MONKASTA 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Monkasta 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine montelukast 10 mg sub formă de montelukast sodic.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 81,94 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoarea caisei, cu margini teşite.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monkasta este indicat în tratamentul astmului bronşic, la adulţi şi adolescenţii cu vârsta de 15 ani şi
peste ca terapie adjuvantă la acei pacienţi cu formă uşoară până la moderată de astm bronşic, care nu
sunt controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi sub formă inhalatorie şi la care administrarea la
nevoie de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului
bronşic.
De asemenea, la pacienţii cu astm bronşic, la care s-a indicat Monkasta pentru tratamentul astmului
bronşic, medicamentul poate determina ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră.
Monkasta este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic la adulţi şi adolescenţii cu vârsta de
15 ani şi peste a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Monkasta asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în decursul
primei zile de tratament.
Monkasta poate fi utilizat cu sau fără alimente.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Monkasta atât în perioada în care astmul bronşic
este controlat, cât şi în timpul perioadelor de agravare.
2
Monkasta nu trebuie utilizat concomitent cu alte medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă,
montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Tratamentul cu Monkasta în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
Monkasta poate fi asociat schemei existente de tratament a pacienţilor.
Tratament cu beta-agonist
Monkasta poate fi asociat schemei de tratament a pacienţilor la care beta-agoniştii cu acţiune de scurtă
durată, administraţi “la nevoie”, nu oferă un control clinic adecvat al astmului bronşic. Atunci când
apare răspunsul clinic (de obicei după prima doză), pacientul poate scădea doza de beta-agonist
administrat la nevoie.
Corticosteroizi administraţi inhalator
Tratamentul cu Monkasta poate fi utilizat ca terapie asociată la pacienţii la care alte medicamente, cum
sunt corticosteroizii administraţi inhalator, nu oferă un control clinic adecvat al astmului bronşic.
Monkasta nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi administraţi inhalator (vezi
pct. 4.4).
Alte concentraţii/forme farmaceutice disponibile
Comprimatele masticabile de 4 mg sunt disponibile pentru copii cu vârsta de 2 până la 5 ani.
Comprimatele masticabile de 5 mg sunt disponibile pentru copii cu vârsta de 6 ani până la 14 ani.
Mod de administrare
Doza pentru adulţi şi adolescenţii cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic sau cu astm bronşic şi
manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră este de un comprimat de 10 mg pe zi, administrat
seara.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei
unei crize astmatice, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă au
nevoie de mai multe inhalaţii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată decât utilizează de obicei,
pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului curant cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocuit cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării în asociere cu montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul
Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost
asociate, de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid
administrat oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se asocieze cu apariţia
sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţi la
3
pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei
pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie
reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Tratamentul cu montelukast nu modifică indicaţia de evitare a administrări de acid acetilsalicilic şi a
altor medicamente antiinflamatorii nesteroidiene.
Informaţii speciale cu privire la unii excipienţi
Monkasta conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 şi 2C9, trebuie luate măsuri de
precauţie, în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 şi
2C9, cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat montelukast
şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul
CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Ca urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin
intermediul acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidențiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8, și într-o măsură mai puțin
semnificativă, substrat al CYP 2C9 și CYP 3A4. Într-un studiu clinic de interacțiune medicamentoasă
în care s-a utilizat montelukast și gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 și CYP 2C9) gemfibrozilul a
crescut concentraţia plasmatică a montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a dozei
de montelukast la administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alți inhibitori puternici ai CYP 2C8,
dar medicul trebuie să fie conștient de creșterea potențială a reacțiilor adverse.
Pe baza datelor obținute in vitro, nu sunt anticipate interacțiuni medicamentoase clinic importante cu
inhibitori mai puţin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim). Administrarea concomitentă de
montelukast şi itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creștere semnificativă a
concentraţiei plasmatice de montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate din registrele de sarcină nu indică o relaţie cauzală între administrarea montelukastului şi
apariţia malformaţiilor congenitale (cum sunt defecte ale membrelor) care au fost raportate rar pe plan
mondial, după punerea pe piaţă.
Monkasta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut
necesar.
4
Alăptarea
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dacă montelukastul este excretat în laptele matern uman.
Monkasta nu trebuie utilizat la femei care alăptează cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse ce pot apărea în cursul tratamentului cu montelukast se clasifică în următoarele
grupe, în funcţie de frecvenţă:
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 şi <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100)
- Rare (1/10000 şi <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile)
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic, cu
vârsta de 15 ani şi peste;
comprimatele filmate 10 mg la aproximativ 400 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic şi
rinită alergică sezonieră, cu vârsta de 15 ani şi peste;
comprimate masticabile 5 mg la 1750 pacienţi copii cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 6
ani până la 14 ani,.
În studii clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent şi cu o incidenţă
mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo, următoarele reacţii adverse legate de
administrarea medicamentului.
Aparate, sisteme şi organe Adulţi şi adolescenţi
cu vârsta de 15 ani şi
peste (două studii
clinice cu durata de 12
săptămâni; n=795) Copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani (un
studiu clinic cu durata de 8
săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu durata
de 56 săptămâni; n=615)
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Cefalee
Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 6 luni pentru copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experienţa după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de reacţia adversă specifică. Categoriile de frecvenţă au
fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
5
Aparate, sisteme şi organe Categorie de
frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţie a tractului respirator superior†
Tulburări hematologice şi
limfatice Rare Tendinţă crescută de sângerare
Tulburări ale sistemului
imunitar Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, incluzând
anafilaxie
Foarte rare Infiltrate hepatice cu eozinofile
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Tulburări ale viselor, incluzând coşmaruri,
insomnie, somnambulism, iritabilitate,
anxietate, agitaţie, incluzând comportament
agresiv sau ostilitate, depresie
Rare Tremor
Foarte rare Halucinaţii, dezorientare, idei şi
comportament suicidar
Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente Ameţeli, somnolenţă,
parestezie/hipoestezie, crize convulsive
Tulburări cardiace Rare Palpitaţii
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Mai puţin frecvente Epistaxis
Foarte rare Sindrom Churg-Strauss (CSS) (vezi pct.
4.4)
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree†, greaţă†, vărsături†
Mai puţin frecvente Xerostomie, dispepsie
Tulburări hepatobiliare Frecvente Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor hepatice (ALT, AST)
Foarte rare hepatită (incluzând colestatică,
hepatocelulară şi cu leziuni hepatice mixte).
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie†
Mai puţin frecvente Echimoze, urticarie, prurit
Rare Angioedem
Foarte rare Eritem nodos, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Artralgie, mialgie, inclusiv crampe
musculare
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Pirexie†
Mai puţin frecvente Astenie/fatigabilitate, stare generală de rău,
edem
† Această reacție adversă, raportată ca foarte frecventă la pacienții din grupul de tratament cu
montelukast, a fost raportată ca foarte frecventă și la pacienții din grupul placebo în studiile clinice.
‡ Această reacție adversă, raportată ca frecventă la pacienții din grupul de tratament cu montelukast, a
fost raportată ca frecventă și la pacienții din grupul placebo în studiile clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
6
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În studiile cu privire la astmul bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp
de aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse
importante din punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi
copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai
frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri
abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast se elimină prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor
respiratorii, antagonişti ai receptorilor de leucotriene, codul ATC: R03DC03.
Mecanism de acţiune
Cisteinil-leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de
diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil-leukotriene (CysLT) din căile respiratorii la om şi determină efecte asupra
acestora, incluzând bronhoconstricţie, secreţie nazală, permeabilitate vasculară şi atragere de
eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de receptorul
CysLT
1.
Efecte farmacodinamice
În studii clinice, montelukast administrat în doze mici, cum sunt cele de 5 mg inhibă bronhoconstricţia
determinată de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la administrarea orală.
Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast.
Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei datorată
stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi copii a
scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu
montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile aeriene (evaluate în spută). La
pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 până la 14 ani, comparativ cu placebo,
montelukast a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp
controlul clinic al astmului bronşic.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
7
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost semnificativ mai
bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (modificare % faţă de valoarea
iniţială a FEV
1 pentru beclometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70%
comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două
ori pe zi cu ajutorul unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid,
cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect
terapeutic global mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast
comparativ cu beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28%
comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au
prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi
cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de
valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi
răspuns).
S-a efectual un studiu clinic pentru a evalua montelukastul sodic în tratamentul simptomatic al rinitei
alergice sezoniere, la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic, care
au prezentat manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră. În acest studiu montelukastul, sub
formă de comprimate filmate 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o îmbunătăţire
semnificativă statistic a scorului simptomelor zilnice de rinită, comparativ cu placebo. Scorul
simptomelor zilnice de rinită este media scorului simptomelor nazale diurne (media dintre congestia
nazală, rinoree, strănut, senzaţia de mâncărime nazală) şi a scorului simptomelor nazale nocturne
(media scorurilor dintre congestia nazală la trezire, de dificultăţi la adormire şi trezire pe timp de
noapte). Evaluările globale ale rinitei alergice, efectuate de către medici şi de pacienţi, au fost
îmbunătăţite în mod semnificativ, comparativ cu placebo. Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a
fost un criteriul principal de evaluare al acestui studiu.
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă
a bronhoconstricţiei induse de efortul fizic (BIE) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru
montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1
înregistrat înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată
perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu
clinic pe termen scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
(scădere maximă a FEV
1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5%
a FEV
1 înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost
demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe
zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi
inhalator şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu 2,09%).
Copii şi adolescenţi
Între-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, placebo-controlat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani, administrarea de montelukast 4 mg o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control ai
astmului bronşic, comparativ cu placebo, indiferent de terapia concomitentă de control (corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie/nebulizaţi sau cromoglicat de sodiu pe cale inhalatorie/nebulizat). 60%
8
dintre pacienţi nu au utilizat tratament de control. Montelukast a ameliorat simptomatologia diurnă
(incluzând tusea, wheezingul, tulburările de respiraţie şi limitarea activităţii) şi simptomatologia
nocturnă, comparativ cu placebo. Montelukast a redus, de asemenea, utilizarea la nevoie de beta-
agonist şi necesitatea administrării în urgenţă a unui corticosteroid, datorită agravării astmului bronşic,
comparativ cu placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, au prezentat mai multe zile fără
simptome de astm bronşic decât cei care au utilizat placebo. Efectul tratamentului a apărut după
administrarea primei doze.
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo-controlat, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2
şi 5 ani cu astm bronşic formă uşoară, cu episoade de exacerbare, montelukast 4 mg administrat o dată
pe zi, a redus semnificativ (p≤ 0,001) rata anuală a episoadelor de exacerbare astmatică (EE),
comparativ cu placebo (1,60 EE, respectiv, 2,34 EE), [EE definit ca ≥3 zile consecutive cu simptome
pe timp de zi, care au necesitat utilizarea unui beta-agonist sau corticosteroid (oral sau inhalator), sau
spitalizare pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ
de 95% din 16,9, 44,1.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia
respiratorie, comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu
4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) şi a
redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ
cu +8,2%).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, în care a fost comparată eficacitatea montelukast şi
fluticazonă, administrată inhalator, asupra funcţiei respiratorii la pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între
6 şi 14 ani, cu astm bronşic persistent formă uşoară, montelukast nu s-a dovedit inferior fluticazonei în
creşterea proporţiei zilelor fără simptome de astm bronşic (RFDs). În medie, în perioada celor 12 luni
de tratament, proporţia RFDs a crescut de la 61,6 până la 84,0 în grupul tratat cu montelukast, faţă de
60,9 până la 86,7, în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri privind creşterea medie a
procentului zilelor fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9). De asemenea, atât montelukast cât şi
fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic asupra parametrilor secundari evaluaţi după
perioada de tratament de 12 luni:
FEV
1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast, şi de la 1,85 l, la 2,14 l, în
grupul tratate cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri privind creşterea medie a FEV
1 utilizând
metoda celor mai mici pătrate ( LS ) a fost de -0,02 l cu IÎ de 95% din -0,06, 0,02. Creşterea
procentuală medie de la valorile bazale ale FEV
1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast,
şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor procentuale medii ale FEV
1
faţă de valoarea iniţială , utilizând metoda LS a fost de -2,2% cu IÎ de 95% din -3,6, -0,7.
Proporţia zilelor de utilizare a unui beta-agonist a scăzut de la 38,0 până la 15,4 în grupul tratat
cu montelukast, şi de la 38,5 până la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri
privind procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici
patrate (LS) a fost de 2,7 cu IÎ de 95% din 0,9, 4,5.
Proporţia de pacienţi cu crize de astm bronşic (criza de astm bronşic fiind definită ca o perioadă
de agravare a astmului bronşic ce necesită tratament cu steroizi pe cale orală, vizite neprevăzute
la medic, la un serviciu de urgenţe sau spitalizare) a fost de 32,2 în grupul tratat cu montelukast,
şi de 25,6 în grupul tratate cu fluticazonă; riscul relativ (cu IÎ 95% ) a fost egal cu 1,38 (1,04,
1,84).
Proporţia pacienţilor care au utilizat un corticosteroid sistemic (în principal pe cale orală) în
perioada studiului, a fost de 17,8% în grupul tratat cu montelukast, şi de 10,5% în grupul tratat
cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS) a fost de
7,3% cu IÎ de 95% din 2,9; 11,7.
Într-un studiu placebo-controlat la copii cu vârsta de 6 luni până la 5 ani cu astm bronşic formă
intermitentă, fără formă persistentă de astm bronşic, tratamentul cu montelukast a fost administrat
timp de 12 luni, fie în doză zilnică unică de 4 mg, fie în perioade de terapie de câte 12 zile, iniţiate la
9
debutul fiecărui episod simptomatic de astm bronşic intermitent. Nu au fost observate diferenţe
semnificative între pacienţii trataţi cu montelukast 4 mg sau placebo, în ceea ce priveşte numărul
episoadelor de astm bronşic care au culminat cu o criză de astm bronşic, definită ca episod de astm
bronşic ce necesită îngrijire medicală, de exemplu, vizită neprogramată la cabinetul medical, cameră
de gardă a unui spital de urgenţă sau tratament cu un corticosteroid pe cale orală, intravenoasă sau
intramusculară.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar,
pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la trei ore
(T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa
şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat indiferent de orarul meselor.
În cazul comprimatelor masticabile de 5 mg , C
max este atinsă la două ore după administrare la adulţi în
condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie este de 73% şi scade la 63% după o masă
standard.
După administrarea unui comprimat masticabil de 4 mg la pacienţii copii în vîrstă cuprinsă înt
re 2 şi 5 ani, în condiţii de repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore după administrare. Cmax mediu
este cu 66% mai mare, iar C
min mediu este mai mica decît la adulţii în tratament cu un comprimat de 10
mg.
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate celelalte
ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice, la
starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile, atât
la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in
vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau
2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la concentraţiile plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit
în materiile fecale, într-un interval de 5 zile şi <0,2% s-a regăsit în urină. Coroborat cu
biodisponibilitatea orală estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a
montelukastului şi a metaboliţilor săi pe cale biliară.
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată. Nu s-au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece
montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei
10
la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh >9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu
doza recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest
efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor serice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La
animale, semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune
moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută
>17 ori comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe,
reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze
clinice). În studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa
reproductivă la expunere sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată
la administrarea de doze clinice. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan,
a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi
(>69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă
mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică
>24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate
modificări la şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în
laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până
la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celactoză
Celuloză pudră
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan
Talc
Propilenglicol
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
11
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 sau 200
comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA d.d. Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5972/2013/01
5972/2013/02
5972/2013/03
5972/2013/04
5972/2013/05
5972/2013/06
5972/2013/07
5972/2013/08
5972/2013/09
5972/2013/10
5972/2013/11
5972/2013/12
5972/2013/13
5972/2013/14
5972/2013/15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Monkasta 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine montelukast 10 mg sub formă de montelukast sodic.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 81,94 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoarea caisei, cu margini teşite.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monkasta este indicat în tratamentul astmului bronşic, la adulţi şi adolescenţii cu vârsta de 15 ani şi
peste ca terapie adjuvantă la acei pacienţi cu formă uşoară până la moderată de astm bronşic, care nu
sunt controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi sub formă inhalatorie şi la care administrarea la
nevoie de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului
bronşic.
De asemenea, la pacienţii cu astm bronşic, la care s-a indicat Monkasta pentru tratamentul astmului
bronşic, medicamentul poate determina ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră.
Monkasta este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic la adulţi şi adolescenţii cu vârsta de
15 ani şi peste a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Monkasta asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în decursul
primei zile de tratament.
Monkasta poate fi utilizat cu sau fără alimente.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Monkasta atât în perioada în care astmul bronşic
este controlat, cât şi în timpul perioadelor de agravare.
2
Monkasta nu trebuie utilizat concomitent cu alte medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă,
montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Tratamentul cu Monkasta în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
Monkasta poate fi asociat schemei existente de tratament a pacienţilor.
Tratament cu beta-agonist
Monkasta poate fi asociat schemei de tratament a pacienţilor la care beta-agoniştii cu acţiune de scurtă
durată, administraţi “la nevoie”, nu oferă un control clinic adecvat al astmului bronşic. Atunci când
apare răspunsul clinic (de obicei după prima doză), pacientul poate scădea doza de beta-agonist
administrat la nevoie.
Corticosteroizi administraţi inhalator
Tratamentul cu Monkasta poate fi utilizat ca terapie asociată la pacienţii la care alte medicamente, cum
sunt corticosteroizii administraţi inhalator, nu oferă un control clinic adecvat al astmului bronşic.
Monkasta nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi administraţi inhalator (vezi
pct. 4.4).
Alte concentraţii/forme farmaceutice disponibile
Comprimatele masticabile de 4 mg sunt disponibile pentru copii cu vârsta de 2 până la 5 ani.
Comprimatele masticabile de 5 mg sunt disponibile pentru copii cu vârsta de 6 ani până la 14 ani.
Mod de administrare
Doza pentru adulţi şi adolescenţii cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic sau cu astm bronşic şi
manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră este de un comprimat de 10 mg pe zi, administrat
seara.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei
unei crize astmatice, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă au
nevoie de mai multe inhalaţii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată decât utilizează de obicei,
pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului curant cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocuit cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării în asociere cu montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul
Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost
asociate, de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid
administrat oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se asocieze cu apariţia
sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţi la
3
pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei
pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie
reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Tratamentul cu montelukast nu modifică indicaţia de evitare a administrări de acid acetilsalicilic şi a
altor medicamente antiinflamatorii nesteroidiene.
Informaţii speciale cu privire la unii excipienţi
Monkasta conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 şi 2C9, trebuie luate măsuri de
precauţie, în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 şi
2C9, cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat montelukast
şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul
CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Ca urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin
intermediul acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidențiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8, și într-o măsură mai puțin
semnificativă, substrat al CYP 2C9 și CYP 3A4. Într-un studiu clinic de interacțiune medicamentoasă
în care s-a utilizat montelukast și gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 și CYP 2C9) gemfibrozilul a
crescut concentraţia plasmatică a montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a dozei
de montelukast la administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alți inhibitori puternici ai CYP 2C8,
dar medicul trebuie să fie conștient de creșterea potențială a reacțiilor adverse.
Pe baza datelor obținute in vitro, nu sunt anticipate interacțiuni medicamentoase clinic importante cu
inhibitori mai puţin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim). Administrarea concomitentă de
montelukast şi itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creștere semnificativă a
concentraţiei plasmatice de montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate din registrele de sarcină nu indică o relaţie cauzală între administrarea montelukastului şi
apariţia malformaţiilor congenitale (cum sunt defecte ale membrelor) care au fost raportate rar pe plan
mondial, după punerea pe piaţă.
Monkasta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut
necesar.
4
Alăptarea
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dacă montelukastul este excretat în laptele matern uman.
Monkasta nu trebuie utilizat la femei care alăptează cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse ce pot apărea în cursul tratamentului cu montelukast se clasifică în următoarele
grupe, în funcţie de frecvenţă:
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 şi <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100)
- Rare (1/10000 şi <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile)
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic, cu
vârsta de 15 ani şi peste;
comprimatele filmate 10 mg la aproximativ 400 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic şi
rinită alergică sezonieră, cu vârsta de 15 ani şi peste;
comprimate masticabile 5 mg la 1750 pacienţi copii cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 6
ani până la 14 ani,.
În studii clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent şi cu o incidenţă
mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo, următoarele reacţii adverse legate de
administrarea medicamentului.
Aparate, sisteme şi organe Adulţi şi adolescenţi
cu vârsta de 15 ani şi
peste (două studii
clinice cu durata de 12
săptămâni; n=795) Copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani (un
studiu clinic cu durata de 8
săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu durata
de 56 săptămâni; n=615)
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Cefalee
Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 6 luni pentru copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experienţa după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de reacţia adversă specifică. Categoriile de frecvenţă au
fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
5
Aparate, sisteme şi organe Categorie de
frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţie a tractului respirator superior†
Tulburări hematologice şi
limfatice Rare Tendinţă crescută de sângerare
Tulburări ale sistemului
imunitar Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, incluzând
anafilaxie
Foarte rare Infiltrate hepatice cu eozinofile
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Tulburări ale viselor, incluzând coşmaruri,
insomnie, somnambulism, iritabilitate,
anxietate, agitaţie, incluzând comportament
agresiv sau ostilitate, depresie
Rare Tremor
Foarte rare Halucinaţii, dezorientare, idei şi
comportament suicidar
Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente Ameţeli, somnolenţă,
parestezie/hipoestezie, crize convulsive
Tulburări cardiace Rare Palpitaţii
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Mai puţin frecvente Epistaxis
Foarte rare Sindrom Churg-Strauss (CSS) (vezi pct.
4.4)
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree†, greaţă†, vărsături†
Mai puţin frecvente Xerostomie, dispepsie
Tulburări hepatobiliare Frecvente Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor hepatice (ALT, AST)
Foarte rare hepatită (incluzând colestatică,
hepatocelulară şi cu leziuni hepatice mixte).
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie†
Mai puţin frecvente Echimoze, urticarie, prurit
Rare Angioedem
Foarte rare Eritem nodos, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Artralgie, mialgie, inclusiv crampe
musculare
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Pirexie†
Mai puţin frecvente Astenie/fatigabilitate, stare generală de rău,
edem
† Această reacție adversă, raportată ca foarte frecventă la pacienții din grupul de tratament cu
montelukast, a fost raportată ca foarte frecventă și la pacienții din grupul placebo în studiile clinice.
‡ Această reacție adversă, raportată ca frecventă la pacienții din grupul de tratament cu montelukast, a
fost raportată ca frecventă și la pacienții din grupul placebo în studiile clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
6
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În studiile cu privire la astmul bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp
de aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse
importante din punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi
copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai
frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri
abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast se elimină prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor
respiratorii, antagonişti ai receptorilor de leucotriene, codul ATC: R03DC03.
Mecanism de acţiune
Cisteinil-leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de
diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil-leukotriene (CysLT) din căile respiratorii la om şi determină efecte asupra
acestora, incluzând bronhoconstricţie, secreţie nazală, permeabilitate vasculară şi atragere de
eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de receptorul
CysLT
1.
Efecte farmacodinamice
În studii clinice, montelukast administrat în doze mici, cum sunt cele de 5 mg inhibă bronhoconstricţia
determinată de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la administrarea orală.
Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast.
Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei datorată
stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi copii a
scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu
montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile aeriene (evaluate în spută). La
pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 până la 14 ani, comparativ cu placebo,
montelukast a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp
controlul clinic al astmului bronşic.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
7
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost semnificativ mai
bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (modificare % faţă de valoarea
iniţială a FEV
1 pentru beclometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70%
comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două
ori pe zi cu ajutorul unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid,
cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect
terapeutic global mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast
comparativ cu beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28%
comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au
prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi
cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de
valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi
răspuns).
S-a efectual un studiu clinic pentru a evalua montelukastul sodic în tratamentul simptomatic al rinitei
alergice sezoniere, la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic, care
au prezentat manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră. În acest studiu montelukastul, sub
formă de comprimate filmate 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o îmbunătăţire
semnificativă statistic a scorului simptomelor zilnice de rinită, comparativ cu placebo. Scorul
simptomelor zilnice de rinită este media scorului simptomelor nazale diurne (media dintre congestia
nazală, rinoree, strănut, senzaţia de mâncărime nazală) şi a scorului simptomelor nazale nocturne
(media scorurilor dintre congestia nazală la trezire, de dificultăţi la adormire şi trezire pe timp de
noapte). Evaluările globale ale rinitei alergice, efectuate de către medici şi de pacienţi, au fost
îmbunătăţite în mod semnificativ, comparativ cu placebo. Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a
fost un criteriul principal de evaluare al acestui studiu.
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă
a bronhoconstricţiei induse de efortul fizic (BIE) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru
montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1
înregistrat înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată
perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu
clinic pe termen scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
(scădere maximă a FEV
1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5%
a FEV
1 înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost
demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe
zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi
inhalator şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu 2,09%).
Copii şi adolescenţi
Între-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, placebo-controlat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani, administrarea de montelukast 4 mg o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control ai
astmului bronşic, comparativ cu placebo, indiferent de terapia concomitentă de control (corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie/nebulizaţi sau cromoglicat de sodiu pe cale inhalatorie/nebulizat). 60%
8
dintre pacienţi nu au utilizat tratament de control. Montelukast a ameliorat simptomatologia diurnă
(incluzând tusea, wheezingul, tulburările de respiraţie şi limitarea activităţii) şi simptomatologia
nocturnă, comparativ cu placebo. Montelukast a redus, de asemenea, utilizarea la nevoie de beta-
agonist şi necesitatea administrării în urgenţă a unui corticosteroid, datorită agravării astmului bronşic,
comparativ cu placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, au prezentat mai multe zile fără
simptome de astm bronşic decât cei care au utilizat placebo. Efectul tratamentului a apărut după
administrarea primei doze.
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo-controlat, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2
şi 5 ani cu astm bronşic formă uşoară, cu episoade de exacerbare, montelukast 4 mg administrat o dată
pe zi, a redus semnificativ (p≤ 0,001) rata anuală a episoadelor de exacerbare astmatică (EE),
comparativ cu placebo (1,60 EE, respectiv, 2,34 EE), [EE definit ca ≥3 zile consecutive cu simptome
pe timp de zi, care au necesitat utilizarea unui beta-agonist sau corticosteroid (oral sau inhalator), sau
spitalizare pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ
de 95% din 16,9, 44,1.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia
respiratorie, comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu
4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) şi a
redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ
cu +8,2%).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, în care a fost comparată eficacitatea montelukast şi
fluticazonă, administrată inhalator, asupra funcţiei respiratorii la pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între
6 şi 14 ani, cu astm bronşic persistent formă uşoară, montelukast nu s-a dovedit inferior fluticazonei în
creşterea proporţiei zilelor fără simptome de astm bronşic (RFDs). În medie, în perioada celor 12 luni
de tratament, proporţia RFDs a crescut de la 61,6 până la 84,0 în grupul tratat cu montelukast, faţă de
60,9 până la 86,7, în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri privind creşterea medie a
procentului zilelor fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9). De asemenea, atât montelukast cât şi
fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic asupra parametrilor secundari evaluaţi după
perioada de tratament de 12 luni:
FEV
1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast, şi de la 1,85 l, la 2,14 l, în
grupul tratate cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri privind creşterea medie a FEV
1 utilizând
metoda celor mai mici pătrate ( LS ) a fost de -0,02 l cu IÎ de 95% din -0,06, 0,02. Creşterea
procentuală medie de la valorile bazale ale FEV
1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast,
şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor procentuale medii ale FEV
1
faţă de valoarea iniţială , utilizând metoda LS a fost de -2,2% cu IÎ de 95% din -3,6, -0,7.
Proporţia zilelor de utilizare a unui beta-agonist a scăzut de la 38,0 până la 15,4 în grupul tratat
cu montelukast, şi de la 38,5 până la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri
privind procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici
patrate (LS) a fost de 2,7 cu IÎ de 95% din 0,9, 4,5.
Proporţia de pacienţi cu crize de astm bronşic (criza de astm bronşic fiind definită ca o perioadă
de agravare a astmului bronşic ce necesită tratament cu steroizi pe cale orală, vizite neprevăzute
la medic, la un serviciu de urgenţe sau spitalizare) a fost de 32,2 în grupul tratat cu montelukast,
şi de 25,6 în grupul tratate cu fluticazonă; riscul relativ (cu IÎ 95% ) a fost egal cu 1,38 (1,04,
1,84).
Proporţia pacienţilor care au utilizat un corticosteroid sistemic (în principal pe cale orală) în
perioada studiului, a fost de 17,8% în grupul tratat cu montelukast, şi de 10,5% în grupul tratat
cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS) a fost de
7,3% cu IÎ de 95% din 2,9; 11,7.
Într-un studiu placebo-controlat la copii cu vârsta de 6 luni până la 5 ani cu astm bronşic formă
intermitentă, fără formă persistentă de astm bronşic, tratamentul cu montelukast a fost administrat
timp de 12 luni, fie în doză zilnică unică de 4 mg, fie în perioade de terapie de câte 12 zile, iniţiate la
9
debutul fiecărui episod simptomatic de astm bronşic intermitent. Nu au fost observate diferenţe
semnificative între pacienţii trataţi cu montelukast 4 mg sau placebo, în ceea ce priveşte numărul
episoadelor de astm bronşic care au culminat cu o criză de astm bronşic, definită ca episod de astm
bronşic ce necesită îngrijire medicală, de exemplu, vizită neprogramată la cabinetul medical, cameră
de gardă a unui spital de urgenţă sau tratament cu un corticosteroid pe cale orală, intravenoasă sau
intramusculară.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar,
pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la trei ore
(T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa
şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat indiferent de orarul meselor.
În cazul comprimatelor masticabile de 5 mg , C
max este atinsă la două ore după administrare la adulţi în
condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie este de 73% şi scade la 63% după o masă
standard.
După administrarea unui comprimat masticabil de 4 mg la pacienţii copii în vîrstă cuprinsă înt
re 2 şi 5 ani, în condiţii de repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore după administrare. Cmax mediu
este cu 66% mai mare, iar C
min mediu este mai mica decît la adulţii în tratament cu un comprimat de 10
mg.
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate celelalte
ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice, la
starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile, atât
la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in
vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau
2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la concentraţiile plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit
în materiile fecale, într-un interval de 5 zile şi <0,2% s-a regăsit în urină. Coroborat cu
biodisponibilitatea orală estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a
montelukastului şi a metaboliţilor săi pe cale biliară.
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată. Nu s-au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece
montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei
10
la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh >9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu
doza recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest
efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor serice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La
animale, semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune
moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută
>17 ori comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe,
reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze
clinice). În studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa
reproductivă la expunere sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată
la administrarea de doze clinice. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan,
a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi
(>69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă
mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică
>24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate
modificări la şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în
laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până
la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celactoză
Celuloză pudră
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan
Talc
Propilenglicol
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
11
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 sau 200
comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA d.d. Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5972/2013/01
5972/2013/02
5972/2013/03
5972/2013/04
5972/2013/05
5972/2013/06
5972/2013/07
5972/2013/08
5972/2013/09
5972/2013/10
5972/2013/11
5972/2013/12
5972/2013/13
5972/2013/14
5972/2013/15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
