MONKASTA 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Monkasta 5 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast 5 mg (sub formă de montelukast sodic).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat masticabil conţine aspartam 1,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil.
Comprimate masticabile rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz, marmorate, cu margini teşite şi
marcate cu 5 pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monkasta este indicat în tratament astmului bronşic, ca terapie adjuvantă la pacienţii copii cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, cu formă uşoară până la moderată de astm bronşic persistent, care nu sunt
controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi sub formă inhalatorie şi la care administrarea la
nevoie de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului
bronşic.
Monkasta poate reprezenta o alternativă la tratamentul cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie în
doză mică, la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, cu astm bronşic persistent, formă uşoară, care
nu au prezentat în antecedente recente crize grave de astm bronşic, care să necesite administrare de
corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale
inhalatorie (vezi pct. 4.2)
Monkasta este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic la copii cu vârsta de 6 ani şi peste,
a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Monkasta asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în decursul
primei zile de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Monkasta atât în perioada
în care astmul bronşic este controlat, cât şi în timpul perioadelor de agravare ale astmului bronşic.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza
este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Monkasta ca opţiune de tratament alternativ la corticosteroizi în doze mici, administraţi pe cale
inhalatorie pentru astmul bronşic persistent uşor
Montelukast nu este recomandat în monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent, formă
moderată. Utilizarea montelukast ca optiune de tratament alternativ la corticosteroizi în doze mici,
administraţi pe cale inhalatorie la copiii cu astm bronşic persistent, formă uşoară, trebuie luată în
considerare numai la pacienţii fără antecedente recente de crize grave de astm bronşic, care să necesite
administrare de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de a utiliza
corticosteroizi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent, în formă uşoară, este
definit prin simptome astmatice mai frecvente decât o dată pe săptămână, dar mai rar decât o dată pe zi
şi simptome nocturne mai mult de două ori pe lună, dar mai rare decât o dată pe săptămână, cu funcţie
pulmonară normală între episoade. Dacă la controlul medical nu se constată un control satisfăcător al
astmului (de obicei după o lună de tratament), trebuie evaluată necesitatea unei terapii antiinflamatorii
suplimentare sau diferite. Pacienţii cu astm bronşic trebuie evaluaţi periodic.
Tratamentul cu Monkasta în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
Când tratamentul cu Monkasta este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii administraţi inhalator,
Monkasta nu trebuie înlocuit brusc cu tratamentul cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie. (vezi pct. 4.4).
Alte concentraţii/forme farmaceutice disponibile
Pentru adolescenţii cu vârsta mai mare de 15 ani şi adulţi, sunt disponibile comprimate filmate de 10
mg.
Pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 2 până la 5 ani sunt disponibile comprimate
masticabile cu concentrația de 4 mg. Pentru copiii care au probleme la administrarea comprimatelor
masticabile, medicamentul este disponibil sub formă de granule 4 mg.
Mod de administrare
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult.Doza pentru pacienţii
copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani este de un comprimat masticabil de 5 mg pe zi, administrat
seara. Monkasta trebuie administrat cu o oră înainte sau două ore după masă. La această grupă de
vârstă nu este necesară ajustarea dozei.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei
unei crize de astm bronşic, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă
3
au nevoie de mai multe inhalaţii de beta-agonist cu acţiune de scurtă durată decât utilizează de obicei,
pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului curant cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu tratamentul cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării în asociere cu montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul
Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi sistemic. Aceste cazuri au
fost asociate, de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu
corticosteroid administrat oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se asocieze
cu apariţia sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici dovedită. Medicii trebuie să fie
atenţi la pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a
simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste
simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea comprimatelor masticabile de 4 mg la copiii cu vârsta sub
2 ani.
Informaţii speciale cu privire la unele componente
Monkasta conţine aspartam, care este o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru copiii cu
fenilcetonourie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 şi 2C9, trebuie luate măsuri de
precauţie, în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 şi
2C9, cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat montelukast
şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul
CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Ca urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin
intermediul acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidențiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8, și într-o măsură mai puțin
semnificativă, substrat al CYP 2C9 și CYP 3A4. Într-un studiu clinic de interacțiune medicamentoasă
în care s-a utilizat montelukast și gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 și CYP 2C9) gemfibrozilul a
crescut concentraţia plasmatică a montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a dozei
de montelukast la administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alți inhibitori puternici ai CYP 2C8,
dar medicul trebuie să fie conștient de creșterea potențială a reacțiilor adverse.
Pe baza datelor obținute in vitro, nu sunt anticipate interacțiuni medicamentoase clinic importante cu
inhibitori mai puţin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim). Administrarea concomitentă de
4
montelukast şi itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creștere semnificativă a
concentraţiei plasmatice de montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate din registrele de sarcină nu indică o relaţie cauzală între administrarea montelukast şi
apariţia malformaţiilor congenitale (cum sunt defecte ale membrelor) care au fost raportate rar pe plan
mondial, după punerea pe piaţă.
Monkasta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut
necesar.
Alăptare
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dacă montelukastul este excretat în laptele matern uman.
Monkasta nu trebuie utilizat la femei care alăptează cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse ce pot apărea în cursul tratamentului cu montelukast se clasifică în următoarele
grupe, în funcţie de frecvenţă:
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 şi 1/100, <1/10)
şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo, următoarele reacţii
adverse legate de administrarea medicamentului:
Aparate, sisteme şi
organe Adulţi şi adolescenţi
cu vârsta de 15 ani
şi peste (două studii
clinice cu durata de
12 săptămâni; n=795)Copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani (un
studiu clinic cu durata
de 8 săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu Copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5
ani (un studiu clinic cu
durata de 12
săptămâni; n=461) (un
studiu clinic cu durata
5
durata de 56
săptămâni; n=615) de 48 săptămâni;
n=278)
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Cefalee
Tulburări gastro-
intestinale Dureri abdominale Dureri abdominale
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Sete
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast pentru o
perioadă de cel puţin 3 luni, 338 copii, pentru o perioadă de 6 luni sau mai mult şi 534 copii, pentru o
perioadă de 12 luni sau mai mult. În cazul tratamentului prelungit, profilul de siguranţă nu a fost
modificat la aceşti pacienţi.
Experienţa după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai jos, în funcţie de
aparate, sisteme şi organe şi de reacţia adversă specifică. Categoriile de frecvență au fost estimate pe
baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe Categorie de
frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţie a tractului respirator superior†
Tulburări hematologice şi
limfatice Rare Tendinţă crescută de sângerare
Tulburări ale sistemului
imunitar Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, incluzând
anafilaxie
Foarte rare Infiltrate hepatice cu eozinofile
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Tulburări ale viselor, incluzând coşmaruri,
insomnie, somnambulism, iritabilitate,
anxietate, agitaţie, incluzând comportament
agresiv sau ostilitate, depresie
Rare Tremor
Foarte rare Halucinaţii, dezorientare, idei şi
comportament suicidar
Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente Ameţeli, somnolenţă,
parestezie/hipoestezie, crize convulsive
Tulburări cardiace Rare Palpitaţii
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Mai puţin frecvente Epistaxis
Foarte rare Sindrom Churg-Strauss (CSS) (vezi pct.
4.4)
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree†, greaţă†, vărsături†
6
Mai puţin frecvente Xerostomie, dispepsie
Tulburări hepatobiliare Frecvente Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor hepatice (ALT, AST)
Foarte rare hepatită (incluzând colestatică,
hepatocelulară şi cu leziuni hepatice mixte).
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie†
Mai puţin frecvente Echimoze, urticarie, prurit
Rare Angioedem
Foarte rare Eritem nodos, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Artralgie, mialgie, inclusiv crampe
musculare
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Pirexie†
Mai puţin frecvente Astenie/fatigabilitate, stare generală de rău,
edem
† Această reacție adversă, raportată ca foarte frecventă la pacienții din grupul de tratament cu
montelukast, a fost raportată ca foarte frecventă și la pacienții din grupul placebo în studiile clinice.
‡ Această reacție adversă, raportată ca frecventă la pacienții din grupul de tratament cu montelukast, a
fost raportată ca frecventă și la pacienții din grupul placebo în studiile clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp
de aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse
importante din punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi
copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai
frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri
abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: : alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale
căilor respiratorii, antagonişti ai receptorilor de leucotriene, codul ATC: R03DC03.
7
Mecanism de acţiune
Cisteinil-leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de
diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil-leukotriene (CysLT) din căile respiratorii la om şi determină efecte asupra
acestora, incluzând bronhoconstricţie, secreţie nazală, permeabilitate vasculară şi atragere de
eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de receptorul
CysLT
1.
Efecte farmacodinamice
În studii clinice, montelukast administrat în doze mici, cum sunt cele de 5 mg inhibă bronhoconstricţia
determinată de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la administrarea orală.
Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast.
Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei datorată
stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi copii a
scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu
montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile respiratorii (evaluate în spută). La
pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast comparativ cu placebo a
îmbunătăţit controlul clinic al astmului bronşic concomitent cu reducerea numărului de eozinofile din
sângele periferic.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost semnificativ mai
bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru
beclometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de
beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu
2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două ori pe zi cu
ajutorul unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că
pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global
mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast comparativ cu
beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -
43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns
clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă
au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp
ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Între-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, placebo-controlat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani, administrarea de montelukast 4 mg o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control ai
astmului , comparativ cu placebo, indiferent de terapia concomitentă de control (corticosteroizi
administraţi inhalator/nebulizaţi sau cromoglicat de sodiu administrat inhalator/nebulizat). 60% dintre
pacienţi nu au utilizat tratament de control. Montelukast a ameliorat simptomatologia diurnă
(incluzând tusea, wheezingul, tulburările de respiraţie şi limitarea activităţii) şi simptomatologia
nocturnă, comparativ cu placebo. Montelukast a redus, de asemenea, utilizarea la nevoie de beta-
agonist şi necesitatea administrării în urgenţă a unui corticosteroid, datorită agravării astmului bronşic,
comparativ cu placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, au prezentat mai multe zile fără
8
simptome de astm bronşic decât cei care au utilizat placebo. Efectul tratamentului a apărut după prima
doză.
Într-un studiu clinic de 12 săptămâni la pacienţi adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei indusă de efortul fizic (BIE) (scăderea maximă a FEV
1 a fost de 22,33% în grupul
tratat cu montelukast, şi de 32,40% în grupul placebo; timpul de recuperare a 5% din valorile de bază
ale FEV
1 a fost de 44,22 minute, respectiv 60,64 minute). Acest efect a fost constant pe tot parcursul
perioadei celor 12 săptămâni de studiu.
Reducerea BIE a fost de asemenea demonstrată înt-un studiu clinic pe o perioadă scurtă, la pacienţi
copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scăderea maximă a FEV
1 a fost de 18,27%, comparativ cu
26,11%; timpul de recuperare a 5% din valorile de bază ale FEV
1 a fost de 17,76 minute, comparativ
cu 27,98 minute). Acest efect a fost demonstrat în ambele studii, după prima zi de tratament.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi
inhalator şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu 2,09%).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo-controlat, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2
şi 5 ani cu astm bronşic formă uşoară, cu episoade de exacerbare, montelukast 4 mg administrat o dată
pe zi, a redus semnificativ (p
0.001) rata anuală a episoadelor de exacerbare astmatică (EE),
comparativ cu placebo (1,60 EE, respectiv, 2,34 EE), [EE definit ca ≥3 zile consecutive cu simptome
pe timp de zi, care au necesitat utilizarea unui beta-agonist sau corticosteroid (oral sau inhalator), sau
spitalizare pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ
de 95% din 16,9, 44,1.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia
respiratorie, comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu
4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) şi a
redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ
cu +8,2%).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, în care a fost comparată eficacitatea montelukast şi
fluticazonă, administrată inhalator, asupra funcţiei respiratorii la pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între
6 şi 14 ani, cu astm bronşic persistent, formă uşoară, montelukast nu s-a dovedit inferior fluticazonei
în creşterea proporţiei zilelor fără simptome astmatice (RFDs). În medie, în perioada celor 12 luni de
tratament, proporţia RFDs a crescut de la 61,6 până la 84,0 în grupul tratat cu montelukast, faţă de
60,9 până la 86,7, în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri privind creşterea medie a
procentului zilelor fără simptome de astm, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9). De asemenea, atât montelukast cât şi
fluticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra parametrilor secundari evaluaţi după perioada de
tratament de 12 luni:
FEV
1 a crescut de la 1,83 L la 2,09 L în grupul tratat cu montelukast, şi de la 1,85 L, la 2,14 L,
în grupul tratate cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri privind creşterea medie a FEV
1
utilizând metoda celor mai mici pătrate ( LS ) a fost de -0,02 L cu IÎ de 95% din -0,06, 0,02.
Creşterea procentuală medie de la valorile bazale ale FEV
1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu
montelukast, şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor procentuale
medii ale FEV
1 faţă de valoarea iniţială , utilizând metoda LS a fost de -2,2% cu IÎ de 95% din -
3,6, -0,7.
Proporţia zilelor de utilizare a unui beta-agonist a scăzut de la 38,0 până la 15,4 în grupul tratat
cu montelukast, şi de la 38,5 până la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri
privind procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici
patrate (LS) a fost de 2,7 cu IÎ de 95% din 0,9, 4,5.
9
Proporţia de pacienţi cu crize de astm bronşic (criza de astm bronşic fiind definită ca o perioadă
de agravare a astmului bronşic ce necesită tratament cu steroizi pe cale orală, vizite neprevăzute
la medic, la un serviciu de urgenţe sau spitalizare) a fost de 32,2 în grupul tratat cu montelukast,
şi de 25,6 în grupul tratate cu fluticazonă; riscul relativ (cu IÎ 95% ) a fost egal cu 1,38 (1,04,
1,84).
Proporţia pacienţilor care au utilizat un corticosteroid sistemic (în principal pe cale orală) în
perioada studiului, a fost de 17,8% în grupul tratat cu montelukast, şi de 10,5% în grupul tratat
cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS) a fost de
7,3% cu IÎ de 95% din 2,9; 11,7.
Într-un studiu placebo-controlat la copii cu vârsta de 6 luni până la 5 ani cu astm bronşic formă
intermitentă, fără formă persistentă de astm bronşic, tratamentul cu montelukast a fost administrat
timp de 12 luni, fie în doză zilnică unică de 4 mg, fie în perioade de terapie de câte 12 zile, iniţiate la
debutul fiecărui episod simptomatic de astm bronşic intermitent. Nu au fost observate diferenţe
semnificative între pacienţii trataţi cu montelukast 4 mg sau placebo, în ceea ce priveşte numărul
episoadelor de astm bronşic care au culminat cu o criză de astm bronşic, definită ca episod de astm
bronşic ce necesită îngrijire medicală, de exemplu, vizită neprogramată la cabinetul medical, cameră
de gardă a unui spital de urgenţă sau tratament cu un corticosteroid pe cale orală, intravenoasă sau
intramusculară.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar,
pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la trei ore
(T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un prânz standard.
Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de
10 mg a fost administrat indiferent de orarul meselor.
În cazul comprimatelor masticabile de 5 mg , C
max este atinsă la două ore după administrare la adulţi în
repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie este de 73% şi scade la 63% după o masă standard.
După administrarea unui comprimat masticabil de 4 mg la pacienţii copii în vîrstă cuprinsă între 2 şi 5
ani, în condiţii de repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore după administrare. Cmax mediu este cu 66%
mai mare, iar C
min mediu este mai mica decît la adulţii în tratament cu un comprimat de 10 mg.
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate celelalte
ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice, la
starea de echilibru concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile, atât
la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in
vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau
2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la concentraţiile plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
10
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit
în materiile fecale, într-un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu
doza recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest
efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor serice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La
animale, semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune
moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută
>17 ori comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe,
reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze
clinice). În studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa
reproductivă la expunere sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată
la administrarea de doze clinice. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan,
a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi
(>69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă
mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică
>24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate
modificări la şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în
laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până
la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
11
Aspartam (E951)
Oxid roşu de fer (E172)
Aromă de cireşe negre (conţine: maltodextrină din porumb, gliceriltriacetat, amidon de porumb
modificat)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC//Al: cutie cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 sau 200
comprimate masticabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA d.d. Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5971/2013/01
5971/2013/02
5971/2013/03
5971/2013/04
5971/2013/05
5971/2013/06
5971/2013/07
5971/2013/08
5971/2013/09
5971/2013/10
5971/2013/11
5971/2013/12
5971/2013/13
5971/2013/14
5971/2013/15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2013
12
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Monkasta 5 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast 5 mg (sub formă de montelukast sodic).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat masticabil conţine aspartam 1,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil.
Comprimate masticabile rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz, marmorate, cu margini teşite şi
marcate cu 5 pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monkasta este indicat în tratament astmului bronşic, ca terapie adjuvantă la pacienţii copii cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, cu formă uşoară până la moderată de astm bronşic persistent, care nu sunt
controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi sub formă inhalatorie şi la care administrarea la
nevoie de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului
bronşic.
Monkasta poate reprezenta o alternativă la tratamentul cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie în
doză mică, la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, cu astm bronşic persistent, formă uşoară, care
nu au prezentat în antecedente recente crize grave de astm bronşic, care să necesite administrare de
corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale
inhalatorie (vezi pct. 4.2)
Monkasta este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic la copii cu vârsta de 6 ani şi peste,
a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Monkasta asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în decursul
primei zile de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Monkasta atât în perioada
în care astmul bronşic este controlat, cât şi în timpul perioadelor de agravare ale astmului bronşic.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza
este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Monkasta ca opţiune de tratament alternativ la corticosteroizi în doze mici, administraţi pe cale
inhalatorie pentru astmul bronşic persistent uşor
Montelukast nu este recomandat în monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent, formă
moderată. Utilizarea montelukast ca optiune de tratament alternativ la corticosteroizi în doze mici,
administraţi pe cale inhalatorie la copiii cu astm bronşic persistent, formă uşoară, trebuie luată în
considerare numai la pacienţii fără antecedente recente de crize grave de astm bronşic, care să necesite
administrare de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de a utiliza
corticosteroizi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent, în formă uşoară, este
definit prin simptome astmatice mai frecvente decât o dată pe săptămână, dar mai rar decât o dată pe zi
şi simptome nocturne mai mult de două ori pe lună, dar mai rare decât o dată pe săptămână, cu funcţie
pulmonară normală între episoade. Dacă la controlul medical nu se constată un control satisfăcător al
astmului (de obicei după o lună de tratament), trebuie evaluată necesitatea unei terapii antiinflamatorii
suplimentare sau diferite. Pacienţii cu astm bronşic trebuie evaluaţi periodic.
Tratamentul cu Monkasta în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
Când tratamentul cu Monkasta este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii administraţi inhalator,
Monkasta nu trebuie înlocuit brusc cu tratamentul cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie. (vezi pct. 4.4).
Alte concentraţii/forme farmaceutice disponibile
Pentru adolescenţii cu vârsta mai mare de 15 ani şi adulţi, sunt disponibile comprimate filmate de 10
mg.
Pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 2 până la 5 ani sunt disponibile comprimate
masticabile cu concentrația de 4 mg. Pentru copiii care au probleme la administrarea comprimatelor
masticabile, medicamentul este disponibil sub formă de granule 4 mg.
Mod de administrare
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult.Doza pentru pacienţii
copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani este de un comprimat masticabil de 5 mg pe zi, administrat
seara. Monkasta trebuie administrat cu o oră înainte sau două ore după masă. La această grupă de
vârstă nu este necesară ajustarea dozei.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei
unei crize de astm bronşic, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă
3
au nevoie de mai multe inhalaţii de beta-agonist cu acţiune de scurtă durată decât utilizează de obicei,
pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului curant cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu tratamentul cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării în asociere cu montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul
Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi sistemic. Aceste cazuri au
fost asociate, de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu
corticosteroid administrat oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se asocieze
cu apariţia sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici dovedită. Medicii trebuie să fie
atenţi la pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a
simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste
simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea comprimatelor masticabile de 4 mg la copiii cu vârsta sub
2 ani.
Informaţii speciale cu privire la unele componente
Monkasta conţine aspartam, care este o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru copiii cu
fenilcetonourie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 şi 2C9, trebuie luate măsuri de
precauţie, în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 şi
2C9, cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat montelukast
şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul
CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Ca urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin
intermediul acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidențiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8, și într-o măsură mai puțin
semnificativă, substrat al CYP 2C9 și CYP 3A4. Într-un studiu clinic de interacțiune medicamentoasă
în care s-a utilizat montelukast și gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 și CYP 2C9) gemfibrozilul a
crescut concentraţia plasmatică a montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a dozei
de montelukast la administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alți inhibitori puternici ai CYP 2C8,
dar medicul trebuie să fie conștient de creșterea potențială a reacțiilor adverse.
Pe baza datelor obținute in vitro, nu sunt anticipate interacțiuni medicamentoase clinic importante cu
inhibitori mai puţin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim). Administrarea concomitentă de
4
montelukast şi itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creștere semnificativă a
concentraţiei plasmatice de montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate din registrele de sarcină nu indică o relaţie cauzală între administrarea montelukast şi
apariţia malformaţiilor congenitale (cum sunt defecte ale membrelor) care au fost raportate rar pe plan
mondial, după punerea pe piaţă.
Monkasta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut
necesar.
Alăptare
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dacă montelukastul este excretat în laptele matern uman.
Monkasta nu trebuie utilizat la femei care alăptează cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse ce pot apărea în cursul tratamentului cu montelukast se clasifică în următoarele
grupe, în funcţie de frecvenţă:
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 şi 1/100, <1/10)
şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo, următoarele reacţii
adverse legate de administrarea medicamentului:
Aparate, sisteme şi
organe Adulţi şi adolescenţi
cu vârsta de 15 ani
şi peste (două studii
clinice cu durata de
12 săptămâni; n=795)Copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani (un
studiu clinic cu durata
de 8 săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu Copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5
ani (un studiu clinic cu
durata de 12
săptămâni; n=461) (un
studiu clinic cu durata
5
durata de 56
săptămâni; n=615) de 48 săptămâni;
n=278)
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Cefalee
Tulburări gastro-
intestinale Dureri abdominale Dureri abdominale
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Sete
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast pentru o
perioadă de cel puţin 3 luni, 338 copii, pentru o perioadă de 6 luni sau mai mult şi 534 copii, pentru o
perioadă de 12 luni sau mai mult. În cazul tratamentului prelungit, profilul de siguranţă nu a fost
modificat la aceşti pacienţi.
Experienţa după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai jos, în funcţie de
aparate, sisteme şi organe şi de reacţia adversă specifică. Categoriile de frecvență au fost estimate pe
baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe Categorie de
frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţie a tractului respirator superior†
Tulburări hematologice şi
limfatice Rare Tendinţă crescută de sângerare
Tulburări ale sistemului
imunitar Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, incluzând
anafilaxie
Foarte rare Infiltrate hepatice cu eozinofile
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Tulburări ale viselor, incluzând coşmaruri,
insomnie, somnambulism, iritabilitate,
anxietate, agitaţie, incluzând comportament
agresiv sau ostilitate, depresie
Rare Tremor
Foarte rare Halucinaţii, dezorientare, idei şi
comportament suicidar
Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente Ameţeli, somnolenţă,
parestezie/hipoestezie, crize convulsive
Tulburări cardiace Rare Palpitaţii
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Mai puţin frecvente Epistaxis
Foarte rare Sindrom Churg-Strauss (CSS) (vezi pct.
4.4)
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree†, greaţă†, vărsături†
6
Mai puţin frecvente Xerostomie, dispepsie
Tulburări hepatobiliare Frecvente Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor hepatice (ALT, AST)
Foarte rare hepatită (incluzând colestatică,
hepatocelulară şi cu leziuni hepatice mixte).
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie†
Mai puţin frecvente Echimoze, urticarie, prurit
Rare Angioedem
Foarte rare Eritem nodos, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Artralgie, mialgie, inclusiv crampe
musculare
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Pirexie†
Mai puţin frecvente Astenie/fatigabilitate, stare generală de rău,
edem
† Această reacție adversă, raportată ca foarte frecventă la pacienții din grupul de tratament cu
montelukast, a fost raportată ca foarte frecventă și la pacienții din grupul placebo în studiile clinice.
‡ Această reacție adversă, raportată ca frecventă la pacienții din grupul de tratament cu montelukast, a
fost raportată ca frecventă și la pacienții din grupul placebo în studiile clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp
de aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse
importante din punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi
copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai
frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri
abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: : alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale
căilor respiratorii, antagonişti ai receptorilor de leucotriene, codul ATC: R03DC03.
7
Mecanism de acţiune
Cisteinil-leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de
diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil-leukotriene (CysLT) din căile respiratorii la om şi determină efecte asupra
acestora, incluzând bronhoconstricţie, secreţie nazală, permeabilitate vasculară şi atragere de
eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de receptorul
CysLT
1.
Efecte farmacodinamice
În studii clinice, montelukast administrat în doze mici, cum sunt cele de 5 mg inhibă bronhoconstricţia
determinată de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la administrarea orală.
Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast.
Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei datorată
stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi copii a
scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu
montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile respiratorii (evaluate în spută). La
pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast comparativ cu placebo a
îmbunătăţit controlul clinic al astmului bronşic concomitent cu reducerea numărului de eozinofile din
sângele periferic.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost semnificativ mai
bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru
beclometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de
beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu
2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două ori pe zi cu
ajutorul unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că
pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global
mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast comparativ cu
beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -
43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns
clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă
au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp
ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Între-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, placebo-controlat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani, administrarea de montelukast 4 mg o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control ai
astmului , comparativ cu placebo, indiferent de terapia concomitentă de control (corticosteroizi
administraţi inhalator/nebulizaţi sau cromoglicat de sodiu administrat inhalator/nebulizat). 60% dintre
pacienţi nu au utilizat tratament de control. Montelukast a ameliorat simptomatologia diurnă
(incluzând tusea, wheezingul, tulburările de respiraţie şi limitarea activităţii) şi simptomatologia
nocturnă, comparativ cu placebo. Montelukast a redus, de asemenea, utilizarea la nevoie de beta-
agonist şi necesitatea administrării în urgenţă a unui corticosteroid, datorită agravării astmului bronşic,
comparativ cu placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, au prezentat mai multe zile fără
8
simptome de astm bronşic decât cei care au utilizat placebo. Efectul tratamentului a apărut după prima
doză.
Într-un studiu clinic de 12 săptămâni la pacienţi adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei indusă de efortul fizic (BIE) (scăderea maximă a FEV
1 a fost de 22,33% în grupul
tratat cu montelukast, şi de 32,40% în grupul placebo; timpul de recuperare a 5% din valorile de bază
ale FEV
1 a fost de 44,22 minute, respectiv 60,64 minute). Acest efect a fost constant pe tot parcursul
perioadei celor 12 săptămâni de studiu.
Reducerea BIE a fost de asemenea demonstrată înt-un studiu clinic pe o perioadă scurtă, la pacienţi
copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scăderea maximă a FEV
1 a fost de 18,27%, comparativ cu
26,11%; timpul de recuperare a 5% din valorile de bază ale FEV
1 a fost de 17,76 minute, comparativ
cu 27,98 minute). Acest efect a fost demonstrat în ambele studii, după prima zi de tratament.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi
inhalator şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu 2,09%).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo-controlat, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2
şi 5 ani cu astm bronşic formă uşoară, cu episoade de exacerbare, montelukast 4 mg administrat o dată
pe zi, a redus semnificativ (p
0.001) rata anuală a episoadelor de exacerbare astmatică (EE),
comparativ cu placebo (1,60 EE, respectiv, 2,34 EE), [EE definit ca ≥3 zile consecutive cu simptome
pe timp de zi, care au necesitat utilizarea unui beta-agonist sau corticosteroid (oral sau inhalator), sau
spitalizare pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ
de 95% din 16,9, 44,1.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia
respiratorie, comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu
4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) şi a
redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ
cu +8,2%).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, în care a fost comparată eficacitatea montelukast şi
fluticazonă, administrată inhalator, asupra funcţiei respiratorii la pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între
6 şi 14 ani, cu astm bronşic persistent, formă uşoară, montelukast nu s-a dovedit inferior fluticazonei
în creşterea proporţiei zilelor fără simptome astmatice (RFDs). În medie, în perioada celor 12 luni de
tratament, proporţia RFDs a crescut de la 61,6 până la 84,0 în grupul tratat cu montelukast, faţă de
60,9 până la 86,7, în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri privind creşterea medie a
procentului zilelor fără simptome de astm, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9). De asemenea, atât montelukast cât şi
fluticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra parametrilor secundari evaluaţi după perioada de
tratament de 12 luni:
FEV
1 a crescut de la 1,83 L la 2,09 L în grupul tratat cu montelukast, şi de la 1,85 L, la 2,14 L,
în grupul tratate cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri privind creşterea medie a FEV
1
utilizând metoda celor mai mici pătrate ( LS ) a fost de -0,02 L cu IÎ de 95% din -0,06, 0,02.
Creşterea procentuală medie de la valorile bazale ale FEV
1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu
montelukast, şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor procentuale
medii ale FEV
1 faţă de valoarea iniţială , utilizând metoda LS a fost de -2,2% cu IÎ de 95% din -
3,6, -0,7.
Proporţia zilelor de utilizare a unui beta-agonist a scăzut de la 38,0 până la 15,4 în grupul tratat
cu montelukast, şi de la 38,5 până la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri
privind procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici
patrate (LS) a fost de 2,7 cu IÎ de 95% din 0,9, 4,5.
9
Proporţia de pacienţi cu crize de astm bronşic (criza de astm bronşic fiind definită ca o perioadă
de agravare a astmului bronşic ce necesită tratament cu steroizi pe cale orală, vizite neprevăzute
la medic, la un serviciu de urgenţe sau spitalizare) a fost de 32,2 în grupul tratat cu montelukast,
şi de 25,6 în grupul tratate cu fluticazonă; riscul relativ (cu IÎ 95% ) a fost egal cu 1,38 (1,04,
1,84).
Proporţia pacienţilor care au utilizat un corticosteroid sistemic (în principal pe cale orală) în
perioada studiului, a fost de 17,8% în grupul tratat cu montelukast, şi de 10,5% în grupul tratat
cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS) a fost de
7,3% cu IÎ de 95% din 2,9; 11,7.
Într-un studiu placebo-controlat la copii cu vârsta de 6 luni până la 5 ani cu astm bronşic formă
intermitentă, fără formă persistentă de astm bronşic, tratamentul cu montelukast a fost administrat
timp de 12 luni, fie în doză zilnică unică de 4 mg, fie în perioade de terapie de câte 12 zile, iniţiate la
debutul fiecărui episod simptomatic de astm bronşic intermitent. Nu au fost observate diferenţe
semnificative între pacienţii trataţi cu montelukast 4 mg sau placebo, în ceea ce priveşte numărul
episoadelor de astm bronşic care au culminat cu o criză de astm bronşic, definită ca episod de astm
bronşic ce necesită îngrijire medicală, de exemplu, vizită neprogramată la cabinetul medical, cameră
de gardă a unui spital de urgenţă sau tratament cu un corticosteroid pe cale orală, intravenoasă sau
intramusculară.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar,
pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la trei ore
(T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un prânz standard.
Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de
10 mg a fost administrat indiferent de orarul meselor.
În cazul comprimatelor masticabile de 5 mg , C
max este atinsă la două ore după administrare la adulţi în
repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie este de 73% şi scade la 63% după o masă standard.
După administrarea unui comprimat masticabil de 4 mg la pacienţii copii în vîrstă cuprinsă între 2 şi 5
ani, în condiţii de repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore după administrare. Cmax mediu este cu 66%
mai mare, iar C
min mediu este mai mica decît la adulţii în tratament cu un comprimat de 10 mg.
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate celelalte
ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice, la
starea de echilibru concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile, atât
la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in
vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau
2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la concentraţiile plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
10
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit
în materiile fecale, într-un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu
doza recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest
efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor serice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La
animale, semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune
moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută
>17 ori comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe,
reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze
clinice). În studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa
reproductivă la expunere sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată
la administrarea de doze clinice. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan,
a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi
(>69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă
mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică
>24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate
modificări la şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în
laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până
la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
11
Aspartam (E951)
Oxid roşu de fer (E172)
Aromă de cireşe negre (conţine: maltodextrină din porumb, gliceriltriacetat, amidon de porumb
modificat)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC//Al: cutie cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 sau 200
comprimate masticabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA d.d. Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5971/2013/01
5971/2013/02
5971/2013/03
5971/2013/04
5971/2013/05
5971/2013/06
5971/2013/07
5971/2013/08
5971/2013/09
5971/2013/10
5971/2013/11
5971/2013/12
5971/2013/13
5971/2013/14
5971/2013/15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2013
12
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
