomatic al
pacienţilor cu angină pectorală stabilă insuficient controlaţi terapeutic sau care prezintă
intoleranţă la tratamentele antianginoase de primă linie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată este un comprimat care conţine trimetazidină 35mg de 2 ori pe zi, în
timpul meselor.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) (vezi
punctele 4.4 şi 5.2), doza recomandată este 1 comprimat a 35 mg dimineaţa, la micul dejun.
2
Pacienţi vârstnici:
Pacienţii vârstnici pot prezenta o expunere crescută la trimetazidină, din cauza scăderii
funcţiei renale în corelaţie cu vârsta (vezi punctul 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală
moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), doza recomandată este 1 comprimat a 35
mg dimineaţa, la micul dejun.
Creşterea dozelor la pacienţii vârstnici trebuie efectuată
cu precauţie (vezi punctul 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea trimetazidinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost
stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul. 6.1.
Boală Parkinson, simptome parkinsoniene, tremor, sindromul picioarelor neliniştite şi alte
tulburări de mişcare
Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acest medicament trebuie administrat cu precauţie la pacienţii predispuşi la glaucom cu unghi
închis.
Acest medicament nu constituie un tratament curativ pentru crizele de angină pectorală şi nici
nu este indicat ca tratament iniţial pentru angina instabilă sau infarctul miocardic acut. Nu se
recomandă iniţierea tratamentului în ambulator şi nici în primele zile de spitalizare.
În cazul crizelor de angină pectorală, trebuie reevaluată boala coronariană şi reconsiderat
tratamentul.
Trimetazidina poate provoca sau agrava simptomele parkinsoniene (tremor, akinezie,
hipertonie), care trebuie investigate în mod regulat, mai ales la pacienţii vârstnici. În situaţiile
incerte, pacienţii trebuie îndrumaţi către un medic neurolog pentru investigaţii adecvate.
Apariţia tulburărilor de mişcare, cum sunt simptomele parkinsoniene, sindromul picioarelor
neliniştite, tremorul şi instabilitatea în mers, trebuie să ducă la întreruperea definitivă a
tratamentului cu trimetazidină.
Aceste cazuri au o incidenţă scăzută şi sunt de obicei reversibile după întreruperea
tratamentului. Majoritatea pacienţilor s-a recuperat, în decurs de 4 luni după întreruperea
administrării de trimetazidină. Dacă simptomele parkinsoniene persistă mai mult de 4 luni
după întreruperea administrării medicamentului, trebuie solicitată opinia unui medic neurolog.
Pot apărea căderi, corelate cu instabilitatea în mers sau cu hipotensiunea arterială, în special la
pacienţii care urmează tratament antihipertensiv (vezi punctul 4.8).
Se recomandă precauţie la prescrierea trimetazidinei la pacienţii care prezintă expunere
crescută:
insuficienţă renală moderată (vezi punctele 4.2 şi 5.2)
3
pacienţi cu vârsta peste 75 de ani (vezi punctul 4.2).
Nu este recomandată administrarea acestui medicament în cazuri de insuficienţă hepatică
severă, din cauza lipsei experienţei clinice
.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost identificate interacţiuni cu alte medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea:
Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au demonstrat niciun efect dăunător
asupra fertilităţii la şoareci, şobolani sau iepuri (vezi pct 5.3).
Sarcina:
Studiile la animale nu au demonstrat un efect teratogen; cu toate acestea, în absența datelor
clinice, riscul de malformații nu poate fi exclus. Prin urmare, din motive de siguranță,
prescrierea acestui medicament trebuie evitată în timpul sarcinii.
Alăptarea:
În absența datelor privind excreția în laptele matern, alăptarea nu se recomandă în timpul
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Trimetazidina nu a avut efecte hemodinamice în studiile clinice; cu toate acestea, pe baza
experienţei după punerea pe piaţă, au fost observate cazuri de ameţeli sau somnolenţă (vezi
punctul 4.8) care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Trimetazidina poate determina următoarele reacții adverse, clasificate utilizând următoarea
convenție:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1,000
până la <1/100), rare (≥1/10,000 până la <1/1,000), foarte rare (<1/10,000), cu frecvență
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Termen utilizat
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli, cefalee
Cu frecvenţă
necunoscută Simptome parkinsoniene (tremor, akinezie,
hipertonie), instabilitate în mers, sindromul
picioarelor neliniştite, alte tulburări de mişcare, de
obicei reversibile după întreruperea tratamentului
Cu frecvenţă
necunoscută Tulburări ale somnului (insomnie, somnolenţă)
Tulburări cardiace Rare Palpitaţii, extrasistole, tahicardie
4
Tulburări vasculare Rare Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică ce poate fi asociată cu stare generală de
rău, ameţeli sau căderi, în special la pacienţii care
utilizează tratament antihipertensiv, hiperemie
tranzitorie la nivelul feţei şi gâtului
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Dureri abdominale, diaree, dispepsie, greaţă,
vărsături
Cu frecvenţă
necunoscută Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie
Cu frecvenţă
necunoscută Pustuloză exantematoasă acută generalizată
(PEAG), angioedem
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Astenie
Tulburări hematologice şi
limfatice Cu frecvenţă
necunoscută Agranulocitoză
Trombocitopenie
Purpură trombocitopenică
Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă
necunoscută Hepatită
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este
importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al
medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie
adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt
publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile informaţii foarte limitate privind supradozajul la trimetazidină. Tratamentul
este simptomatic.
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente cardiace antianginoase, codul ATC: C01EB15
Mecanism de acţiune
Trimetazidina inhibă β-oxidarea acizilor graşi prin blocarea 3-cetoacil-CoA-tiolazei cu lanţ
lung, ceea ce duce la creşterea oxidării glucozei. În celula ischemică, energia rezultată în
timpul oxidării glucozei necesită un consum mai mic de oxigen comparativ cu cel necesar în
cursul procesului de β-oxidare. Potenţarea oxidării glucozei optimizează procesele energetice
celulare, menţinând astfel un metabolism energetic adecvat în caz de ischemie.
Efecte farmacodinamice
La pacienţii cu boală cardiacă ischemică, trimetazidina acţionează ca substanţă implicată în
metabolism, menţinând la nivelul miocardului concentraţii intracelulare ale fosfatului ce
5
asigură o valoare energetică crescută. Efectele anti-ischemice sunt obţinute fără efecte
hemodinamice concomitente.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Studiile clinice au demonstrat eficacitatea şi siguranţa trimetazidinei în tratamentul pacienţilor
cu angină pectorală cronică, fie în cazul administrării în monoterapie, fie în cazul în care
beneficiul tratamentului cu alte medicamente antianginoase nu a fost suficient.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 426 pacienţi
(TRIMPOL-II), trimetazidina (60 mg pe zi), adăugată la tratamentul zilnic cu metoprolol 100
mg (50 mg de două ori pe zi) timp de 12 săptămâni, a îmbunătăţit semnificativ statistic
parametrii probelor de efort şi simptomele clinice, comparativ cu placebo: durata totală a
efortului +20,1 s, p=0,023; capacitatea totală de efort +0,54 METs, p=0,001; timpul până la
apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST +33,4 s, p=0,003; timpul până la debutul
episodului de angină pectorală +33,9 s, p<0,001; episoade de angină pectorală per săptămână
-0,73, p=0,014; utilizare de nitraţi cu acţiune de scurtă durată per săptămână -0,63, p=0,032,
fără modificări hemodinamice.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 223 pacienţi (Sellier),
un comprimat cu eliberare modificată care conţine trimetazidină 35 mg (administrat de două
ori pe zi), adăugat la tratamentul cu atenolol 50 mg (o dată pe zi) timp de 8 săptămâni, a
determinat la un subgrup de pacienţi (n=173), la 12 ore de la administrarea medicamentului, o
creştere semnificativă (+34,4 s, p=0,03) a timpului până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a
segmentului ST la probele de efort, comparativ cu placebo. O diferenţă semnificativă a fost
dovedită şi în ceea ce priveşte timpul până la debutul episodului de angină pectorală
(p=0,049). Nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative între grupuri pentru celelalte criterii de
evaluare secundare (durata totală a efortului, capacitatea totală de efort şi criterii cu privire la
simptomatologia clinică).
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de trei luni, care a inclus 1962 pacienţi
(studiul Vasco), au fost evaluate două doze de trimetazidină (70 mg pe zi şi 140 mg pe zi)
adăugate la tratamentul cu atenolol 50 mg pe zi, comparativ cu placebo. În populaţia generală,
care a inclus atât pacienţi asimptomatici cât şi pacienţi simptomatici, administrarea de
trimetazidină nu a reuşit să demonstreze un beneficiu în ceea ce priveşte atât rezultatele
ergometrice (durata totală a efortului, timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a
segmentului ST, timpul până la debutul episodului de angină pectorală) cât şi rezultatele
clinice. Cu toate acestea, în subgrupul pacienţilor simptomatici (n=1574) stabilit ca urmare a
unei analize post-hoc, trimetazidina (140 mg) a îmbunătăţit semnificativ durata totală a
efortului (+23,8 s, comparativ cu +13,1 s pentru placebo); p=0,001) şi timpul până la debutul
episodului de angină pectorală (+46,3 s, comparativ cu +32,5 s pentru placebo; p=0,005).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
În urma administrării orale şi absorbţiei din tractul digestiv, trimetazidina atinge concentraţia
serică maximă după aproximativ 5 ore de la administrarea medicamentului. În decurs de 24
ore, concentraţia plasmatică se păstrează la nivele egale sau peste 75% din concentraţia
plasmatică maximă pentru 11 ore. Starea de echilibru a medicamentului în ser este atinsă după
60 ore şi se menţine stabilă pe toată perioada tratamentului. Nu au fost constatate interacţiuni
cu alimentele.
Distribuţie:
Medicamentul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 16%. Volumul de
distribuţie este de 4,8 l/kg, ceea ce înseamnă o bună penetrare a medicamentului în ţesuturi.
6
Eliminare:
Trimetazidina este eliminată în principal prin urină, în formă nemodificată. Timpul mediu de
înjumătăţire este de 7 ore, iar la pacienţii cu vârsta peste 65 ani, acesta creşte la 12 ore.
Clearance-ul total al trimetazidinei este rezultatul clearance-ului renal major, care este direct
corelat cu clearance-ul creatininei şi, într-o măsură mai mică, cu clearance-ul hepatic (care
scade cu vârsta)
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi:
Un studiu clinic specific, efectuat la pacienţi vârstnici cărora li s-au administrat 2 comprimate
pe zi, în 2 prize şi care au fost testaţi printr-o metodă de cinetică populaţională, a demonstrat o
creştere a expunerii plasmatice care nu justifică o modificare a dozajului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută a trimetazidinei la şoareci, şobolani şi hamsteri este scăzută. Au fost
efectuate studii de toxicitate cu doze repetate de trimetazidină la şobolani şi câini, nefiind
identificat niciun organ-ţintă din punct de vedere toxicologic. Trimetazidina nu s-a dovedit
genotoxică în cadrul unei baterii standard de teste in-vitro şi in-vivo. Au fost efectuate studii
de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu trimetazidină la şobolani, şoareci şi iepuri şi nu
au fost observate reacţii adverse ale trimetazidinei asupra funcţiei de reproducere (în mod
special, nu au fost observate efecte teratogene).
În cadrul studiilor de embriotoxicitate la şobolani şi iepuri, trimetazidina nu a provocat efecte
teratogene. Nu au fost observate modificări ale funcţiei de reproducere în cadrul unui studiu
desfăşurat la trei generaţii de şobolani. Nu au fost efectuate studii convenţionale asupra
fertilităţii sau dezvoltării pre/postnatale.
6 PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hidrogeno fosfat de calciu dihidrat
Celuloză microcristalină
Povidonă K30
Gumă Xantan
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
Blistere din PVC-PVdC/Al şi PVC-Aclar/Al: 18 luni
Blistere din OPA-Al-PVC/Al şi OPA-Al-PE/Al: 2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
7
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister având una dintre următoarele compoziţii:
Blister din PVC-PVDC/Al
Blister din PVC-Aclar/Al
Blister din OPA-Al-PVC/Al
Blister din OPA-Al-PE/Al
Aceste comprimate sunt disponibile în blistere cu 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120 şi 180
comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lupin Europe Limited,
Suite 1, Victoria Court,
Bexton Road, Knutsford,
Cheshire, WA16 0PF,
Marea Britanie
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3417/2011/01-32
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Aprilie 2011
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
